KR20220148896A - 자가면역 질환에 사용하기 위한 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 자가면역 질환의 치료, 구체적으로 류마티스 관절염의 치료에서 화합물의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 자가면역 질환 (autoimmune conditions)의 치료에 관한 것이다.
자가면역 질환은 만성 염증을 특징으로 하며, 이는 Toll-유사 수용체 (Toll-like receptor: TLR) 경로의 활성화와 관련이 있다. 상기 경로에서, 부상, 감염, 스트레스, 저산소증 또는 세포 사멸로 인한 유해한 자극은 모두 조직 손상을 유발하고, 내인성 TLR 리간드 또는 "자가-항원 (auto-antigens)"의 방출로 이어진다. 이러한 내인성 TLR 리간드가 자가면역 중에 생성되어 염증을 일으키는 방법에 대한 여러 가설이 있으며, 이러한 과정들 중 다수 또는 전부가 자가면역 질환 중에 발생하는 것이 가능하다.
한 가지 가설로는 통상 세포내에 있어 면역계에서는 볼 수 없는 항원이 높은 수준의 아폽토시스로 인해 세포막에 축적되어, 면역계에 가시화되고 TLR 리간드로 작용할 수 있다는 것이다. 또 다른 가설로는 TLR 리간드로서 작용하는 것을 포함하여 면역 반응을 유도할 수 있는 네오-에피토프 (neo-epitopes)가 생성될 수 있다는 것이다. 네오-에피토프는 효소 절단, 번역-후 변형 또는 다른 구조적 변형에 의해 기존 분자를 변형시켜서 생성될 수 있다. 이러한 변화는 환경적 요인에 의해, 또는 인 비보 변화, 예를 들어 아폽토시스로 인한 그랜자임 B 활성 증가와 같은 효소 활성의 조절장애에 의해 유발될 수 있다.
DAMP (damage-associated molecular patterns)라고도 알려진 이러한 리간드들은 Toll-유사 수용체 (인간에서 TLR1-10으로 명명되는 10개의 서브타입이 있음)에 결합하여 신호전달 캐스케이드의 활성화를 유도하고, 이는 염증 반응을 일으킨다. 적어도 TLR 2, 3, 4, 5, 7, 8, 9 및 11에 대한 내인성 TLR 리간드가 확인되었으며, 이는 다수의 자가면역 질환과 연관되어 있다. 추가로, TLR 리간드로 알려진 미생물 산물이 또한 자가면역 질환을 앓고 있는 환자에서 발견되었으며, 내인성 TLR 리간드에 추가하여, TLR 신호전달 캐스케이드를 유도할 수 있다.
이러한 하나의 신호전달 캐스케이드는 정준 (canonical) NF-κB 경로의 활성화를 초래하며, 이는 염증의 중추 조절인자 및 염증유발 유전자 유도의 중심 매개인자이므로, 자가면역 병증의 핵심 동인이다.
상기 NF-κB 경로에서, TLR에 대한 내인성 리간드의 결합은 수용체 이량체화를 유발한다. 다운스트림에서 TLR은 서로 다른 신호전달 경로들을 매개하는 일련의 어댑터 단백질 (adaptor proteins)과 상호작용할 수 있다. 골수 분화 1차 반응 단백질 88 (Myeloid differentiation primary response protein 88: MyD88)은 가장 널리 사용되는 TLR 어댑터 단백질이며, 모든 TLR을 통한 신호전달을 매개한다. MyD88은 트레오닌-세린 키나제 인터루킨 (IL)-1 수용체-관련 키나제 4 (IRAK4)와 상호작용하며, 이는 활성화 시에 IRAK1을 인산화한다. 이후에, 상기 IRAK는 유비퀴틴 리가제 종양 괴사 인자 수용체-관련 인자 6 (TRAF-6)을 동원하고, 이는 TAK1 키나제를 폴리유비퀴틴화하고 활성화한다. TAK1 키나제는 IKK 복합체를 활성화하여, 핵 인자 κB (NF-κB)의 억제제인 억제제 κB (I-κB)의 단백질분해적 분해 (proteolytic degradation)를 유발하고, 이는 NF-κB의 핵 국소화 신호를 가려내어 세포질로부터의 전사 복합체를 핵으로 전위하고, 적응 면역 반응의 활성화에 필요한 공동-자극 분자 및 염증유발 사이토카인을 코딩하는 유전자를 포함하는, 다양한 NF-κB 반응성 유전자를 활성화한다.
이와 같이, NF-κB 형질도입의 활성화는 다양한 타입의 면역 세포에서 염증유발 사이토카인, 케모카인 및 추가 염증 매개인자의 전사 유도를 담당한다. 이러한 염증 매개인자들은 염증 유도에 직접 관여할 수 있고, 염증성 T 세포의 분화 촉진을 통해 간접적으로 작용할 수 있다. 이러한 방식으로, TLR 신호전달의 활성화 또는 조절장애는 만성 염증을 유도하고, 이는 자가면역 질환의 발병기전의 중심이 된다.
그러므로, 현재 이환된 대다수의 환자에서 치료할 수 없는 자가면역 질환의 치료를 위한 새로운 치료법을 개발할 필요가 있다. 구체적으로, TLR 활성화를 중단시키거나, 또는 TLR 활성화로부터 발생하는 자가면역 질환와 같은 병증을 예방할 수 있는 치료법을 개발할 필요가 있다. 본 발명은 이러한 필요성을 다룬다.
발명의 요약
일 양상에서, 본 발명은 자가면역 질환의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체에 관한 것이다:
상기에서
X는 O 및 NH로부터 선택되고;
Y는 CO 및 -COCH(CH3)CO-로부터 선택되며;
각 n 및 p는 독립적으로 0 및 1로부터 선택되고, q는 0, 1 및 2로부터 선택되며;
각 R1, R3, R5, R9, R11 및 R15는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐로부터 선택되고;
R2는 수소, CORa, COORa, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐로부터 선택되며;
각 R4, R8, R10, R12 및 R16은 독립적으로 수소, 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
각 R7 및 R13은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐로부터 선택되며;
각 R6 및 R14는 독립적으로 수소, 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되거나; 또는 R6 및 R7 및/또는 R13 및 R14는 이들이 부착되는 해당하는 N 원자 및 C 원자와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 기를 형성할 수 있고;
R17은 수소, CORa, COORa, CONHRb, COSRc, (C=NRb)ORa, (C=NRb)NHRb, (C=NRb)SRc, (C=S)ORa, (C=S)NHRb, (C=S)SRc, SO2Rc, SO3Rc, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 기로부터 선택되고, 단, n, p 및 q가 0인 경우, R17은 수소가 아니며;
각 Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 기로부터 선택된다.
특정 일 양상에서, 화학식 I의 화합물은 PLD, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체이다.
다른 양상에서, 본 발명은 디뎀닌B (DidemninB), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체에 관한 것이다.
다른 양상에서, 본 발명은 또한 본 발명에 따라 사용하기 위한, 본원에 정의된 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
다른 양상에서, 본 발명은 자가면역 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 본원에 정의된 화합물의 용도에 관한 것이다.
다른 양상에서, 본 발명은 임의의 포유동물, 바람직하게는 인간에서 자가면역 질환을 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 방법은 본원에 정의된 화합물의 치료적으로 유효한 양을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
구체예에서, 상기 자가면역 질환은 전신 홍반 루푸스 (systemic lupus erythematosus: SLE), 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis: RA), 다발 경화증 (multiple sclerosis: MS), 공피증 (scleroderma), 쇼그렌 증후군 (Sjoegren's syndrome), 자가면역 심근염 (autoimmune myocarditis), 제1형 당뇨병 (type 1 diabetes), 및 죽상동맥경화증 (atherosclerosis)으로부터 선택된다. 바람직한 일 구체예에서, 상기 자가면역 질환은 RA이다.
본 발명의 추가의 일 양상에서, 자가면역 질환의 치료에 대한 설명서와 함께, 본원에 정의된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 및 입체이성질체를 포함하는 키트가 제공된다.
하기 구체예는 본 발명의 모든 양상에 적용된다.
상기 자가면역 질환은 하나 이상의 Toll-유사 수용체 (TLR)의 활성화로 인해 유발될 수 있다.
상기 자가면역 질환은 적어도 하나 이상의 Toll-유사 수용체 (TLR)를 통한 신호전달 증가를 특징으로 할 수 있다.
상기 자가면역 질환은 적어도 하나의 염증유발 사이토카인 수준의 증가를 특징으로 할 수 있다.
상기 자가면역 질환은 전신 홍반 루푸스 (SLE), 류마티스 관절염 (RA), 다발 경화증 (MS), 공피증, 쇼그렌 증후군, 자가면역 심근염, 제1형 당뇨병, 및 죽상동맥경화증으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 일 구체예에서, 상기 자가면역 질환은 RA이다.
R3 및 R4는 독립적으로 수소, 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬로부터 선택될 수 있다. R3은 이소프로필일 수 있고, R4는 수소일 수 있다. R3 및 R4는 메틸일 수 있다 (이 화합물은 또한 화학식 II의 화합물로 지정된다).
R11은 수소, 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬로부터 선택될 수 있다. R11은 메틸 또는 이소부틸일 수 있다. R11은 메틸일 수 있고, n=1일 수 있다 (이 화합물은 또한 화학식 III의 화합물로 지정된다).
R1, R5, R9, 및 R15는 독립적으로 수소, 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬로부터 선택될 수 있다. R1은 sec-부틸 및 이소프로필로부터 선택될 수 있고, R5는 이소부틸일 수 있으며, R9는 p-메톡시벤질일 수 있고, R15는 메틸 및 벤질로부터 선택될 수 있다.
R8, R10, R12, 및 R16은 독립적으로 수소, 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬로부터 선택될 수 있다. R8, R10 및 R12는 메틸일 수 있고, R16은 수소일 수 있다.
R6 및 R14는 독립적으로 수소, 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬로부터 선택될 수 있다. R6은 수소 및 메틸로부터 선택될 수 있고, R14는 수소일 수 있다.
R7 및 R13은 독립적으로 수소, 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬로부터 선택될 수 있다. R7은 메틸일 수 있고, R13은 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸 및 3-아미노-3-옥소프로필로부터 선택될 수 있다.
R6 및 R7 및/또는 R13 및 R14는 이들이 부착되는 해당하는 N 원자 및 C 원자와 함께 치환 또는 비치환된 피롤리딘 기를 형성할 수 있다.
R2는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 및 CORa로부터 선택될 수 있으며, 여기서 Ra는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬일 수 있다. R2는 수소일 수 있다.
R17은 수소, CORa, COORa, CONHRb, (C=S)NHRb, 및 SO2Rc로부터 선택될 수 있고, 여기서 각 Ra, Rb, 및 Rc는 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 기로부터 선택될 수 있다. R17은 수소, COO벤질, CO벤조[b]티오펜-2-일, SO2(p-메틸페닐), COCOCH3 및 COOC(CH3)3으로부터 선택될 수 있다.
X는 NH일 수 있다. X는 O일 수 있다. Y는 CO일 수 있다. Y는 -COCH(CH3)CO-일 수 있다.
상기 화합물은 PLD, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체일 수 있다. 상기 화합물은 PLD일 수 있다.
상기 화합물은 디뎀닌B, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체일 수 있다. 상기 화합물은 디뎀닌B일 수 있다.
본 발명은 하기의 비-제한적인 도면에서 추가로 설명된다:
도 1은 Toll-유사 수용체의 활성화에 대한 반응으로 NF-κB 전사활성화가 PLD에 의해 억제되는 것을 보여준다. 인간 단핵구 세포 (THP-1)를 NF-κB-Luc 플라스미드로 안정하게 형질감염시키고, (A) PLD의 존재 및 부재하에 NF-κB 전사활성화의 수준을 측정하였다. (B) 화합물로 인한 세포독성은 MTT 세포 증식 분석으로 테스트하였다. 배양물을 6시간 동안 100 nM의 PLD에 노출시켰다. RQ - 10 μg/mL의 레시퀴모드 (Resiquimod). LPS-B5 - 10 μg/mL의 대장균 (Escherichia coli) 055:B5 (LPS-B5) 유래의 리포폴리사카라이드. Poly-C - 500 μg/mL의 폴리이노시닉-폴리시티딜릭 (Polyinosinic-polycytidylic). TNF-α를 양성 대조군으로 사용하였다. *** p<0.001; ** p<0.01
도 2는 Toll-유사 수용체의 활성화에 대한 반응으로 NF-κB 전사활성화가 염증유발 사이토카인인: IL-1, IL-6, IL-8 및 TNF-α의 분비 증가를 유도하는 것을 보여준다. 배양물을 6시간 동안 100nM PLD 또는 DMSO에 노출시켰다. 처리 후 6시간째에, 분비된 사이토카인을 ELISA로 분석하였다. TNF-α를 양성 대조군으로 사용하였다. *** p<0.001; ** p<0.01
도 3은 PLD에 의한 사이토카인 IL-6, IL-10 및 TNF-α의 엑스 비보 하향 조절을 보여준다.
도 4는 LPS-챌린지된 마우스에서 고전적으로 활성화된 대식세포의 감소를 보여준다.
도 5는 양측성 폐렴 (bilateral pneumonia) 환자에 대한 PLD 투여의 효과를 나타내는 x-선을 보여준다.
도 6은 편측성 폐렴 (unilateral pneumonia) 환자에 대한 PLD 투여의 효과를 나타내는 x-선을 보여준다.
도 7은 PLD로 치료한 환자에 대한 C-반응성 단백질 테스트 (C-reactive protein tests)를 보여준다.
도 8은 PLD로 치료한 (PR8) 또는 치료하지 않은 (PC) 인플루엔자 바이러스로 감염된 마우스의 BALF에서 염증 프로파일을 보여준다.
도 9는 염증유발 사이토카인 IL6 (a), IL8 (b), IL1β (c) 및 TNF-α (d)의 분비에 대한 1 nM, 10 nM 및 50 nM에서의 플리티뎁신 (APL) 전처리 효과를 보여준다. (e)는 세포 생존율 (대조군의 퍼센트로)에 대한 1 nM, 10 nM 및 50 nM PLD 처리의 효과를 보여준다. 시간 0에서, THP-1 세포를 1 nM, 10 nM 또는 50 nM APL 또는 DMSO (0.2 %)로 처리한 다음에, 8시간에 레시퀴모드 2.5 또는 5 μg/mL로 자극하였다. 24시간에, 사이토카인 또는 세포 생존율을 측정하였다.
도 10은 기관지-폐포 세척액 (BALF)으로부터 단리된 CD45+ 세포에서 LPS-B5에 의해 매개되는 염증유발 사이토카인, IL-6 (c), IL-10 (d) 및 TNF-α (e)의 생성에 대한 플리티뎁신 처리의 효과를 보여준다. (a)는 대조군, LPS-B5, 및 LPS-B5 및 PLD 처리한 세포에서 CD45+ 살아있는 세포의 퍼센트를 보여준다. (b)는 LPS-B5, 및 LPS-B5 및 PLD 처리한 세포에서 대조군의 퍼센트로서 세포 생존율을 보여준다.
도 11은 레시퀴모드에 의해 매개되는 염증유발 사이토카인 TNF-α의 생성에 대한 플리티뎁신 처리의 효과를 보여준다.
도 12는 LPS 처리한 마우스에서 폐포 대식세포 동원에 대한 플리티뎁신의 효과를 보여준다. 1.0, 0.2 및 0.2 mg/kg의 각 단일 정맥내 투여 후에 마우스 (a), 래트 (b) 및 햄스터 (c)의 혈장 및 폐에서 플리티뎁신의 농도-시간 곡선 (평균±SD).
도 1은 Toll-유사 수용체의 활성화에 대한 반응으로 NF-κB 전사활성화가 PLD에 의해 억제되는 것을 보여준다. 인간 단핵구 세포 (THP-1)를 NF-κB-Luc 플라스미드로 안정하게 형질감염시키고, (A) PLD의 존재 및 부재하에 NF-κB 전사활성화의 수준을 측정하였다. (B) 화합물로 인한 세포독성은 MTT 세포 증식 분석으로 테스트하였다. 배양물을 6시간 동안 100 nM의 PLD에 노출시켰다. RQ - 10 μg/mL의 레시퀴모드 (Resiquimod). LPS-B5 - 10 μg/mL의 대장균 (Escherichia coli) 055:B5 (LPS-B5) 유래의 리포폴리사카라이드. Poly-C - 500 μg/mL의 폴리이노시닉-폴리시티딜릭 (Polyinosinic-polycytidylic). TNF-α를 양성 대조군으로 사용하였다. *** p<0.001; ** p<0.01
도 2는 Toll-유사 수용체의 활성화에 대한 반응으로 NF-κB 전사활성화가 염증유발 사이토카인인: IL-1, IL-6, IL-8 및 TNF-α의 분비 증가를 유도하는 것을 보여준다. 배양물을 6시간 동안 100nM PLD 또는 DMSO에 노출시켰다. 처리 후 6시간째에, 분비된 사이토카인을 ELISA로 분석하였다. TNF-α를 양성 대조군으로 사용하였다. *** p<0.001; ** p<0.01
도 3은 PLD에 의한 사이토카인 IL-6, IL-10 및 TNF-α의 엑스 비보 하향 조절을 보여준다.
도 4는 LPS-챌린지된 마우스에서 고전적으로 활성화된 대식세포의 감소를 보여준다.
도 5는 양측성 폐렴 (bilateral pneumonia) 환자에 대한 PLD 투여의 효과를 나타내는 x-선을 보여준다.
도 6은 편측성 폐렴 (unilateral pneumonia) 환자에 대한 PLD 투여의 효과를 나타내는 x-선을 보여준다.
도 7은 PLD로 치료한 환자에 대한 C-반응성 단백질 테스트 (C-reactive protein tests)를 보여준다.
도 8은 PLD로 치료한 (PR8) 또는 치료하지 않은 (PC) 인플루엔자 바이러스로 감염된 마우스의 BALF에서 염증 프로파일을 보여준다.
도 9는 염증유발 사이토카인 IL6 (a), IL8 (b), IL1β (c) 및 TNF-α (d)의 분비에 대한 1 nM, 10 nM 및 50 nM에서의 플리티뎁신 (APL) 전처리 효과를 보여준다. (e)는 세포 생존율 (대조군의 퍼센트로)에 대한 1 nM, 10 nM 및 50 nM PLD 처리의 효과를 보여준다. 시간 0에서, THP-1 세포를 1 nM, 10 nM 또는 50 nM APL 또는 DMSO (0.2 %)로 처리한 다음에, 8시간에 레시퀴모드 2.5 또는 5 μg/mL로 자극하였다. 24시간에, 사이토카인 또는 세포 생존율을 측정하였다.
도 10은 기관지-폐포 세척액 (BALF)으로부터 단리된 CD45+ 세포에서 LPS-B5에 의해 매개되는 염증유발 사이토카인, IL-6 (c), IL-10 (d) 및 TNF-α (e)의 생성에 대한 플리티뎁신 처리의 효과를 보여준다. (a)는 대조군, LPS-B5, 및 LPS-B5 및 PLD 처리한 세포에서 CD45+ 살아있는 세포의 퍼센트를 보여준다. (b)는 LPS-B5, 및 LPS-B5 및 PLD 처리한 세포에서 대조군의 퍼센트로서 세포 생존율을 보여준다.
도 11은 레시퀴모드에 의해 매개되는 염증유발 사이토카인 TNF-α의 생성에 대한 플리티뎁신 처리의 효과를 보여준다.
도 12는 LPS 처리한 마우스에서 폐포 대식세포 동원에 대한 플리티뎁신의 효과를 보여준다. 1.0, 0.2 및 0.2 mg/kg의 각 단일 정맥내 투여 후에 마우스 (a), 래트 (b) 및 햄스터 (c)의 혈장 및 폐에서 플리티뎁신의 농도-시간 곡선 (평균±SD).
발명의 상세한 설명
하기 구체예는 본 발명의 모든 양상에 적용된다.
본 발명은 더 설명될 것이다. 다음 구절에서, 본 발명의 상이한 양상이 보다 상세하게 정의된다. 이와 같이 정의된 각 양상은 명백하게 반대로 표시되지 않는 한 임의의 다른 양상 또는 양상들 또는 구체예 또는 구체예들과 조합될 수 있다. 구체적으로, 바람직하거나 또는 유리한 것으로 표시된 임의의 특징은 바람직하거나 또는 유리한 것으로 표시된 임의의 다른 특징 또는 특징들과 조합될 수 있다.
본 출원에서, 다수의 일반적인 용어 및 문구가 사용되며, 이는 하기와 같이 해석되어야 한다.
본원에서 사용된, 용어 "치료하는"은 달리 지시되지 않는 한, 이러한 용어가 적용되는 질병 또는 병태, 또는 이러한 장애 또는 병태의 하나 이상의 증상의 진행을 역전, 약화, 완화 또는 억제하는 것을 의미한다. 본원에서 사용된 용어 치료하는은 또한 예방적 치료를 포함할 수 있으며, 즉 자가면역 질환이 발생하는 것을 방지하거나 또는 자가면역 질환이 발생할 가능성을 최소화하도록 디자인된 치료이다.
"환자"는 인간, 비-인간 포유동물 (예: 개, 고양이, 토끼, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 사슴 등) 및 비-포유동물 (예: 조류 등)을 포함한다.
플리티뎁신 (PLD)은 원래 해양 멍게 (tunicate) 아플리디움 알비칸스 (Aplidium albicans)로부터 단리된 사이클릭 뎁시펩티드 (cyclic depsipeptide)이다. PLD는 또한 아플리딘 (Aplidin)으로 알려져 있다. PLD 유사체는 본원에 정의된 유사체이다. 바람직한 일 구체예에서, 본 발명은 PLD의 용도에 관한 것이다.
본 발명자들은 하기를 발견하였다:
(i) PLD는 Toll-유사 수용체의 활성화에 의해 유도된 NF-κB의 전사활성화를 억제하고;
(ii) PLD는 염증유발 사이토카인, 예컨대 IL-1, IL-6, IL-8 및 TNF-α의 인 비보 및 엑스 비보 분비를 억제하며;
(iii) PLD는 대식세포의 활성화를 억제한다.
이러한 특성들은 PLD가 자가면역 질환의 치료에 특별한 효능이 있음을 의미한다. 본원에서 PLD에 대한 언급은 본 발명의 화합물 (다른 PLD 유사체)에 적용 가능한 것으로 간주될 수 있다. 실시예에 나타낸 바와 같이, 본 발명자들은 PLD가 염증유발 사이토카인의 분비를 억제함으로써 자가면역 질환의 발병기전에 대한 주요 기여인자인 염증 수준을 감소시킬 수 있음을 발견하였다. 구체적으로, 본 발명자들은 PLD가 Toll-유사 수용체 (TLR)를 통한 NF-kB의 전이활성화 및 후속하는 염증유발 사이토카인의 분비를 억제할 수 있음을 발견하였다. 예를 들어, 본 발명자들은 PLD가 TLR3, TLR4, TLR7 및 TLR8의 활성화를 통해 NF-kB의 전이활성화를 억제할 수 있음을 보여주었으며, 이들 모두는 내인성 리간드에 의해 활성화되는 것으로 나타났다.
본원에 설명된 바와 같이, 자가면역 질환에서, Toll-유사 수용체는 손상된 조직으로부터 방출되는 다수의 내인성 리간드에 반응하여 활성화된다. Toll-유사 수용체 TLR에 대한 TLR 리간드의 결합 (즉, 자극)은 다운스트림 신호전달 캐스케이드를 유발하여, 궁극적으로 전사 인자 핵 인자-카파 B (NF-kB)의 활성화로 이어지며, 이는 염증유발 사이토카인 및 케모카인의 유도를 제어한다. 본 발명자들은 PLD가 이러한 캐스케이드를 유의미하게 차단하여, 결과적으로 염증유발 사이토카인의 방출을 감소시킨다는 것을 발견하였다. 그 결과, 일례에서, PLD를 사용하여 Toll-유사 수용체의 활성화 후 자가면역 질환을 예방할 수 있다.
본 발명자들은 또한 PLD가 대식세포 활성화 및/또는 대식세포 동원 수준을 유의미하게 감소시키는 것을 발견하였다. 활성화된 대식세포는 염증의 주요 매개인자이며, 대식세포 활성화의 억제는 염증 및 따라서 자가면역 질환의 병증을 치료하는데 핵심이다.
따라서, 본원에 정의된 화합물 (PLD 및 디뎀닌B 포함), 특히 PLD는 Toll-유사 수용체의 활성화 후에 자가면역 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명은 하기 자가면역 질환와 관련하여 유용할 수 있다:
류마티스 관절염 (RA)
류마티스 관절염 (Rheumatoid arthritis: RA)은 관절의 점진적이고 비가역적인 파괴를 특징으로 하는 만성 염증성 자가면역 질환이다. RA는 인구의 약 1%에 영향을 미치는 가장 흔한 자가면역 질환이다. 현재로서는 치료법이 없으며, 인구의 최대 40%가 기존 치료법에 반응하지 않는다. RA는 관절로 이동하는 T 및 B 세포, 호중구 및 단핵구 뿐만 아니라, 증식하는 활액막 조직 섬유아세포에 의해 유도되는 지속적인 염증을 특징으로 한다. 피브리노겐, HSP60, 70, EDA 피브로넥틴, HMGB1, 히알루로네이트 및 HSP22를 포함하는 다양한 내인성 TLR 리간드가 RA 환자의 염증이 있는 관절 내에 존재하는 것으로 입증되었으며, TLR들인 TLR2, TLR4, TLR5 및 TLR7의 활성화를 유도하는 것으로 밝혀졌다. 이러한 TLR들의 활성화는 모두 RA 관절에서 관찰되는 염증유발 사이토카인 및 활성화된 대식세포의 지속적인 발현을 담당하는 것과 관련이 있으며, 상이한 TLR 패밀리 구성원은 질병의 상이한 단계와 관련이 있다. RA의 발병기전에서 TLR의 활성화와 일치하는, 활성화된 NF-kB는 질병의 초기 단계 및 후기 단계 모두에서 인간 활액막 조직에서도 검출되었으며, RA에서 볼 수 있는 만성 염증의 시작 및 지속 모두를 담당하는 것으로 여겨진다. 구체적으로, 이러한 리간드들 중 다수는 RA의 모든 특징인 세포 손상, 세포외 기질 분해 및 활성화된 대식세포 활성에 의해 유도되는 것으로 사료된다. 그러므로, RA 미세환경은 이러한 리간드들의 추가 방출에 의해 질병의 지속 및 악화를 촉진할 수 있다. 흥미롭게도, 괴사 세포에서 방출되는 이중가닥 바이러스 RNA의 단편은 효과적인 TLR 리간드이고, RA 환자의 활액에서 발견되었으며, 이는 미생물 감염이 RA에서 TLR 반응을 유발하거나 또는 지속할 수 있어서, 질병을 형성하고 악화시킬 수 있다는 가설을 뒷받침한다.
전신 홍반 루푸스 (SLE)
전신 홍반 루푸스 (systemic lupus erythematosus: SLE) 또는 루푸스 (lupus)는 관절 통증, 피부 발진 및 피로를 포함하여, 영향을 받은 환자에서 여러 증상을 유발하는 중증 재발성 이장성 자가면역 질환 (severe, relapsing, remitting autoimmune condition)이다. 일부 경우에, 상기 질병은 또한 신장 뿐만 아니라 다른 장기에도 영향을 미친다. 환자 혈청은 TLR, 구체적으로 TLR7, TLR8 및 TLR9에 대한 리간드를 함유하는 것으로 밝혀졌다. 말초 수지상 세포는 RA 병증의 핵심 동인으로 인식되며, 이들 세포는 TLR7 및 TLR9를 모두 발현하며, 이는 이러한 리간드에 의해 활성화되어 질병 관련 신호전달을 유발할 수 있음을 의미한다. 구체적으로, SLE 환자에서, 자가반응성 세포는 자기-핵 항원 (self-nuclear antigens)에 대해 다량의 자가항체를 생성하여, 혈청에서 자기-핵산으로 면역 복합체를 형성한다. 이들 복합체는 특히 TLR7 및 TLR9에 대해 TLR 리간드로 작용하여, TLR 경로를 활성화하고, 만성 염증을 유발한다.
RA와 유사하게, 단일가닥 바이러스 RNA가 루푸스 환자뿐만 아니라 공피증 및 쇼그렌 증후군과 같은 다른 자가면역 질환을 앓고 있는 환자에서도 검출되었으며, TLR 7 및 8에 대한 효과적인 리간드이다. 박테리아 또는 HSV DNA가 또한 루푸스 환자에서 발견되었으며, TLR9의 효과적인 리간드이다. 수많은 실험 시스템으로부터 미생물 TLR 리간드가 관절염, 다발 경화증, 실험적 알레르기성 뇌척수염 (experimental allergic encephalomyelitis: EAE), 자가면역 심근염, 제1형 당뇨병 및 죽상동맥경화증의 실험 모델에서 질병을 유발할 수 있음을 나타내었다. 다시 한 번, 이는 자가면역 질환을 유발하는 TLR 활성화에 미생물이 관여한다는 것을 뒷받침한다.
다발 경화증 (MS)
다발 경화증 (multiple sclerosis: MS)은 수초, 희소돌기아교세포 및 뉴런의 손상과 관련된 혈관주위 면역 세포 침윤으로 인해 CNS 병변이 발생하는 자가면역 질환이다. 임상적으로, 증상에는 무감각, 쇠약, 근육 조정 상실, 및 시력, 언어 및 방광 조절의 문제를 포함한다. MS 병리학은 2가지 주요 단계를 포함하며, 첫 번째는 자가면역 반응이 유발되는 초기 면역 활성화이고, 두 번째는 조직 파괴 및 탈수초화가 일어나는 면역 세포의 CNS로의 동원이다. 연구에 따르면, TLR은 MS의 동물 모델인 실험적 자가면역 뇌척수염 (EAE) 뿐만 아니라 MS를 조절하는데 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. 흥미롭게도, 모집된 면역 세포뿐만 아니라, CNS에 상주하는 미세아교세포가 또한 다양한 TLR을 발현하고, 이러한 TLR들의 발현이 염증 매개체에 대한 반응으로 증가한다는 것이 밝혀졌다. 이들 세포는 MS 중에 CNS에서 염증성 플라크를 확립하고 악화시키는데 필수적인 것으로 밝혀졌으며, 이러한 수용체들의 점진적인 활성화를 통해 질병을 전파할 가능성이 있다.
공피증
공피증 (scleroderma) 또는 전신 경화증 (systemic sclerosis)은 일반적으로 자가면역 류마티스 질환으로 분류되는 만성 결합 조직 질병이다. 공피증은 면역계가 피하 및 내부 장기 및 혈관 주변의 결합 조직을 공격하여 발생한다. 이로 인해 이 부위의 조직에 흉터가 생기고 두꺼워진다. 공피증의 일부 타입은 비교적 경미하고, 결국 스스로 개선될 수 있는 반면에, 다른 타입은 치료법이 없는 심각하고 생명을 위협하는 문제로 이어질 수 있다. TLR은 공피증의 발병기전에서 중요한 것으로 확인되었으며, 여기서 손상된 세포로부터의 생성물, 즉 내인성 TLR 리간드는 염증 및 섬유화 활성을 유도하는 TLR 신호전달을 유발한다. 구체적으로, TLR 신호전달은 TIMP의 방출을 유도하여 공피증에서 섬유화를 유발할 수 있는 것으로 사료된다.
쇼그렌 증후군
쇼그렌 증후군 (Sjoegren's syndrome)은 종종 RA 및/또는 루푸스가 함께 공존하는 자가면역 질환이며, 주로 침샘 및 눈물샘에 영향을 미친다. 이들 샘은 신체가 타액 및 눈물의 형태로 눈과 입에 수분을 형성하도록 돕는다. 따라서, 쇼그렌 증후군이 있는 사람의 신체는 수분을 충분하게 생성하지 못한다. TLR은 비글리칸 (bigylcan), 데코린 (decorin), 베르시칸 (versican) 및 피브로넥틴 (fibronectin)을 포함하는 쇼그렌 증후군 환자 또는 이 질병의 마우스 모델에서 발견되는 다수의 추정 내인성 TLR 리간드와 함께 이러한 장애의 기초가 될 수 있다고 사료된다. 또한, TLR 발현이 상향조절되고, 쇼그렌 증후군을 앓고 있는 환자의 말초 혈액 세포에 대한 결합에 과민-반응을 보이는 것을 발견하였다.
자가면역 심근염
자가면역 심근염 (autoimmune myocarditis)은 심장에 영향을 미치는 자가면역 질환이다. 이 질환은 심장 근육의 염증을 특징으로 하며, 다른 장기에는 영향을 미치지 않는다. 다시 말하면, TLR 신호전달은 심근염 병증에 대한 중요한 기본 기전인 것으로 보인다. 예를 들어, 다운스트림 TLR 신호전달을 촉진하는 정준 어댑터 분자인 MyD88에 대한 녹아웃 마우스는 심근염 유도 모델에서 질병으로부터 보호된다. 인간 심장 미오신은 TLR2 및 TLR8을 통해 다운스트림 염증유발 반응을 유발하기 위해 내인성 TLR 리간드로 작용할 수 있다고 가정하였다.
제1형 당뇨병
제1형 당뇨병 (type 1 diabetes) 또는 인슐린-의존성 당뇨병 (insulin-dependent diabetes)은 췌장에서 인슐린을 생성하는 베타 세포가 파괴되는 자가면역 질환이다. 이로 인해, 환자는 효과적인 혈당 조절에 필요한 호르몬인 인슐린을 매우 적은 양으로 생성하거나, 또는 인슐린을 전혀 생성할 수 없게 된다. 바이러스 감염이 TLR9 유도 면역 활성화를 통해 이러한 세포 파괴를 유발할 수 있으며, TLR의 상향조절은 질병 침투를 증가시킬 수 있는 것으로 나타났다. 이는 제1형 당뇨병의 발병기전에서 TLR 신호전달에 대한 중요한 역할을 나타낸다.
죽상동맥경화증
죽상동맥경화증 (atherosclerosis)은 동맥벽 내부 및 동맥벽에 지방, 콜레스테롤 및 기타 물질 (플라크)이 축적되어 혈류를 제한할 수 있는 질환이다. 이러한 플라크들은 파열되어, 혈전을 유발하고, 관련 질환 예컨대 뇌졸중 또는 심근경색증을 유발하고, 구체적으로 심혈관 질환 (CVD)을 유발할 수 있다. 죽상동맥경화증은 본원에서 염증성 자가면역 질환로 간주되며, 구체적으로 TLR이 질병 과정의 핵심 조정인자인 것으로 사료된다. 마우스 모델에서 죽상동맥경화증을 감소시키거나 또는 예방할 수 있는 MyD88, TLR2 및 TLR4의 녹아웃을 포함하여, 질병 모델로부터 이를 뒷받침하는 많은 증거가 있다. TLR2 및 TLR4는 질병 중에 활성이며, 다양한 리포펩티드에 의해 활성화될 수 있다고 사료된다 (Falck-Hansen et al, 2013).
상기를 고려하여, 이는 내인성 TLR 리간드, 미생물 TLR 리간드 또는 이들의 조합에 대해 반응하는지 여부와 상관없이, TLR 신호전달이 자가면역의 기본 동인이며, 많은 경우에 질병 미세환경이 TLR 신호전달을 유지하기 위한 포지티브 피드백 루프를 촉진할 수 있다는 것이 명확하다.
따라서, 본 발명의 화합물 (PLD 포함)은 자가면역 질환의 치료에 사용될 수 있다.
이러한 화합물에서 기는 하기 지침에 따라 선택될 수 있다:
알킬기는 분지형 또는 비분지형일 수 있고, 바람직하게는 1 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는다. 하나의 더 바람직한 부류의 알킬기는 1 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는다. 1, 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬기가 훨씬 더 바람직하다. 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 및 부틸 예컨대 n-부틸, tert-부틸, sec-부틸 및 이소부틸이 본 발명의 화합물에서 특히 바람직한 알킬기이다. 본원에서 사용된, 용어 알킬은 달리 명시되지 않는 한 사이클릭 및 비사이클릭 기 모두를 지칭하지만, 사이클릭 기는 적어도 3개의 탄소 고리 구성원을 포함할 것이다.
본 발명의 화합물에서 바람직한 알케닐 및 알키닐 기는 분지형 또는 비분지형일 수 있고, 하나 이상의 불포화 결합 및 2 내지 약 12개의 탄소 원자를 갖는다. 알케닐 및 알키닐 기의 더욱 바람직한 부류는 2 내지 약 6개의 탄소 원자를 갖는다. 2, 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 알케닐 및 알키닐 기가 훨씬 더 바람직하다. 본원에서 사용된 알케닐 및 알키닐이라는 용어는, 달리 언급하지 않는 한, 사이클릭 및 비사이클릭 기 모두를 지칭하지만, 사이클릭 기는 적어도 3개의 탄소 고리 구성원을 포함할 것이다.
본 발명의 화합물에서 적합한 아릴기는 개별 및/또는 융합된 아릴기를 함유하는 다중 고리 화합물을 포함한, 단일 및 다중 고리 화합물을 포함한다. 전형적인 아릴기는 1 내지 3개의 개별 또는 융합된 고리 및 6 내지 약 18개의 탄소 고리 원자를 함유한다. 바람직하게는 아릴기는 6 내지 약 10개의 탄소 고리 원자를 함유한다. 특히 바람직한 아릴기는 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 나프틸, 치환 또는 비치환된 바이페닐, 치환 또는 비치환된 페난트릴, 및 치환 또는 비치환된 안트릴을 포함한다.
적합한 헤테로사이클릭 기는 1 내지 3개의 개별 또는 융합된 고리 및 5 내지 약 18개의 고리 원자를 함유하는 헤테로방향족 및 헤테로지환족 기를 포함한다. 바람직하게는 헤테로방향족 및 헤테로지환족 기는 5 내지 약 10개의 고리 원자, 가장 바람직하게는 5, 6 또는 7개의 고리 원자를 함유한다. 본 발명의 화합물에서 적합한 헤테로방향족 기는 N, O 또는 S 원자로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 예를 들어 8-쿠마리닐을 포함하는 쿠마리닐, 8-퀴놀릴을 포함하는 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 피리딜, 피라지닐, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일 및 피라졸-5-일을 포함하는 피라졸릴, 피리미디닐, 푸란-2-일, 푸란-3-일, 푸란-4-일 및 푸란-5-일을 포함한 푸라닐, 피롤릴, 티에닐, 티아졸-2-일, 티아졸-4-일 및 티아졸-5-일을 포함하는 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸-4-일 및 티아디아졸-5-일을 포함하는 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일 및 이속사졸-5-일을 포함하는 이속사졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 신놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 벤조[b]티오펜-2-일 및 벤조[b]티오펜-3-일을 포함하는 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일 및 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일을 포함하는 이미다조[1,2-a]피리디닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리딜을 포함한다. 본 발명의 화합물에서 적합한 헤테로지환족 기는 N, O 또는 S 원자로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 예를 들어 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리딘-3-일, 피페리딘-4-일 및 피페리딘-5-일을 포함하는 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐, 피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리딜, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리딜, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 디하이드로피롤릴, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로티에닐, 디하이드로푸라닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥실, 3-아자바이사이클로[4.1.0]헵틸, 3H-인돌릴 및 퀴놀리지닐을 포함한다.
상기 언급된 기에서, 하나 이상의 수소 원자는 하나 이상의 적절한 기 예컨대 OR', =O, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', NR'C(=NR')NR'R', CN, 할로겐, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 기로 치환될 수 있고, 여기서 각 R' 기는 독립적으로 수소, OH, NO2, NH2, SH, CN, 할로겐, COH, CO알킬, CO2H, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 기로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 이러한 기가 그 자체로 치환되는 경우, 치환기는 상기 목록으로부터 선택될 수 있다. 치환기가 이중 결합으로 끝나는 경우 (예: =O 및 =N-R'), 이는 동일한 탄소 원자에 있는 2개의 수소 원자를 대체한다.
본 발명의 화합물에서 적합한 할로겐 치환기는 F, Cl, Br 및 I를 포함한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염"은 환자에게 투여 시에 본원에 기재된 바와 같은 화합물을 (직접적으로 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 임의의 염을 지칭한다. 약학적으로 허용 가능하지 않은 염이 또한 약학적으로 허용 가능한 염의 제조에 유용할 수 있기 때문에 본 발명의 범위에 속하는 것으로 이해될 것이다. 염의 제조는 당해 기술 분야에 알려진 방법에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 본원에서 제공되는 화합물의 약학적으로 허용 가능한 염은 통상적인 화학적 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모체 화합물로부터 합성된다. 일반적으로, 이러한 염은 예를 들어, 물 또는 유기 용매 또는 이들의 혼합물에서 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 이들 화합물들의 유리 산 또는 염기 형태를 반응시킴으로써 제조된다. 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비수성 매질이 바람직하다. 산 부가 염의 예는 미네랄 산 부가 염, 가령 예를 들어 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염, 및 유기산 부가 염, 가령 예를 들어 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 말레이트, 만델레이트, 메탄설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트를 포함한다. 알칼리 부가 염의 예는 무기 염, 가령 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 암모늄 염, 및 유기 알칼리 염, 가령 예를 들어 에틸렌디아민, 에탄올아민, N,N-디알킬렌에탄올아민, 트리에탄올아민 및 염기성 아미노산 염을 포함한다.
본 발명의 화합물은 유리 화합물로서 또는 용매화물 (예: 수화물, 알코올레이트, 구체적으로 메탄올레이트)로서 결정형일 수 있고, 이들 형태 모두 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 의도된다. 용매화 방법은 일반적으로 당해 기술 분야에 알려져 있다. 본 발명의 화합물은 상이한 다형체 형태를 나타낼 수 있으며, 본 발명은 이러한 모든 형태를 포함하는 것으로 의도된다.
본원에 언급된 임의의 화합물은 이러한 특정 화합물 뿐만 아니라 특정 변형 또는 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 구체적으로, 본원에 언급된 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있고, 그러므로 상이한 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 따라서, 본원에 언급된 임의의 주어진 화합물은 라세미체, 하나 이상의 거울상이성질체 형태, 하나 이상의 부분입체이성질체 형태, 및 이들의 혼합물 중 어느 하나를 나타내는 것으로 의도된다. 마찬가지로, 이중 결합에 대한 입체이성질체 또는 기하 이성질체가 또한 가능하고, 그러므로 일부 경우에 분자는 (E)-이성질체 또는 (Z)-이성질체 (트란스 및 시스 이성질체)로 존재할 수 있다. 분자가 여러 개의 이중 결합을 함유하는 경우, 각 이중 결합은 이의 고유한 입체이성질체를 가지며, 이는 분자의 다른 이중 결합의 입체 이성질체와 동일하거나 또는 상이할 수 있다. 또한, 본원에 언급된 화합물은 회전장애 이성질체 (atropisomers)로 존재할 수 있다. 본원에 언급된 화합물의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체 및 회전장애 이성질체를 포함하는 모든 입체이성질체, 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다.
화학식 I 및 II의 화합물에서, 구체적으로 바람직한 R1, R5, R9, R11, 및 R15는 독립적으로 수소, 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬로부터 선택된다. 보다 바람직한 R1, R5, R9, R11, 및 R15는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 및 치환 또는 비치환된 부틸 (치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 tert-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 및 치환 또는 비치환된 sec-부틸 포함)로부터 선택된다. 상기 기의 바람직한 치환기는 OR', =O, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', NR'C(=NR')NR'R', CN, 할로겐, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 기이고, 여기서, 각 R' 기는 독립적으로 수소, OH, NO2, NH2, SH, CN, 할로겐, COH, CO알킬, CO2H, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 기로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 이러한 기가 그 자체로 치환되는 경우, 치환기는 상기 목록으로부터 선택될 수 있다. 수소, 메틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, 4-아미노부틸, 3-아미노-3-옥소프로필, 벤질, p-메톡시벤질, p-하이드록시벤질, 및 사이클로헥실메틸이 가장 바람직한 R1, R5, R9, R11, 및 R15 기이다. 구체적으로, 특히 바람직한 R1은 sec-부틸 및 이소프로필로부터 선택되고, sec-부틸이 가장 바람직하다. 특히 바람직한 R5는 이소부틸 및 4-아미노부틸로부터 선택되고, 이소부틸이 가장 바람직하다. 특히 바람직한 R11은 메틸 및 이소부틸이다. 특히 바람직한 R9는 p-메톡시벤질, p-하이드록시벤질 및 사이클로헥실메틸로부터 선택되고, p-메톡시벤질이 가장 바람직하다. 특히 바람직한 R15는 메틸, n-프로필 및 벤질로부터 선택되고, 메틸 및 벤질이 가장 바람직하다.
화학식 III의 화합물에서, 특히 바람직한 R1, R5, R9, 및 R15는 독립적으로 수소, 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬로부터 선택된다. 보다 바람직한 R1, R5, R9, 및 R15는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 및 치환 또는 비치환된 부틸 (치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 tert-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 및 치환 또는 비치환된 sec-부틸 포함)로부터 선택된다. 상기 기의 바람직한 치환기는 OR', =O, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', NR'C(=NR')NR'R', CN, 할로겐, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 기이고, 여기서, 각 R' 기는 독립적으로 수소, OH, NO2, NH2, SH, CN, 할로겐, COH, CO알킬, CO2H, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 기로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 이러한 기가 그 자체로 치환되는 경우, 치환기는 상기 목록으로부터 선택될 수 있다. 수소, 메틸, n-프로필, 이소프로필, 이소부틸, sec-부틸, 4-아미노부틸, 3-아미노-3-옥소프로필, 벤질, p-메톡시벤질, p-하이드록시벤질 및 사이클로헥실메틸이 가장 바람직한 R1, R5, R9, 및 R15 기이다. 구체적으로, 특히 바람직한 R1은 sec-부틸 및 이소프로필로부터 선택되고, sec-부틸이 가장 바람직하다. 특히 바람직한 R5는 이소부틸 및 4-아미노부틸로부터 선택되고, 이소부틸이 가장 바람직하다. 특히 바람직한 R9는 p-메톡시벤질, p-하이드록시벤질 및 사이클로헥실메틸로부터 선택되고, p-메톡시벤질이 가장 바람직하다. 특히 바람직한 R15는 메틸, n-프로필 및 벤질로부터 선택되고, 메틸 및 벤질이 가장 바람직하다.
화학식 I, II 및 III의 화합물에서, 특히 바람직한 R8, R10, R12, 및 R16은 독립적으로 수소, 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬로부터 선택된다. 보다 바람직한 R8, R10, R12, 및 R16은 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 부틸 (n-부틸, tert-부틸, 이소부틸 및 sec-부틸 포함)로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 이들은 독립적으로 수소 및 메틸로부터 선택된다. 구체적으로, 특히 바람직한 R8, R10, 및 R12는 메틸이고, 특히 바람직한 R16은 수소이다.
화학식 I 및 III의 화합물에서, 특히 바람직한 R3 및 R4는 독립적으로 수소, 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬로부터 선택된다. 보다 바람직한 R3 및 R4는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 및 치환 또는 비치환된 부틸 (치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 tert-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 및 치환 또는 비치환된 sec-부틸 포함)로부터 선택된다. 상기 기의 바람직한 치환기는 OR', =O, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', NR'C(=NR')NR'R', CN, 할로겐, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 기이고, 여기서, 각 R' 기는 독립적으로 수소, OH, NO2, NH2, SH, CN, 할로겐, COH, CO알킬, CO2H, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 기로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 이러한 기가 그 자체로 치환되는 경우, 치환기는 상기 목록으로부터 선택될 수 있다. 수소, 메틸, 이소프로필 및 sec-부틸이 가장 바람직한 R3 및 R4 기이다. 구체적으로, 특히 바람직한 R3은 메틸 및 이소프로필로부터 선택되고, 특히 바람직한 R4는 메틸 또는 수소이다.
화학식 I, II 및 III의 화합물의 일 구체예에서, 특히 바람직한 R6 및 R7은 독립적으로 수소, 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬로부터 선택된다. 보다 바람직한 R7은 수소, 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 및 치환 또는 비치환된 부틸 (치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 tert-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 및 치환 또는 비치환된 sec-부틸 포함)로부터 선택된다. 상기 기의 바람직한 치환기는 OR', =O, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', NR'C(=NR')NR'R', CN, 할로겐, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 기이고, 여기서, 각 R' 기는 독립적으로 수소, OH, NO2, NH2, SH, CN, 할로겐, COH, CO알킬, CO2H, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 기로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 이러한 기가 그 자체로 치환되는 경우, 치환기는 상기 목록으로부터 선택될 수 있다. 보다 바람직한 R6은 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 부틸 (n-부틸, tert-부틸, 이소부틸 및 sec-부틸 포함)로부터 선택된다. 가장 바람직한 R6은 수소 및 메틸로부터 선택되고, 가장 바람직한 R7은 메틸이다.
화학식 I, II 및 III의 화합물의 다른 구체예에서, R6 및 R7은 이들이 부착되는 해당하는 N 원자 및 C 원자와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 기를 형성하는 것이 특히 바람직하다. 이와 관련하여, 바람직한 헤테로사이클릭 기는 N, O 또는 S 원자로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자, 가장 바람직하게는 1개의 N 원자를 함유하고 5 내지 약 10개의 고리 원자, 가장 바람직하게는 5, 6 또는 7개의 고리 원자를 갖는 헤테로지환족 기이다. 피롤리딘 기가 가장 바람직하다.
화학식 I, II 및 III의 화합물의 일 구체예에서, 특히 바람직한 R13 및 R14는 독립적으로 수소, 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬로부터 선택된다. 보다 바람직한 R13은 수소, 치환 또는 비치환된 메틸, 치환 또는 비치환된 에틸, 치환 또는 비치환된 n-프로필, 치환 또는 비치환된 이소프로필, 및 치환 또는 비치환된 부틸 (치환 또는 비치환된 n-부틸, 치환 또는 비치환된 tert-부틸, 치환 또는 비치환된 이소부틸, 및 치환 또는 비치환된 sec-부틸 포함)로부터 선택된다. 상기 기의 바람직한 치환기는 OR', =O, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', NR'C(=NR')NR'R', CN, 할로겐, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 기이고, 여기서, 각 R' 기는 독립적으로 수소, OH, NO2, NH2, SH, CN, 할로겐, COH, CO알킬, CO2H, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 기로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 이러한 기가 그 자체로 치환되는 경우, 치환기는 상기 목록으로부터 선택될 수 있다. 보다 바람직한 R14는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 부틸 (n-부틸, tert-부틸, 이소부틸 및 sec-부틸 포함)로부터 선택된다. 가장 바람직한 R13은 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸 및 3-아미노-3-옥소프로필로부터 선택되고, 가장 바람직한 R14는 수소이다.
화학식 I, II 및 III의 화합물의 다른 구체예에서, R13 및 R14는 이들이 부착되는 해당하는 N 원자 및 C 원자와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 기를 형성하는 것이 특히 바람직하다. 이와 관련하여, 바람직한 헤테로사이클릭 기는 N, O 또는 S 원자로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자, 가장 바람직하게는 1개의 N 원자를 함유하고 5 내지 약 10개의 고리 원자, 가장 바람직하게는 5, 6 또는 7개의 고리 원자를 갖는 헤테로지환족 기이다. 피롤리딘 기가 가장 바람직하다.
화학식 I, II 및 III의 화합물에서, 특히 바람직한 R2는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 및 CORa로부터 선택되고, 여기서 Ra는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이고, 더욱 바람직한 Ra는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필 및 부틸 (n-부틸, tert-부틸, sec-부틸 및 이소부틸 포함)이다. 보다 바람직하게는 R2는 수소이다.
화학식 I, II 및 III의 화합물에서, 특히 바람직한 R17은 수소, CORa, COORa, CONHRb, (C=S)NHRb, 및 SO2Rc로부터 선택되고, 여기서 각 Ra, Rb, 및 Rc는 바람직하고, 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 기로부터 선택된다. 상기 기의 바람직한 치환기는 OR', =O, SR', SOR', SO2R', NO2, NHR', NR'R', =N-R', NHCOR', N(COR')2, NHSO2R', NR'C(=NR')NR'R', CN, 할로겐, COR', COOR', OCOR', OCONHR', OCONR'R', CONHR', CONR'R', 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 기이고, 여기서, 각 R' 기는 독립적으로 수소, OH, NO2, NH2, SH, CN, 할로겐, COH, CO알킬, CO2H, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 기로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 이러한 기가 그 자체로 치환되는 경우, 치환기는 상기 목록으로부터 선택될 수 있다. 수소, CORa, COORa, 및 SO2Rc가 가장 바람직한 R17 기이고, 수소, COO벤질, CO벤조[b]티오펜-2-일, SO2(p-메틸페닐), COCOCH3 및 COOC(CH3)3이 가장 바람직하다.
화학식 I, II 및 III의 화합물의 다른 구체예에서, Y가 CO인 것이 특히 바람직하다. 다른 구체예에서, Y가 -COCH(CH3)CO-인 것이 특히 바람직하다.
화학식 I, II 및 III의 화합물의 다른 구체예에서, X가 O인 것이 특히 바람직하다. 다른 구체예에서, X가 NH인 것이 특히 바람직하다.
화학식 I 및 II의 화합물의 다른 구체예에서, n, p 및 q가 0인 것이 특히 바람직하다. 다른 구체예에서, n이 1이고, p 및 q가 0인 것이 특히 바람직하다. 다른 구체예에서, n 및 p가 1이고, q가 0인 것이 특히 바람직하다. 다른 구체예에서, n, p 및 q가 1인 것이 특히 바람직하다. 다른 구체예에서, n 및 p가 1이고, q가 2인 것이 특히 바람직하다.
화학식 III의 화합물의 다른 구체예에서, p 및 q가 0인 것이 특히 바람직하다. 다른 구체예에서, p가 1이고, q가 0인 것이 특히 바람직하다. 다른 구체예에서, p 및 q가 1인 것이 특히 바람직하다. 다른 구체예에서, p가 1이고, q가 2인 것이 특히 바람직하다.
추가의 바람직한 구체예에서, 상이한 치환기에 대해 상기 기재된 선호도가 조합된다. 본 발명은 또한 상기 화학식 I, II 및 III의 바람직한 치환들의 이러한 조합에 관한 것이다.
본 설명 및 정의에서, 본 발명의 화합물에 존재하는 여러 개의 Ra, Rb, 및 Rc 기가 존재하는 경우, 그렇게 명시적으로 언급하지 않는 한, 이들은 주어진 정의 내에서 각각 독립적으로 상이할 수 있음을 이해해야 하며, 즉, Ra는 본 발명의 주어진 화합물에서 동시에 반드시 동일한 기를 나타내는 것은 아니다.
화학식 I, II 및 III의 화합물에서, q가 2의 값을 채택하는 경우, 화합물에는 2개의 R15 기 및 2개의 R16 기가 존재한다. 이에 의해 주어진 화합물에서 각 R15 및 각 R16 기는 독립적으로 이러한 기에 대해 상기 기재된 상이한 가능성 중에서 선택될 수 있음이 명백하다.
화학식 I의 화합물에 대한 특히 바람직한 입체화학은 하기이고:
상기에서 X, Y, n, p, q, 및 R1-R17은 상기 정의된 바와 같고, Y가 -COCH(CH3)CO-인 경우, 이는 하기 입체화학을 갖는다:
화학식 II의 화합물에 대한 특히 바람직한 입체화학은 하기이며:
상기에서 X, Y, n, p, q, R1, R2, 및 R5-R17은 상기 정의된 바와 같고, Y가 -COCH(CH3)CO-인 경우, 이는 하기 입체화학을 갖는다:
화학식 III의 화합물에 대한 특히 바람직한 입체화학은 하기이며:
상기에서 X, Y, p, q, R1-R10, 및 R12-R17은 상기 정의된 바와 같고, Y가 -COCH(CH3)CO-인 경우, 이는 하기 입체화학을 갖는다:
본 발명의 특히 바람직한 화합물들은 하기이다:
또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체.
화학식 I, II 및 III의 화합물은 Vera et al. Med. Res. Rev. 2002, 22(2), 102-145, WO 2011/020913 (구체적으로 실시예 1-5 참조), WO 02/02596, WO 01/76616, 및 WO 2004/084812에 개시된 합성 방법에 따라 제조될 수 있으며, 이들은 본원에 참조로 통합된다.
바람직한 화합물은 PLD 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체이다. 가장 바람직한 것은 PLD이다.
플리티뎁신의 화학명은 (-)-(3S,6R,7S,10R,11S,15S,17S,20S,25aS)-11-하이드록시-3-(4-메톡시벤질)-2,6,17-트리메틸-15-(1-메틸에틸)-7-[[(2R)-4-메틸-2-[메틸[[(2S)-1-(2-옥소프로파노일)피롤리딘-2-일]카보닐]아미노]펜타노일]아미노]-10-[(1S)-1-메틸프로필]-20-(2-메틸프로필)테트라데카하이드로-15H-피롤로[2,1-f]-[1,15,4,7,10,20]디옥사테트라아자사이클로트리코신-1,4,8,13,16,18,21(17H)-헵톤이고, 분자식은 C57H87N7O15에 해당한다. 이는 1110.34 g/mol의 상대 분자량을 가지며, 하기 구조를 갖는다:
화학식 I, II 및 III에 대한 언급은 PLD 및 디뎀닌B에 대한 언급을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 상기 화합물은 PLD 또는 디뎀닌B이다. 가장 바람직한 것은 PLD이다.
본 발명은 자가면역 질환의 치료에서 본원에 정의된 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체의 용도를 제공한다.
본 발명의 일 양상에서, 자가면역 질환의 치료에 사용하기 위한 본 발명의 화합물이 제공된다. 본 발명의 다른 양상에서, 자가면역 질환의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서, 본 발명의 화합물의 용도가 제공된다. 본 발명의 다른 양상에서, 자가면역 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 치료적으로 유효한 양의 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일 구체예에서, 자가면역 질환은 하나 이상의 Toll-유사 수용체 (TLR)의 활성화에 의해 유발되고 및/또는 적어도 하나의 TLR을 통한 신호전달 증가를 특징으로 한다. TLR을 통한 신호전달 증가는 적어도 하나의 TLR에서의 발현 증가에 의해 유발될 수 있다. 추가의 일 구체예에서, 자가면역 질환은 TLR-유도된 사이토카인 발현에 의해 유발되거나 또는 기여된다. 일 구체예에서, TLR은 TLR-3, TLR4, TLR7 또는 TLR8이다. 알려지거나 또는 가능한 TLR 효능제에 대한 반응으로 TLR 신호전달의 활성화를 측정하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있지만, 일례에서 NF-κB 전사활성화의 수준이 TLR 활성화의 지표로서 사용될 수 있다. 본원에 기재된 바와 같이, NF-κB 전사활성화는 실시예에 기재된 바와 같이 루시퍼라제-태그된 NF-κB 전사활성화를 사용하여 측정될 수 있다. 다른 예에서, TLR 활성화는 IRAK1 (IL-수용체-관련 키나제), IRAK4 인산화 및 TAK1 활성화 (전환 성장 인자-β-활성화 키나제-1) 중 어느 하나를 측정함으로써 결정될 수 있다. TLR 활성화의 다른 지표는 당해 기술 분야에 알려져 있을 것이다 (예를 들어, Kawai & Akira, 2007, which describes the TLR pathway 참조).
다른 구체예에서, 자가면역 질환은 적어도 하나의 염증유발 사이토카인, 바람직하게는 IL-1, IL-6,IL-8, IL-10, IL-12 및 CCL-2 중 적어도 하나, 더 바람직하게는 IL-1, IL-6, IL-8 중 적어도 하나의 수준 증가를 특징으로 한다.
추가의 일 구체예에서, 자가면역 질환은 류마티스 관절염 (RA), 다발 경화증 (MS), 전신 홍반 루푸스 (SLE), 공피증, 쇼그렌 증후군, 자가면역 심근염, 제1형 당뇨병, 또는 죽상동맥경화증으로부터 선택된다. 바람직한 일 구체예에서, 자가면역 질환은 RA이다.
본 발명의 화합물은 상기 언급된 질환의 치료를 위한 생물학적/약리학적 활성을 갖는 약학적 조성물에 사용될 수 있다. 이들 약학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 본 발명의 화합물을 포함한다. 용어 "담체"는 활성 성분과 함께 투여되는 희석제, 아쥬반트, 부형제 또는 비히클을 의미한다. 적합한 약학적 담체는 "Remington's Pharmaceutical Sciences" by E. W. Martin, 1995에 기재되어 있다. 약학적 조성물의 예는 경구, 국소 또는 비경구 투여를 위한 임의의 고체 (정제, 환제, 캡슐, 과립 등) 또는 액체 (용액, 현탁액, 에멀젼 등) 조성물을 포함한다. 본 발명의 화합물을 함유하는 약학적 조성물은 리포솜 또는 나노스피어 캡슐화에 의해, 지속 방출 제제로 또는 다른 표준 전달 수단에 의해 전달될 수 있다.
예시되는 조성물은 주입을 위한 용액용 분말의 형태이다. 예를 들어, WO9942125에 기재된 바와 같은 조성물. 예를 들어, 수-용해성 물질을 포함하는 본 발명의 화합물의 동결건조된 제제 및 두 번째로 혼합 용매들의 재구성 용액. 특정 예는 PLD 및 만니톨의 동결건조 제제 및 혼합 용매들의 재구성 용액, 예를 들어 PEG-35 캐스터 오일, 에탄올 및 주사용수이다. 예를 들어 각 바이알에는 2 mg의 PLD를 함유할 수 있다. 재구성 후에, 재구성된 용액의 각 mL에는 하기를 함유할 수 있다: 0.5 mg의 PLD, 158 mg의 PEG-35 캐스터 오일, 및 에탄올 0.15 mL/mL.
특정 환자에 대한 특정 투여량 및 치료 용법은 다양할 수 있으며, 사용된 특정 화합물의 활성, 사용되는 특정 제제, 적용 방식, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 시간, 배출 속도, 약물 조합, 반응 감수성 및 치료되는 특정 질병 또는 병태의 중증도를 포함한 다양한 요인에 의존할 것이다.
추가의 구체예에 따르면, 임상 파라미터 및/또는 환자 특성에 기반하여 본 발명의 화합물을 사용한 치료를 위해 환자가 선택될 수 있다. 적합한 파라미터는 본 출원에 개시된 측정일 수 있다.
보다 간결한 설명을 제공하기 위해, 본원에 제공된 일부 정량적 표현은 용어 "약"으로 한정되지 않는다. 용어 "약"은 명시적으로 사용되는지와 무관하게, 본원에 주어진 모든 양은 실제 주어진 값을 지칭하는 것을 의미하고, 또한 이러한 주어진 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 등가 및 근사치를 포함하는, 당업자에 기반하여 합리적으로 추론될 수 있는 주어진 값에 대한 근사값을 지칭하는 것을 의미하는 것으로 이해된다.
전술한 개시내용은 본 발명을 제조하고 사용하는 방법뿐만 아니라 이의 최선의 방식을 포함하여, 본 발명의 범위내에 포함된 주제의 일반적 설명을 제공하고, 당업자가 본 발명을 실시하고 이에 대한 완전한 서면 설명을 제공하기 위해 하기 실시예가 추가로 제공된다. 그러나, 당업자는 이들 실시예의 세부사항이 본 발명을 제한하는 것으로 해석되어서는 안되며, 이의 범위는 본 개시내용에 첨부된 청구범위 및 이의 등가물로부터 해석되어야 함을 이해할 것이다. 본 발명의 다양한 추가 양상 및 구체예는 본 개시내용을 고려하여 당업자에게 명백할 것이다.
실시예
본 발명의 화합물은 문헌, 예를 들어 Vera et al. Med. Res. Rev. 2002, 22(2), 102-145, WO 2011/020913 (구체적으로 실시예 1-5 참조), WO 02/02596, WO 01/76616, 및 WO 2004/084812에 제시된 방법에 따라 수득될 수 있으며, 이들의 내용은 본원에 참조로 통합된다.
본 발명의 특정 화합물은 하기와 같다:
WO 02/02596 및 명세서에 기재되고, 이전 실시예에 추가로 개시된 절차에 따라, 하기 화합물을 수득할 수 있다:
WO 02/02596 및 명세서에 기재되고, 이전 실시예에 추가로 개시된 절차에 따라, 하기 화합물을 수득할 수 있다:
추가 화합물은 디뎀닌B로 알려져 있고, 하기 구조로 표시되는 화합물 240이다:
실시예 1
도 1에 도시된 바와 같이, PLD는 NF-κB의 전사활성화를 인 비트로 억제한다.
본 발명자들은 NFκB의 전사 활성이 플리티뎁신에 의해 조절되는지 여부를 확인하였다. 이를 위해, 본 발명자들은 NFκB 루시퍼라제 리포터 플라스미드로 안정적으로 형질감염된 THP-1 세포를 이용하였다. 본 발명자들은 세포를 100 ng/mL TNFα (NF-κB의 활성인자), 500 μg/mL 폴리 I:C (TLR3 리간드), 10 μg/mL LPS-B5 (TLR4 리간드) 또는 10 μg/mL 레시퀴모드 (TLR-7/8 리간드)로 처리하였다. 상기 화합물을 단독으로 사용하거나 (1a 회색 막대) 또는 100 nM의 플리티뎁신과 조합하여 (1a 검정색 막대) 6시간 동안 사용하였고, 각 조건에서 루시퍼라제 활성을 정량화하였다. TLR 리간드들 중 각 하나의 존재하에, 플리티뎁신은 루시퍼라제의 생성을 명확하게 억제하여, NF-κB로부터의 전사활성화가 약물의 존재하에 억제되었음을 나타내었다. 생존율은 MTT 분석으로 분석하였다 (1b 회색 막대 (활성인자) 및 적색 막대 (100 nM의 플리티뎁신과 조합된 활성인자)). 세포독성 효과는 검출되지 않았다.
도 2에 도시된 바와 같이, PLD는 또한 인간 단핵구에서 염증유발 사이토카인 IL-1, IL-6, IL-8 및 TNF-알파의 인 비트로 분비를 억제한다.
플리티뎁신이 TLR-유발 사이토카인 분비를 억제하는지 여부를 조사하기 위해, 본 발명자들은 THP-1 세포를 100 ng/mL TNFα (NF-κB의 활성인자), 500 μg/mL 폴리 I:C (TLR3 리간드), 10 μg/mL LPS-B5 (TLR4 리간드) 또는 10 μg/mL 레시퀴모드 (TLR-7/8 리간드)로 처리하였다. 상기 화합물을 단독으로 (회색 막대) 사용하거나, 또는 100 nM의 플리티뎁신과 조합하여 (적색 막대) 6시간 동안 사용하였다. 본 발명자들은 ELISA 분석에 의해 서로 다른 처리들 간의 세포 배양물 상등액에서 사이토카인 분비의 변화를 비교하였다. 도 2에서 볼 수 있는 바와 같이, 폴리 I:C, LPS, 레시퀴모드는 IL-1, IL-6, IL-8 및 TNFα의 분비를 유도한다. 또한, 플리티뎁신은 IL-1, IL-6, IL-8 및 TNFα의 생성을 명확하게 억제하였다. TNFα는 IL-1 및 IL-6의 분비를 증가시키지 못하였다. THP-1 세포는 이들 사이토카인을 분비하기 위해 다른 TNFα 노출 시간이 필요할 수 있다.
TLR 리간드들 중 각 하나의 존재하에, 플리티뎁신은 염증유발 사이토카인 IL-1, IL-6, IL-8의 분비를 명확하게 억제하였다.
추가 인 비트로 실험에서, 플리티뎁신 (APL) 전처리가 THP-1 세포에 미치는 영향을 연구하였다. THP-1 NFκB luc 라인을 사용하여, 1, 10 또는 50 nM의 APL 또는 DMSO (0.2%)를 2.5 또는 5 μg/mL의 레시퀴모드 (RQ)로 자극하기 8시간 전에 부가하였다. RQ는 TLR7/8 효능제이며, ssRNA를 모방한다. 24시간에, 사이토카인의 수준 또는 세포 생존율을 측정하였다. 도 9에 도시된 바와 같이, PLD 전처리는 RQ에 의해 유도된 염증유발 사이토카인: IL6, IL8, IL1β 및 TNFα의 분비를 억제하였다.
실시예 2
도 3에 도시된 바와 같이, PLD는 BAL로부터 단리된 뮤린에서 염증유발 사이토카인, IL-6, IL-8 및 TNF-알파의 엑스 비보 분비를 억제한다.
본 발명자들은 플리티뎁신이 폐포 대식세포에서 LPS-유발 사이토카인 분비를 억제하는지 여부를 확인하였다. 이를 위해, 마우스에게 플리티뎁신 (1 mg/kg) 또는 비히클을 i.v. 주사하고, 투여 12시간 후에 기관지폐포 세척액 (BAL)을 수집하였다. 세포를 플레이팅하고, 3시간 또는 6시간 동안 LPS-B5 15 μg/mL로 엑스 비보 처리하거나 또는 처리하지 않았고, 분비된 사이토카인을 측정하였다. 알 수 있는 바와 같이, LPS는 IL-6, IL-10 및 TNFα (회색 막대)의 분비를 유도한다. 더욱이, 플리티뎁신으로 처리한 동물에서, 상기 약물은 LPS에 의해 유도된 IL-6 및 TNFα의 생성을 명확하게 억제하였고 (적색 막대), 전반적인 항-염증 효과를 유도하였다.
이는 다시 도 10에 추가로 도시된다. 플리티뎁신으로 처리한 동물에서, 플리티뎁신은 기관지-폐포 세척액으로부터 단리된 CD45+ 세포에서 3시간 및 6시간에 LPS-B5에 의해 유도된 IL-6, IL-10 및 TNFa의 분비를 유의미하게 감소시킬 수 있었다. 이러한 효과는 도 10 (a, b)에 도시된 바와 같이 세포 생존율과 관련이 없었다.
본 발명자들은 플리티뎁신이 BALF에서 레시퀴모드 (RQ)-유발 사이토카인 분비를 억제하는지 여부를 추가로 확인하였다. 마우스에게 플리티뎁신 (1 mg/kg) 또는 비히클을 i.v. 주사하고 1시간 후에, 레시퀴모드 50 μg/마우스 비강내 접종하였다. RQ의 비강 투여 후 1시간 또는 3시간에, 기관지폐포 세척액 (BALF)을 수집하였다. 세포를 플레이팅하고, 분비된 사이토카인을 측정하였다. 도 11에서 볼 수 있는 바와 같이, RQ는 투여 후 1시간 및 3시간 모두에서 TNFα의 분비를 유도한다. PLD의 인 비보 투여는 TNFα 생성의 증가를 방지하였다.
또한, 본 발명자들은 폐포 대식세포 동원에 대한 플리티뎁신의 효과를 확인하였다. 활성화된 단핵구-유래 대식세포는 대량의 염증유발 사이토카인을 방출하여 COVID-19 사이토카인 폭풍에 기여한다. 기관지폐포 세척액 세포를 염색하고, 유세포 분석으로 분석하였다. 플리티뎁신은 세포독성 효과 없이 기관지폐포 세척액에 존재하는 대식세포의 퍼센트를 감소시켰다.
실시예 3
도 4에 도시된 바와 같이, 마우스에서 단일 iv 투여 후에, PLD는 BAL에서 대식세포의 수를 감소시킨다.
플리티뎁신이 급성 염증이 있는 동물에서 폐포 대식세포의 퍼센트를 감소시키는지 여부를 조사하기 위해, 본 발명자들은 마우스를 플리티뎁신 (1 mg/kg) i.v., 멸균 식염수 중 LPS (20 μg/kg) i.p., 또는 LPS (20 μg/kg, i.p.)와 조합된 플리티뎁신 (1 mg/kg; i.v.)으로 처리하였다. 3시간 후에, 기관지폐포 세척액을 수집하였다. 기관지폐포 세척액 세포는 원심분리로 수득하고, 유세포 분석으로 분석하였다 (도 4b). 상단 패널은 샘플에 존재하는 대식세포 집단의 분석 전략을 보여준다. 우측 하단 패널은 세포의 퍼센트로 표시한 동일한 결과를 보여준다. 좌측 하단 패널은 CD45+ (백혈구 마커) 살아있는 세포의 퍼센트를 보여준다. 볼 수 있는 바와 같이, LPS는 폐포 대식세포의 동원을 유도한다. 플리티뎁신으로 처리하면 세포독성 효과 없이 기관지폐포 세척액에 존재하는 대식세포의 퍼센트가 감소하였다.
실시예 4
도 12에 도시된 바와 같이, PLD는 비임상 종 (non-clinical species)의 폐에 분포된다. 또한, 마우스 (약리학적 모델에서 사용되는 비임상 종임) 및 환자에서 유사한 혈장 노출이 달성된다.
폐에서 플리티뎁신의 농도는 임의의 샘플링 시간에서 혈장 농도보다 일관되게 높았으며, 마우스, 래트 및 햄스터에서 폐 대 혈장 비율 (폐AUC0-∞/혈장AUC0-∞로 산출됨)은 각각 133, 460 및 909이었고, 따라서 플리티뎁신의 폐로의 분포를 확인하였다.
F, 여성; M, 남성.
†일정:
- 비임상 종: 단일 정맥내 볼루스.
- 환자: 3-h 정맥내 주입.
a 최대 허용 용량.
b 5 mg/m2, 3-h 주입 또는 9.5 mg/환자의 권장 용량으로부터 산출됨.
c 1.5 mg/환자에 해당하며, 이는 APLICOV에서 사용되는 용량임 (1, 2 및 3일차에 1-h 주입).
d 환자당 1.5 mg을 1일 용량으로 3회 투여한 후에, 플리티뎁신의 집단 PK 모델 (CPR/2016/01)로부터 추정됨.
인간 체표면적, 1.9.
인간의 체중, 60 kg
물질 및 방법
전사활성화 루시퍼라제 분석.
제조자의 지침에 따라 Bright-Glo™ 루시퍼라제 분석 시스템을 사용하여 NF-κB 전사활성화를 분석하였다. NF-κB-Luc 플라스미드 (4개의 NF-κB 결합 부위, 최소 프로모터 및 루시퍼라제 유전자 포함)로 안정적으로 형질감염된 세포인 NF-κB 리포터 (Luc)-THP-1 인간 단핵구를 100 ng/mL TNFα (양성 대조군), 500 μg/mL 폴리 (I:C) (폴리이노신-폴리시티딜), 10 μg/mL LPS-B5 (대장균 (Escherichia coli) 055:B5의 리포폴리사카라이드) 또는 10 μg/mL 레시퀴모드에 노출시켰다. 상기 화합물들을 단독으로 사용하거나, 또는 100 nM 플리티뎁신과 조합하여 6시간 동안 사용하였다. Perkin-Elmer EnVision 판독기에서 발광을 측정하였다. MTT (3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드) 세포 증식 분석을 동시에 수행하여, 화합물의 세포독성을 대조하였다. 세포 생존율은 대조군 세포 성장의 퍼센트로 표시하였다. 제시된 데이터는 3회 수행된 3회의 독립적인 실험의 평균이다.
분비된 사이토카인에 대한 ELISA 분석
THP1-NFκB-LUC 세포 배양물을 상기 기재된 바와 같이 처리하였고, 배양 배지를 처리 후 6시간에 샘플링하여, ELISA로 분비된 사이토카인을 분석하였다. 배지 샘플은 4℃에서 저장되었다. 배양 배지로 IL-8, IL-1β, IL-6 및 TNFα 단백질의 분비는 고도로 특이적이고 감수성인 ELISA 키트를 사용하여 정량화하였다. 인간 IL-1b, 인간 IL-6, 인간 IL-8 및 인간 TNF OptEIA™ ELISA 키트는 BD Biosciences로부터 입수하였고, 제조자가 설명한 대로 수행하였다. 제시된 데이터는 3회 수행된 3회의 독립적인 실험의 평균이다.
MTT 분석
세포를 96웰 마이크로타이터 플레이트에 시딩하고, 상기 기재한 처리 전에 37℃ 및 5% CO2에서 24시간 동안 정치하였다. 연속 처리 6시간 후에, MTT를 이의 착색된 반응 생성물인 MTT 포르마잔으로 전환시키고, 이를 용해시켜서 540 nm에서 이의 흡광도를 측정하여 세포 생존율을 추정하였다. 본원에 제시된 데이터는 3회 수행된 3회의 독립적인 실험 시리즈로부터 나타낸다.
"인 비보" 및 "엑스 비보" 치료.
마우스를 5마리 동물의 그룹으로 무작위 배정하여 치료를 받았다. 마우스에게 플리티뎁신 (1 mg/kg)을 정맥 (i.v.) 주사하고, 투여 12시간 후에 안락사시켰다. 대조 그룹에게는 식염수로 희석된 플리티뎁신 비히클 (Cremophor/에탄올/물)을 주입하였다. 각 그룹의 기관지폐포 세척액 (BAL)을 수집하고, 원심분리하여 기관지폐포 세척액 세포를 수득하였다. 세포는 적혈구 용해 (Roche)를 거쳤고, 플레이팅하고, 3시간 또는 6시간 동안 LPS-B5 15 μg/mL으로 엑스 비보 처리하거나 또는 처리하지 않았다. 분비된 사이토카인은 고도로 특이적이고 감수성인 ELISA 키트를 사용하여 측정하였다. 마우스 IL-6, 마우스 IL-10 및 마우스 TNF DuoSet ELISA 키트는 R&D Systems으로부터 입수하였고, 제조자가 설명한 바와 같이 수행하였다. 본원에 제시된 데이터는 일련의 3회 독립적인 실험으로부터 나타낸다.
동물 염증 모델.
마우스를 2마리의 동물의 그룹으로 무작위로 배정하여 치료를 받았다. 마우스를 플리티뎁신 (1 mg/kg)을 정맥 (i.v.), 멸균 식염수 중 LPS (20 μg/kg) 복막내 (i.p.), 또는 LPS (20 μg/kg, i.p.)와 조합된 플리티뎁신 (1 mg/kg; i.v.)으로 챌린지하였다. 대조 그룹에는 식염수로 희석한 플리티뎁신 비히클 (Cremophor/에탄올/물)을 주입하였다. 3시간 후에, 동물들을 안락사시키고, 기관지폐포 세척액을 수집하였다 (총 1.2 ml, PBS). 기관지폐포 세척액 세포를 원심분리로 수득하고, 유세포 분석으로 분석하였다. 본원에 제시된 데이터는 일련의 3회 독립적인 실험으로부터 나타낸다.
다른 염증 모델에서, 마우스를 2마리의 동물의 그룹으로 무작위 배정하여 치료를 받았다. 마우스를 플리티뎁신 (1 mg/kg)으로 정맥내 (i.v.) 챌린지한 다음에, 1시간 후에 레시퀴모드 (50μg/마우스, 비강내)를 투여하였다. 대조 그룹에는 식염수로 희석한 플리티뎁신 비히클 (Cremophor/에탄올/물)을 투여하였다. 1시간 및 3시간 후에, 동물을 안락사시키고, 기관지폐포 세척액을 수집하였고 (총 1.2 ml, PBS), 그 다음에 ELISA 키트로 TNFα를 정량분석하였다. 본원에 제시된 데이터는 일련의 3회 독립적인 실험으로부터 나타낸다.
유세포 분석에 의한 대식세포 분석.
기관지폐포 세척액 세포를 항-F4/80-BV510, CD45-APC700, CD11b-BV650, CD11c-APC-Fire, CD24-PC7 및 Ly6C-BV605 모노클로날 항체 (Biolegend) 및 LIVE/DEADTM Fixable Green Dead Cell Stain 키트로 염색하고, 488 nm 여기 (Thermofisher)하였다. 대식세포 (F4/80+)는 살아있는 면역 세포 (CD45+ LIVE/DEAD 염료-)에 게이트한 반면에, 폐포 대식세포 (F4/80+ CD24-)는 살아있는 면역 세포의 CD11c+ CD11b- 집단에 대해 특이적으로 게이트하였다. 보상 (compensations) 및 게이팅 전략 (gating strategies)을 설정하기 위해, 이소타입 대조군 (Isotype controls) 및 보상 비드 (compensation beads)를 사용하였다.
실시예 5
입원이 필요한 COVID-19 환자를 대상으로 한 3가지 용량의 플리티뎁신의 안전성 프로파일을 평가하기 위해, 다기관, 무작위, 병렬 및 개념 증명 연구를 수행하였다. 연구 세부 사항은 ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04382066을 통해 이용 가능하다.
연구에 포함된 환자는 1:1:1 비율로 무작위 배정하고 하기를 투여하였다:
- 그룹 (Arm) A) 연속 3일 동안 1일 1회 1.5-시간 주입으로 플리티뎁신 1.5 mg 투여 (총 용량 4.5 mg).
- 그룹 B) 연속 3일 동안 1일 1회 1.5-시간 주입으로 플리티뎁신 2.0 mg 투여 (총 용량 6.0 mg).
- 그룹 C) 연속 3일 동안 1일 1회 1.5-시간 주입으로 플리티뎁신 2.5 mg 투여 (총 용량 7.5 mg).
모든 환자는 플리티뎁신 주입 20-30분 전에 하기 예방 약물을 투여받았다:
- 디펜하이드라민 염산염 25 mg iv 또는 등가물.
- 라니티딘 50 mg iv 또는 등가물.
- 덱사메타손 6.6 mg 정맥내.
- 온단세트론 8 mg i.v. 15분의 저속 주입 또는 등가물.
연구에 포함된 환자는 3일 동안 치료를 받을 것이다.
플리티뎁신은 2 mg/vial의 농도로 주입용 용액을 위한 농축물에 대한 분말로 공급된다. 사용 전에, 바이알을 4 ml의 재구성 용액으로 재구성하여 0.5 mg/ml의 플리티뎁신, 25 mg/ml의 만니톨, 0.15 ml/ml의 마크로골글리세롤 리시놀레에이트 오일, 0.15 ml/ml의 에탄올 및 0.70 ml/ml의 주사용수를 함유하는 무색 내지 약간 황색인 용액을 수득하였다. 주입 전에 임의의 적절한 정맥내 용액으로 추가 희석을 수행해야 한다.
플리티뎁신 2 mg을 알루미늄 씰로 커버한 브로모부틸 고무 마개가 있는 타입 I 투명 유리 바이알에 제공한다. 각 바이알에는 2 mg의 플리티뎁신을 함유한다.
마크로골글리세롤 리시놀레에이트 (폴리옥실 35 캐스터 오일)/순수 에탄올/주사용수, 15%/15%/70% (v/v/v)의 재구성을 위한 용매를 타입 I 무색 유리 바이알에 공급한다. 앰플의 부피는 4 ml이다.
플리티뎁신에는 연구 프로토콜 코드, 배치 번호, 내용물, 만료일, 저장 조건, 조사자 및 후원자의 이름이 표시될 것이다. 연구 약물은 the European Good Manufacturing Practices의 Annex 13에 따라 표시될 것이다. 플리티뎁신은 2℃ 내지 8℃ 사이에서 저장해야 하며, 바이알은 빛으로부터 보호하기 위해 외부 상자에 보관해야 한다. 이러한 조건의 약물은 60개월 동안 안정하다.
마크로골글리세롤 리시놀레에이트/에탄올/주사용수의 재구성을 위한 용액 4 ml로 2 mg 플리티뎁신 바이알을 재구성한 후에, 재구성된 용액을 희석하여 제조 직후에 사용해야 한다. 즉시 사용하지 않을 경우, 사용까지의 저장 시간 및 조건은 사용자의 책임이다. 약물의 재구성된 농축 용액은 냉장 조건 (5℃±3℃)에서 24시간 동안 물리적, 화학적 및 미생물학적으로 안정한 것으로 나타났고, 실온의 실내 조명 아래 원래 바이알에 저장할 경우 6시간 동안 안정한 것으로 나타났다. 투여 전에 저장이 필요한 경우, 용액을 냉장 보관하고 빛으로부터 보호해야 하며, 재구성한 후 24시간 이내에 사용해야 한다.
중간 결과
환자 1: 50세 남성, 양측성 폐렴. PLD 1.5 mg x 3 투여. PCR COVID 19 테스트: 기준선에서 양성, 4일차에 음성 (바이러스 부하 없음)으로 전환되었다. 급성 임상 개선. 7일차 퇴원. PLD는 모든 바이러스 부담을 제거하고 양측성 폐렴을 치료하여 7일차 퇴원할 수 있는 것을 포함한, 급성 임상 개선을 달성하였다.
환자 2: 40세 남성, 양측성 폐렴. PLD 1.5 mg x 3 투여. 6일차까지 개선되지 않았고, 렘데시비르 + TOL + 코르티코이드 + 아편제 (Opiates)로 넘어갔다. PCR은 15일차에 음성으로 전환되었고, 19일차에 퇴원하였다.
환자 3: 53세 남성, 양측성 폐렴. PLD 1.5 mg x 3 투여. PLD는 임상 악화를 방지하였다. 10일차 퇴원, 31일차에 PCR 음성으로 전환.
환자 4: 42세 남성, 양측성 폐렴. PLD 2.0 mg x 3 투여. 코르티코이드 요법이 필요하였다. PCR COVID 19 테스트: 기준선에서 양성, 7일차에도 여전히 양성. 15일차에 환자는 PCR 음성이었다. 환자는 10일차에 퇴원할 수 있을 만큼 충분히 회복되었다.
환자 5: 33세 여성, 입원시 양측성 폐렴. PLD 1.5 mg x 3 투여. PCR COVID 19 테스트: 기준선에서 양성, 4일차에 음성으로 전환되었다 (바이러스 부하 없음). 양측성 폐렴은 6일차까지 치유되었다 (정상 Rx 폐). 주요 임상 개선. 8일차에 퇴원. 도 5a-c에 도시된 X-선은 폐렴 치유를 보여주었다. 양측성 폐렴은 도 5a에서 명확하다. PLD로 치료한 후에, 6일차에 개선을 보였다. 층류 무기폐 (Laminar atelectasis)가 도 5b에서 입증되었다. 15일차의 추적 x-선은 도 5c에서 정상으로 회복된 것을 보여주었다. PLD 1.5 mg x 3은 4일차까지 바이러스 부하를 제거하였다. PLD는 모든 바이러스 부담을 제거하고 양측성 폐렴을 치료하여 8일차 퇴원할 수 있는 것을 포함한, 주요 임상 개선을 달성하였다.
환자 6: 69세 여성, 고도 증상 COPD. 입원시 편측성 폐렴. PLD 1.5mg x 3 투여. PCR COVID 19 테스트: 기준선에서 양성, 도시된 바와 같이 7일차에 음성으로 전환되었다 (바이러스 부하 없음). 주요 임상 개선을 보였다. 8일차에 환자 퇴원. 도 6a-c에 도시된 바와 같이 X-선은 폐렴 진행을 보여주었다. 편측성 폐렴이 도 6a에서 명확하였고, 도 6b에서 양측성 폐렴으로 진행되었다. 도 6c에서, 개선을 보였다. PLD는 도 6d에 도시된 바와 같이 모든 바이러스 부담 제거 및 폐렴 치료를 포함하여 8일차에 퇴원을 가능하게 한, 주요 임상 개선을 달성하였다.
환자 7: 39세 여성, 폐 침윤. PLD 2.0 mg x 3 투여. PCR COVID 19 테스트: 기준선에서 양성, 7일차에 음성으로 전환되었다 (바이러스 부하 없음). PLD 치료 후에, 주요 임상 개선. 8일차에 퇴원.
환자 8: 32세 남성. PLD 1.5 mg x 3 투여. 효능 평가 불가, 4일차 퇴원.
환자 9: 34세 남성. PLD 2.0 mg x 3 투여. PCR COVID 19 테스트: 기준선에서 양성이고, 7일차에도 여전히 양성이었다. 그러나, 주요 임상 개선 및 8일차 퇴원.
C-반응성 단백질 테스트
염증성 사이토카인에 대한 PLD의 효과는 또한 환자 5, 7 및 9에 대해 측정되었으며, C-반응성 단백질 테스트의 결과는 도 7에 도시하였다. 환자 5 (도 7a)의 경우, PLD 투여 후에 2일차에 급격한 하락을 관찰하였다. 환자 7 (도 7b) 및 9 (도 7c)의 경우, PLD 투여 후에 3일차에 급격한 하락을 관찰하였다. 이들 데이터는 PLD의 항-염증 특성을 보여준다.
전반적으로, 연구 완료 시에, COVID 19로 입원한 환자 45명을 무작위로 배정하고, 3일 동안 매일 1.5, 2.0 및 2.5 mg 용량의 플리티뎁신으로 치료하였다. 치료는 3가지 용량의 코호트 모두에서 내약성이 우수하였다. 병원 퇴원율로 평가된 치료 결과는 기준선에서의 질병 중증도 및 바이러스 부하에 의해 유도되었다. 용량 코호트 전체에서, 경증 질병 환자 100% (9/9), 중등도 질병 환자 82% (23/28), 및 중증 질병 환자 57% (4/7)가 15일차까지 퇴원하였다.
실시예 6
본 목적은 마우스-적응된 A/H1N1 인플루엔자 바이러스 감염 (A/Puerto Rico/8/34)으로 인한 중증 폐렴 치료에서 플리티뎁신의 인 비보 효과를 평가하는 것이었다.
실험 설정: 상기 목적을 달성하기 위해, 본 발명자들은 폐에 심각한 감염을 유발하는, 고용량의 PR8 인플루엔자 바이러스 (2x105pfu) 투여를 기반으로 하는 바이러스 병인의 인 비보 모델을 사용하였다. 그 다음에 본 발명자들은 마우스의 심각한 인플루엔자 바이러스 감염에 대한 플리티뎁신의 치료 효과를 평가하였다. 9주령의 암컷 마우스에게 케타민-자일라진 용액을 복강내 주사하여 마취시키고, 바이러스 용액 PBS를 콧구멍 (nares)당 20 ul 비강내 투여하여 감염시켰다.
상기 처리한 마우스에게 플리티뎁신을 0.3 mg/kg 또는 0.15 mg/kg 피하로 주사하였다. 후속하여, 생존율 및 체중 감소를 p.i. 3일째까지 모니터링하였다. 치료 기간 중에 사망한 마우스 또는 시작 체중의 30% 초과의 체중 감소가 있는 마우스는 기록되지 않았다.
기도에서 인플루엔자 감염의 제어는 기관지폐포 세척액 (BALF) 중 염증 증가에 의해 매개된다. 도 8은 플리티뎁신으로 처리하거나 또는 미처리한 감염된 마우스의 BALF에서 염증 프로파일을 보여준다. 주요 염증유발 사이토카인 중에, IL-6 (도 8a), CCL2 (도 8b), IL-1α (도 8c), IFN-γ (도 8d) 및 TNF-α (도 8e)의 수준을 플리티뎁신이 강력하게 감소시켰다. 상기 약물의 절반만 투여받은 마우스는 덜 보호되었고, 중간 표현형을 보였다.
BALF 세포 조성은 폐 면역 반응 바이러스 감염의 마커로 정의된다. 염증성 사이토카인 수준과 관련된 침윤 세포의 정량적 측정을 인플루엔자 감염된 마우스에서 평가하였다. 플리티뎁신 처리는 BALF (CD45+ x 106)의 총 세포 조성을 감소시키지 않았다.
종합하면, 이러한 결과는 인플루엔자에 감염된 마우스에서 플리티뎁신의 3회 후속 투여 (총 용량 0.9 mg/kg)가 염증을 긍정적으로 감소시킬 수 있음을 확인하였고, 이는 치료에 의한 초기 염증유발 사이토카인의 감소로 나타낸 바와 같다.
Claims (30)
- 자가면역 질환 (autoimmune condition)의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체:
상기에서
X는 O 및 NH로부터 선택되고;
Y는 CO 및 -COCH(CH3)CO-로부터 선택되며;
각 n 및 p는 독립적으로 0 및 1로부터 선택되고, q는 0, 1 및 2로부터 선택되며;
각 R1, R3, R5, R9, R11, 및 R15는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐로부터 선택되고;
R2는 수소, CORa, COORa, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐로부터 선택되며;
각 R4, R8, R10, R12, 및 R16은 독립적으로 수소, 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
각 R7 및 R13은 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 및 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐로부터 선택되며;
각 R6 및 R14는 독립적으로 수소, 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되거나; 또는 R6 및 R7 및/또는 R13 및 R14는 이들이 부착되는 해당하는 N 원자 및 C 원자와 함께 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 기를 형성할 수 있고;
R17은 수소, CORa, COORa, CONHRb, COSRc, (C=NRb)ORa, (C=NRb)NHRb, (C=NRb)SRc, (C=S)ORa, (C=S)NHRb, (C=S)SRc, SO2Rc, SO3Rc, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 기로부터 선택되고, 단, n, p 및 q가 0인 경우, R17은 수소가 아니며;
각 Ra, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C12 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C12 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 기로부터 선택된다. - 청구항 1에 있어서, 상기 자가면역 질환은 하나 이상의 Toll-유사 수용체 (TLR)의 활성화에 의해 유발되는 것인 화합물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 자가면역 질환은 적어도 하나 이상의 Toll-유사 수용체 (TLR)를 통한 신호전달 증가를 특징으로 하는 화합물.
- 청구항 1에 있어서, 상기 자가면역 질환은 적어도 하나의 염증유발 사이토카인의 수준 증가를 특징으로 하는 화합물.
- 청구항 1 내지 4 중 어느 항에 있어서, 상기 자가면역 질환은 전신 홍반 루푸스 (systemic lupus erythematosus: SLE), 류마티스 관절염 (rheumatoid arthritis: RA), 다발 경화증 (multiple sclerosis: MS), 공피증 (scleroderma), 쇼그렌 증후군 (Sjoegren's syndrome), 자가면역 심근염 (autoimmune myocarditis), 제1형 당뇨병 (type 1 diabetes), 및 죽상동맥경화증 (atherosclerosis)으로부터 선택되는 것인 화합물.
- 청구항 5에 있어서, 상기 자가면역 질환은 RA인 것인 화합물.
- 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3 및 R4는 독립적으로 수소, 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 바람직하게는 상기 R3은 이소프로필이고, R4는 수소인 것인 화합물.
- 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서, 상기 R3 및 R4는 메틸인 것인 화학식 II의 화합물.
- 청구항 1 내지 8 중 어느 항에 있어서, 상기 R11은 수소, 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 바람직하게는 상기 R11은 메틸 또는 이소부틸인 것인 화합물.
- 청구항 1 내지 9 중 어느 항에 있어서, 상기 R11은 메틸이고, n=1인 것인 화학식 III의 화합물.
- 청구항 1 내지 10 중 어느 항에 있어서, 상기 R1, R5, R9, 및 R15는 독립적으로 수소, 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 바람직하게는 상기 R1은 sec-부틸 및 이소프로필로부터 선택되며, R5는 이소부틸이고, R9는 p-메톡시벤질이며, R15는 메틸 및 벤질로부터 선택되는 것인 화합물.
- 청구항 1 내지 11 중 어느 항에 있어서, 상기 R8, R10, R12, 및 R16은 독립적으로 수소, 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 바람직하게는 상기 R8, R10 및 R12는 메틸이고, R16은 수소인 것인 화합물.
- 청구항 1 내지 12 중 어느 항에 있어서, 상기 R6 및 R14는 독립적으로 수소, 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 바람직하게는 상기 R6은 수소 및 메틸로부터 선택되며, 상기 R14는 수소인 것인 화합물.
- 청구항 1 내지 13 중 어느 항에 있어서, 상기 R7 및 R13은 독립적으로 수소, 및 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬로부터 선택되고; 바람직하게는 상기 R7은 메틸이고, R13은 수소, 메틸, 이소프로필, 이소부틸 및 3-아미노-3-옥소프로필로부터 선택되는 것인 화합물.
- 청구항 1 내지 12 중 어느 항에 있어서, 상기 R6 및 R7 및/또는 R13 및 R14는 이들이 부착되는 해당하는 N 원자 및 C 원자와 함께 치환 또는 비치환된 피롤리딘 기를 형성하는 것인 화합물.
- 청구항 1 내지 15 중 어느 항에 있어서, 상기 R2는 수소, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 및 CORa로부터 선택되고, 상기 Ra는 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬이며; 바람직하게는 상기 R2는 수소인 것인 화합물.
- 청구항 1 내지 16 중 어느 항에 있어서, 상기 R17은 수소, CORa, COORa, CONHRb, (C=S)NHRb, 및 SO2Rc로부터 선택되고, 상기 각 Ra, Rb, 및 Rc는 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C6 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 아릴, 및 치환 또는 비치환된 헤테로사이클릭 기로부터 선택되며; 바람직하게는 상기 R17은 수소, COO벤질, CO벤조[b]티오펜-2-일, SO2(p-메틸페닐), COCOCH3 및 COOC(CH3)3으로부터 선택되는 것인 화합물.
- 청구항 1 내지 17 중 어느 항에 있어서, 상기 X는 NH인 것인 화합물.
- 청구항 1 내지 17 중 어느 항에 있어서, 상기 X는 O인 것인 화합물.
- 청구항 1 내지 19 중 어느 항에 있어서, 상기 Y는 CO인 것인 화합물.
- 청구항 1 내지 19 중 어느 항에 있어서, 상기 Y는 -COCH(CH3)CO-인 것인 화합물.
- 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체:
.
- 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 PLD, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체인 것인 화합물.
- 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 디뎀닌B (didemninB), 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체인 것인 화합물.
- 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 PLD인 것인 화합물.
- 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은 디뎀닌B인 것인 화합물.
- 자가면역 질환의 치료에 사용하기 위한, 청구항 1 내지 26 중 어느 항에 정의된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체, 및 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물.
- 자가면역 질환의 치료를 위한 의약 (medicament)의 제조에 있어서, 청구항 1 내지 26 중 어느 항에 정의된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체의 용도.
- 자가면역 질환을 치료하는 방법으로서, 청구항 1 내지 26 중 어느 항에 정의된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염 또는 입체이성질체의 치료적으로 유효한 양을 치료를 필요로 하는 개체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
- 자가면역 질환의 치료를 위한 설명서와 함께, 청구항 1 내지 26 중 어느 항에 정의된 화합물을 포함하는 키트.
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