CN115850253B - 5-苯基异恶唑-3-基衍生物及其在制备治疗抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
5-苯基异恶唑-3-基衍生物及其在制备治疗抗肿瘤药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种5‑苯基异恶唑‑3‑基衍生物，结构通式为：其中，R为以下结构：本发明的小分子化合物5‑苯基异恶唑‑3‑基衍生物作为新的抗肿瘤药物或者其辅助成分进行开发，抑制肿瘤效果显著。
Description
技术领域
本发明属于制药领域，涉及抗肿瘤药物，尤其是一种5-苯基异恶唑-3-基衍生物及其在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
恶性肿瘤是导致死亡最重要的原因之一，也是阻碍21世纪延长人类寿命的最大障碍。其中结直肠癌(colorectal cancer,CRC)是临床上最为常见的消化系统恶性肿瘤.相关流行病学研究显示,在全球范围内,结直肠癌是第三种最常见的恶性肿瘤,约占所有肿瘤患者的10％。2018年,CRC新增病例109万例,死亡55.1万人。对于结直肠癌，一旦确诊需要及时的治疗，具体治疗方法上目前多采取外科手术为主治疗的方式，采取该方式虽说可有效切除肿瘤病变组织，但是术后存在创伤大、恢复时间长及术后并发症发生率高等缺点。目前，也有一些用于CRC的药物，如伊立替康、铂类药物等，但临床效果差，患者预后不好，还会产生严重的耐药性。因此，寻找新型的有效药物来进行CRC治疗迫在眉睫。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足之处，提供一种5-苯基异恶唑-3-基衍生物，在抑制结直肠癌174T、320、480或RKO细胞增殖上有显著的效果。
本发明解决技术问题所采用的技术方案是：
本发明的第一方面是提供了一种5-苯基异恶唑-3-基衍生物，结构通式为：
其中，Ph也可以替换为：4-Me-Ph，3-Me-Ph，2-Me-Ph，4-Et-Ph，3-Et-Ph，2-Et-Ph，4-Cl-Ph，3-Cl-Ph，2-Cl-Ph，4-Br-Ph，3-Br-Ph，2-Br-Ph，4-OH-Ph，3-OH-Ph，2-OH-Ph，4-NH2-Ph，3-NH2-Ph，2-NH2-Ph；
R为以下结构或其衍生物：
其中优选地结构为：
化学式为N-(5-苯基异恶唑-3-基)烟酰胺，分子式：C15H11N3O2。
其中优选地结构为：
化学式为1-苄基(5-苯基异恶唑-3-基)脲，分子式：C17H15N3O2。
本发明的第二方面是提供了上述5-苯基异恶唑-3-基衍生物在制备治疗抗肿瘤药物中的应用。
尤其是在治疗抗直肠癌药物中的应用，特别是在制备治疗抗直肠癌174T、320、480或RKO细胞药物中的应用。
本发明的优点和积极效果是：
本发明提供的5-苯基异恶唑-3-基衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。MTT结果显示：5-苯基异恶唑-3-基衍生物能剂量依赖的抑制结直肠癌174T、320、480及RKO细胞的增殖。动物实验结果显示：5-苯基异恶唑-3-基衍生物显著抑制人结直肠癌细胞系174T BALB/C裸鼠皮下荷瘤生长。本发明的小分子化合物5-苯基异恶唑-3-基衍生物作为新的抗肿瘤药物或者其辅助成分进行开发，抑制肿瘤效果显著，将为治疗和治愈肿瘤提供新的治疗途径和手段。
附图说明
图1(A)为N-(5-苯基异恶唑-3-基)烟酰胺的1H NMR谱图；
图1(B)为N-(5-苯基异恶唑-3-基)烟酰胺的1H NMR谱图；
图1(C)为N-(5-苯基异恶唑-3-基)烟酰胺的13C NMR谱图；
图1(D)为N-(5-苯基异恶唑-3-基)烟酰胺的13C NMR谱图；
图2为N-(5-苯基异恶唑-3-基)烟酰胺抑制结直肠癌174T、320、480及RKO细胞活力的比较图；
图3为N-(5-苯基异恶唑-3-基)烟酰胺抑制结直肠癌174T BALB/C裸鼠皮下荷瘤生长的比较图；
图4为1-苄基(5-苯基异恶唑-3-基)脲抑制结直肠癌174T、320、480及RKO细胞活力的比较图；
图5为1-苄基(5-苯基异恶唑-3-基)脲抑制结直肠癌174T BALB/C裸鼠皮下荷瘤生长的比较图。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步详述，以下实施例只是描述性的，不是限定性的，不能以此限定本发明的保护范围。
实施例1
化学式为N-(5-苯基异恶唑-3-基)烟酰胺，分子式：C15H11N3O2。
制备方法为：
将3.20mmol烟酸及3.12mmol 5-苯基异恶唑-3-胺加入到10ml吡啶中煮沸2h。冷却后，向反应物中加入150ml蒸馏水及5ml浓盐酸，过滤，得到的沉淀用水冲洗并在真空中干燥得到化合物N-(5-苯基异恶唑-3-基)烟酰胺。N-(5-苯基异恶唑-3-基)烟酰胺结构鉴定1HNMR见图1(A)、图1(B)，13C NMR数据见图1(C)、图1(D)。
采用MTT法检测N-(5-苯基异恶唑-3-基)烟酰胺对肿瘤细胞增殖的影响。
将174T、320、480及RKO细胞分别按照5x104/孔的细胞密度接种于96孔细胞培养板中培养12h，分别加入不同浓度的N-(5-苯基异恶唑-3-基)烟酰胺(20nM、200nM、2μm)，每组设置6个复孔；24h后每孔加入20μl，5mg/ml的MTT溶液，在37℃培养箱中避光孵育4h；4h后弃去培养基，每孔加入100μl的DMSO，溶液瞬间变为紫色，经震荡摇床震荡10-15min，在酶标仪490nm的波长下记录OD值。结果见附图2，化合物N-(5-苯基异恶唑-3-基)烟酰胺在三种浓度下都能够显著抑制四种细胞的活力。
化合物N-(5-苯基异恶唑-3-基)烟酰胺能够抑制结直肠癌174T细胞BALB/C裸鼠皮下荷瘤生长。
健康雄性BALA/C小鼠40只，体重17-24g，用1ml注射器于右侧腋下皮下接种174T细胞悬液100μl(约2×106个)/只。接种两周后，小鼠右侧皮肤可明显见到瘤体，开始进行给药实验。
将小鼠随机分成4组：(1)Control组：PBS缓冲液0.2ml；(2)给药组：20mg/kg；每组10只，进行给药处理：每三天进行一次癌旁皮下注射给药，连续给药7次；按照给药频率在给药前用游标卡尺测量肿瘤的长径(X)，短径(Y)和大小，根据体积公式：V＝π*x*y*y/6计算肿瘤体积。
结果如附图3所示：根据统计结果，给药后化合物N-(5-苯基异恶唑-3-基)烟酰胺(以CH-2020-3表示)能够显著抑制移植瘤的生长。
实施例2
化学式：1-苄基(5-苯基异恶唑-3-基)脲；分子式：C17H15N3O2；分子量为293。
制备方法为：
将20mmol胺和20mmol苯基(1,2-偶氮-3-基)氨基甲酸酯在50mL苯溶液中煮沸7h。过滤所得的尿素沉淀物，用苯洗涤，并在真空中干燥得到化合物1-苄基(5-苯基异恶唑-3-基)脲(用1-苄基(5-苯基异恶唑-3-基)脲表示)。
采用MTT法检测1-苄基(5-苯基异恶唑-3-基)脲对肿瘤细胞增殖的影响。
将174T、320、480及RKO细胞分别按照5x104/孔的细胞密度接种于96孔细胞培养板中培养12h，分别加入不同浓度的CH-2020-3(20nM、200nM、2μm)，每组设置6个复孔；24h后每孔加入20μl，5mg/ml的MTT溶液，在37℃培养箱中避光孵育4h；4h后弃去培养基，每孔加入100μl的DMSO，溶液瞬间变为紫色，经震荡摇床震荡10-15min，在酶标仪490nm的波长下记录OD值。结果见附图4，化合物1-苄基(5-苯基异恶唑-3-基)脲在三种浓度下都能够显著抑制四种细胞的活力。
化合物1-苄基(5-苯基异恶唑-3-基)脲能够抑制结直肠癌174T细胞BALB/C裸鼠皮下荷瘤生长。
健康雄性BALA/C小鼠40只，体重17-24g，用1ml注射器于右侧腋下皮下接种174T细胞悬液100μl(约2×106个)/只。接种两周后，小鼠右侧皮肤可明显见到瘤体，开始进行给药实验。
将小鼠随机分成4组：(1)Control组：PBS缓冲液0.2ml；(2)给药组：20mg/kg；每组10只，进行给药处理：每三天进行一次癌旁皮下注射给药，连续给药7次；按照给药频率在给药前用游标卡尺测量肿瘤的长径(X)，短径(Y)和大小，根据体积公式：V＝π*x*y*y/6计算肿瘤体积。
结果如附图5所示：根据统计结果，给药后化合物1-苄基(5-苯基异恶唑-3-基)脲能够显著抑制移植瘤的生长。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (3)
1.一种5-苯基异恶唑-3-基衍生物在制备治疗抗直肠癌药物中的应用，所述5-苯基异恶唑-3-基衍生物结构通式为：
其中，R为以下结构：
2.一种5-苯基异恶唑-3-基衍生物在制备治疗抗结直肠腺癌细胞174T、结肠腺癌细胞Colo-320、结肠腺癌细胞SW480或结肠腺癌细胞RKO药物中的应用，所述5-苯基异恶唑-3-基衍生物结构通式为：
其中，R为以下结构：
3.一种5-苯基异恶唑-3-基衍生物，其特征在于，结构通式为：
其中，R为以下结构：
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| The synthesis of isoxazolyl- and isothiazolylcarbamides exhibiting antitumor activity;Potkin, V. I., et al;《Russian Journal of Organic Chemistry》;20141217;第50卷(第11期);第1667-1676页 * |
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| PB01 | Publication | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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