CN115838536B - 一种高强度双网络水凝胶 - Google Patents
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Abstract
本发明属于双网络水凝胶技术领域，特别涉及一种高强度双网络水凝胶。本发明提供的一种高强度双网络水凝胶包括第一组分和第二组分，第一组分由透明质酸水溶液与明胶水溶液混合之后反应而成，第二组分由可逆‑加成断裂链转移自由基聚合制备的PNIPAM水溶液构成，将第一组分与第二组分混合之后，得到高强度双网络水凝胶，得到的双网络水凝胶可根据温度变化实现状态变化，通过调控第一组分、第二组分中明胶与PNIPAM的质量比，可调控水凝胶的强度，使水凝胶的强度随温度而产生不同的变化，同时明胶与透明质酸提供的生物相容性为该水凝胶应用于组织工程和生物医药提供了可能性。
Description
技术领域
本发明属双网络水凝胶技术领域，具体涉及一种高强度双网络水凝胶。
背景技术
水凝胶是一种由亲水聚合物通过交联方式形成三维网状结构的软材料，其含水量高达95％，具有较好的生物相容性。水凝胶的高保水性和生物相容性使其成为非常重要的软材料，在生物医学领域应用前景非常广阔。此外，将刺激响应性聚合物通过物理或化学的方式交联可制备得到智能水凝胶，通过改变外界环境条件(如：温度、pH、光、电场、离子等)，诱导智能水凝胶体积、形状或其他物理化学性质发生变化，可被应用于生物医学和工业应用等领域。聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)的大分子链上同时具有亲水性的酰氨基和疏水性的异丙基，使得线型PNIPAM的水溶液以及交联后的PNIPAM水凝胶都呈现出温度敏感特性；其水溶液升温至约33℃时发生相变，由均相体系转变成非均相体系，化学交联的PNIPAM水凝胶当升温至32℃左右时体积骤然收缩。将PNIPAM引入生物相容性良好的生物高分子材料中制备得到的水凝胶将有着极大的应用前景。
合成高分子材料生物降解性较差，缺少介导水凝胶和细胞之间的相互作用细胞结合位点，同时化学交联剂的存在导致其生物相容性较低，不能很好的与组织整合。与合成高分子材料相比，天然高分子水凝胶，包括胶原、明胶等蛋白类水凝胶，以及透明质酸、壳聚糖等多糖类水凝胶，与天然组织细胞外基质(ECM)类似，一定程度维持组织的结构，不仅具有良好的生物相容性，且含有部分生物活性位点，在一定程度上能够调控细胞的粘附、增殖、分化，更有利于组织修复。明胶在室温下呈凝胶状态，当处于人体温度时明胶开始变为流体状，这对于明胶作为水凝胶应用于人体是极为不利的；明胶与透明质酸通常与其他高分子材料或无机材料复合成为复合材料并应用于生物医药及组织工程领域。
中国专利CN1241198(CN97180823.6)提供了一种由PNIPAM和贯穿其中的明胶网络构成的热响应性高分子凝胶体，用来在外科手术中修复损坏的组织如血管、神经等，表现出良好得温度响应性和极好的收缩性能；然而，该水凝胶的形成需要通过化学交联成为互穿网络水凝胶，制备方法复杂，制得的水凝胶只存在凝胶态而限制了该温敏性水凝胶作为注射材料的使用前景。
发明内容
本发明为了解决传统生物温敏水凝胶制备方法复杂、得到的水凝胶均为凝胶态，无法根据温度变化实现凝胶材料从流体到凝胶的转变的技术问题，提供一种高强度双网络水凝胶，通过明胶、透明质酸构成的刚性的第一组分与分子量均一的PNIPAM的第二组分相互贯穿，得到能够在一定温度下发生相转变的双网络水凝胶，所述水凝胶在室温下呈流体状，当施用于人体时发生相变，转变为具有弹性的凝胶状，提高了明胶和透明质酸第一组分的力学性能，并保证了良好的生物相容性。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种高强度双网络水凝胶，其特征在于，所述高强度双网络水凝胶包括按质量分数计的以下组分：
明胶：2-6％；聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)：0.5-20％；透明质酸(HA)：0.1-0.4％；余量为水；所述PNIPAM的分子式如式Ⅰ所示：
所述式Ⅰ中n为1-100的任意整数。
优选的，所述高强度双网络水凝胶包括按质量分数计的以下组分：
明胶：4.5-5.5％；聚N-异丙基丙烯酰胺(PNIPAM)：1-2％；透明质酸(HA)：0.15-0.25％；余量为水。
优选的，所述式Ⅰ中n为25-35的任意整数。
优选的，所述PNIPAM通过可逆加成-断裂链转移自由基聚合(RAFT)聚合得到。
优选的，所述明胶与聚N-异丙基丙烯酰胺的质量比为(2-5):1；进一步优选的，所述明胶与聚N-异丙基丙烯酰胺的质量比为(3.9-4.1):1。
优选的，所述明胶重均分子量为50000-70000；所述透明质酸重均分子量为100000-400000。
本发明还提供上述高强度双网络水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)分别配制明胶水溶液、透明质酸水溶液，然后将透明质酸水溶液滴加到明胶水溶液中，剧烈搅拌10-15h；于2-6℃下保存5-15h，然后于室温静置5-10h；得到第一组分；
(2)配制PNIPAM的聚合物水溶液，得到第二组分；
(3)将第二组分与第一组分混合，室温下搅拌10-12h，然后静置6-8h，得到高强度双网络水凝胶。
所得双网络水凝胶在室温下为流体状态，当温度达到PNIPAM的最低临界共溶温度(LCST)之后，水凝胶发生相态转变，由流体状转变为凝胶状。
优选的，步骤(1)中明胶水溶液中明胶的质量分数为5-20％，透明质酸水溶液中透明质酸的质量分数为0.3-1.7％；
进一步优选的，步骤(1)中明胶水溶液的质量分数为7-15.5％，透明质酸的质量分数为0.5-1.5％。
优选的，步骤(1)中所述透明质酸水溶液的配制方法为：取透明质酸加入水中，于室温下搅拌不低于2天；所述明胶水溶液的配制方法为：取明胶加入水中，搅拌均匀。
优选的，步骤(1)中所述第一组分中明胶与透明质酸的质量比为(20-30):1；进一步优选的，步骤(1)中所述第一组分中明胶与透明质酸的质量比为(24-26):1。
优选的，步骤(2)第二组分中PNIPAM的质量分数为3-60％；进一步优选的，步骤(2)第二组分中PNIPAM的质量分数为3.5-4％。
本发明的高强度双网络水凝胶在组织工程和生物医药领域的应用；优选的，作为一种止血材料。
本申请所述室温为20-25℃。
附图说明
图1为本发明实施例1中15％的明胶分别与(0.6％、0.8％、1.0％、1.2％)的透明质酸水溶液混合得到的第一组分的流变图；
图2为本发明实施例1中7.5％的明胶分别与(0.6％、0.8％、1.0％、1.2％)的透明质酸水溶液混合得到的第一组分的流变图
图3为本发明实施例1中10％的明胶分别与(0.8％、0.9％、1.0％、1.1％)的透明质酸水溶液混合得到的第一组分的流变图；
图4为本发明实施例1中12.5％的明胶分别与(0.6％、0.8％、1.0％、1.2％)的透明质酸水溶液混合得到的第一组分的流变图；
图5为本发明实施例1中的水凝胶体系流变图；
图6为本发明实施例2中的水凝胶体系流变图；
图7为本发明对比例1中的水凝胶体系流变图；
图8为本发明对比例2中的水凝胶体系流变图；
图9为本发明对比例3中的水凝胶体系流变图；
图10为本发明对比例4中的明胶体系流变图；
图11为本发明对比例5中的水凝胶体系流变图；
图12为本发明对比例6中的水凝胶体系流变图；
图13为本发明对比例7中的水凝胶体系流变图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明，但不限于此。
应当说明的是，下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂、材料和设备，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
本申请所述PNIPAM按照以下文献记载的方法制得：
Christine Schilli,et al.Benzyl and CumylDithiocarbamates as ChainTransfer Agents in the RAFT Polymerization of N-Isopropylacrylamide.In SituFT-NIR and MALDI-TOF MS Investigation.Macromolecules 2002,35,6819-6827.
本申请所采用的流变测试方法为：使用旋转流变仪进行流变性能测试，具体操作为使用0°锥角的椎板测量夹具依次进行温度扫描，制备不同浓度明胶和透明质酸水凝胶溶液，转移至流变仪样品台，设置扫描频率1Hz，应变＝2％，扫描温度设置为25-45℃，温度梯度为2.0℃/min；设定取点时间控制为恒定值，观察样品模量G随温度的变化。
实施例1
一种高强度双网络水凝胶及制备方法，包括以下步骤：
(1)称量0.75g明胶放置于10mL小样品管中，加入4.25mL高纯水，溶胀0.5h后于45℃下搅拌2h，直到明胶完全溶解，得到明胶水溶液，明胶的质量分数为15％；
称量0.03g透明质酸放置于10mL小样品管中，加入4.94mL高纯水，在室温下磁力搅拌48h至透明质酸完全溶解，得到透明质酸水溶液，透明质酸的质量分数为0.6％；
吸取0.75g明胶溶液加入小样品管中，继续抽另取0.75g透明质酸溶液缓慢加入盛有明胶溶液的小样品管中，剧烈搅拌12h，停止搅拌后将小样品管置于4℃冰箱中保存12h，然后在室温25℃下静置8h，得到第一组分，其中明胶和透明质酸的质量比为25:1；
(2)称取0.1875gPNIPAM放置于10mL小样品管中，加入4.81mL高纯水，在室温下磁力搅拌2h，直到PNIPAM充分溶解，得到第二组分；所述PNIPAM的分子式如式Ⅰ所示，n值为25-35；
(3)取0.75g第一组分加入0.375g的第二组分中，搅拌12h得到高强度双网络水凝胶，其中明胶与PNIPAM的质量比为8:2，明胶的质量分数为5％，透明质酸的质量分数为0.2％，PNIPAM的质量分数为1.25％；对得到的水凝胶进行流变测试，所得测试结果如图5中所示，在室温下为流体状态，当温度在35℃以上时转变为凝胶状态，水凝胶能达到的最高储能模量为3000Pa。此实施例条件下制备的凝胶作为力学强度较高的材料有望应用于组织工程的损伤治疗领域。
明胶溶液中明胶的质量分数和透明质酸溶液中透明质酸的质量分数见表1；对第一组分进行流变性能测试，测试结果如图1-图4所示，其中明胶与透明质酸的质量比为25:1；
表1.明胶与透明质酸混合之前在水溶液中的质量分数/％
| 组别 | 明胶 | 透明质酸 |
| 1 | 15 | 0.6 |
| 2 | 15 | 0.8 |
| 3 | 15 | 1.0 |
| 4 | 15 | 1.2 |
| 5 | 7.5 | 0.6 |
| 6 | 7.5 | 0.8 |
| 7 | 7.5 | 1.0 |
| 8 | 7.5 | 1.2 |
| 9 | 10 | 0.8 |
| 10 | 10 | 0.9 |
| 11 | 10 | 1.0 |
| 12 | 10 | 1.1 |
| 13 | 12.5 | 0.6 |
| 14 | 12.5 | 0.8 |
| 15 | 12.5 | 1.0 |
| 16 | 12.5 | 1.2 |
由图1可知：质量分数为15％的明胶水溶液与质量分数分别为0.6％、0.8％、1.0％、1.2％的透明质酸水溶液混合，当透明质酸质量分数为0.6％时初始储能模量与损耗模量最高，达到800Pa，当温度低于36℃时，储能模量始终大于损耗模量，表明体系具有弹性而非粘性；当透明质酸质量分数大于0.6％时，凝胶强度稍有下降，而随着透明质酸质量分数的提高，凝胶强度迅速下降，表明透明质酸中羧基和羟基的浓度对凝胶强度具有一定的影响，而且这种影响具有特定的浓度范围，当低于这个临界值，能增强明胶凝胶的强度，当高于这个临界值，反而能抑制凝胶结构的形成，降低凝胶的强度；综上，透明质酸的加入会提高明胶的亲水性，因为透明质酸兼具高分子量和大分子体积的特性，由于直链上基团之间能够产生氢键的相互作用，透明质酸分子在空间上呈双螺旋柱型，在水溶液中透明质酸分子链上的相互作用，会进一步加强其刚性。
由图2可知，质量分数为7.5％的明胶与质量分数分别为0.6％、0.8％、1.0％、1.2％的透明质酸混合后，当透明质酸质量分数为0.8％时初始的储能模量与损耗模量最高，达到200Pa，温度低于34℃时，储能模量始终大于损耗模量，表明体系具有弹性而非粘性；当透明质酸质量分数大于0.8％时，凝胶强度略有下降，而随着所加入的透明质酸质量分数的提高，凝胶强度迅速下降。
由图3可知，当明胶质量分数为10％且透明质酸的质量分数为1.0％时储能模量较高，在110Pa左右。
由图4可知，当明胶质量分数为12.5％且透明质酸的质量分数为1.0％时储能模量较高，在700Pa左右。
储能模量代表材料存储弹性变形能量的能力，损耗模量代表材料在遭受不可逆形变下而损耗的能量，当储能模量小于损耗模量，材料为流体，粘性为主要特性，当储能模量大于损耗模量，材料为凝胶体，弹性为主要特性，所以当两者相等时为低临界相转变温度低温时亲水基团与水分子之间形成氢键，此时，PNIPAM是溶于水的，即呈现出可流动的状态，随着温度逐渐升高，氢键作用减弱，而疏水作用逐渐占据主导，导致分子链开始收缩，收缩的分子链倾向形成物理交联点，形成物理交联的网络结构，进而形成稳定的凝胶态。
由上述可知，当明胶水溶液中明胶的质量分数为15％且透明质酸水溶液中透明质酸的质量分数为0.6％时，第一组分的储能模量最高，因此在本发明中所有实施例及对比例中均采用这种质量分数组合。
实施例2
一种高强度双网络水凝胶及其制备方法，制备方法与实施例1相同，明胶质量分数为4.375％、PNIPAM质量分数为1.875％，透明质酸质量分数为0.2％，其中明胶与PNIPAM的质量比为7:3，所得水凝胶在室温时为流体状态，在38℃以上时转变为凝胶状态，对其进行流变性能测试，所得结果如图6所示，水凝胶所能达到的最高储能模量为1000Pa。
对比例1
一种高强度双网络水凝胶及其制备方法，制备方法与实施例1相同，明胶质量分数为5.625％、PNIPAM质量分数为0.625％，透明质酸质量分数为0.2％，其中明胶与PNIPAM的质量比为9:1，所得水凝胶在室温时为流体状态，在38℃以上时转变为凝胶状态，对其进行流变性能测试，所得结果如图7所示，水凝胶所能达到的最高储能模量为100Pa。
对比例2
一种高强度双网络水凝胶及其制备方法，制备方法与实施例1相同，明胶质量分数为1.25％、PNIPAM质量分数为5％，透明质酸质量分数为0.2％，其中明胶与PNIPAM的质量比为2:8，所得水凝胶在室温时为流体状态，在34℃以上时转变为凝胶状态，对其进行流变性能测试，所得结果如图8所示，水凝胶所能达到的最高储能模量为100Pa。
对比例3
一种高强度双网络水凝胶及其制备方法，制备方法与实施例1相同，明胶质量分数为3.125％、PNIPAM质量分数为3.125％，透明质酸质量分数为0.2％，其中明胶与PNIPAM的质量比为5:5，所得水凝胶在室温时为流体状态，在32℃以上时转变为凝胶状态，对其进行流变性能测试，所得结果如图9所示，水凝胶的最高储能模量不足100Pa。
对比例4
一种明胶水溶液，明胶质量分数为6.45％，对此体系进行流变性能测试，测试结果如图10所示，为流体状态。
对比例5
一种PNIPAM水凝胶，PNIPAM质量分数为6.45％，对此水凝胶进行流变性能测试，测试结果如图11所示，在室温下该体系呈流体状态，当温度转变为30℃时，开始变为具有弹性的凝胶状，但其储能模量最高为100Pa,力学性能较差。
对比例6
一种PNIPAM和透明质酸水凝胶，PNIPAM的质量分数为6.4％，透明质酸的质量分数为0.05％，对此水凝胶进行流变性能测试，测试结果如图12所示，虽然在32℃时体系发生相转变，但总的储能模量太小，不足10Pa，无法形成力学性能较高的水凝胶。
对比例7
一种明胶和PNIPAM的水凝胶，明胶的质量分数为1.3％,PNIPAM的质量分数为5.15％，对此水凝胶进行流变性能测试，测试结果如图13所示，虽然在34℃时体系发生相转变，但总的储能模量最高至200Pa，无法形成力学性能较高的水凝胶。
Claims (8)
1.一种高强度双网络水凝胶，其特征在于，所述高强度双网络水凝胶包括按质量分数计的以下组分：明胶：2-6％；聚N-异丙基丙烯酰胺：0.5-20％；透明质酸：0.1-0.4％；余量为水；所述聚N-异丙基丙烯酰胺的分子式如式Ⅰ所示：
其中，式Ⅰ中n为1-100的任意整数，
所述高强度双网络水凝胶的制备方法包括以下步骤：
(1)分别配制明胶水溶液、透明质酸水溶液，然后将透明质酸水溶液滴加到明胶水溶液中，搅拌10-15h；于2-6℃下保存5-15h，然后于20-25℃静置5-10h；得到第一组分；
(2)配制聚N-异丙基丙烯酰胺的聚合物水溶液，得到第二组分；
(3)将第二组分与第一组分混合，在20-25℃下搅拌10-12h，然后静置6-8h，得到高强度双网络水凝胶；
步骤(1)中明胶水溶液中明胶的质量分数为7-15.5％，透明质酸水溶液中透明质酸的质量分数为0.5-1.5％，步骤(2)第二组分中聚N-异丙基丙烯酰胺的质量分数为3.5-4％。
2.根据权利要求1所述的水凝胶，其特征在于，所述高强度双网络水凝胶包括按质量分数计的以下组分：
明胶：4.5-5.5％；聚N-异丙基丙烯酰胺：1-2％；透明质酸：0.15-0.25％；余量为水；所述聚N-异丙基丙烯酰胺通过可逆加成-断裂链转移自由基聚合制得，式Ⅰ中n为25-35的任意整数。
3.根据权利要求1所述的水凝胶，其特征在于，所述明胶与聚N-异丙基丙烯酰胺的质量比为(2-5):1。
4.根据权利要求3所述的水凝胶，其特征在于，所述明胶与聚N-异丙基丙烯酰胺的质量比为(3.9-4.1):1。
5.根据权利要求1所述的水凝胶，其特征在于，步骤(1)中所述透明质酸水溶液的配制方法为：取透明质酸加入水中，在20-25℃下搅拌不低于2天。
6.根据权利要求1所述的水凝胶，其特征在于，步骤(1)中所述第一组分中明胶与透明质酸的质量比为(20-30):1。
7.根据权利要求6所述的水凝胶，其特征在于，步骤(1)中所述第一组分中明胶与透明质酸的质量比为(24-26):1。
8.如权利要求1所述的高强度双网络水凝胶在制备组织工程领域复合材料和生物医药领域复合材料中的应用。
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