CN115837037A - 一种乳酸肠球菌在制备治疗黑色素瘤的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种乳酸肠球菌在制备治疗黑色素瘤的药物中的应用，涉及医学药物研发技术领域。发明人发现，保藏编号为CCTCC NO:M20211220的乳酸肠球菌对于黑色素瘤的体积具有显著的抑制效果，可以抑制黑色素瘤的生长速度，用于黑色素瘤的治疗，有助于开发黑色素瘤的治疗药物。
Description
技术领域
本发明涉及医学药物研发技术领域，具体而言，涉及一种乳酸肠球菌在制备治疗黑色素瘤的药物中的应用。
背景技术
在肿瘤治疗领域，肿瘤逃逸是目前肿瘤免疫治疗公认的障碍，患者肿瘤细胞自身的缺陷和免疫系统的功能障碍一起发挥作用促进了肿瘤的疯狂生长。其中，PD-1/PD-L1免疫疗法(immunotherapy)是当前全世界备受瞩目、广为研究的新一类抗癌免疫疗法，旨在充分利用人体自身的免疫系统抵御、抗击癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，能实质性改善患者的总生存期。
目前，上述的免疫治疗存在一定的副作用及治疗失败等问题，而引入微生物进行辅助传统免疫疗法进行治疗，不失为一种全新的治疗干预手段。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种乳酸肠球菌在制备治疗黑色素瘤的药物中的应用，从而为黑色素瘤的治疗提供有效的干预手段。
本发明是这样实现的：
本发明提供了一种乳酸肠球菌在制备治疗黑色素瘤的药物中的应用，乳酸肠球菌保存于中国典型培养物保藏中心，保藏编号为CCTCC NO:M20211220，保藏日期为2021年9月26日。
保藏说明如下：
保藏地址：中国，武汉，武汉大学；
保藏日期：2021年09月26日；
菌种名称：乳酸肠球菌PRS-15；
拉丁名：Enterococcus lactic PRS-15；
保藏机构：中国典型培养物保藏中心；
保藏机构简称：CCTCC；
保藏中心登记入册编号：CCTCC NO:M 20211220。
乳酸肠球菌的16S rRNA序列为SEQ ID NO.1，分离鉴定方法参照申请号为202111580351.0、名称为“一种抗结直肠肿瘤的屎肠球菌及其应用”的中国专利申请。
发明人发现，上述乳酸肠球菌对于黑色素瘤的体积具有显著的抑制效果，可以抑制黑色素瘤的生长速度，用于黑色素瘤的治疗，有助于开发黑色素瘤的治疗药物。
上述治疗效果是指与未采用乳酸肠球菌(对照)干预治疗相比，采用乳酸肠球菌治疗后对象的质量效果比对照治疗效果大至少1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、100％、125％、150％、175％、200％、300％、400％、500％或更多。
如本文中所用，对象可以是脊椎动物，包括但不限于人、小鼠、大鼠、豚鼠、兔、牛、狗、猫、马、山羊和灵长类动物，例如猴。在本发明的某些方面，对象可以是家养动物、野生动物或农业动物。因此，本发明可用于在人和非人对象中治疗黑色素瘤。例如，本发明的方法和组合物可用于兽医应用以及人治疗方案。在本发明的一些实施方案中，对象是人。
在本发明应用较佳的实施方式中，黑色素瘤为恶性前细胞、恶性细胞、转移性细胞或多药耐药性细胞。
在本发明应用较佳的实施方式中，药物还包括联用药物，联用药物选自如下药物中的至少一种：
化疗药物，光敏剂，光热剂，抑制性第二信号分子的抗体，抑制性第二信号分子的抑制剂，丝裂原活化细胞外信号调节激酶(MEK)抑制剂，PD-L1抑制剂和PD-1/PD-L1单抗药物。
通过联用药物可以产生协同效果以达到更好的抑制黑色素瘤的效果。尤其是与PD-1单抗药物联用具有显著的协同作用。发明人发现，乳酸肠球菌与PD-1抗体联用在抑制肿瘤体积方面具有显著的效果，而且可以显著提升患黑色素瘤的对象的存活率。
在本发明应用较佳的实施方式中，PD-1/PD-L1单抗药物选自如下组中的至少一种：纳武单抗(Nivolumab)、派姆单抗(Pembrolizumab)、皮地利珠单抗(Pidilizumab)、兰伯丽珠单抗(Lambrolizumab)、BMS-936559、阿特珠单抗(Atezolizumab)、AMP-224、AMP224、AUNP12、BGB108、MCLA134、MEDI0680、PDROOl、REGN2810、SHR1210、STIAl lOX、STIAl l lO、TSR042，BMS-936558、BGB-A317、BCD-100和JS001。
在本发明应用较佳的实施方式中，PD-L1抑制剂选自度伐单抗、阿替珠单抗或阿维单抗。
在本发明应用较佳的实施方式中，丝裂原活化细胞外信号调节激酶抑制剂为曲美替尼或卡比替尼。
在一种可选的实施方式中，抑制性第二信号分子包括如下信号分子中的至少一种：PD-1和CTLA-4。
在一种可选的实施方式中，抑制性第二信号分子的抗体或抑制性第二信号分子的抑制剂包括如下抗体中的至少一种：尼伏单抗、潘利珠单抗、替雷利珠单抗、纳武利尤单抗注射液、帕博利珠单抗注射液、特瑞普利单抗注射液和信迪利单抗注射液。
在本发明应用较佳的实施方式中，治疗黑色素瘤包括如下作用中的至少一种：
(1)提升肿瘤组织的IFN-γ的水平；
(2)活化DC细胞；
(3)下调肿瘤中M2型巨噬细胞浸润。
发明人发现，经过乳酸肠球菌治疗，肿瘤组织中的IFN-γ水平显著升高，这表明乳酸肠球菌激活IFN-γ的抗肿瘤免疫作用，调节肿瘤微环境，从而发挥抗肿瘤作用。
发明人进一步通过免疫细胞分型，研究表明乳酸肠球菌在治疗早期可通过活化DC细胞调动机体免疫，且通过下调肿瘤中M2型巨噬细胞浸润，增强T细胞对肿瘤细胞的识别及杀伤作用。
在本发明应用较佳的实施方式中，药物还包括药学上可接受的添加剂或辅料，药物的剂型为片剂、胶囊剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、散剂、颗粒剂、注射剂、冻干粉针剂、搽剂、涂剂、涂膜剂、软膏剂、洗剂、栓剂、气雾剂、喷雾剂、粉雾剂、软膏剂、硬膏剂、巴布剂或贴剂。
在本发明一种实施例中，抑制黑色素瘤的药物可进一步包含药学上可接受的载剂；本发明应用较佳的实施方式中，药学上可接受的添加剂或辅料例如选自如下一种或多种由溶剂、缓冲液、乳化剂、悬浮剂、分解剂、崩解剂、分散剂、黏结剂、赋形剂、安定剂、螯合剂、稀释剂、胶凝剂、防腐剂、润湿剂、润滑剂、吸收延迟剂以及脂质体所构成的群组中的试剂。
在本发明应用较佳的实施方式中，治疗黑色素瘤的药物中的应用中，是通过抑制黑色素瘤实现黑色瘤的治疗，抑制黑色素瘤为抑制黑色素瘤的增生和/或转移。
在本发明应用较佳的实施方式中，抑制黑色素瘤为抑制黑色素瘤的迁徙和/或侵入。
本发明具有以下有益效果：
本发明提供的乳酸肠球菌对于黑色素瘤的体积具有显著的抑制效果，可以抑制黑色素瘤的生长速度，提高对象的存活率，用于黑色素瘤的治疗。本发明的提出，有助于开发黑色素瘤的治疗药物。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为实施例1中PRS-217-15和anti-PD-1联用后对于小鼠B16F10肿瘤体积的统计结果图；
图2为实施例1中PRS-217-15和anti-PD-1联用后对于小鼠体重的统计结果图；
图3为PRS-217-15处理后对于小鼠肿瘤组织IFN-γ水平的统计结果图；
图4为免疫细胞分型研究结果图。
具体实施方式
现将详细地提供本发明实施方式的参考，其一个或多个实例描述于下文。提供每一实例作为解释而非限制本发明。实际上，对本领域技术人员而言，显而易见的是，可以对本发明进行多种修改和变化而不背离本发明的范围或精神。例如，作为一个实施方式的部分而说明或描述的特征可以用于另一实施方式中，来产生更进一步的实施方式。
除非另外指明，否则实践本发明将采用细胞生物学、分子生物学(包含重组技术)、微生物学、生物化学和免疫学的常规技术，所述常规技术在本领域技术人员的能力范围内。文献中充分解释了这种技术，如《分子克隆：实验室手册(Molecular Cloning:ALaboratory Manual)》，第二版(Sambrook等人，1989)；《寡核苷酸合成(OligonucleotideSynthesis)》(M.J.Gait编，1984)；《动物细胞培养(Animal Cell Culture)》(R.I.Freshney编，1987)；《酶学方法(Methods in Enzymology)》(学术出版社有限公司(Academic Press，Inc.)；《实验免疫学手册(Handbook of Experimental Immunology)》(D.M.Weir和C.C.Blackwell编)；《哺乳动物细胞用基因转移载体(Gene Transfer Vectors forMammalian Cells)》(J.M.Miller和M.P.Calos编，1987)；《当代分子生物学方法(CurrentProtocols in Molecular Biology)》(F.M.Ausubel等人编，1987)；《PCR:聚合酶链反应(PCR:The Polymerase Chain Reaction)》(Mullis等人编，1994)；以及《当代免疫学方法(Current Protocols in Immunology)》(J.E.Coligan等人编，1991)，所述文献中的每个文献均通过引用明确并入本文中。
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例证实了乳酸肠球菌与PD-1单抗药物联用后的抗黑色素瘤的效果。具体如下：
本实施例中选用的小鼠为雌性C57BL/6小鼠，周龄5-6周(肿瘤细胞接种时的小鼠预计周龄)，接种细胞时小鼠体重范围为16-20g，购江苏集萃药康生物科技股份有限公司。PD-1单抗选自BioXcell,货号800121M1ZA。
小鼠B16F10模型用于药效验证，模型构建方法如下：
B16F10细胞(南京科佰生物科技有限公司，货号为CBP60337)培养在含10％胎牛血清的RPMI1640培养液中。收集指数生长期的B16F10细胞，PBS重悬至1×107个/mL用于小鼠皮下肿瘤接种。将0.1mL B16F10细胞接种于实验小鼠的右侧背部皮下，定期观察肿瘤生长情况，待肿瘤生长至平均体积113mm3时，根据肿瘤大小和小鼠体重随机分组给药，肿瘤接种记为第0天。
给药开始前，称量动物体重并测量肿瘤体积。
实验分组如下：
乳酸肠球菌活体菌的配制方式为：PBS+15％甘油悬浮的乳酸肠球菌。
肿瘤接种第7天开始给药，并于给药后第0、4、6、8、11天测量小鼠的体重(g)和肿瘤的大小(mm3)。肿瘤大小计算公式：肿瘤体积(mm3)＝0.5×(肿瘤长径×肿瘤短径2)。
结果如图1和图2所示，结果表明：在小鼠B16F10模型中，单独的施用PD-1抗体，无法抑制肿瘤的体积，小鼠的体重保持较高水平；单独施用乳酸肠球菌可以一定程度上抑制黑色素瘤的体积，而将该乳酸肠球菌与anti-PD-1联用在抑制肿瘤体积方面具有显著效果。
发明人认为：B16F10是黑色素瘤细胞,这种肿瘤恶性强,B16F10接种到老鼠皮下引起的肿瘤模型对PD-1抑制剂不敏感，所以PD-1抑制剂不能抑制B16F10肿瘤生长。而PRS-217与PD-1抑制剂联用,确有相当好的效果。
实施例2
本实施例采用ELISA手段对Vehicle组和PRS-217组小鼠肿瘤组织IFN-γ水平进行检测。
检测步骤如下：
样本处理：用预冷的PBS(碧云天生物技术有限公司，货号：C0221A)冲洗组织，去除残留血液，称重后将组织剪碎。将剪碎的组织与对应体积的PBS(按照1:9的重量体积比，例如1g的组织样品对应9mL的PBS，具体体积根据实验适当调整；另外PBS中需加入蛋白酶抑制剂(MCE，货号：HY-K0010))加入玻璃匀浆器中，在冰上充分研磨。最后将匀浆液于2-8℃，5000g离心10分钟，取上清用于检测。
检测原理如下：Mouse IFN-γELISA Kit采用的是双抗体夹心酶联免疫吸附检测技术。特异性抗小鼠IFN-γ抗体预包被在高亲和力的酶标板上。酶标板孔中加入标准品和待测样本，经过孵育，样本中存在的IFN-γ与固相抗体结合。洗涤去除未结合的物质后，加入生物素化的检测抗体孵育。洗涤去除未结合的生物素化的抗体，加入辣根过氧化物酶标记的链霉亲和素(Streptavidin-HRP)。洗涤后加入显色底物TMB，避光显色。加入终止液终止反应，在450nm波长处测OD值，IFN-γ的浓度与OD450值之间呈正比，根据标准曲线计算出样品中IFN-γ的浓度。
结果参照图3所示，研究结果表明，PRS-217处理组的IFN-γ水平显著升高，这提示PRS-217可以激活IFN-γ的抗肿瘤免疫作用，调节肿瘤微环境，从而发挥抗肿瘤作用。
实施例3
本实施例进行免疫细胞分型研究。
样本处理如下：
(1)脾脏的处理：安乐死小鼠，解剖获取脾脏。将脾脏置于含有3mL PBS的无菌培养皿中，使用无菌镊子将一块无菌尼龙网置于脾脏上，使用注射器活塞的另一侧轻轻研磨脾脏，将脾脏磨碎。上下吹打悬液几次，以打散剩余的细胞团块，并过滤。细胞悬液在4℃下以500g离心5分钟后，吸出上清液，并加入1mL冷的红细胞裂解液(北京索莱宝科技有限公司，货号：R1010)5分钟以裂解红细胞。加入2倍量的PBS终止裂解，在4℃下以500g离心5分钟，吸出上清液，沉淀加入少量PBS计数后调整成适量浓度的细胞悬液备用。
(2)肿瘤的处理：安乐死小鼠，解剖获取肿瘤。将肿瘤组织在冰上剪碎成小块，置于10mL含有4％胎牛血清(Excell，货号：FCS500)、0.5mg/mL胶原酶D(Roche,货号：11088858001)、0.5mg/mL分散酶(Gibco，货号：17105041)、40μg/mL DNaseI(Solarbio，货号：D8071)的RPMI 1640的培养基中于37℃的水浴锅中震荡消化45分钟。消化的肿瘤细胞100g离心5分钟后取上清，400g离心5分钟后取沉淀，加入5mL 40％的percoll分离液，800g离心25分钟后，弃上清，加入3mL红细胞裂解液，4℃放置10分钟加入PBS终止红裂后，400g离心5分钟后取沉淀,即为肿瘤浸润的淋巴细胞，加入少量PBS计数后调整成适量浓度的细胞悬液备用。
进行免疫细胞分型标记：
DC细胞：Zombie Yellow(Biolegend，货号：423104)，APC/CY7-CD45(Biolegend，货号：157204)，FITC-CD11b(Biolegend，货号：101206)，APC-CD11c(Biolegend，货号：117310)，PE-MHC II(Biolegend，货号：107608)。
肿瘤相关巨噬细胞:Zombie Yellow(Biolegend，货号：423104)，FITC-CD45(Biolegend，货号：157214)，PE-CD11b(Biolegend，货号：101208)，APC-CD86(Biolegend，货号：105012)，APC-CD206(Biolegend，货号：141708)。
免疫细胞分型结果参照图4所示，免疫细胞分型研究提示PRS-217-15治疗早期可通过活化DC细胞调动机体免疫，且通过下调肿瘤中M2型巨噬细胞浸润，增强T细胞对肿瘤细胞的识别及杀伤作用。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种乳酸肠球菌在制备治疗黑色素瘤的药物中的应用，其特征在于，所述乳酸肠球菌保存于中国典型培养物保藏中心，保藏编号为CCTCC NO:M20211220，保藏日期为2021年9月26日。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述黑色素瘤为恶性前细胞、恶性细胞、转移性细胞或多药耐药性细胞。
3.根据权利要求1-2任一项所述的应用，其特征在于，所述药物还包括联用药物，所述联用药物选自如下药物中的至少一种：
化疗药物，光敏剂，光热剂，抑制性第二信号分子的抗体，抑制性第二信号分子的抑制剂，丝裂原活化细胞外信号调节激酶抑制剂，PD-L1抑制剂和PD-1/PD-L1单抗药物。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述PD-1/PD-L1单抗药物选自如下组中的至少一种：纳武单抗(Nivolumab)、派姆单抗(Pembrolizumab)、皮地利珠单抗(Pidilizumab)、兰伯丽珠单抗(Lambrolizumab)、BMS-936559、阿特珠单抗(Atezolizumab)、AMP-224、AMP224、AUNP12、BGB108、MCLA134、MEDI0680、PDROOl、REGN2810、SHR1210、STIAl lOX、STIAl l lO、TSR042，BMS-936558、BGB-A317、BCD-100和JS001。
5.根据权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，所述PD-L1抑制剂选自度伐单抗、阿替珠单抗或阿维单抗。
6.根据权利要求4所述的药物，其特征在于，所述丝裂原活化细胞外信号调节激酶抑制剂为曲美替尼或卡比替尼；
优选地，所述抑制性第二信号分子包括如下信号分子中的至少一种：PD-1和CTLA-4；
优选地，所述抑制性第二信号分子的抗体或抑制性第二信号分子的抑制剂包括如下抗体中的至少一种：尼伏单抗、潘利珠单抗、替雷利珠单抗、纳武利尤单抗注射液、帕博利珠单抗注射液、特瑞普利单抗注射液和信迪利单抗注射液。
7.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗黑色素瘤包括如下作用中的至少一种：
(1)提升肿瘤组织的IFN-γ的水平；
(2)活化DC细胞；
(3)下调肿瘤中M2型巨噬细胞浸润。
8.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的添加剂或辅料，所述药物的剂型为片剂、胶囊剂、混悬剂、溶液剂、乳剂、散剂、颗粒剂、注射剂、冻干粉针剂、搽剂、涂剂、涂膜剂、软膏剂、洗剂、栓剂、气雾剂、喷雾剂、粉雾剂、软膏剂、硬膏剂、巴布剂或贴剂。
9.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述治疗黑色素瘤的药物中的应用中，是通过抑制黑色素瘤实现黑色瘤的治疗，所述抑制黑色素瘤为抑制黑色素瘤的增生和/或转移。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述抑制黑色素瘤为抑制黑色素瘤的迁徙和/或侵入。
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