CN115772109A - 一种角黄素晶体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种角黄素晶体的制备方法，将结构稳定剂、无机盐加入到有机溶剂中混合均匀，然后加入角黄素粗品，进行异构化反应，反应结束后析出角黄素晶体。采用该工艺制备所得角黄素晶体D90小于3μm，顺式体含量稳定控制在1‑10%，有效解决晶体团聚，乳液粒径分布不均以及制剂产品包埋率低的问题。
Description
技术领域
本发明属于角黄素的合成领域，具体涉及一种低粒径角黄素晶体的制备方法。
背景技术
角黄素，是一种重要的类胡萝卜素。由于角黄素的抗氧化性及着色性能，其广泛应用于食品和饲料的营养强化和着色等方面。目前，角黄素主要采用化学方法制备。化学合成由于成本低、含量高，生产稳定，从而得到了市场认可。EP1253131A1、CN1417207A、CN110372555A等专利均报道了以β-胡萝卜素为原料制备角黄素的方法，由于是一步氧化法，故具有易操作、设备简单等特点。
然而，一方面，在胡萝卜素的氧化工艺过程中会产生大量的单边氧化中间体和二聚体等大分子杂质。这些杂质具有分子量大、分子极性强、分子间相互吸引严重、表观粘度高等特点。当杂质残留在角黄素晶体中会吸引、包裹甚至连接角黄素晶体分子，使得角黄素晶体团聚成块，导致其粒径大幅度增大。
一方面，实验研究表明全反式含量极高或者顺式体含量极高的角黄素晶体因同位分子的均匀排列，分子间相互作用力较小，使得角黄素分子易聚集，角黄素晶体表观粒径增大。
而大颗粒的块状晶体在配制成乳液过程中极易析出或者不能被壁材包裹完全，导致其制剂化产品的包埋率大幅度降低故该晶体几乎不可能直接用于下游制剂化工艺，大大增加了产品的生产成本。
因此，如何创设一种简单易操作、平均粒径低的低粒径角黄素的制备方法，具有十分积极的意义。
发明内容
为了解决氧化反应合成所得角黄素晶体粒径大，晶体团聚，乳液粒径分布不均以及制剂产品包埋率低的问题，本发明的目的是提供一种低粒径角黄素晶体的制备方法。
为实现上述发明目的，本发明的技术方案如下：
一种角黄素的制备方法，将结构稳定剂、无机盐加入到有机溶剂中混合均匀，然后加入角黄素粗品，加热进行异构化反应，反应结束后析出角黄素晶体。
优选的，所述有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、乙醇和四氯化碳中的一种或多种，优选二氯甲烷。
优选的，所述结构稳定剂为三乙基己基磷酸、十二烷基硫酸钠、甲基戊醇、纤维素硝酸酯、羟乙基纤维素、聚丙烯酰胺、聚乙二醇月桂酸酯中的一种或多种，优选甲基戊醇。
优选的，所述结构稳定剂在有机溶剂中的质量分数为0.1-10wt％，优选0.5-5.0wt％。
优选的，所述无机盐采用无机盐水溶液的形式加入，无机盐为含溴或碘的无机盐，溴盐如溴化钾、溴酸钾、溴化钠、溴酸钠等；碘盐如碘化钠、碘酸钾、碘化钾、碘酸钠、次碘酸钠、次碘酸钾等，优选碘化钠。所述无机盐水溶液中无机盐的质量百分数为0.1-10wt％，优选0.5-5.0wt％。
优选的，所述有机溶剂的体积和无机盐水溶液的体积比为0.1:10-10：0.1，优选1:5-5:1。
所述角黄素粗品为需要进行顺反异构化的含有顺式角黄素和全反式角黄素的产品。优选的，所述角黄素粗品是指以β胡萝卜素发生氧化反应所得的角黄素。
优选的，所述角黄素粗品是指以β胡萝卜素和氯酸钠、碘化钠水液在溶剂中发生氧化反应所得的角黄素溶液，然后脱除溶剂得到的角黄素粗品。
优选的，角黄素粗品中含有全反式角黄素小于65％，顺式角黄素大于10％。
优选的，所述异构化反应时间控制在5～50h，优选10～25h，所述异构化反应温度控制在40～140℃，优选70～100℃，搅拌转速为50～800rpm，优选200～500rpm，所述反应压力为0.01～5.5MPa，优选0.1～3.5MPa。
优选的，每克角黄素粗品中加入的有机溶剂和无机盐的水溶液的总体积为1～100mL，优选5～20mL。
本发明的有益效果在于：
采用本发明方法制备得到的角黄素晶体粒径小，D90小于3μm，
本发明中加入了无机盐，能加快异构反应速率，使得顺式体向全反式快速转化；其中的有机相能抑制全反式体向顺式体转化，使得顺式体维持在一定水平；顺式体含量可稳定控制在1-10％，产物中不同构型的分子间存在强的作用力使得分子间存在斥力，分子便分散均匀，粒径降低有效解决晶体团聚，乳液粒径分布不均以及制剂产品包埋率低的问题。
附图说明
图1为实施例1制备的角黄素的电镜SEM图谱。
图2为对比例1制备的角黄素的的电镜SEM图谱。
图3为对比例2制备的角黄素的的电镜SEM图谱。
具体实施方式：
本发明所用试剂如碘化钠、三乙基己基磷酸、十二烷基硫酸钠、甲基戊醇、纤维素硝酸酯、羟乙基纤维素、聚丙烯酰胺、聚乙二醇月桂酸酯均购买于上海泰坦科技有限公司，β胡萝卜素购买于新和成股份有限公司，纯度为96％。
本发明以下实施例中，各组分的含量和纯度通过高效液相色谱仪的外标法测试和计算得到，转化率基于产物的含量计算得到；液相色谱条件如下：色谱柱：Waters XSelectHSS T3，4.6μm×250mm；进样量：2～10μL，根据样品情况进行微调；柱温：40℃；流速：1mL/min；检测器：紫外检测器(UV)，检测波长为254～400nm；流动相：乙腈/0.1％磷酸水溶液；测样时，先以纯品建立液相外标曲线，以浓度和液相峰面积的线性关系计算各检测物质的质量分数(含量)。
晶体和乳液的粒径测试均采用激光粒度仪Bettersize2600进行，微观形态采用电子扫描测试仪测试(SEM)。
包埋率采用下述方法测定：80℃下配制30wt％的明胶水液，使用高速均质机进行搅拌均质；配制4.0wt％的角黄素的二氯甲烷溶液，40℃加热溶解后加入至上述明胶水液中，剪切1h后用激光粒度仪测试乳化液油滴粒径，蒸干溶剂后测定固体的包埋率。
本发明实施例中，角黄素粗品的制备参考专利CN101633633B A，具体步骤如下：
将25.0g(0.0466mol)β-胡萝卜素悬浮于1000mL氯仿所得的混悬液，200.0g(1.9mol)氯酸钠和0.7g碘化钠溶于1000mL水所得的溶液混合后，在氮气气氛下加入内体积为3000mL的三颈烧瓶中，在剧烈搅拌下，于15℃向所得混合物中一次性加入2％的双氧水4mL。加入1mL乙酸，此后，使反应混合物的温度升至25℃，对所得混合物于室温搅拌180分钟。此时，β-胡萝卜素消失，反应混合物的pH值为5.0。使所得反应混合物静置直至分离为两个相，水相和有机相。收集有机相，并用1000mL的水、500mL5％硫代硫酸钠水溶液和再1000mL的水相继洗涤。减压除去溶剂，得到27.5g粗产物。HPLC分析表明该粗产物含有20.4g角黄素。即角黄素粗品中含有角黄素74.2％，杂质含量为25.8％。角黄素中全反式角黄素占比为60.0％，顺式体角黄素占比为40.0％，D90为17.5μm。
实施例1：
配制100mL质量分数为0.5wt％的甲基戊醇的二氯甲烷溶液，向其中加入500mL质量分数为0.5wt％的碘化钠水溶液，搅拌均匀后将混合液加入至反应釜中铺底。在搅拌转速为200rpm下向其中加入120g的角黄素粗品(角黄素粗品中含有角黄素74.2％，杂质含量为25.8％。角黄素中全反式角黄素占比为60.0％，顺式体角黄素占比为40.0％，D90为17.5μm)，将反应釜温度升高至70℃，压力增至0.1MPa，反应10h后过滤出晶体，干燥并液相分析所得晶体中全反式角黄素含量为92.5％，顺式体含量为7.5％，总纯度为100.0％。并测试晶体粒径D90为2.5μm，角黄素晶体电镜谱图如图1所示，可以看到角黄素晶体为具有良好分散性的柱状晶体。
80℃下配制30wt％的明胶水液，使用高速均质机进行搅拌均质；配制4.0wt％的角黄素的二氯甲烷溶液，40℃加热溶解后加入至上述明胶水液中，剪切1h后测试乳化液油滴D90为0.459μm，蒸干溶剂后测定固体的包埋率99.5％。
实施例2：
配制100mL质量分数为0.5wt％的三乙基己基磷酸的二氯甲烷溶液，向其中加入500mL质量分数为0.5wt％的碘化钠水溶液，搅拌均匀后将混合液加入至反应釜中铺底。在搅拌转速为300rpm下向其中加入100g的角黄素粗品，将反应釜温度升高至75℃，压力增至0.15MPa，保温反应12h后过滤出晶体，干燥并液相分析所得晶体中全反式角黄素含量为93.2％，顺式体含量为6.8％，总纯度为100.0％。并测试晶体粒径D90为2.9μm，角黄素晶体为具有良好分散性的柱状晶体。
测试包埋率为：99.6％。
实施例3：
配制100mL质量分数为1.0wt％的十二烷基硫酸钠的乙醇溶液，向其中加入500mL质量分数为1.0wt％的碘化钾水溶液，搅拌均匀后将混合液加入至反应釜中铺底。在搅拌转速为300rpm下向其中加入100g的角黄素粗品，将反应釜温度升高至80℃，压力增至1.15MPa，反应15h后过滤出晶体，干燥并液相分析所得晶体中全反式角黄素含量为91.5％，顺式体含量为8.5％，总纯度为100.0％。并测试晶体粒径D90为2.3μm，角黄素晶体为具有良好分散性的柱状晶体，测定其包埋率为99.2％。
实施例4：
配制500mL质量分数为1.0wt％的纤维素硝酸酯的乙醇溶液，向其中加入100mL质量分数为1.0wt％的溴化钾水溶液，搅拌均匀后将混合液加入至反应釜中铺底。在搅拌转速为400rpm下向其中加入80g的角黄素粗品，将反应釜温度升高至85℃，压力增至2.15MPa，加热反应17h后过滤出晶体，干燥并液相分析所得晶体中全反式角黄素含量为93.6％，顺式体含量为6.4％，总纯度为100.0％。并测试晶体粒径D90为2.7μm，角黄素晶体为具有良好分散性的柱状晶体。
测试包埋率为：99.0％。
实施例5：
配制200mL质量分数为3.0wt％的聚丙烯酰胺的二氯甲烷溶液，向其中加入400mL质量分数为3.0wt％的溴化钠水溶液，搅拌均匀后将混合液加入至反应釜中铺底。在搅拌转速为500rpm下向其中加入60g的角黄素粗品，将反应釜温度升高至90℃，压力增至3.15MPa，加热反应20h后过滤出晶体，干燥并液相分析所得晶体中全反式角黄素含量为91.9％，顺式体含量为8.1％，总纯度为100.0％。并测试晶体粒径D90为2.4μm，角黄素晶体为具有良好分散性的柱状晶体。
测试包埋率为：99.3％。
实施例6：
配制300mL质量分数为5.0wt％的聚乙二醇月桂酸酯乙酸乙酯溶液，向其中加入300mL质量分数为5.0wt％的溴化钠水溶液，搅拌均匀后将混合液加入至反应釜中铺底。在搅拌转速为500rpm下向其中加入30g的角黄素粗品，将反应釜温度升高至100℃，压力增至3.5MPa，加热反应25h后过滤出晶体，干燥并液相分析所得晶体中全反式角黄素含量为94.4％，顺式体含量为5.6％，总纯度为100.0％。并测试晶体粒径D90为3.0μm，角黄素晶体为具有良好分散性的柱状晶体。
测试包埋率为：99.1％。
对比例1(不加结构稳定剂)：
称取100mL质量分数为99％的二氯甲烷溶液，向其中加入500mL质量分数为0.5wt％的碘化钠水溶液，搅拌均匀后将混合液加入至反应釜中铺底。在搅拌转速为200rpm下向其中加入120g的角黄素粗品，将反应釜温度升高至70℃，压力增至0.1MPa，加热反应10h后过滤出晶体，干燥并液相分析所得晶体中全反式角黄素含量为88.2％，顺式体含量为10.8％，总纯度为99.0％。并用激光粒度仪测试晶体粒径D90为11.5μm，角黄素晶体电镜谱图如图2所示，可以看到角黄素晶体为团聚严重。
相同制剂工艺下乳化液油滴D90为24.459μm，蒸干溶剂后测定固体的包埋率49.5％。
对比例2(不加无机盐)：
配制100mL质量分数为0.5wt％的甲基戊醇的二氯甲烷溶液，向其中加入500mL去离子水溶液，搅拌均匀后将混合液加入至反应釜中铺底。在搅拌转速为200rpm下向其中加入120g的角黄素粗品，将反应釜温度升高至70℃，压力增至0.1MPa，加热反应10h后过滤出晶体，干燥并液相分析所得晶体中全反式角黄素含量为99.5％，顺式体含量为0.5％，总纯度为100.0％。并用激光粒度仪测试晶体粒径D90为5.9μm，角黄素晶体电镜谱图如图3所示，可以看到角黄素晶体较图1中有较大的团聚和颗粒尺寸增长的现象。
相同制剂工艺下乳化液油滴D90为6.123μm，蒸干溶剂后测定固体的包埋率77.4％。
由对比例1可知，当体系无结构稳定剂时，角黄素分子易团聚，表面的全反式结构分子可能会包裹顺式体分子，致使所得晶体中的顺式体含量增加，晶体粒径偏大，下游制剂应用时包埋率急剧降低。
由对比例2可知，当体系无卤素无机盐时，角黄素晶体中顺式体含量急剧降低，相同结构的分子更紧密的排列致使颗粒粒径有增加的现象。
Claims (6)
1.一种角黄素的制备方法，其特征在于，将结构稳定剂、无机盐加入到有机溶剂中混合均匀，然后加入角黄素粗品，进行异构化反应，反应结束后析出角黄素晶体。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、乙酸乙酯、丙酮、乙醇和四氯化碳中的一种或多种，优选二氯甲烷；
优选的，所述结构稳定剂为三乙基己基磷酸、十二烷基硫酸钠、甲基戊醇、纤维素硝酸酯、羟乙基纤维素、聚丙烯酰胺、聚乙二醇月桂酸酯中的一种或多种，优选甲基戊醇；
优选的，所述结构稳定剂在有机溶剂中的质量分数为0.1-10wt％，优选0.5-5.0wt％。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述无机盐采用无机盐水溶液的形式加入，无机盐为含溴或碘的无机盐，溴盐包括溴化钾、溴酸钾、溴化钠、溴酸钠中的一种或多种；碘盐包括碘化钠、碘酸钾、碘化钾、碘酸钠、次碘酸钠、次碘酸钾中的一种或多种，优选碘化钠；
优选的，所述无机盐水溶液中无机盐的质量百分数为0.1-10wt％，优选0.5-5.0wt％；
优选的，所述有机溶剂的体积和无机盐水溶液的体积比为0.1:10-10：0.1，优选1:5-5:1。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述角黄素粗品是指以β胡萝卜素和氯酸钠、碘化钠水液在溶剂中发生氧化反应所得的角黄素溶液，然后脱除溶剂得到的角黄素粗品；
优选的，角黄素粗品中含有全反式角黄素小于65％，顺式角黄素大于10％。
5.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，异构化反应时间控制在5～50h，优选10～25h，异构化反应温度为40～140℃，优选70～100℃，搅拌转速为50～800rpm，优选200～500rpm，所述反应压力为0.01～5.5MPa，优选0.1～3.5MPa。
6.根据权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，每克角黄素粗品中加入的有机溶剂和无机盐的水溶液的总体积为1～100mL，优选5～20mL。
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