CN115770219B - 一种双嘧达莫干混悬剂及其制备方法和应用 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药领域，具体涉及一种双嘧达莫干混悬剂及其制备方法和应用。本发明制备的干混悬剂，通过处方筛选，选择合适的助悬剂和填充剂，使得干混悬剂的分散效果好，分散速度快，并且可以低渗溶液给药（渗透压接近245mOsm/L）。进一步地，通过对矫味剂的筛选，能够成功掩盖苦味，取得令患者满意的口感，从而极大提高患者（特别是婴幼儿患者）的顺应性。

Description

一种双嘧达莫干混悬剂及其制备方法和应用

技术领域

本发明属于医药领域，具体涉及一种双嘧达莫干混悬剂及其制备方法和应用。

背景技术

双嘧达莫的化学名称为2,2',2'',2''',-[(4,8-二哌啶基嘧啶并[5,4-d]嘧啶-2,6-二基)双次氮基]-四乙醇，英文名Dipyridamole，分子式：C₂₄H₄₀N₈O₄，分子量：504.63，化学结构式如下：

。

双嘧达莫为黄色结晶性粉末；无臭，味苦。在三氯甲烷中易溶，在乙醇中溶解，在丙酮中微溶；在水中几乎不溶，在稀酸中易溶，呈pH依赖。pKa1：6.30±0.05，pKa2：0.8±0.1，分配系数：8250±300（辛醇/缓冲液 pH7），BCS分类为II类。

双嘧达莫由勃林格殷格翰公司开发，1961年FDA批准口服双嘧达莫片上市，商品名：Persantine®（潘丁生）。双嘧达莫具有抑制磷酸二酯酶、抑制血小板聚集、强化前列环素等作用，临床上主要用于抗血栓形成和防治血栓性疾病。1969年发现双嘧达莫可以抑制腺苷再摄取，扩张冠状动脉。1990年勃林格殷格翰公司开发了双嘧达莫注射剂FDA获批，临床上用于诊断心肌缺血的药物试验。双嘧达莫作为抗血栓药物被临床广泛使用，常与阿司匹林联用，1999年勃林格殷格翰公司开发的阿司匹林双嘧达莫缓释胶囊FDA批准上市，用于降低因血栓形成而患有短暂性脑缺血或完全缺血性中风的患者的中风风险。

多年来双嘧达莫在全球范围上市，虽然说明书中没有儿童用药的描述，但是其真实世界中安全性较好，因此，目前临床上已有累积高达上百种超说明书用药的情况，一直广泛应用于儿童。然而，现临床剂型仅为片剂、胶囊剂这样的不易吞咽、剂量不灵活，以及有窒息、误吸风险和咀嚼等引入的风险的可接受性差的剂型，并没有适合儿童口服的剂型，临床上只能由患儿的监护人根据医生指示设法将现有剂型进行应用，例如双嘧达莫片碾碎加水混合或双嘧达莫胶囊拆开兑水后喂服，不仅给药过程繁琐而且苦味非常浓烈，常导致服药失败；剂量不易准确控制，影响药效或导致安全性风险，顺应性很差。

因此，急需开发一种具有人群顺应性好、剂量易于控制等优点的双嘧达莫口服新剂型。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供了一种双嘧达莫干混悬剂及其制备方法和应用，具有优异的分散效果和掩味效果，且能实现低渗透压给药；从而极大地提高了患者的顺应性，提高给药疗效。

本发明上述目的通过如下技术方案实现：

本发明的第一方面，提供了一种双嘧达莫干混悬剂，由包括以下重量百分比的组分制成：0.1%-20%主药，0.1%-40%助悬剂，50%-99%填充剂。

在一些实施方式中，所述助悬剂包括选自黄原胶、卡波姆、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、西黄蓍胶、卡拉胶、海藻酸钠、羧甲基淀粉钠中的一种或多种。

在一些实施方式中，所述助悬剂包括以下中的至少一种：羟乙基纤维素、黄原胶、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠、卡波姆。

在一些实施方式中，所述助悬剂为羟乙基纤维素；优选为0.1%-10%的羟乙基纤维素。

在一些实施方式中，所述助悬剂为黄原胶；优选为0.1%-5%的黄原胶。

在一些实施方式中，所述助悬剂为微晶纤维素-羧甲基纤维素钠；优选为1%-30%的微晶纤维素-羧甲基纤维素钠。

在一些实施方式中，所述助悬剂为卡波姆；优选为0.1%-5%的卡波姆。

在一些实施方式中，所述助悬剂为羟乙基纤维素和黄原胶的组合；其中，羟乙基纤维素为0.1%-10%，黄原胶为0.1%-5%。

在一些实施方式中，所述助悬剂为微晶纤维素-羧甲基纤维素钠和卡波姆的组合；其中，微晶纤维素-羧甲基纤维素钠为1%-30%，卡波姆为0.1%-5%。

在一些实施方式中，所述主药的重量百分比为0.5%-10%。

在一些实施方式中，所述主药为双嘧达莫及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药。

在一些实施方式中，所述药学上可接受的盐包括但不限于双嘧达莫钠盐或无机酸盐。

在一些实施方式中，所述药学上可接受的盐包括但不限于双嘧达莫氯化钠、双嘧达莫盐酸盐。

在一些实施方式中，所述填充剂在干混悬剂中的重量百分比为60%-98%；更优选为68%-95%。

在一些实施方式中，所述填充剂选自蔗糖、葡萄糖、乳糖、麦芽糊精、甘露醇、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素中的一种或多种。

在一些实施方式中，所述填充剂选自葡萄糖、麦芽糊精、甘露醇和山梨醇中的一种或多种。

在一些实施方式中，所述填充剂选自葡萄糖和麦芽糊精中的一种或两种。

在一些实施方式中，所述干混悬剂还包括润湿剂、助流剂、抑菌剂、缓冲剂、色素、矫味剂中的一种或多种。

在一些实施方式中，所述干混悬剂还包括润湿剂、助流剂、矫味剂中的一种或多种。

在一些实施方式中，所述干混悬剂还包括润湿剂。

在一些实施方式中，所述干混悬剂还包括0%-5%的润湿剂。优选地，润湿剂在干混悬剂的重量百分比为0.1%-5%；更优选为0.1%-3%；更进一步优选为0.1%-1%。

在一些实施方式中，所述润湿剂选自泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠中的一种或两种。

在一些实施方式中，所述润湿剂为十二烷基硫酸钠。

在一些实施方式中，所述干混悬剂还包括助流剂。

在一些实施方式中，所述干混悬剂还包括0%-5%的助流剂。优选地，助流剂在干混悬剂的重量百分比为0.1%-5%；更优选为0.5%-4%；更进一步优选为1.0%-3%。

在一些实施方式中，所述助流剂选自二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠的中的一种或多种。

在一些实施方式中，所述助流剂选自二氧化硅。

在一些实施方式中，所述干混悬剂还包括矫味剂。

在一些实施方式中，所述干混悬剂还包括0.1%-10%的矫味剂。优选地，所述矫味剂在干混悬剂中的重量百分比是0.1%-8%，更优选是0.15%-5%。

在一些实施方式中，所述矫味剂选自甜味剂和/或香精中的一种或多种。

在一些实施方式中，所述甜味剂选自葡萄糖基甜菊糖苷、三氯蔗糖、甜菊糖苷、安赛蜜、蔗糖、阿斯巴甜、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、糖精钠、甜蜜素、山梨醇或甘露醇中的一种或多种。

在一些实施方式中，所述香精选自水果味香精、牛奶味香精、奶油味香精中的一种或多种。

在一些实施方式中，所述矫味剂选自葡萄糖基甜菊糖苷、三氯蔗糖、甜菊糖苷、水果味香精、牛奶味香精、奶油味香精中的一种或多种。

在一些实施方式中，所述矫味剂选自葡萄糖基甜菊糖苷、三氯蔗糖、甜菊糖苷中的一种或多种。

在一些实施方式中，所述干混悬剂还可以加入抑菌剂、缓冲剂、色素中的一种或多种。

在一些实施方式中，所述抑菌剂、缓冲剂、色素是否添加、添加的种类、含量可以由本领域技术人员常规筛选确定。

本发明的第二方面，提供了本发明第一方面所述双嘧达莫混悬剂的制备方法，包括：按照本发明的第一方面，称取处方量原辅料，混合得到干混悬剂。

本发明的第三方面，提供了一种混悬剂的配制方法，包括，取本发明第一方面所述干混悬剂，按照每25mg双嘧达莫对应干混悬剂溶解于1-50ml溶剂中的比例，搅拌。

在一些实施方式中，提供了一种混悬剂的配制方法，包括，取本发明第一方面所述干混悬剂，按照每1g干混悬剂溶解于1-50ml溶剂中的比例，搅拌。

本发明的第四方面，提供了本发明第三方面配制方法得到的混悬剂。

本发明的第五方面，提供了本发明第一方面所述双嘧达莫干混悬剂和本发明第四方面所述双嘧达莫混悬剂在制备药物中的用途。

在一些实施方式中，所述药物用于预防和/或治疗消化系统疾病、肾脏疾病、呼吸道疾病、心脏疾病、脑部疾病和心脑血管疾病、血液疾病、皮肤疾病、五官科疾病中的一种或多种。

在一些实施方式中，所述药物用于预防和/或治疗以下消化系统疾病中的一种或多种：病毒性肠炎（包括但不限于轮状病毒肠炎）、炎症性肠病（包括溃疡性结肠炎、克罗恩病和和未定型结肠炎）、腹痛腹泻（包括但不限于病毒性腹泻、过敏性腹泻、抗生素腹泻、上呼吸道感染型腹泻和其他原因导致的腹痛腹泻）、胆道闭锁、胃肠炎（例如急性肠胃炎）、十二指肠肠炎、消化道出血、感染性肠炎（病毒性或细菌性肠炎）、胆管炎、胆总管囊肿、腹股沟疝气、婴儿肝炎综合征、胆囊结石、肝功能不全、脐疝、肠套叠、肠梗阻、肝母细胞瘤、肝炎、肝硬化、肝纤维化、小肠或结肠溃疡、腹膜炎、脾先天性畸形、食管静脉曲张、胃底静脉曲张、脾肿大、脾功能亢进、胃癌、肠癌、肝癌、食物过敏、胰腺炎。

在一些实施方式中，所述药物用于预防和/或治疗以下肾脏疾病中的一种或多种：肾脏综合征、紫癜性肾炎、狼疮性肾炎、IgA肾病、肾小球肾炎、肾性高血压、肾衰竭、肾损伤。

在一些实施方式中，所述药物用于预防和/或治疗以下呼吸道疾病中的一种或多种：呼吸道感染（例如急性上呼吸道感染）、呼吸窘迫症、新型冠状病毒感染、支气管炎、支气管肺炎、社区获得性肺炎、胸腔积液、呼吸衰竭、流行性感冒、哮喘、肺纤维化、肺动脉高压、肺癌。

在一些实施方式中，所述药物用于预防和/或治疗以下心脏疾病、脑部疾病和心脑血管疾病中的一种或多种：先天性心脏病、冠心病、心绞痛、心梗、高血压、血管结石、血栓性微血管病、胡桃夹综合征、门静脉海绵样变、心肌损害、川崎病、门静脉高压、房/室间隔缺损、先天性大动脉畸形、血管神经性水肿、血管炎、冠状动脉瘤、心室先天畸形、心律失常、血栓、卒中、中风、脑膜炎、脑炎、脑脊髓炎、脑积水、流行性乙型脑炎、痴呆。

在一些实施方式中，所述药物用于预防和/或治疗以下血液疾病中的一种或多种：低钠血症、缺铁性贫血、低丙种球蛋白血症、地中海贫血、溶血性贫血、蚕豆病、血小板增多、败血症、低蛋白血症、白血病、血脂异常。

在一些实施方式中，所述药物用于预防和/或治疗以下皮肤疾病中的一种或多种：痤疮、玫瑰痤疮、荨麻疹、真菌感染、疱疹、日光性皮炎、特应性皮炎、水痘、过敏性紫癜、白癜风、银屑病、痣、黑素瘤、脱发、脂溢性皮炎、螨虫过敏、毛囊炎、天疱疮、表皮水疱、红斑和皮肤嗜酸性粒细胞增多症。

在一些实施方式中，所述药物用于预防和/或治疗以下五官科疾病中的一种或多种：青光眼、白内障、结膜炎、麦粒肿、角膜炎、鼻炎、鼻窦炎、龋齿、口腔溃疡、扁桃体炎、喉炎、咽炎、耳鸣、中耳炎。

在一些实施方式中，所述药物用于预防和/或治疗以下疾病中的一种或多种：鞘膜积液、前列腺炎、矮小症、关节炎、炎性手腕疾病、肌腱炎、巨细胞病毒病、腺病毒感染、血液透析状态、干细胞移植状态、蛋白质-能量营养不良、生长发育迟缓、糖原贮积病、甲状腺功能减退症、蜂窝织炎、癫痫、矿物质代谢异常、发烧、惊厥、休克、全身炎症反应综合征、乳腺炎、外阴瘙痒、阴道炎、尿道炎、痔疮、腮腺炎、乳腺癌、卵巢癌、高雄激素血症、卵巢多囊改变、排卵异常和早期胚胎发育不良、促进卵母细胞成熟、糖尿病坏疽、糖尿病神经病变、小腿溃疡、硬皮病、神经疾病、旋晕、睡眠障碍、疼痛、勃起障碍、移植物与宿主疾病、多发性硬化、疱疹性咽峡炎。

在一些实施方式中，所述药物还用于预防和/或治疗过敏性疾病和/或炎症性疾病。

本发明的第六方面，提供了一种药物组合物，包括本发明第一方面所述干混悬剂或第四方面所述混悬剂，以及第二活性成分。

在一些实施方式中，所述第二活性成分包括至少另一种用于治疗病毒性肠炎（包括但不限于轮状病毒肠炎）、炎症性肠病（包括溃疡性结肠炎、克罗恩病和未定型结肠炎）、腹痛腹泻（包括但不限于病毒性腹泻、过敏性腹泻、抗生素腹泻、上呼吸道感染型腹泻和其他原因导致的腹痛腹泻）、胆道闭锁的成分。

本发明的第七方面，提供了本发明第六方面的药物组合物在制备预防和/或治疗病毒性肠炎（包括但不限于轮状病毒肠炎）、炎症性肠病（包括溃疡性结肠炎、克罗恩病和未定型结肠炎）、腹痛腹泻（包括但不限于病毒性腹泻、过敏性腹泻、抗生素腹泻、上呼吸道感染型腹泻和其他原因导致的腹痛腹泻）、胆道闭锁药物中的应用。

在一些实施方式中，本发明第一方面所述干混悬剂或第四方面所述混悬剂或第六方面的药物组合物，可以与手术联用，用于治疗胆道闭锁。

本发明的第八方面，提供了一种预防和/或治疗疾病的方法，包括将预防和/或治疗有效量的双嘧达莫及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药给予有需要的患者，所述疾病包括本发明第五方面所述的疾病中的一种或多种。

本发明的第九方面，提供了一种双嘧达莫的矫味组合物，由重量份为0.1-20份的主药和重量份为0.1-10份的矫味剂组成，其中，主药选自双嘧达莫或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，矫味剂选自葡萄糖基甜菊糖苷、三氯蔗糖、甜菊糖苷中的一种或多种。

在一些实施方式中，所述矫味组合物由重量份为2-5份的主药和重量份为1-8份的矫味剂组成，其中，主药选自双嘧达莫或其药学上可接受的盐，矫味剂为葡萄糖基甜菊糖苷。

在一些实施方式中，所述矫味剂还包括水果味香精、牛奶味香精、和奶油味香精中的一种或多种。

在一些实施方式中，所述水果味香精、牛奶味香精、和奶油味香精的重量份数为0.1-10份；优选为1-8份。

在一些实施方式中，提供了上述双嘧达莫的矫味组合物在制备口服制剂中的应用。

在一些实施方式中，提供了上述双嘧达莫的矫味组合物在制备干混悬剂、混悬剂、颗粒剂、口腔崩解片、分散片和/或咀嚼片剂型中的应用。

本发明具有如下有益效果：

（1）本发明的干混悬剂集合了固体和液体制剂的特点，肠胃分布面积大、吸收快，而且是服用前配制所以一般不需要加入抑菌剂，对于儿童安全性好，相比普通片剂（原料药物或与适宜的辅料制成的圆形或异形的片状固体制剂）、胶囊剂（原料药物或与适宜辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中制成的固体制剂）、分散片（在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂，分散片中的原料药物是难溶性的，分散片可加水分散后口服）、散剂（原料药物或与适宜的辅料经粉碎、均匀混合制成的干燥粉末状制剂，一般溶于或分散于水、稀释液或者其他液体中服用，也可直接用水送服）、混悬剂（难溶性固体原料药物分散在液体介质中制成的混悬液体制剂）等口服剂型，克服了：片剂或胶囊剂不易吞咽的缺点；分散片剂量不灵活、加水分散后不如混悬剂均匀、口感差，分散片使用崩解剂量较大，吸湿性较强，对包装材料的阻湿效果要求更高，包装及贮藏成本高的缺点；散剂加水分散后为不均匀混悬状态，口服时容易沉积粘附在口腔，口感差的缺点；混悬剂稳定性差、需要加入抑菌剂、安全性较差的缺点。

（2）为了应用到双嘧达莫的多种适应症中实现多种给药需求，包括低渗、等渗、高渗给药，例如对消化系统疾病患者或具有消化系统基础疾病的患者进行低渗给药（避免脱水、肠道不适等副作用），本发明所述干混悬剂通过对各辅料的优化筛选（特别是助悬剂的优化筛选），实现了相同质量的干混悬剂可以溶解于更大范围体积的溶剂中，例如在现有技术中，1g干混悬剂通常仅适用于溶解于相对较窄容量范围的溶剂中，例如1-5ml溶剂中，而本发明的1g干混悬剂不仅可以溶解于1-5ml溶剂中，还可以溶解于高达10ml、20ml、25ml、50ml的溶剂中，并且仍然可以获得优异的分散效果，可以在数十秒内溶解在水等溶剂中，便于携带、调配以及服用；此外，为了保证给药浓度，本发明的1g干混悬剂也往往含有更多含量主药及相应的更多含量的助悬剂，高含量的助悬剂往往导致分散效果不好，成团，因此，本发明的干混悬剂对于助悬剂的效果具有更高的要求。

（3）本发明所述干混悬剂通过对矫味剂的优化筛选，成功掩盖了原料药的苦味，取得了令人满意的口感，极大提高了患者，特别是婴幼儿、儿童以及老年人患者的顺应性，从而提高药物治疗效果。同时，也能够将本发明的矫味组合物应用到颗粒剂、口腔崩解片、分散片和/或咀嚼片剂型的口服需要掩味的剂型中。

（4）本发明创造性地针对双嘧达莫开发了干混悬剂这种新剂型，填补了用药市场，特别是婴幼儿和儿童用药市场的空白，通过对辅料的类型、具体种类、具体用量的确定、各原辅料的配伍、以及制备方法的确定：不仅制备方法极其简单，而且制备得到的干混悬剂具有优良的各项药剂学指标（溶出度、含量、杂质、稳定性、分散速度、沉降体积比等）。

（5）进一步地，本发明所述的干混悬剂能够防治胆道闭锁、病毒性肠炎等双嘧达莫能够防治的疾病，从而也反映了本发明所述的干混悬剂能够广泛应用到各种双嘧达莫有效的适应症中，具有广泛的应用前景。

附图说明

图1是实施例1所述干混悬剂在pH4.0介质中溶出曲线。

图2是效果例5的胆道闭锁药效学研究实验中各组的黄疸率结果图。

图3是效果例5的胆道闭锁药效学研究实验中各组的NSP3结果图。

图4是效果例5的胆道闭锁药效学研究实验中各组的肝脏石蜡切片HE染色图。

图5是效果例5的胆道闭锁药效学研究实验中各组的病理染色Ishak评分图。

图6是效果例5的双嘧达莫干混悬制剂用于病毒性肠炎药效学研究实验中各组的腹泻拍照结果图。

图7是效果例5的双嘧达莫干混悬制剂用于病毒性肠炎药效学研究实验中各组的十二指肠病理切片HE染色观察图。

具体实施方式

下面对上述的发明作进一步的说明。

在本发明中，如无特别说明，所述“一种或多种”以及“至少一种”的含义相同，指的是可以选自任一种，或者任意多种的组合；所述“多种”指的是大于或等于2的，且小于可选范围的所有自然数。如无特别说明，所述百分比是重量比分比，所述重量百分比指的是各组分相对于干混悬剂总重量的重量百分比。

（一）双嘧达莫干混悬剂

本发明的第一方面，提供了一种双嘧达莫干混悬剂，由包括以下重量百分比的组分制成：0.1%-20%主药，0.1%-40%助悬剂，50%-99%填充剂。

在一些实施方式中，所述助悬剂包括选自黄原胶、卡波姆、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠、阿拉伯胶、西黄蓍胶、卡拉胶、海藻酸钠、羧甲基淀粉钠中的一种或多种。

在一些实施方式中，所述助悬剂包括以下中的至少一种：羟乙基纤维素、黄原胶、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠、卡波姆。

在一些实施方式中，所述助悬剂为羟乙基纤维素，以重量百分比计，优选为0.1%-10%的羟乙基纤维素。优选的，羟乙基纤维素重量百分比是2%-10%，更优选为4%-10%。

在一些实施方式中，所述助悬剂为黄原胶，以重量百分比计，优选为0.1%-5%的黄原胶。优选地，黄原胶的重量百分比是1%-5%，更优选为2%-5%。

在一些实施方式中，所述助悬剂为微晶纤维素-羧甲基纤维素钠，以重量百分比计，优选为1%-30%的微晶纤维素-羧甲基纤维素钠。优选地，微晶纤维素-羧甲基纤维素钠的重量百分比是10%-30%，更优选为20%-30%。

在一些实施方式中，所述助悬剂为卡波姆，以重量百分比计，优选为0.1%-5%的卡波姆。优选地，卡波姆的重量百分比是1%-5%，更优选为2%-5%。

在一些实施方式中，所述助悬剂为羟乙基纤维素和黄原胶的组合，其中，羟乙基纤维素的重量百分比为0.1%-10%，黄原胶的重量百分比为0.1%-5%。优选地，羟乙基纤维素的重量百分比为2%-10%，黄原胶的重量百分比为0.2%-2%。优选地，羟乙基纤维素的重量百分比为4%-10%，黄原胶的重量百分比为0.4%-1.0%。

在一些实施方式中，以重量百分比计，所述助悬剂为6.5%的羟乙基纤维素和0.5%-0.8%的黄原胶的组合。

在一些实施方式中，所述助悬剂为羟乙基纤维素和黄原胶；及微晶纤维素-羧甲基纤维素钠、卡波姆中的至少一种。

在一些实施方式中，所述助悬剂为羟乙基纤维素、黄原胶，及卡波姆的组合。

在一些实施方式中，所述助悬剂为羟乙基纤维素、黄原胶，及微晶纤维素-羧甲基纤维素钠的组合。

在一些实施方式中，所述助悬剂为羟乙基纤维素、黄原胶、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠、卡波姆的组合。

在一些实施方式中，所述助悬剂为卡波姆和黄原胶的组合，其中，卡波姆的重量百分比为0.1%-5%，黄原胶的重量百分比为0.1%-5%。优选地，卡波姆的重量百分比为1%-8%，黄原胶的重量百分比为0.2%-2%。优选地，卡波姆的重量百分比为3%-5%，黄原胶的重量百分比为0.4%-1.0%。

在一些实施方式中，所述助悬剂为微晶纤维素-羧甲基纤维素钠和卡波姆的组合，其中，微晶纤维素-羧甲基纤维素钠的重量百分比为1%-30%，卡波姆的重量百分比为0.1%-5%。优选地，微晶纤维素-羧甲基纤维素钠的重量百分比为5%-20%，卡波姆的重量百分比为0.5%-3%。优选地，微晶纤维素-羧甲基纤维素钠的重量百分比为8%-15%，卡波姆的重量百分比为1%-2%。

在一些实施方式中，以重量百分比计，所述助悬剂为10%的微晶纤维素-羧甲基纤维素钠和1.5%的卡波姆。

在一些实施方式中，所述助悬剂为卡波姆、黄原胶、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠的组合，其中，微晶纤维素-羧甲基纤维素钠的重量百分比为1%-30%，卡波姆的重量百分比为0.1%-5%，黄原胶的重量百分比为0.1%-5%。优选地，微晶纤维素-羧甲基纤维素钠的重量百分比为5%-20%，卡波姆的重量百分比为0.5%-3%，黄原胶的重量百分比为0.2%-2.0%。优选地，微晶纤维素-羧甲基纤维素钠的重量百分比为8%-15%，卡波姆的重量百分比为1%-2%，黄原胶的重量百分比为0.4%-1.0%。

在一些实施方式中，所述主药在干混悬剂中的重量百分比为0.5%-10%，例如10%；优选为1-5%；更优选为5%、2.5%。

在一些实施方式中，所述主药为双嘧达莫及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药。

在一些实施方式中，所述药学上可接受的盐包括但不限于双嘧达莫钠盐或无机酸盐。

在一些实施方式中，所述药学上可接受的盐包括但不限于双嘧达莫氯化钠、双嘧达莫盐酸盐。

在一些实施方式中，所述填充剂在干混悬剂中的重量百分比为60%-98%；更优选为68%-95%。

在一些实施方式中，所述填充剂选自蔗糖、葡萄糖、乳糖、麦芽糊精、甘露醇、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素中的一种或多种。

在一些实施方式中，所述填充剂选自葡萄糖、麦芽糊精、甘露醇、山梨醇中的一种或多种。

在一些实施方式中，所述填充剂选自葡萄糖和麦芽糊精中的一种或两种。

在一些实施方式中，所述填充剂包括葡萄糖。优选地，葡萄糖在干混悬剂中的重量百分比50%-99%；更优选为60%-98%；更进一步优选为68%-95%。

在一些实施方式中，所述填充剂包括麦芽糊精。优选地，麦芽糊精在干混悬剂中的重量百分比50%-99%；更优选为60-98%；更进一步优选为68%-95%。

在一些实施方式中，所述填充剂包括葡萄糖和麦芽糊精的组合。优选地，葡萄糖和麦芽糊精在干混悬剂中的重量百分比50%-99%；更优选为60%-98%；更进一步优选为68%-95%。所述葡萄糖和麦芽糊精可以是任意比例混合。优选地，葡萄糖和麦芽糊精地重量比为（1-3）:（3-1）；优选为（1-2）:（2-1）；更优选为1:1。

在一些实施方式中，所述干混悬剂包括任选的药用辅料。

在一些实施方式中，所述干混悬剂包括润湿剂、助流剂、矫味剂中的一种或多种。

在一些实施方式中，所述干混悬剂还包括润湿剂。

在一些实施方式中，所述干混悬剂还包括重量百分比0%-5%的润湿剂。优选地，润湿剂在干混悬剂的重量百分比为0.1%-5%；优选为0.1%-3%；更优选为0.1%-1%。

在一些实施方式中，所述润湿剂包括选自泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠中的一种或多种。

在一些实施方式中，所述润湿剂为十二烷基硫酸钠。

在一些实施方式中，所述润湿剂为重量百分比0%-5%的十二烷基硫酸钠、或0.1%-5%的十二烷基硫酸钠，或0.1%-3%的十二烷基硫酸钠，0.1%-1%的十二烷基硫酸钠，或0.2%的十二烷基硫酸钠。

在一些实施方式中，所述干混悬剂还包括助流剂。

在一些实施方式中，所述干混悬剂还包括重量百分比0%-5%的助流剂。优选地，助流剂在干混悬剂的重量百分比为0.1%-5%；优选为0.5%-4%；更优选为1.0%-3%。

在一些实施方式中，所述助流剂选自二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠的中的一种或多种。

在一些实施方式中，所述助流剂为二氧化硅。

在一些实施方式中，所述助流剂为重量百分比0%-5%的二氧化硅、或0.1%-5%的二氧化硅、或0.5%-4%的二氧化硅，或1.0%-3%的二氧化硅，或2%的二氧化硅。

在一些实施方式中，所述干混悬剂还包括矫味剂。

在一些实施方式中，所述干混悬剂还包括重量百分比0.1%-10%的矫味剂。优选地，所述矫味剂在干混悬剂中的重量百分比是0.1%-8%，更优选是0.15%-5%。

在一些实施方式中，所述矫味剂选自甜味剂和/或香精的一种或多种。

在一些实施方式中，所述甜味剂选自葡萄糖基甜菊糖苷、三氯蔗糖、甜菊糖苷、安赛蜜、蔗糖、阿斯巴甜、山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、糖精钠、甜蜜素、山梨醇或甘露醇中的一种或多种。

在一些实施方式中，所述香精选自水果味香精、牛奶味香精、奶油味香精中的一种或多种。

在一些实施方式中，所述矫味剂选自葡萄糖基甜菊糖苷、三氯蔗糖、甜菊糖苷、水果味香精、牛奶味香精、奶油味香精中的一种或多种。

在一些实施方式中，所述矫味剂选自葡萄糖基甜菊糖苷、三氯蔗糖、甜菊糖苷中一种或多种。

在一些实施方式中，所述矫味剂在包括甜味剂的基础上，还包括香精。优选的，所述甜味剂包括选自葡萄糖基甜菊糖苷、三氯蔗糖、甜菊糖苷一种或多种；所述香精包括选自水果味香精、牛奶味香精、奶油味香精的一种或多种。优选地，水果味香精和/或牛奶味香精和/或奶油味香精在干混悬剂的重量百分比之和为0.8%-4.0%；更优选为1.0%-3.0%；更进一步优选为1.5%-2.5%。

在一些实施方式中，所述矫味剂包括葡萄糖基甜菊糖苷。优选地，其在干混悬剂的重量百分比为0.8%-4.0%；更优选为1.0%-3.0%；更进一步优选为1.5%-2.5%。

在一些实施方式中，所述矫味剂包括葡萄糖基甜菊糖苷，和选自水果味香精、牛奶味香精、奶油味香精的一种或二种或三种。优选地，葡萄糖基甜菊糖在干混悬剂的重量百分比为0.8%-4.0%，水果味香精和/或牛奶味香精和/或奶油味香精在干混悬剂的重量百分比之和是0.8%-4.0%。优选地，葡萄糖基甜菊糖在干混悬剂的重量百分比为1.0%-3.0%，水果味香精和/或牛奶味香精和/或奶油味香精在干混悬剂的重量百分比之和是1.0%-3.0%。更优选地，葡萄糖基甜菊糖在干混悬剂的重量百分比为1.5%-2.5%，水果味香精和/或牛奶味香精和/或奶油味香精在干混悬剂的重量百分比之和是1.5%-2.5%。

在一些实施方式中，所述矫味剂包括三氯蔗糖。优选地，其在干混悬剂的重量百分比为0.1%-0.5%；优选为0.15%-0.3%。

在一些实施方式中，所述矫味剂包括甜菊糖苷。优选地，其在干混悬剂的重量百分比为1%-5%；优选为2%-5%。

在一些实施方式中，所述干混悬剂还可以加入抑菌剂、缓冲剂、色素中的一种或多种。所述抑菌剂、缓冲剂、色素是否添加、添加种类、含量可以由本领域技术人员常规筛选确定。

在一些实施方式，所述干混悬剂给予的患者可以是未成年人，成年人和老年人。

在一些实施方式中，所述干混悬剂具有卓越的掩味效果和令人满意的口感，特别适用于婴儿、幼儿或儿童。所述婴儿是指小于1周岁的未成年人，所述幼儿是指1周岁-3周岁的未成人，所述儿童是指3周岁-6周岁的未成年人。

在一些实施方式中，所述干混悬剂可以实现低渗透压给药。所述渗透压优选小于300mOsm/L，更优选小于250mOsm/L，更进一步为接近245mOsm/L。在一些实施方式中，所述渗透压接近240mOsm/L；优选小于240mOsm/L。

在一些实施方式中，所述干混悬剂具有优异的分散能力，分散时间不大于90s，优选不大于50s，更优选不大于20s。所述分散不需要额外工具，仅是患者用筷子、勺子等日常工具在轻微搅拌即可快速分散。在一些实施方式中，所述轻微搅拌是搅拌速度为10-90rpm、10-60rpm、10-30rpm、或10-20rpm。

（二）混悬剂的制备

本发明的第二方面，提供了本发明第一方面所述双嘧达莫混悬剂的制备方法，包括：按照本发明的第一方面，称取处方量原辅料，混合得到干混悬剂。

在一些实施方式中，制备方法还包括以下步骤：采用药用复合膜为内包装材料，将总混物料按单位制剂量装入袋包。

在一些实施方式中，所述药用复合膜是酯/铝/聚乙烯药用复合膜。

在一些实施方式中，单位制剂量是0.5g-2g，优选1g。

在一些实施方式中，混合前还包括过筛操作。

在一些实施方式中，所述过筛是过30-100目筛；优选过40目-80目筛。例如过40目筛，或者优选为过80目筛。

在一些实施方式中，所述过筛为填充剂过60-100目筛，优选过80目筛；其他原料过30-50目筛，优选40目筛。

在一些实施方式中，所述制备方法包括：称取处方量原辅料，填充剂过60-100目筛；筛上填充剂粉碎，粉碎后填充剂与原料药过30-50目筛预混；预混物与60-100目筛下填充剂及过30-50目筛的其它辅料混合。

在一些实施例中，所述制备方法包括：称取处方量原辅料，填充剂（例如葡萄糖等）过80目筛；筛上填充剂粉碎，粉碎后填充剂与原料药过40目筛预混；预混物与80目筛下填充剂及过40目筛的其它辅料混合。

（三）混悬剂的使用

本发明的第三方面，提供了一种混悬剂的配制方法，包括，取本发明第一方面所述干混悬剂，按照每25mg双嘧达莫对应的干混悬剂溶解于1-50ml溶剂中的比例，搅拌。

在一些实施方式中，一种混悬剂的配制方法，包括，取本发明第一方面所述干混悬剂，按照每1g干混悬剂溶解于1-50ml溶剂中的比例，搅拌。

在一些实施方式中，所述比例为每25mg双嘧达莫对应的干混悬剂溶解于10-40ml溶剂中，优选溶解于15-25ml溶剂中。

在一些实施方式中，所述比例为每1g干混悬剂溶解于10-40ml溶剂中，优选溶解于15-25ml溶剂中。

在一些实施方式中，所述溶剂选自水，果汁，牛奶的一种或多种，例如温水。

（四）混悬剂

本发明的第四方面，提供了本发明第三方面配制方法得到的混悬剂。

在一些实施方式中，所述混悬剂具有卓越的掩味效果和令人满意的口感，特别适用于婴儿、幼儿或儿童。所述婴儿是指小于1周岁的未成年人，所述幼儿是指1周岁-3周岁的未成人，所述儿童是指3周岁-6周岁的未成年人。

在一些实施方式中，所述混悬剂可以实现低渗透压给药。所述渗透压优选小于300mOsm/L，更优选小于250mOsm/L，更进一步为接近245mOsm/L。在一些实施方式中，所述渗透压接近240mOsm/L，优选小于240mOsm/L。

在一些实施方式中，所述混悬剂具有优异的分散能力，分散时间不大于90s，优选不大于50s，更优选不大于20s。所述分散不需要额外工具，仅是患者用筷子、勺子等日常工具在30-90rpm的搅拌速度下即可快速分散。在一些实施方式中，所述轻微搅拌是搅拌速度为10-90rpm、10-60rpm、10-30rpm、或10-20rpm。

（五）应用

本发明的第五方面，提供了本发明第一方面所述双嘧达莫干混悬剂、本发明第四方面所述双嘧达莫混悬剂、或本发明第六方面所述药物组合物在制备药物中的用途。

在一些实施方式中，所述药物用于预防和/或治疗消化系统疾病、肾脏疾病、呼吸道疾病、心脏疾病、脑部疾病和心脑血管疾病、血液疾病、皮肤疾病、五官科疾病中的一种或多种。

在一些实施方式中，所述药物用于预防和/或治疗以下消化系统疾病中的一种或多种：病毒性肠炎（包括但不限于轮状病毒肠炎）、炎症性肠病（包括溃疡性结肠炎、克罗恩病和未定型结肠炎）、腹痛腹泻（包括但不限于病毒性腹泻、过敏性腹泻、抗生素腹泻、上呼吸道感染型腹泻和其他原因导致的腹痛腹泻）、胆道闭锁、胃肠炎（例如急性肠胃炎）、十二指肠肠炎、消化道出血、感染性肠炎（病毒性肠炎或细菌性肠炎）、胆管炎、胆总管囊肿、腹股沟疝气、婴儿肝炎综合征、胆囊结石、肝功能不全、脐疝、肠套叠、肠梗阻、肝母细胞瘤、肝炎、肝硬化、肝纤维化、小肠或结肠溃疡、腹膜炎、脾先天性畸形、食管静脉曲张、胃底静脉曲张、脾肿大、脾功能亢进、胃癌、肠癌、肝癌、食物过敏、胰腺炎。

在一些实施方式中，所述药物用于预防和/或治疗以下肾脏疾病中的一种或多种：肾脏综合征、紫癜性肾炎、狼疮性肾炎、IgA肾病、肾小球肾炎、肾性高血压、肾衰竭、肾损伤。

在一些实施方式中，所述药物用于预防和/或治疗以下呼吸道疾病中的一种或多种：呼吸道感染（例如急性上呼吸道感染）、呼吸窘迫症、新型冠状病毒感染、支气管炎、支气管肺炎、社区获得性肺炎、胸腔积液、呼吸衰竭、流行性感冒、哮喘、肺纤维化、肺动脉高压、肺癌。

在一些实施方式中，所述药物用于预防和/或治疗以下心脏疾病、脑部疾病和心脑血管疾病中的一种或多种：先天性心脏病、冠心病、心绞痛、心梗、高血压、血管结石、血栓性微血管病、胡桃夹综合征、门静脉海绵样变、心肌损害、川崎病、门静脉高压、房/室间隔缺损、先天性大动脉畸形、血管神经性水肿、血管炎、冠状动脉瘤、心室先天畸形、心律失常、血栓、卒中、中风、脑膜炎、脑炎、脑脊髓炎、脑积水、流行性乙型脑炎、痴呆。

在一些实施方式中，所述药物用于预防和/或治疗以下血液疾病中的一种或多种：低钠血症、缺铁性贫血、低丙种球蛋白血症、地中海贫血、溶血性贫血、蚕豆病、血小板增多、败血症、低蛋白血症、白血病、血脂异常。

在一些实施方式中，所述药物用于预防和/或治疗以下皮肤疾病中的一种或多种：痤疮、玫瑰痤疮、荨麻疹、真菌感染、疱疹、日光性皮炎、特应性皮炎、水痘、过敏性紫癜、白癜风、银屑病、痣、黑素瘤、脱发、脂溢性皮炎、螨虫过敏、毛囊炎、天疱疮、表皮水疱、红斑和皮肤嗜酸性粒细胞增多症。

在一些实施方式中，所述药物用于预防和/或治疗以下五官科疾病中的一种或多种：青光眼、白内障、结膜炎、麦粒肿、角膜炎、鼻炎、鼻窦炎、龋齿、口腔溃疡、扁桃体炎、喉炎、咽炎、耳鸣、中耳炎。

在一些实施方式中，所述药物用于预防和/或治疗以下疾病中的一种或多种：鞘膜积液、前列腺炎、矮小症、关节炎、炎性手腕疾病、肌腱炎、巨细胞病毒病、腺病毒感染、血液透析状态、干细胞移植状态、蛋白质-能量营养不良、生长发育迟缓、糖原贮积病、甲状腺功能减退症、蜂窝织炎、癫痫、矿物质代谢异常、发烧、惊厥、休克、全身炎症反应综合征、乳腺炎、外阴瘙痒、阴道炎、尿道炎、痔疮、腮腺炎、乳腺癌、卵巢癌、高雄激素血症、卵巢多囊改变、排卵异常和早期胚胎发育不良、促进卵母细胞成熟、糖尿病坏疽、糖尿病神经病变、小腿溃疡、硬皮病、神经疾病、旋晕、睡眠障碍、疼痛、勃起障碍、移植物与宿主疾病、多发性硬化、疱疹性咽峡炎。

在一些实施方式中，所述药物还用于预防和/或治疗过敏性疾病和炎症性疾病。

（六）药物组合物

本发明的第六方面，提供了一种药物组合物，包括本发明第一方面所述干混悬剂或第四方面所述混悬剂，以及至少第二活性成分。

在一些实施方式中，所述第二活性成分包括另一种用于治疗病毒性肠炎（包括但不限于轮状病毒肠炎）、炎症性肠病（包括溃疡性结肠炎、克罗恩病和未定型结肠炎）、腹痛腹泻（包括但不限于病毒性腹泻、过敏性腹泻、抗生素腹泻、上呼吸道感染型腹泻和其他原因导致的腹痛腹泻）、胆道闭锁的成分。

病毒性肠炎，通常是由多种病毒引起的急性肠道炎症性病变，包括轮状病毒、诺如病毒、犬细小病毒、腺病毒，例如在本发明的一些实施方式中，所述病毒性肠炎包括轮状病毒肠炎、诺如病毒肠炎、腺病毒肠炎。

炎症性肠病（IBD）是指原因不明的一组非特异性慢性胃肠道炎症性疾病，包括溃疡性结肠炎（Ulcerative colitis, UC）、克罗恩病（Crohn’s disease, CD）和未定型结肠炎（Indeterminate colitis, IC）。IBD病因与发病机制至今仍未完全明确，但公认系遗传、环境及免疫等多种因素综合作用的结果。目前认为其发病机制是由大量肠道细菌诱发的过度肠黏膜免疫反应，在具有遗传易感性的人群中导致肠黏膜损伤。

胆道闭锁（Biliary Atresia, BA）是引起新生儿病理性黄疸的最常见原因，也是目前世界小儿肝移植的最主要影响指标，是一种常见的胆管闭塞性疾病。

在一些实施方式中，所述至少另一种用于治疗病毒性肠炎、腹痛腹泻的成分选自口服/静脉补液、利巴韦林、氧化锌、葡萄糖酸锌、葡萄糖酸钙、碳酸钙、柠檬酸钙、肝素钙、西咪替丁、法莫替丁、蒙脱石、益生菌（如枯草杆菌二联活菌、双歧杆菌、双歧杆菌-乳杆菌-嗜热链球菌三联活菌、双歧杆菌-嗜酸乳杆菌-粪肠球菌-蜡样芽孢杆菌四联活菌）、甲氰咪胍、叶酸、庆大霉素、山莨菪碱、吗啉呱、氨苄青霉素的一种或多种。

在一些实施方式中，所述至少另一种用于治疗炎症性肠病的成分选自氨基水杨酸类药物（例如5-氨基水杨酸、柳氮磺吡啶等）、糖皮质激素、免疫抑制剂（例如硫唑嘌呤、巯嘌呤、甲氨蝶呤等）、单抗（如英夫利西单抗）、抗生素、地芬诺酯，抗胆碱能药物（如洛哌丁胺等）中一种的或多种。

在一些实施方式中，所述至少另一种用于治疗胆道闭锁的药物包括选自水溶性和脂溶性维生素（维生素A、维生素D、维生素E、维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B7、维生素B12、维生素C、叶酸）、牛磺酸、退黄药物、护肝药物、白蛋白、免疫球蛋白、抗生素、熊去氧胆酸、糖皮质激素一种或多种。

在一些实施方式中，所述第二活性成分包括选自口服/静脉补液、利巴韦林、氧化锌、葡萄糖酸锌、葡萄糖酸钙、碳酸钙、柠檬酸钙、肝素钙、西咪替丁、法莫替丁、蒙脱石、益生菌（如枯草杆菌二联活菌、双歧杆菌、双歧杆菌-乳杆菌-嗜热链球菌三联活菌、双歧杆菌-嗜酸乳杆菌-粪肠球菌-蜡样芽孢杆菌四联活菌）、甲氰咪胍、庆大霉素、山莨菪碱、吗啉呱、氨苄青霉素、氨基水杨酸类药物（例如5-氨基水杨酸、柳氮磺吡啶等）、免疫抑制剂（例如硫唑嘌呤、巯嘌呤、甲氨蝶呤等）、单抗（如英夫利西单抗）、地芬诺酯，抗胆碱能药物（如洛哌丁胺等）、水溶性和脂溶性维生素（维生素A、维生素D、维生素E、维生素B1、维生素B2、维生素B3（烟酰胺）、维生素B5、维生素B6、维生素B7、维生素B12、维生素C、叶酸）、牛磺酸、退黄药物、护肝药物、白蛋白、免疫球蛋白、抗生素、熊去氧胆酸、糖皮质激素一种或者多种。

在本发明的一些实施方式中，所述第二活性成分还包括抗炎症性疾病的活性成分、抗过敏性疾病的活性成分、抗炎活性成分、抗过敏活性成分中的至少一种。

在本发明的一些实施方式中，所述抗炎活性成分包括：甾体抗炎药、或非甾体抗炎药。

在本发明的一些实施方式中，所述非甾体抗炎药包括阿司匹林、贝诺酯、水杨酸、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、双氯芬酸、舒林酸、奈美丁酮、布洛芬、萘普生、吡罗昔康、美洛昔康、塞来昔布、依托考昔、尼美舒利。

在本发明的一些实施方式中，所述甾体抗炎药包括肾上腺皮质激素、雄激素、雌激素，例如氢化考的松、强的松、地塞米松等。

在一些实施方式中，本发明第一方面所述干混悬剂或第四方面所述混悬剂，以及第二活性成分可以存在于相同药品中，也可以存在于不同药品中。

在一些实施方式中，本发明第一方面所述干混悬剂或第四方面所述混悬剂，以及第二活性成分可以为相同剂型，也可以存为不同剂型。

（七）药物联用

本发明的第七方面，提供了本发明第六方面的药物组合物在制备预防和/或治疗病毒性肠炎（包括但不限于轮状病毒肠炎）、炎症性肠病（包括溃疡性结肠炎、克罗恩病和和未定型结肠炎）、腹痛腹泻（包括但不限于病毒性腹泻、过敏性腹泻、抗生素腹泻、上呼吸道感染型腹泻）、胆道闭锁的药物中的应用。

在一些实施方式中，本发明第一方面所述干混悬剂或第四方面所述混悬剂或第六方面的药物组合物，可以与手术联用，用于治疗病毒性肠炎、炎症性肠病、腹痛腹泻、胆道闭锁。所述手术包括但不限于肝门空肠吻合手术、肝移植手术、回肠造瘘术、病变肠道切除术、选择性白细胞吸附法、粪菌移植治疗。

在一些实施方式中，提供了本发明第六方面的药物组合物在制备预防和/或治疗炎症性疾病和/或过敏性疾病的药物中的应用。

（八）预防和/或治疗方法

本发明的第八方面，提供了一种预防和/或治疗疾病的方法，包括将预防和/或治疗有效量的双嘧达莫及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药给予有需要的患者，所述疾病包括本发明第五方面所述的疾病中的一种或多种。

在一些实施方式中，所述疾病为病毒性肠炎（包括但不限于轮状病毒肠炎）、炎症性肠病（包括溃疡性结肠炎、克罗恩病和和未定型结肠炎）、腹痛腹泻（包括但不限于病毒性腹泻、过敏性腹泻、抗生素腹泻、上呼吸道感染型腹泻）、胆道闭锁中的一种或多种。

在一些实施方式中，所述疾病为炎症性疾病和/或过敏性疾病。

在一些实施方式中，所述药物的适用对象为动物，所述动物选自人、猫、牛、羊、猪、狗、鸡、鸭、鹅、兔、鼠；优选所述动物为人，包括未成年人、成年人和老人；更优选为婴儿、幼儿、儿童。

在一些实施方式中，所述给药方式为口服给药或直肠给药。

在一些实施方式中，所述给药频率为：每8~24小时使用1-3次。

在本发明的一些实施方式中，所述药物的使用频率为：每天使用1-3次；优选每天1-2次；更优选每天1次。

在一些实施方式中，当给药对象为小鼠时，所述给药剂量以双嘧达莫计，每天1-500mg/kg、3-400mg/kg、6-300mg/kg、10-300mg/kg、30-300mg/kg、50-300mg/kg或50-100mg/kg。

在一些实施方式中，当给药对象为人时，所述给药剂量以双嘧达莫计，每次0.1-50mg/kg、0.3-40mg/kg、0.6-30mg/kg、1-30mg/kg、3-30mg/kg、5-30mg/kg或5-10mg/kg。

在一些实施方式中，当疾病为胆道闭锁，给药对象为小鼠时，所述给药剂量以双嘧达莫计，每天1-500mg/kg、3-400mg/kg、6-300mg/kg、10-300mg/kg、30-300mg/kg、50-300mg/kg或50-100mg/kg；或者3-100mg/kg、3-60mg/kg、15-60mg/kg、或30-60mg/kg。

在一些实施方式中，当疾病为胆道闭锁，给药对象为人时，所述给药剂量以双嘧达莫计，每天0.1-50mg/kg、0.3-40mg/kg、0.6-30mg/kg、1-30mg/kg、3-30mg/kg、5-30mg/kg或5-10mg/kg；或者0.3-10mg/kg、0.3-6mg/kg、1.5-6mg/kg、或3-6mg/kg。

在一些实施方式中，当疾病为病毒性肠炎，给药对象为小鼠时，所述给药剂量以双嘧达莫计，每天1-500mg/kg、3-400mg/kg、6-300mg/kg、10-300mg/kg、30-300mg/kg、50-300mg/kg或50-100mg/kg；或6-500mg/kg、30-300mg/kg、或200-400mg/kg。

在一些实施方式中，当疾病为病毒性肠炎，给药对象为人时，所述给药剂量以双嘧达莫计，每天0.1-50mg/kg、0.3-40mg/kg、0.6-30mg/kg、1-30mg/kg、3-30mg/kg、5-30mg/kg或5-10mg/kg；或0.6-50mg/kg、3-30mg/kg、或20-40mg/kg。

在一些实施方式中，所述预防和/或治疗疾病的方法还包括给予本发明第六方面所述的第二活性成分。所述第二活性成分，与本发明所述干混悬剂或混悬剂联合给药，共同预防和/或治疗所述疾病。

在一些实施方式中，所述预防和/或治疗疾病的方法还包括手术。优选地，所述手术包括但不限于肝门空肠吻合手术、肝移植手术、回肠造瘘术、病变肠道切除术、选择性白细胞吸附法、粪菌移植治疗。所述手术与与本发明所述干混悬剂或混悬剂联合，共同预防和/或治疗所述疾病。

（九）矫味组合物

本发明的第九方面，提供了一种双嘧达莫的矫味组合物，由重量份为0.1-20份的主药和重量份为0.1-10份的矫味剂组成，其中，主药选自双嘧达莫或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、多晶型物、互变异构体或前药，矫味剂选自葡萄糖基甜菊糖苷、三氯蔗糖、甜菊糖苷的一种或多种。

在一些实施方式中，所述矫味组合物由重量份为2-5份的主药和重量份为1-8份的矫味剂组成。

在一些实施方式中，主药选自双嘧达莫或其药学上可接受的盐。

在一些实施方式中，矫味剂为葡萄糖基甜菊糖苷。

在一些实施方式中，矫味剂是葡萄糖基甜菊糖苷；其中，矫味组合物由重量份为0.1-20份的主药和重量份为0.1-10份的葡萄糖基甜菊糖苷组成；优选地，矫味组合物由重量份为2-5份的主药和重量份为1-8份的葡萄糖基甜菊糖苷组成；更优选地，矫味组合物由重量份为2-3份的主药和重量份为1-4份的葡萄糖基甜菊糖苷组成；更进一步优选地，矫味组合物由重量份为2.5份的主药和重量份为1-3份的葡萄糖基甜菊糖苷组成。

在一些实施方式中，矫味剂为三氯蔗糖。

在一些实施方式中，矫味剂是三氯蔗糖；其中，矫味组合物由重量份为0.1-20份的主药和重量份为0.1-10份的三氯蔗糖组成；优选地，矫味组合物由重量份为1-8份的主药和重量份为0.1-2份的三氯蔗糖组成；更优选地，矫味组合物由重量份为2-5份的主药和重量份为0.2-1份的三氯蔗糖组成；更进一步优选地，矫味组合物由重量份为5份的主药和重量份为0.4份的三氯蔗糖组成。

在一些实施方式中，矫味剂为甜菊糖苷。

在一些实施方式中，矫味剂是葡萄糖基甜菊糖苷；其中，矫味组合物由重量份为0.1-20份的主药和重量份为0.1-10份的葡萄糖基甜菊糖苷组成；优选地，矫味组合物由重量份为1-5份的主药和重量份为0.5-8份的葡萄糖基甜菊糖苷组成；更优选地，矫味组合物由重量份为2-3份的主药和重量份为1-6份的葡萄糖基甜菊糖苷组成；更进一步优选地，矫味组合物由重量份为2.5份的主药和重量份为3-5份的葡萄糖基甜菊糖苷组成。

在一些实施方式中，所述矫味组合物还包括水果味香精、牛奶味香精、和奶油味香精中的一种或多种。

在一些实施方式中，所述水果味香精、牛奶味香精、和奶油味香精的重量分数为0.1-10份；优选为1-8份。

在一些实施方式中，矫味剂为葡萄糖基甜菊糖苷；和水果味香精、牛奶味香精、和奶油味香精中的至少一种。

在一些实施方式中，矫味剂由葡萄糖基甜菊糖苷和香精组成。所述香精包括选自水果味香精、牛奶味香精、和奶油味香精中的至少一种。其中，矫味组合物由重量份为0.1-20份的主药，重量份为0.1-10份的葡萄糖基甜菊糖苷，和重量份为0.1-10份的香精（由水果味香精、牛奶味香精、和奶油味香精的中的一种或几种组成）组成；优选地，矫味组合物由重量份为2-5份的主药，重量份为1-8份的葡萄糖基甜菊糖苷，和重量份为1-8份的香精（由水果味香精、牛奶味香精、和奶油味香精的中的一种或几种成）组成；更优选地，矫味组合物由重量份为2-3份的主药，重量份为1-4份的葡萄糖基甜菊糖苷，和重量份为1-4份的香精（由水果味香精、牛奶味香精、和奶油味香精的中的一种或几种成）组成；更进一步优选地，矫味组合物由重量份为2.5份的主药，重量份为1-3份的葡萄糖基甜菊糖苷，和2份的香精（由水果味香精、牛奶味香精、和奶油味香精的中的一种或几种成）组成。

在一些实施方式中，提供了上述双嘧达莫矫味组合物在制备口服制剂中的应用。

在一些实施方式中，提供了上述双嘧达莫矫味组合物在制备干混悬剂、颗粒剂、口腔崩解片、分散片和/或咀嚼片剂型中的应用。

以下通过具体的实施例对本发明的内容作进一步详细的说明。

下面将结合本发明实施例具体介绍本发明实质性内容，但以下实施例仅是用以理解本发明，而不能限制本发明，本发明可以由权利要求限定和覆盖的多种不同方式实施。本发明中使用的原料均为普通市售产品，因此对其来源不做具体限定。

实施例1一种双嘧达莫干混悬剂

规格：25mg/1g/袋

制备方法：称取处方量原辅料，填充剂（葡萄糖）过80目筛，筛上葡萄糖粉碎，粉碎后葡萄糖与原料药过40目筛预混，预混物与80目筛下葡萄糖及过40目筛的其它辅料混合机混合，采用聚酯/铝/聚乙烯药用复合膜为内包装材料，将总混物料按单位制剂装量1g袋包。

实施例2一种双嘧达莫干混悬剂

规格：25mg/1g/袋

实施例3一种双嘧达莫干混悬剂

规格：25mg/1g/袋

实施例4一种双嘧达莫干混悬剂

规格：25mg/1g/袋

实施例5一种双嘧达莫干混悬剂

规格：25mg/1g/袋

实施例6一种双嘧达莫干混悬剂

规格：25mg/1g/袋

实施例7一种双嘧达莫干混悬剂

规格：25mg/1g/袋

实施例8一种双嘧达莫干混悬剂

规格：25mg/1g/袋

实施例9一种双嘧达莫干混悬剂

规格：25mg/1g/袋

实施例10-17双嘧达莫干混悬剂

规格：25mg/1g/袋

实施例18一种双嘧达莫干混悬剂

规格：25mg/1g/袋

实施例19一种双嘧达莫干混悬剂

规格：25mg/1g/袋

实施例20一种双嘧达莫干混悬剂

规格：25mg/1g/袋

实施例21一种双嘧达莫干混悬剂

实施例22一种双嘧达莫干混悬剂

实施例23一种双嘧达莫干混悬剂

实施例24一种双嘧达莫干混悬剂

实施例25一种双嘧达莫干混悬剂

实施例26一种双嘧达莫干混悬剂

实施例27一种双嘧达莫干混悬剂

实施例28 一种双嘧达莫干混悬剂

规格：25mg/1g/袋

实施例29 一种双嘧达莫干混悬剂

规格：25mg/1g/袋

实施例2-29的制备方法与实施例1相似，区别仅在于辅料的组分和用量不同。

实施例30-58双嘧达莫混悬剂

取实施例1-29的双嘧达莫干混悬剂，按照需要将每1g干混悬剂溶解于1-50ml溶剂中的比例，搅拌，得到相应的双嘧达莫混悬剂。例如，作为示例，将实施例1、2、3、4、5、17、18、19、27的干混悬剂溶解于20ml、25ml、15ml、30ml、10ml、20ml、20ml、20ml、40ml的温水中，得到相应的混悬剂。

效果例1溶出度和稳定性测定

取实施例1制备得到的干混悬剂，按照溶出度与释放度测定法（中国药典2020年版四部通则0931第二法），900ml介质，50rpm，在pH4.0介质中检测溶出，平行试验3组（n=3），结果如表1和图1所示。

表1 双嘧达莫干混悬剂pH4.0介质中累积溶出结果

从表1和图1可以看出，15分钟时已经溶出80%以上，在30分钟可溶出90%以上，1小时内基本溶出完全；各平行试验组的RSD差异小；溶出曲线缓和没有突释。

取实施例1制备得到的干混悬剂，按照中国药典2020年版测定稳定性数据，平行试验3组（n=3），结果如表2所示。

表2 双嘧达莫干混悬剂的稳定性数据

从表2可以看出，本发明制得的干混悬剂纯度高，杂质少。即使在加速以及加速敞口的条件下，主药含量、各杂质以及总杂质含量也基本没有变化；显示了极高的稳定性。

效果例2 不同助悬剂对搅拌分散速度和沉降体积比的影响

干混悬剂在服用前需要溶于水中，搅拌均匀后喝下。因为，加入水后搅拌分散的速度关系到给药的便捷性，分散的均匀性关系到口服剂量的准确性。因而干混悬剂的质量首先需要通过分散速度和沉降体积比来评价。

进一步地，本发明的干混悬剂，存在实现多种方式给药的需求（尤其是低渗给药），使得相同质量的干混悬剂可以溶解于大范围体积的溶剂中，例如1-50ml的溶剂中；同时为了提供更高的给药浓度，会需要选择在高主药含量情形时相应增高助悬剂的含量，但高含量的助悬剂往往导致分散效果不好，成团。针对上述需求，进行如下实验。

如表3中所述的配比得到的干混悬剂，按照中国药典2020年版四部通则检查沉降体积比，取干混悬剂3袋，加水50ml，搅拌使其分散均匀，实验人员使用药匙手动搅拌，检测其搅拌分散速度。均匀分散后，取50ml，静置3小时，检测其沉降情况（沉降体积比≥0.9视为合格）。检测结果如表3所示。

表3：不同助悬剂的分散和沉降情况

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从上表可以看出，在为了实现大溶剂范围给药需求的前提下，本发明筛选了多种助悬剂，包括羟丙甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚维酮、西黄芪胶、阿拉伯胶、卡拉胶、海藻酸钠，它们在各种含量范围内调整，都无法得到符合要求的干混悬剂。按此方法，发明人还对市面上常见的助悬剂进行了筛选，例如吐温、司盘(Span)等，都无法得到如本发明中采用羟乙基纤维素、黄原胶、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠、卡波姆或其组合作为助悬剂的、具有易分散、易服用特性的干混悬剂。

在此基础上，对羟乙基纤维素、黄原胶、微晶纤维素-羧甲基纤维素钠、卡波姆单独或部分组合作为助悬剂，在实施例1（即验证例1）的基础上，仅仅替换助悬剂，得到了验证例2（即实施例3）、验证例3、验证例4和验证例5所示的双嘧达莫干混悬剂，分散和沉降结果如下表所示。

表4 双嘧达莫干混悬剂的分散和沉降结果

从表4可以看出，选择合适的助悬剂不仅可以快速分散药物，而且也能满足药典中关于混悬剂沉降体积比的要求。

将实施例17、18、19、28、29的干混悬剂，按照效果例2记载的方法检测搅拌分散速度、和沉降体积比，其沉降体积比均合格，搅拌分散速度分别为20s，20s，23s，21s和20s。可见，填充剂在本发明所述的特定范围内的替换，以及所述润湿剂和助流剂的加入与否，对最终分散和沉降结果影响不大。

效果例3 不同矫味剂对口感的影响

通过加入不同的矫味剂及其组合来掩盖双嘧达莫的苦味。征集50名受试者，同一名受试者分别给予等量的各实施例制备得到的混悬剂，进行口感测试，包括对口感、掩味效果用数字1-5 进行打分评估。其中1=口感差；2=口感稍差；3=口感可接受；4=口感满意；5＝口感非常满意。各打分值取平均数，最终得到的口感测试的结果如表5所示。

表5 使用不同矫味剂制得的双嘧达莫混悬剂的口感测试结果

从表5可以看出，通过不同矫味剂的对比发现，葡萄糖基甜菊糖苷、三氯蔗糖以及甜菊糖均可以有效的掩盖双嘧达莫的苦味。发明人意外地发现，再加入果味和奶味香精后掩味效果却会变差，自由甜味会比较柔和。

效果例4 不同填充剂对渗透压的影响

将所述实施例1、实施例17、实施例18、实施例19的干混悬剂，按照1g干混悬剂加入到20ml水中，测试渗透压如表6所示。

表6 渗透压测试结果

从表6可以看出，与甘露醇、山梨醇相比，葡萄糖、麦芽糊精不仅易吸收，而且更能够达到低渗溶液给药的目的（渗透压接近245mOsm/L），避免肠炎脱水症状的风险。

效果例5 药效学试验

（1）双嘧达莫（DIP）干混悬制剂用于胆道闭锁药效学研究实验

目前应用猴轮状病毒（Rotavirus，RV）制备胆道闭锁（Biliary Atresia, BA）动物模型接近实际的药物病理发生过程、是常见的药效研究方法。已有文献报导双嘧达莫具有防治胆道闭锁功效，因此，为了证明本发明的双嘧达莫干混悬剂的药效，研究其是否同样具有防治胆道闭锁的功效及其剂量，进行如下实验。

实验动物：成年BALB/c孕鼠，无特定病原体级（SPF级），购自广东省医学实验动物中心。饲养在广州医科大学实验动物中心SPF级环境。待孕鼠产下新生小鼠（每只孕鼠平均产8只新生鼠），平均体重1.5g，根据实验分组随机选取新生小鼠进行实验。

实验分组：

其中，正常对照组给予等体积的生理盐水；模型对照组给予制剂相同的溶媒（即水）；DIP-1组、DIP-2组、DIP-3组中的DIP低剂量混悬、DIP中剂量混悬、DIP高剂量混悬分别由实施例24中API含量为0.5%的干混悬剂与水勾兑成0.125mg/ml、0.5mg/ml和2mg/ml配制相应的混悬液后根据给药剂量给药。

模型制备方法：将新生的BALB/c小鼠，于出生24小时内腹腔注射猴MMU18006 轮状病毒（RV）20 μL（滴度1.0×10⁶PFU），建立BA 小鼠动物模型。详细步骤见已发表的文章“不同滴度轮状病毒对新生小鼠肝胆系统损伤的比较.中华实验和临床病毒学杂志.2017.01.1003-9279”，其内容全部在此引用作为参考。

给药以及指标考察：动物模型制备后，进行分组给药，给药时间11日，口服灌胃每日一次，检测多个临床指标进行记录和对药物的治疗作用进行评价。

其中，黄疸率结果见图2。结果表明，DIP-1、DIP-2、DIP-3可将轮状病毒感染引起的小鼠（RV组）黄疸由100%分别降至75%，66.7%以及33.3%。因此，本发明的干混悬剂具有明显的抑制胆道闭锁小鼠模型黄疸率的效果。

提取肝脏的RNA进行qPCR的检测，结果见图3。结果显示，反映病毒体内复制的基因NSP3在模型小鼠显著升高，DIP-1、DIP-2、DIP-3可以不同水平的抑制病毒在肝脏的复制，提示本发明的双嘧达莫干混悬剂对模型小鼠肝脏损伤的改善作用。

从每组取8只小鼠进行肝脏石蜡切片HE染色实验并及病理染色Ishak评分，结果见图4-图5，对比肝脏石蜡切片HE染色发现，RV模型小鼠肝脏坏死灶多、炎症细胞在汇管区浸润增加、门脉汇管区周围纤维化程度加重；进行DIP-1、DIP-2、DIP-3治疗后，发现三种DIP浓度的药物均显著减少肝脏坏死灶数量，减少炎症细胞的浸润以及纤维化的程度降低，评分显示达到各药物治疗组均达到与模型组的显著差异。

结论：以上结果表明，本发明的双嘧达莫干混悬剂与文献已报道的双嘧达莫对胆道闭锁的防治功效吻合，而且对胆道闭锁及其所导致的肝脏损伤、黄疸等具有显著的预防和治疗作用。

（2）双嘧达莫（DIP）干混悬制剂用于病毒性肠炎药效学研究实验

已有文献报导双嘧达莫具有防治病毒性肠炎的功效，因此，为了证明本发明的双嘧达莫干混悬剂的药效，研究其是否同样具有防治病毒性肠炎的功效及其剂量，进行如下实验。

实验方法：入选84只乳鼠（出生后7天，168小时），随机分为7组，12只/组。分别为空白对照组（Normal group）、模型对照组（Negativecontrol）、安慰剂模型对照组（Placebocontrol）、双嘧达莫9.4mg/kg组、双嘧达莫37.5mg/kg组、双嘧达莫300mg/kg组、以及消旋卡多曲散阳性对照组（Positive control消旋卡多曲300mg/kg）。除空白对照组之外，所有动物灌胃给予轮状病毒MA-104制备病毒性肠炎动物疾病模型。感染后20±4小时进行症状评估，按照体重结合腹泻评分进行分组后给药。实验期间每天对实验动物进行一般临床观察，D1，D3，D5的时候称量各组动物体重，操作时间为当天的08:30，每次给药后60±15min记录动物的粪便重量和状态评分（参考表7的评分表），受试药物按照每日一次灌胃给予实验动物，实验结束后，安乐死处理，4%多聚甲醛固定，石蜡包埋、3-5微米切片，染色观察。

其中，空白对照组给予等体积的生理盐水；模型对照组给予制剂相同的溶媒（即水）；双嘧达莫 9.4mg/kg组、双嘧达莫37.5mg/kg组、双嘧达莫 300mg/kg组分别由实施例3中API含量为2.5%的干混悬剂与水勾兑成0.312mg/ml、1.25mg/ml和10mg/ml配制相应的混悬液后根据给药剂量给药。

病毒性肠炎模型制备：除空白组动物外所有动物；乳鼠出生后7天，体重约为4g，灌胃给药前禁奶4±0.5小时，然后每次给予病毒的量为25μL，每2小时给药一次，共计给药3次，计75μL。然后按照根据腹泻的评分标准和体重差异为指标进行随机分组，分组后给予测试药物。给药时间7天。

表7、腹泻评分表

备注：轻柔动物腹部，观察粪便状态，3分以上（包含3分）定义为腹泻，4-5级为腹泻为严重腹泻。

从图6并且结合评分结果显示，与同期的模型组相比，消旋卡多曲和双嘧达莫的动物表现明显的抑制腹泻作用，对粪便状态评估，药物干预组评分均小于3分；与同期给药的消旋卡多曲散组比较，双嘧达莫9.4mg/kg在粪便的评分范围在2-3分，双嘧达莫37.5mg/kg表现出良好的抑制腹泻效果，评分在2分以下，双嘧达莫300mg/kg接近正常0-1分。

从图7可以看出，通过对十二指肠组织的石蜡包埋，HE染色的结果观察，在炎性细胞侵润，上皮结构改变以及黏膜结构和基底膜细胞的指标上，空白对照组没有变化，模型对照组和安慰剂对照组均出现上皮细胞炎症，脱落和基底膜细胞空泡化现象，双嘧达莫和阳性对照药物消旋卡多曲散干预后，上述现象改善，给药组双嘧达莫37.5mg/kg和300mg/kg，炎症明显降低，上皮细胞空泡不明显。

结论：通过轮状病毒制备的新生小鼠腹泻模型显示，本发明的双嘧达莫干混悬剂，尤其是双嘧达莫在9.4-300mg/kg范围剂量下，对小鼠（乳鼠）有良好防治病毒性腹泻疾病（胃肠型感冒）的作用。

由此，本领域技术人员可以预期，对于其他已报道的用双嘧达莫有效的疾病，本发明的干混悬剂同样有效，而且基于干混悬剂不需要崩解、在肠胃分布面积大、吸收快等特性，能够预期本发明的剂型生物利用度比其他口服剂型更高、药效更优。本发明制备的干混悬剂，通过处方筛选，选择合适的助悬剂和填充剂，使得干混悬剂的分散效果好，分散速度快，并且可以低渗溶液给药（渗透压接近245mOsm/L）。进一步地，通过对矫味剂的筛选，能够成功掩盖苦味，取得令患者满意的口感，从而极大提高患者（特别是幼儿患者）的顺应性。

以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (37)

1.一种双嘧达莫干混悬剂，包括以下重量百分比的组分制成：1%-10%主药，0 .1%-40%助悬剂，50%-99%填充剂；所述主药为双嘧达莫或其药学上可接受的盐；所述助悬剂选自10%-30%微晶纤维素-羧甲基纤维素钠，或2%-10%羟乙基纤维素与0.2%-2%黄原胶的组合，或0.5%-3%卡波姆与5%-20%微晶纤维素-羧甲基纤维素钠的组合；

所述双嘧达莫干混悬剂还包括矫味剂，所述矫味剂包括葡萄糖基甜菊糖苷、甜菊糖苷、水果味香精、牛奶味香精、奶油味香精中的一种或多种；

所述双嘧达莫干混悬剂的制备方法，包括：称取处方量的原辅料，混合得到干混悬剂。

2.根据权利要求1所述的干混悬剂，其特征在于，所述主药为双嘧达莫钠盐或无机酸盐。

3.根据权利要求2所述的干混悬剂，其特征在于，所述主药为双嘧达莫氯化钠或双嘧达莫盐酸盐。

4.根据权利要求1-3任一项所述的干混悬剂，其特征在于，所述填充剂包括选自蔗糖、葡萄糖、乳糖、麦芽糊精、甘露醇、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉、微晶纤维素中的一种或多种。

5.根据权利要求4所述的干混悬剂，其特征在于，所述填充剂选自葡萄糖和麦芽糊精中的一种或两种。

6.根据权利要求1-3和5任一项所述的干混悬剂，其特征在于，所述干混悬剂还包括润湿剂、助流剂、抑菌剂、缓冲剂、色素中的一种或多种。

7.根据权利要求6所述的干混悬剂，其特征在于，所述润湿剂的重量百分比为0%-5%。

8.根据权利要求7所述的干混悬剂，其特征在于，所述润湿剂包括泊洛沙姆、十二烷基硫酸钠中的一种或两种。

9.根据权利要求6所述的干混悬剂，其特征在于，所述助流剂的重量百分比为0%-5%。

10.根据权利要求9所述的干混悬剂，其特征在于，所述助流剂选自二氧化硅、硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠中的一种或多种。

11.根据权利要求1所述的干混悬剂，其特征在于，所述矫味剂的重量百分比是0 .1%-10%。

12.一种双嘧达莫混悬剂的配制方法，包括，取权利要求1-11任一项所述的双嘧达莫干混悬剂，按照每1g干混悬剂溶解于1-50ml溶剂中的比例，搅拌。

13.根据权利要求12所述的双嘧达莫混悬剂的配制方法，其特征在于，按照每1g干混悬剂溶解于15-25ml溶剂中的比例，搅拌。

14.一种双嘧达莫混悬剂，其特征在于，是由权利要求12或13所述配制方法得到。

15.根据权利要求14所述的双嘧达莫混悬剂，其特征在于，所述混悬剂的渗透压小于250mOsm/L。

16.一种权利要求1-11任一项所述的双嘧达莫干混悬剂或权利要求14-15任一项所述的双嘧达莫混悬剂在制备药物中的用途，其中，所述药物用于预防和/或治疗以下疾病中的一种或多种：炎症性肠病、胆道闭锁、肝硬化、肝纤维化、结肠溃疡、胃癌、肠癌、肝癌、紫癜性肾炎、狼疮性肾炎、IgA肾病、肾小球肾炎、呼吸窘迫症、流行性感冒、肺纤维化、肺动脉高压、冠心病、心绞痛、心律失常、中风、痤疮、荨麻疹、银屑病、痣、黑素瘤、脱发。

17.一种权利要求1-11任一项所述的双嘧达莫干混悬剂或权利要求14-15任一项所述的双嘧达莫混悬剂在制备药物中的用途，其中，所述药物用于预防和/或治疗以下疾病中的一种或多种：病毒性肠炎、肾脏综合征、新冠肺炎、血栓。

18.一种权利要求1-11任一项所述的双嘧达莫干混悬剂或权利要求14-15任一项所述的双嘧达莫混悬剂在制备药物中的用途，其中，所述药物用于预防和/或治疗腹痛、腹泻中的一种或两种。

19.根据权利要求16所述的用途，其特征在于，所述药物的适用对象为人或动物。

20.根据权利要求17所述的用途，其特征在于，所述药物的适用对象为人或动物。

21.根据权利要求18所述的用途，其特征在于，所述药物的适用对象为人或动物。

22.根据权利要求19-21任一项所述的用途，其特征在于，所述人选自儿童、成年人。

23.根据权利要求22所述的用途，其特征在于，所述儿童包括小于1周岁的婴儿、1周岁-3周岁的幼儿。

24.根据权利要求19-21任一项所述的用途，其特征在于，所述动物选自猫、牛、羊、猪、狗、鸡、鸭、鹅、兔、鼠。

25.一种药物组合物，包括权利要求1-11任一项所述的双嘧达莫干混悬剂或权利要求14-15任一项所述的双嘧达莫混悬剂，以及第二活性成分。

26.根据权利要求25所述的药物组合物，所述第二活性成分包括至少另一种用于治疗病毒性肠炎的成分。

27.根据权利要求25所述的药物组合物，所述第二活性成分包括至少另一种用于治疗腹痛或腹泻的成分。

28.根据权利要求25所述的药物组合物，所述第二活性成分包括至少另一种用于治疗炎症性肠病的成分。

29.根据权利要求25所述的药物组合物，所述第二活性成分包括至少另一种用于治疗胆道闭锁的成分。

30.根据权利要求26所述的药物组合物，其特征在于，所述另一种用于治疗病毒性肠炎的成分选自口服/静脉补液盐、利巴韦林、氧化锌、葡萄糖酸锌、葡萄糖酸钙、碳酸钙、柠檬酸钙、肝素钙、益生菌、西咪替丁、法莫替丁、蒙脱石、甲氰咪胍、叶酸、庆大霉素、山莨菪碱、吗啉呱、氨苄青霉素中的一种或多种。

31.根据权利要求27所述的药物组合物，其特征在于，所述另一种用于治疗腹痛或腹泻的成分选自口服/静脉补液盐、利巴韦林、氧化锌、葡萄糖酸锌、葡萄糖酸钙、碳酸钙、柠檬酸钙、肝素钙、益生菌、西咪替丁、法莫替丁、蒙脱石、甲氰咪胍、叶酸、庆大霉素、山莨菪碱、吗啉呱、氨苄青霉素中的一种或多种。

32.根据权利要求28所述的药物组合物，其特征在于，所述另一种用于治炎症性肠病的成分选自氨基水杨酸类药物、糖皮质激素、硫唑嘌呤、巯嘌呤、甲氨蝶呤、英夫利西单抗、抗生素、地芬诺酯、抗胆碱能药物中的一种或多种。

33.根据权利要求29所述的药物组合物，其特征在于，所述另一种用于治疗胆道闭锁的成分选自维生素A、维生素D、维生素E、维生素B1、维生素B2、维生素B3、维生素B5、维生素B6、维生素B7、维生素B12、维生素C、叶酸、牛磺酸、白蛋白、免疫球蛋白、熊去氧胆酸、糖皮质激素中的一种或多种。

34.权利要求25、26、30任一项所述的药物组合物在制备预防和/或治疗病毒性肠炎的药物中的应用。

35.权利要求25、27、31任一项所述的药物组合物在制备预防和/或治疗腹痛或腹泻的药物中的应用。

36.权利要求25、28、32任一所述的药物组合物在制备预防和/或治疗炎症性肠病的药物中的应用。

37.权利要求25、29、33任一项所述的药物组合物在制备预防和/或治疗胆道闭锁的药物中的应用。

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