CN115754090A - 一种lc-ms检测氟康唑相关杂质的方法 - Google Patents

一种lc-ms检测氟康唑相关杂质的方法 Download PDF

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Abstract

本申请涉及化合物检测技术领域，具体公开了一种LC‑MS检测氟康唑相关杂质的方法。本申请提供的LC‑MS检测氟康唑相关杂质的方法，包括以下步骤：（1）绘制标准曲线：配制标准液，对标准液进行LC‑MS检测，获得标准曲线；标准液含有4‑氨基‑1,2,4‑三氮唑和氟康唑EP杂质G；（2）待测样品溶液检测：待测样品溶液检测的具体步骤为：配制待测样品溶液，然后对待测样品溶液进行LC‑MS检测，即可分析待测样品溶液中氟康唑相关杂质。本申请提供的LC‑MS检测氟康唑相关杂质的方法具有检出限低、准确度高、检测速度快、操作简单等优点，适用于同时检测氟康唑中可能存在的4‑氨基‑1,2,4‑三氮唑和氟康唑EP杂质G。

Description

一种LC-MS检测氟康唑相关杂质的方法
技术领域
本申请涉及化合物检测技术领域，具体涉及一种LC-MS检测氟康唑相关杂质的方法。
背景技术
氟康唑是一种新型三氮唑类抗真菌，具有良好的低毒性，耐受性，高口服生物利用度和代谢稳定性，在治疗曲霉菌、全身念珠菌以及脑膜炎隐球菌感染方面应用广泛。然而在氟康唑(CAS：86386-73-4)的合成过程中可能会残留相关杂质，一种是4-氨基-1,2,4-三氮唑，另一种是氟康唑EP杂质G(氟康唑EP杂质G是4-氨基-1,2,4-三氮唑在碱性条件下与三甲基碘化亚砜反应生成的环氧化合物)，上述两种杂质均属于潜在致突变杂质，其在低浓度时即可能会造成人体遗传物质的损伤，进而导致基因突变并可能促使肿瘤发生，因此对人体用药安全性存在巨大威胁。故在氟康唑的合成过程中，需要对4-氨基-1,2,4-三氮唑的用量进行及时检测与严格控制。
目前，针对低残留量的4-氨基-1,2,4-三氮唑和氟康唑EP杂质G的检测主要通过液相色谱进行检测，然而上述方法检测方法的灵敏度低、可靠性不佳。因此，急需提供一种检测速度快、检测灵敏度高、准确度高的方法来实现氟康唑相关杂质(4-氨基-1,2,4-三氮唑和氟康唑EP杂质G)的检测。
Figure BDA0004001900890000011
发明内容
为了快速、准确测定氟康唑中的相关杂质4-氨基-1,2,4-三氮唑和氟康唑EP杂质G，本申请提供一种LC-MS检测氟康唑相关杂质的方法。
本申请提供的LC-MS检测氟康唑相关杂质的方法，采用如下的技术方案：
一种LC-MS检测氟康唑相关杂质的方法，包括以下步骤：
绘制标准曲线：配制标准液，然后对所述标准液进行LC-MS检测，获得标准曲线；所述标准液含有4-氨基-1,2,4-三氮唑和氟康唑EP杂质G；
待测样品溶液检测：配制待测样品溶液，然后对所述待测样品溶液进行LC-MS检测，即可分析待测样品溶液中氟康唑相关杂质；所述氟康唑相关杂质为4-氨基-1,2,4-三氮唑和氟康唑EP杂质G中的一种或两种。
本申请提供的检测方法能够同时检测氟康唑合成过程中的可能存在的潜在致突变杂质(4-氨基-1,2,4-三氮唑和氟康唑EP杂质G)，具有检测结果可靠、检出限低、准确度高、检测速度快、操作简单等优点。
LC-MS叫做液相色谱-质谱联用技术，它是以液相色谱作为分离系统，质谱作为检测系统。待测样品在质谱部分被离子化后，经质谱的质量分析器将离子碎片按质量数分开，经检测器即可得到质谱图。
优选地，所述LC采用的色谱柱是十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱；LC采用流动相梯度洗脱方法对所述待测样品溶液进行分离；
所述流动相梯度洗脱方法为：0-3.0min时，流动相A为70％，流动相B为30％；3.0-8.0min时，流动相A由70％减少至5％，流动相B由30％增加至95％；8.0-10.0min，流动相A为5％，流动相B为95％；10.0-10.1min，流动相A由5％增加至70％，流动相B由95％减少至30％；10.1-12.0min时，流动相A为70％，流动相B为30％；流动相A和流动相B均以体积百分比计。
优选地，所述LC的检测条件为：流速0.4-0.6mL/min，柱温35-45℃。
进一步地，所述进样体积1-5μL。
在一个具体的实施方案中，LC的检测条件为：流速0.5mL/min，柱温40℃，进样体积2μL，样品盘温度15℃，采用的色谱柱为Poroshell 120EC-C18色谱柱，规格为150×4.6mm，2.7μm。
本申请将液相色谱(LC)的检测条件设定在上述范围内，一方面能够实现待测样品溶液中的物质的有效分离，为质谱分析提供足够的离子；另一方面还能将对质谱有干扰的组分初步分离出去，有效避免干扰组分对后续质谱造成影响。
优选地，所述流动相A为酸性溶液；所述流动相B为有机溶剂。
优选地，所述酸性溶液为甲酸-水溶液，所述有机溶剂为乙腈。
优选地，所述甲酸-水溶液的浓度为0.05％-0.0.5％。
本申请采用甲酸-水溶液作为流动相的酸性溶液，并将浓度控制在上述范围内，能够使检测样品溶液保持在所需的pH环境下，防止检测样品解离。
进一步地，所述酸性溶液还可以为乙酸-水溶液。
优选地，所述MS的检测条件为：离子源：ESI+，离子化电压5500V，碰撞气压力8psi，雾化气压力50psi，辅助加热气压力50psi，气帘气压力30psi，干燥气温度为430-480℃。
优选地，所述MS的监测离子为：m/z＝84.9、31.3、238.1、141.4、127.1。
优选地，所述十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱是Poroshell 120EC-C18色谱柱，规格为150×4.6mm，2.7μm。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
1.本申请采用LC-MS法可以检测氟康唑合成过程中可能残留的杂质(4-氨基-1,2,4-三氮唑和氟康唑EP杂质G)，具有检测结果准确、检测灵敏度高、检测时间短、操作简单等优点。
2.本申请提供的LC-MS检测氟康唑相关杂质的方法能够同时检测氟康唑中可能存在的相关杂质4-氨基-1,2,4-三氮唑和氟康唑EP杂质G，利用该方法进行检测，4-氨基-1,2,4-三氮唑的检测限低至3.8ng/mL，氟康唑EP杂质G的检测限低至3.72ng/mL，说明该方法具有优异的检测灵敏度。
3.在3种加标浓度下，4-氨基-1,2,4-三氮唑的加标回收率为95.0％-98.6％，相对标准偏差为2.6％；氟康唑EP杂质G的加标回收率均为87.8％-91.8％，相对标准偏差为1.6％，说明本申请提供的LC-MS检测氟康唑相关杂质的方法具有优异的检测准确度。
附图说明
图1为4-氨基-1,2,4-三氮唑的标准曲线图。
图2为氟康唑EP杂质G的标准曲线图。
具体实施方式
本申请提供一种LC-MS检测氟康唑相关杂质的方法，具体包括以下步骤：
(1)绘制标准曲线：
(1-1)制备5mL标准液，标准液中4-氨基-1,2,4-三氮唑浓度为380.230ng/mL、氟康唑EP杂质G浓度为372.1440ng/mL；
(1-2)分别精密移取标准液0.1mL、0.25mL、0.40mL、0.50mL、0.75mL、1.0mL于容量瓶，并用50％甲醇溶液分别定容至5mL，即可获得一系列不同浓度标准液；
(1-3)在以下LC-MS检测条件下，分别精密量取上述不同浓度标准液注入液质联用仪中进行检测，获得色谱图；然后以标准液浓度为横坐标，以峰面积为纵坐标，绘制标准曲线；
(2)待测样品溶液检测：用50％的甲醇溶液将样品配置成浓度为10mg/mL的待测样品溶液，然后注入液质联用仪中，在LC-MS检测条件下进行检测，将检测结果与标准曲线对照，即可实现待测样品溶液中4-氨基-1,2,4-三氮唑和氟康唑EP杂质G的定量分析。
其中，LC-MS检测条件为：
LC的检测条件为：流速0.4-0.6mL/min，柱温35-45℃，进样体积1-5μL，样品盘温度13-18℃；流动相A为0.05-0.5％甲酸-水溶液，流动相B为乙腈；采用的色谱柱为Poroshell120EC-C18色谱柱，规格为150×4.6mm，2.7μm；采用流动相梯度洗脱方法对所述待测样品溶液进行分离；
所述流动相梯度洗脱方法为：0-3.0min时，0.1％甲酸-水溶液为70％，乙腈为30％；3.0-8.0min时，0.1％甲酸-水溶液由70％减少至5％，乙腈由30％增加至95％；8.0-10.0min，0.1％甲酸-水溶液为5％，乙腈为95％；10.0-10.1min，0.1％甲酸-水溶液由5％增加至70％，乙腈由95％减少至30％；10.1-12.0min时，0.1％甲酸-水溶液为70％，乙腈为30％；0.1％甲酸-水溶液和乙腈均以体积百分比计。
MS的检测条件为：离子源：ESI+，离子化电压5500V，碰撞气压力8psi，雾化气压力50psi，辅助加热气压力50psi，气帘气压力30psi，干燥气温度为430-480℃；阀切换程序为：0.0-1.5min，To Waste；1.5-3.4min，To MS；3.4-6.8min，To Waste；6.8-8.5min，To MS；8.5-12.0min，To Waste；
本申请中，液质联用仪为液相色谱-质谱联用仪，型号为AB SCIEX Triple Quad5500+；4-氨基-1,2,4-三氮唑的CAS号为584-13-4；氟康唑EP杂质G的CAS号为86386-77-8；氟康唑原料购自肇庆市定康药业有限公司，纯度≥99.5％；氟康唑氯化钠注射液为华夏生生药业(北京)有限公司自制；其余原料、试剂、溶剂等也均可通过商购获得。
下面结合具体实施例进一步阐述本发明的技术效果。
实施例
实施例1
实施例提供一种LC-MS检测条件。
1.LC检测条件
上述LC检测条件为：流速0.5mL/min，柱温40℃，进样体积2μL，样品盘温度15℃；采用的色谱柱为Poroshell 120EC-C18色谱柱，规格为150×4.6mm，2.7μm；采用流动相梯度洗脱方法对所述待测样品溶液进行分离；
所述流动相梯度洗脱方法为：0-3.0min时，0.1％甲酸-水溶液为70％，乙腈为30％；3.0-8.0min时，0.1％甲酸-水溶液由70％减少至5％，乙腈由30％增加至95％；8.0-10.0min，0.1％甲酸-水溶液为5％，乙腈为95％；10.0-10.1min，0.1％甲酸-水溶液由5％增加至70％，乙腈由95％减少至30％；10.1-12.0min时，0.1％甲酸-水溶液为70％，乙腈为30％；0.1％甲酸-水溶液和乙腈均以体积百分比计。
2.MS检测条件
上述MS检测条件为：离子源：ESI+，离子化电压5500V，碰撞气压力8psi，雾化气压力50psi，辅助加热气压力50psi，气帘气压力30psi，干燥气温度为430-480℃；阀切换程序为：0.0-1.5min，To Waste；1.5-3.4min，To MS；3.4-6.8min，To Waste；6.8-8.5min，To MS；8.5-12.0min，To Waste；质谱多反应检测(MRM)扫描参数如表1所示。
3.MRM扫描参数
采用三重四级杆质谱在ESI(+)模式下，分别对4-氨基-1,2,4-三氮唑和氟康唑EP杂质G的标准品溶液(浓度为0.37-0.38μg/mL)进行一级质谱全扫描分析，以得到4-氨基-1,2,4-三氮唑和氟康唑EP杂质G的分子离子，然后以分子离子为母离子，对其子离子进行全扫描，以多反应监测模式(MRM模式)进行检测，在此基础上对锥孔电压和碰撞能量进行优化，使选定母离子和子离子组成的特征离子的丰度和比例达到最佳，从而获得了质谱多反应检测扫描参数(MRM扫描参数)，结果如下表1所示。
表1质谱多反应检测(MRM)扫描参数
Figure BDA0004001900890000051
注：*表示定量离子。
实施例2
实施例2提供一种标准曲线。
绘制上述标准曲线的的具体步骤为：
(1)制备5mL混合储备液，混合储备液中4-氨基-1,2,4-三氮唑浓度为380.230ng/mL、氟康唑EP杂质G浓度为372.1440ng/mL；
(2)分别精密量取标准液0.1mL、0.25mL、0.40mL、0.50mL、0.75mL、1.0mL于不同容量瓶中，并用50％甲醇溶液分别稀释至5mL，即可获得一系列不同浓度标准液；
(3)在实施例1提供的LC检测条件、MS检测条件下，分别精密量取上述不同浓度标准液注入液质联用仪中进行检测，获得2种化合物各自的色谱图；然后以每种化合物的色谱峰面积对其质量浓度作线性回归，得到2种化合物的标准曲线；
标准曲线结果
(1)4-氨基-1,2,4-三氮唑的定量离子：母离子m/z 84.9、子离子m/z 31.1；以4-氨基-1,2,4-三氮唑的浓度为横坐标，定量离子峰面积为纵坐标绘制标准曲线(如图1所示)，得到的标准曲线函数关系为：y＝2396.15173x+270.96488，相关系数r＝0.99979。
(2)氟康唑EP杂质G的定量离子：母离子m/z 238.1、子离子m/z 141.4、m/z 127.1；以氟康唑EP杂质G的浓度为横坐标，定量离子峰面积为纵坐标绘制标准曲线(如图2所示)，得到的标准曲线函数关系为：y＝3.86661×104x+4927.47265，相关系数r＝0.99932。
检测限的测定
将混合储备液稀释成不同浓度的标准液(B1、B2、B3、B4)，然后在实施例1提供的LC-MS检测条件下进行检测，每种标准液重复检测5次，取平均值；并统计检测过程中仪器的信噪比(S/N)和信噪比RSD值，检测结果如表2所示。
注：信噪比S/N为3时的检测浓度为该化合物的检测限。
表2不同标准溶液的信噪比检测结果
Figure BDA0004001900890000061
根据检测结果可知，当4-氨基-1,2,4-三氮唑的浓度为3.8ng/mL，氟康唑EP杂质G的浓度为3.72ng/mL时，仪器的信噪比＞3，RSD值＜2％。因此，说明利用本申请提供的检测方法进行检测，4-氨基-1,2,4-三氮唑的检测限为3.8ng/mL，氟康唑EP杂质G的检测限为3.72ng/mL，进而说明本申请提供的方法具备优异的灵敏度。
对比实验
为进一步证明本申请提供的检测方法的灵敏度，利用高效液相色谱法对上述B3标准液进行检测，检测条件如下：
Agilent 1260高效液相色谱仪，流速0.5mL/min，柱温40℃，进样体积2μL，检测波长260nm；采用的色谱柱为Poroshell 120EC-C18色谱柱，规格为150×4.6mm，2.7μm；流动相梯度洗脱方法为：0-3.0min时，0.1％甲酸-水溶液为70％，乙腈为30％；3.0-8.0min时，0.1％甲酸-水溶液由70％减少至5％，乙腈由30％增加至95％；8.0-10.0min，0.1％甲酸-水溶液为5％，乙腈为95％；10.0-10.1min，0.1％甲酸-水溶液由5％增加至70％，乙腈由95％减少至30％；10.1-12.0min时，0.1％甲酸-水溶液为70％，乙腈为30％；0.1％甲酸-水溶液和乙腈均以体积百分比计。
通过利用上述方法进行检测，获得的紫外吸收谱图不出峰，因此说明高效液相色谱法的灵敏度低，不能检测浓度低至3.8ng/mL的4-氨基-1,2,4-三氮唑和浓度低至3.72ng/mL的氟康唑EP杂质G。
准确度的测定
1.检测方法：配制准确度溶液(50％限度浓度加标供试品溶液、100％限度浓度加标供试品溶液和150％限度浓度加标供试品溶液)；然后在实施例1提供的LC-MS检测条件下对上述准确度溶液进行检测，并根据加标量和检测结果，计算供试品溶液的加标回收率及相对标准偏差RSD值。
各准确度溶液的配制方法如下：50％限度浓度加标供试品溶液:称取氟康唑样品约50mg，精密称定，置于5ml容量瓶中，准确加入0.25ml混合储备液，再加入50％甲醇溶液使完全溶解并稀释至刻度，摇匀即得，同法配制3份(ACC50-1、ACC50-2、ACC50-3)；
100％限度浓度加标供试品溶液:称取氟康唑样品约50mg，精密称定，置于5ml容量瓶中，准确加入0.50ml混合储备液，再加入50％甲醇溶液使完全溶解并稀释至刻度，摇匀即得，同法配制3份(ACC100-1、ACC100-2、ACC100-3)；
150％限度浓度加标供试品溶液:称取氟康唑样品约50mg，精密称定，置于5ml容量瓶中，准确加入0.75ml混合储备液，再加入50％甲醇溶液使完全溶解并稀释至刻度，摇匀即得，同法配制3份(ACC150-1、ACC150-2、ACC150-3)。
2.检测结果：通过对上述6组准确度溶液的进行的加标回收率进行检测，4-氨基-1,2,4-三氮唑的准确度检测结果如表3所示，氟康唑EP杂质G的准确度检测结果如表4所示。
注：本申请中，当4-氨基-1,2,4-三氮唑、氟康唑EP杂质G的加标回收率在70-130％范围内，即可表明本申请提供的LC-MS检测氟康唑相关杂质的方法具有优异的检测准确度。
表3 4-氨基-1,2,4-三氮唑的准确度检测结果
Figure BDA0004001900890000071
Figure BDA0004001900890000081
表4氟康唑EP杂质G的准确度检测结果
Figure BDA0004001900890000082
根据表3、表4的检测结果可知，在3种加标浓度下，4-氨基-1,2,4-三氮唑的加标回收率均＞91％，相对标准偏差为2.6％；氟康唑EP杂质G的加标回收率均＞88％，相对标准偏差为1.6％。很明显上述4-氨基-1,2,4-三氮唑与氟康唑EP杂质G的回收率符合要求，相对标准偏差低。因此，说明本申请提供的LC-MS检测氟康唑相关杂质的方法具有优异的检测准确度。
实施例3
实施例3提供一种LC-MS检测氟康唑相关杂质的方法。
上述检测方法的具体步骤为：
(1)取不同批次的氟康唑原料分别约50mg，精密称定，置于5mL容量瓶中，加入50％甲醇溶液使其完全溶解并稀释至刻度，混合均匀即可获得待测样品溶液；
(2)在实施例1提供的LC检测条件、MS检测条件下，精密量取上述待测样品溶液注入液质联用仪中，在LC-MS检测条件下进行检测，然后将检测结果与标准曲线对照，即可获得氟康唑原料相关杂质的定量分析结果。
实施例4
实施例4提供一种LC-MS检测氟康唑相关杂质的方法。
上述检测方法的具体步骤为：
(1)分别精密移取不同批次的氟康唑氯化钠注射液各25mL于冻干杯中，冷冻干燥后，加入50％甲醇复溶后转移至5ml容量瓶中定容，即可获得待测样品溶液；(注：氟康唑氯化钠注射液的规格为氟康唑0.2g，体积100mL)
(2)在实施例1提供的LC检测条件、MS检测条件下，精密量取上述待测样品溶液注入液质联用仪中，在LC-MS检测条件下进行检测，然后将检测结果与标准曲线对照，即可获得氟康唑氯化钠注射液相关杂质的定量分析结果。
检测结果
实施例3-4获得的氟康唑原料相关杂质与氟康唑氯化钠注射液相关杂质的分析结果如表5所示。其中，相关杂质是指4-氨基-1,2,4-三氮唑和氟康唑EP杂质G。
表5氟康唑原料和氟康唑氯化钠注射液中相关杂质的检测结果
Figure BDA0004001900890000091
由上表可知，利用本申请提供的LC-MS检测氟康唑相关杂质的方法对氟康唑相关杂质进行检测，发现上述氟康唑原料和氟康唑氯化钠注射液中均不含有4-氨基-1,2,4-三氮唑和氟康唑EP杂质G。
综上所述，本申请提供的LC-MS检测氟康唑相关杂质的方法具有检测速度快、检出限低、检测准确度好、操作方法简单等优点，能够实现同时检测4-氨基-1,2,4-三氮唑和氟康唑EP杂质G。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (9)

1.一种LC-MS检测氟康唑相关杂质的方法，其特征在于，包括以下步骤：
绘制标准曲线：配制标准液，然后对所述标准液进行LC-MS检测，获得标准曲线；所述标准液含有4-氨基-1,2,4-三氮唑和氟康唑EP杂质G；
待测样品溶液检测：配制待测样品溶液，然后对所述待测样品溶液进行LC-MS检测，即可分析待测样品溶液中氟康唑相关杂质；所述氟康唑相关杂质为4-氨基-1,2,4-三氮唑和氟康唑EP杂质G中的一种或两种。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述LC采用的色谱柱是十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱；LC采用流动相梯度洗脱方法对所述待测样品溶液进行分离；
所述流动相梯度洗脱方法为：0-3.0min时，流动相A为70%，流动相B为30%；3.0-8.0min时，流动相A由70%减少至5%，流动相B由30%增加至95%；8.0-10.0min，流动相A为5%，流动相B为95%；10.0-10.1min，流动相A由5%增加至70%，流动相B由95%减少至30%；10.1-12.0min时，流动相A为70%，流动相B为30%；流动相A和流动相B均以体积百分比计。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述LC的检测条件为：流速0.4-0.6mL/min，柱温35-45℃。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述流动相A为酸性溶液；所述流动相B为有机溶剂。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述酸性溶液为甲酸-水溶液，所述有机溶剂为乙腈。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述甲酸-水溶液的浓度为0.05%-0.5%。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其特征在于，所述MS的检测条件为：离子源：ESI+，离子化电压5500V，碰撞气压力8psi，雾化气压力50psi，辅助加热气压力50psi，气帘气压力30psi，干燥气温度为430-480℃。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的方法，其特征在于，所述MS的监测离子为：m/z=84.9、31.3、238.1、141.4、127.1。
9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述十八烷基硅烷键合硅胶为填料的色谱柱是Poroshell 120 EC-C18色谱柱，规格为150×4.6mm，2.7μm。
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