CN115745830A - 联萘二甲酸衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种联萘二甲酸衍生物及其制备方法和应用，所述联萘二甲酸衍生物的结构如下式I所示：
其中，RNH选自
中的一种。其结构稳定，细胞毒性小，而且在体外对HIV‑1IIIB标准株均显示较强的抑制活性，可作为抗艾滋病毒药物有效成分，用于抗艾滋病治疗。本发明提供上述联萘二甲酸衍生物的制备方法，其工艺简单，易于产业化。
Description
技术领域
本发明专利涉及医药技术领域，涉及具有阻断人类免疫缺陷病毒入侵的联萘二甲酸新衍生物制备和应用。
背景技术
艾滋病系获得性免疫缺陷综合症(acquired immunodeficiency syndrome,AIDS)，是由人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)引起的一种严重威胁人类健康的传染性疾病，已造成约3500多万例患者死亡。根据联合国艾滋病规划署2017年报告，全球有超过3600万名艾滋病感染者，超过2000万艾滋病感染者正在接受治疗，另有1000多万人没有接受治疗。每年新发感染者高达约200万，预计未来五年内将多出1000多万人需要接受治疗，这意味着艾滋病存在进一步蔓延的可能，形势并不容乐观。自1985年我国发现首例艾滋病患者至今，全国艾滋病流行经历了散发期(1985-1988)、局部流行期(1989-1994)与广泛流行期(从1995年至今)。对我国而言，不管是HIV感染人数还是艾滋病患者人数均呈逐年上升趋势，具有疫情分布广、地区差异大的特点。与一些高发国家相比，我国的艾滋病病人总数不算高，艾滋病在全国仍呈现低流行态势，但在部分重点地区呈现高流行趋势，而且疫情正逐步从高危人群向一般人群扩散，特别是中老年人、青年学生等人群疫情上升明显。
因此，对HIV/AIDS的防治已成为不容忽视的社会问题和重大科研课题，研制新型抗HIV药物是治疗和防控艾滋病的根本途径。
发明内容
棉酚是锦葵科植物棉花的根、茎和种子所含的一种黄色多元酚类化合物，是一个具有手性的阻旋型旋光异构体，具有抑精、免疫调节、抗癌和抗病毒等多种生物活性。1989年曾有文献报道棉酚在体外有抗HIV-1活性，不同旋光性的棉酚抗HIV活性表现出差异，但其抑制活性均不强，还曾被认为是一种弱的逆转录酶抑制剂。随后，少数几个棉酚衍生物曾经被合成，但其抗HIV-1活性无明显改善。自1995年后，鲜有棉酚及其衍生物抗HIV-1病毒研究报道。发明人通过研究发现，棉酚及其衍生物抗HIV-1病毒构效关系看，棉酚或手性棉酚均没有明显抗HIV-1活性，表明其结构中甲酰基或酚羟基可能不是重要活性官能团；不同系列氨基酸衍生物，小分子二肽和三肽，D-氨基葡萄糖和某些氨基烷酸等亲水性化合物修饰棉酚的甲酰基，不仅降低其细胞毒性，而且也明显增强棉酚抗HIV-1活性，其中氨基酸修饰棉酚抗病毒效果最好；结合分子模拟分析，发明人进一步发现棉酚虽无明显抗HIV-1活性，但其联萘结构骨架非常适合HIV-1gp41NHR表面空穴结构，其通过氢键和疏水作用与HIV-1gp41 NHR表面的疏水口袋结合，引入氨基酸后不仅增强与HIV-1gp41 NHR表面的疏水口袋某些残基的氢键作用，更重要的是氨基酸结构中COOH与HIV-1gp41疏水口袋中活性残基-赖氨酸形成强的静电作用或盐桥，进一步增强其与HIV-1gp41蛋白结合力，因而显示了更强的抗HIV-1活性。
水溶性棉酚衍生物是一种新型非肽类小分子HIV-1gp41膜融合抑制剂，但其为希夫碱结构，在体内不稳定，可作为非肽类小分子HIV-1gp41膜融合抑制剂的新骨架开展研究。因而考虑棉酚的甲酰基与其细胞毒性有关而与抗病毒活性无关，发明人简化其结构，除掉了不是抗HIV活性的官能团甲酰基和酚羟基，而只保留棉酚的联萘结构基本骨架，考虑在其结构两端引入酸性、中性和碱性等不同性质的氨基酸而设计并合成了一系列联萘二甲酸新化合物，经抗HIV活性筛选，发现联萘二甲酸与L-丝氨酸甲酯、L-异亮氨酸甲酯、L-酪氨酸甲酯和L-组氨酸甲酯偶联物均具有较强的抗HIV活性，其作用在HIV病毒感染细胞的进入阶段，至今还无相关研究报道。
本发明旨在至少在一定程度上解决现有技术中存在的技术问题之一，由此，在本发明的第一方面，本发明提供一种联萘二甲酸衍生物，所述联萘二甲酸衍生物的结构如下式I所示：
其中，RNH选自
当RNH为
时，所述联萘二甲酸衍生物为化合物1；当RNH为
时，所述联萘二甲酸衍生物为化合物2；当RNH为
时，所述联萘二甲酸衍生物为化合物3；当RNH为
时，所述联萘二甲酸衍生物为化合物4。
化合物1、化合物2、化合物3、化合物4的结构式分别如下所示：
在本发明的第二方面，本发明提供一种药物制剂，所述药物制剂包含在本发明第一方面所述的联萘二甲酸衍生物。
在本发明的一个或多个实施例中，所述的药物制剂为片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂、混悬剂、乳剂或植入剂。
在本发明的第三方面，本发明提供一种在本发明第一方面所述的联萘二甲酸衍生物或在本发明第二方面所述的药物制剂在制备抗艾滋病毒药物中的应用。
在本发明的第四方面，本发明提供一种在本发明第一方面所述的联萘二甲酸衍生物的制备方法，所述联萘二甲酸衍生物由2,2-联萘-6,6-二甲酸与L-氨基酸甲酯或其盐酸盐反应得到，联萘二甲酸与L-氨基酸甲酯或其盐酸盐制备所述联萘二甲酸衍生物的反应式如下所示：
在本发明的一个或多个实施例中，联萘二甲酸衍生物的制备方法，包括如下步骤：
1)分别将2,2-联萘-6,6-二甲酸、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，加入第一有机溶剂中，搅拌，得到混合液；
2)将L-氨基酸甲酯或其盐酸盐和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)加入第二有机溶剂中，搅拌，得到第二混合液；
3)将步骤2)得到的第二混合液加入步骤1)得到的第一混合液中，反应，过滤，滤液中加水至生成白色沉淀，离心，干燥，即得所述联萘二甲酸衍生物。
在本发明的一个或多个实施例中，所述第一有机溶剂和第二有机溶剂分别独立地选自二氯甲烷、四氢呋喃和二甲基甲酰胺中的至少一种。
在本发明的一个或多个实施例中，所述2,2-联萘-6,6-二甲酸与所述L-氨基酸甲酯或其盐酸盐的摩尔比为1：2～3。
在本发明的一个或多个实施例中，所述的联萘二甲酸与N,N-二异丙基乙胺摩尔比为1:2～4。
优选地，所述联萘二甲酸与2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯摩尔比为1:2～4。
在本发明的一个或多个实施例中，所述的L-氨基酸甲酯或其盐酸盐与N,N-二异丙基乙胺摩尔比为1:2～4。
在本发明的一个或多个实施例中，所述L-氨基酸甲酯为L-丝氨酸甲酯、L-异亮氨酸甲酯、L-酪氨酸甲酯或L-组氨酸甲酯。
本发明的有益效果在于：
1、本发明提供一种联萘二甲酸衍生物，其可应用于制备抗艾滋病毒药物。
2、本发明提供上述联萘二甲酸衍生物在制备抗艾滋病毒药物中的应用，其结构稳定，细胞毒性小，而且在体外对HIV-1IIIB标准株均显示较强的抑制活性，其作用在HIV-1病毒感染细胞的进入阶段，所以本发明的联萘二甲酸衍生物可作为抗艾滋病毒药物有效成分，用于抗艾滋病治疗。
3、本发明提供上述联萘二甲酸衍生物的制备方法，其工艺简单，易于产业化。
附图说明
图1为化合物2、3、恩夫韦肽(T20)和依非韦伦(EFV)在不同时间的抑制率对比结果图。
具体实施方式
以下结合具体实施例和附图对本发明作进一步说明，但下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。以下实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行，使用的方法如无特别说明，均为本领域公知的常规方法，使用的耗材和试剂如无特别说明，均为市场购得。除非另有说明，本文中所用的专业与科学术语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法或材料也可应用于本发明中。
实施例1联萘二甲酸与L-丝氨酸甲酯偶联物(化合物1)的制备
分别取300mg(0.876mmol)2,2’-联萘-6,6’-二甲酸、0.46ml(2.628mmol)N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)和732.7mg(1.927mmol)2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，依次加到10ml二甲基甲酰胺(DMF)中，室温下搅拌1小时后，将408.9mg(2.628mmol)L-丝氨酸甲酯盐酸盐和0.46ml(2.628mmol)N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)的10ml二甲基甲酰胺(DMF)溶液加入，室温下反应3小时，TLC跟踪直至反应完毕，过滤，滤液在磁力搅拌下滴加水至白色沉淀，置离心管中离心分离，用蒸馏水洗三次，除去水层，置真空干燥箱中于-0.1MPa下以五氧化二磷为干燥剂干燥过夜即白色固体378.8mg，即为化合物1，收率79.5％；熔点290℃(分解)；1H NMR(600MHz，DMSO-d6):δH 8.71(d,J＝7.3Hz,2H,2×CONH),8.48(s,2H,2×Ar-H),8.39(s,2H,2×Ar-H),8.11(d,J＝8.6Hz,2H,2×Ar-H),8.04(d,J＝9.2,2H,Ar-H),8.03(d,J＝9.2Hz,2H,Ar-H),7.93(d,J＝9.2Hz,2H,2×Ar-H),4.53(q,J＝6.0Hz,2H,2×NCH),3.77(brs,4H,2×CH2),3.59(s,6H,2×OCH3)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δC 180.6,176.1,148.2,144.2,141.1,140.8,139.3,138.0,137.1,135.6,135.3,134.4,70.6,65.3,61.5；HRMS(ESI+):m/z calcd for C30H28N2O8[M+Na]+567.17434，found[M+Na]+567.1737869。
实施例2联萘二甲酸与L-异亮氨酸甲酯偶联物(化合物2)的制备
分别取300mg(0.876mmol)2,2-联萘-6,6-二甲酸、0.46ml(2.628mmol)N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)和732.7mg 2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，依次加到10ml二甲基甲酰胺(DMF)中，室温下搅拌1小时后，将477.4mg(2.628mmol)L-异亮氨酸甲酯盐酸盐和0.46ml(2.628mmol)N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)的10ml二甲基甲酰胺(DMF)溶液加入，室温下反应3小时，TLC跟踪直至反应完毕，过滤，滤液在磁力搅拌下滴加水至白色沉淀，置离心管中离心分离，用蒸馏水洗三次，除去水层，置真空干燥箱中于-0.1MPa下以五氧化二磷为干燥剂干燥过夜即白色固体400.9mg，即为化合物2，收率76.8％，熔点177.5-178.4℃；1H NMR(600MHz，DMSO-d6):δH 8.70(d,J＝7.6Hz,2H,2×CONH),8.45(s,2H,2×Ar-H),8.38(s,2H,2×Ar-H),8.09(d,J＝8.6Hz,2H,2×Ar-H),8.02(d,J＝8.7Hz,2H,2×Ar-H),8.01(d,J＝8.7Hz,2H,2×Ar-H),7.89(dd,J＝8.6,1.7Hz,2H,2×Ar-H),4.33(t,J＝7.6Hz,2H,2×NCH),3.57(s,6H,2×OCH3),2.39(m,2H,2×CH),1.46(m,2H,2×CH2),1.22(m,2H,2×CH2),0.83(t,J＝6.8Hz,6H,2×CH3),0.79(t,J＝7.4Hz,6H,2×CH3)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δC 181.9,176.5,148.1,144.2,141.0,141.0,139.3,137.9,137.3,135.5,135.3,134.6,67.0,61.2,45.3,34.8,25.1,20.5；HRMS(ESI+):m/zcalcd for C36H40N2O6[M+Na]+619.27841，found 619.2778581。
实施例3联萘二甲酸与L-酪氨酸甲酯偶联物(化合物3)的制备
分别取300mg(0.876mmol)2,2-联萘-6,6-二甲酸、0.46ml(2.628mmol)N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)和732.7mg(1.927mmol)2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，依次加到10ml二甲基甲酰胺(DMF)中，室温下搅拌1小时后，将608.8mg(2.628mmol)L-酪氨酸甲酯盐酸盐和0.46ml(2.628mmol)N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)的10ml二甲基甲酰胺(DMF)溶液加入，室温下反应3小时，TLC跟踪直至反应完毕，过滤，滤液在磁力搅拌下滴加水至白色沉淀，置离心管中离心分离，用蒸馏水洗三次，除去水层，置真空干燥箱中于-0.1MPa下以五氧化二磷为干燥剂干燥过夜白色固体491.4mg，即为化合物3，收率80.6％，熔点237.8-238.6℃；1H NMR(600MHz，DMSO-d6):δH 9.12(s,2H,2×OH),8.83(d,J＝7.6Hz,2H,2×CONH),8.31(s,2H,2×Ar-H),8.31(d,J＝8.5Hz,2H,2×Ar-H),8.01(d,J＝8.6Hz,2H,2×Ar-H),7.95(s,2H,2×Ar-H),7.95(d,J＝8.6Hz,2H,2×Ar-H),7.77(d,J＝8.5Hz,2H,2×Ar-H),6.96(d,J＝8.1Hz,4H,2×Ar-H),6.51(d,J＝8.1Hz,4H,2×Ar-H),4.49(td,J＝8.9,6.1Hz,2H,2×NCH),3.49(s,6H 2×OCH3),2.90(m,4H,2×CH2)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δC 182.0,176.1,165.5,148.2,144.2,141.1,140.9,139.6,139.6,139.4,138.1,137.3,137.2,135.7,135.3,134.4,124.7,124.7,64.4,61.5,45.2；HRMS(ESI+):m/z calcd for C42H36N2O8[M+Na]+719.23694，found719.23715。
实施例4联萘二甲酸与L-组氨酸甲酯偶联物(化合物4)的制备
分别取300mg(0.876mmol)2,2-联萘-6,6-二甲酸、0.46ml(2.628mmol)N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)和732.7mg(1.927mmol)2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，依次加到10ml二甲基甲酰胺(DMF)溶液中，室温下搅拌1小时后，将636.2mg(2.628mmol)L-组氨酸甲酯盐酸盐和0.46ml(2.628mmol)N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)的10ml二甲基甲酰胺(DMF)溶液加入，室温下反应3小时，TLC跟踪直至反应完毕，过滤，滤液在磁力搅拌下滴加水至白色沉淀，置离心管中离心分离，用蒸馏水洗三次，除去水层，置真空干燥箱中于-0.1MPa下以五氧化二磷为干燥剂干燥过夜白色固体443.9mg，即为化合物4，收率78.6％，熔点290℃(分解)；1H NMR(600MHz，DMSO-d6):δH 8.89(d,J＝7.3Hz,2H,2×CONH),8.301(s,2H,2×Ar-H),8.286(s,2H,2×Ar-H),7.99(d,J＝8.6Hz,2H,2×Ar-H),7.93(m,2H,2×Ar-H),7.93(m,2H,2×Ar-H)，7.76(d,J＝8.6Hz,2H,2×Ar-H),7.48(s,2H，Imidazole-4-yl-H),6.74(s,2H，Imidazole-4-yl-H),4.56(q,J＝7.1Hz,2H，2×NCH),3.45(s,6H,2×OCH3),2.92(m,4H,2×CH2)；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δC 181.6,175.8,148.1,144.6,144.2,143.10，141.1,140.8,139.3,138.1,137.0,135.6,135.3,134.2,126.03，62.7,61.5,38.0；HRMS(ESI+):m/z calcd for C36H32N6O6[M+Na]+667.2281，found667.22796。
实施例5联萘二甲酸新衍生物抗HIV-1作用
1、实验材料病毒：HIV-1IIIB实验标准用株，武汉大学病毒学国家重点实验室艾滋病研究中心提供；细胞：TZM-b1细胞，武汉大学病毒学国家重点实验室艾滋病研究中心提供；阳性对照药：T20(恩夫韦肽,Fuzeon)，依非韦伦(Efavirenz，EFV)，武汉大学病毒学国家重点实验室艾滋病研究中心提供。
2、联萘二甲酸新衍生物细胞毒性实验(MTT法)
(1)将TZM-b1细胞株消化后用DMEM完全培养基稀释成2×105个/ml，铺入96孔板，100μl/孔,置37℃5％CO2细胞培养箱培养4小时，使细胞充分贴壁；
(2)将受试本发明化合物(化合物1～4)母液(10mg/ml)分别用DMSO梯度稀释，终浓度分别为66.66μg/ml，33.33μg/ml、6.66μg/ml、3.33μg/ml、1.33μg/ml、0.27μg/ml和0.05μg/ml，加入96孔版中，每孔1μl。每个浓度设三个平行孔。对照孔同样设三个平行孔，每孔加1μlDMSO。另将阳性对照药做同样处理作为对照；
(3)培养48小时后，去除上清液，单细胞层用灭菌的磷酸盐缓冲液(PBS)冲洗三次；
(4)每孔加入100μl的MTT与新鲜培养基混合液(MTT终浓度0.5mg/ml)，在37℃孵育4小时，使MTT还原为甲臢；
(5)除去上清液，每孔加100μl三联甲臜溶解液，37℃孵育4小时，使甲臢全部溶解；
(6)以655nm处的光吸收值为背景，在595nm处测定光吸收值。完成上述实验后，按照以下公式计算细胞死亡率：
细胞死亡率(％)＝[1-(加化合物细胞OD值/对照细胞OD值)]×100；本发明化合物、阳性对照药的半数毒性浓度(CC50)的计算方法为：以化合物浓度为横坐标，细胞死亡率为纵坐标作图，然后得到50％死亡率时候的化合物浓度，就是CC50，计算结果如表1所示。
3、联萘二甲酸新衍生物抗HIV活性实验
本实验是利用基于TZM-b1细胞的荧光素酶反应，筛选对HIV病毒感染具有抑制活性的化合物。具体实验操作步骤为：感染前24小时，将TZM-b1细胞接种到48孔板中，培养24小时至细胞长到40-80％面积；将做梯度稀释的发明化合物(化合物1～4)按33.33μg/ml、6.66μg/ml、3.33μg/ml、1.33μg/ml、0.27μg/ml和0.05μg/ml，分别与15μL病毒混合，并用DMEM将总体积补至300μL，在37℃孵育30min；将该混合物加入到TZM-b1细胞中，每孔加入DEAE-dextran至终浓度20μg/mL，不加病毒的孔作为阴性对照以便测定发光背景，每孔重复2次，37℃培养48小时；用加样器吸出培养基，PBS缓冲液洗细胞一次，吸出PBS缓冲液，加入20μL 1×Luciferase Cell Culture Lysis，室温放置30min，使细胞充分裂解；每孔吸取15μl细胞裂解液与15μL Luciferase底物混匀，检测细胞中荧光素酶的活性。发明化合物的抑制率(％)＝[1-(E-N)/(P-N)]×100,其中“E”代表实验组中荧光素酶的活性，“P”代表阳性组中荧光素酶的活性，“N”代表阴性组中荧光素酶的活性。本发明化合物、阳性对照药的半数抑制浓度(IC50)的计算方法为：以化合物浓度为横坐标，抑制率为纵坐标作图，得到50％抑制率时候的化合物浓度，就是IC50。SI为选择性指数，其值为CC50/IC50。上述计算结果见表1。
表1联萘二甲酸新衍生物抗HIV-1活性
注：—表示未测定
从表1可知，联萘二甲酸无抗病毒活性，但用氨基酸修饰后，联萘二甲酸新衍生物均显示较强抗病毒活性，其中化合物2和化合物3显示了更强的抗病毒活性，毒性小，为我们寻找新的抗HIV药物提供了新思路。
实施例6时间递加分析
为了进一步探索此类化合物的抗艾滋病毒作用机制，对上述筛选出的新化合物2(10uM)和化合物3(10uM)用于时间递加分析实验，T20(100nM)和依非韦伦(Efavirenz，EFV)(100nM)分别用作对照，探讨该类新化合物作用于HIV感染过程的主要环节。具体操作步骤为：
(1)感染前24小时，将TZM-b1细胞接种到48孔板中，培养24小时至细胞长到40-80％面积；
(2)每孔加入15μL病毒液，并加入DEAE-dextran至终浓度为20μg/mL，分别于病毒感染后的0h，2h，4h，8h加入具有100％抑制活性的化合物浓度，每孔重复2次，37℃培养48小时；
(3)用加样器吸出培养基，PBS缓冲液洗细胞一次，吸出PBS缓冲液，加入20μL1×Luciferase Cell Culture Lysis，室温放置30min，使细胞充分裂解。使用光度计测量荧光素酶活性。计算各化合物在不同时间的抑制率。结果如图1所示。
由图1可以看出受测新化合物2和化合物3在0h时加入具有较好的抑制效果，但在2h以后加入则抑制效果逐渐下降，其作用模式与依非韦伦(Efavirenz，EFV)逆转录酶抑制药物差别很大，而与膜融合抑制药物T20很接近，说明这些化合物抗病毒作用很可能发生在HIV-1病毒感染细胞的进入阶段。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种联萘二甲酸衍生物，其特征在于，所述联萘二甲酸衍生物的结构如下式I所示：
其中，RNH选自
2.一种药物制剂，其特征在于，所述药物制剂包含权利要求1所述的联萘二甲酸衍生物。
3.根据权利要求2所述的药物制剂，其特征在于，所述药物制剂为片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂、混悬剂、乳剂或植入剂。
4.一种权利要求1所述的联萘二甲酸衍生物或权利要求2所述的药物制剂在制备抗艾滋病毒药物中的应用。
5.一种权利要求1所述的联萘二甲酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述联萘二甲酸衍生物由2,2-联萘-6,6-二甲酸与L-氨基酸甲酯或其盐酸盐反应得到，联萘二甲酸与L-氨基酸甲酯或其盐酸盐制备所述联萘二甲酸衍生物的反应式如下所示：
6.根据权利要求5所述的联萘二甲酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
1)分别将2,2-联萘-6,6-二甲酸、N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，加入第一有机溶剂中，搅拌，得到混合液；
2)将L-氨基酸甲酯或其盐酸盐和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)加入第二有机溶剂中，搅拌，得到第二混合液；
3)将步骤2)得到的第二混合液加入步骤1)得到的第一混合液中，反应，过滤，滤液中加水至生成白色沉淀，离心，干燥，即得所述联萘二甲酸衍生物。
7.根据权利要求6所述的联萘二甲酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂和第二有机溶剂分别独立地选自二氯甲烷、四氢呋喃和二甲基甲酰胺中的至少一种。
8.根据权利要求6所述的联萘二甲酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述2,2-联萘-6,6-二甲酸与所述L-氨基酸甲酯或其盐酸盐的摩尔比为1：2～3。
9.根据权利要求6所述的联萘二甲酸衍生物的制备方法，其特征在于，所述的联萘二甲酸与N,N-二异丙基乙胺摩尔比为1:2～4；优选地，所述联萘二甲酸与2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯摩尔比为1:2～4；优选地，所述的L-氨基酸甲酯或其盐酸盐与N,N-二异丙基乙胺摩尔比为1:2～4。
10.根据权利要求6所述的联萘二甲酸衍生物的制备方法，所述L-氨基酸甲酯为L-丝氨酸甲酯、L-异亮氨酸甲酯、L-酪氨酸甲酯或L-组氨酸甲酯。
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