CN115737915A - 一种可注射骨填充材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种可注射骨填充材料，所述骨填充材料的原材料包括：作为凝胶主体的丝蛋白溶液、用于提高凝胶速度的羟丙基甲基纤维素溶液、以及作为增容剂的丙三醇；所述骨填充材料的弹性模量为0.8～1.8Gpa。同时还提供了一种可注射骨填充材料的制备方法。本发明通过采用丝蛋白溶液作为凝胶主体从而实现了良好的生物适应性和可吸收性；通过加入所述羟丙基甲基纤维素溶液以实现将丝蛋白溶液转变为水凝胶；通过加入丙三醇溶液实现提高凝胶速度和凝胶均匀性的有益技术效果。
Description
技术领域
本发明涉及水凝胶领域，具体涉及一种可注射骨填充材料及其制备方法。
背景技术
骨质疏松性椎体压缩骨折好发于中老年人群体，以女性为主，会造成患者腰背部疼痛，影响日常活动。目前临床中主要采用经皮穿刺球囊扩张椎体成形术(PKP)进行治疗，球囊复位后采用聚甲基丙烯酸甲酯PMMA骨水泥进行填充。但PMMA在临床上运用时仍有三大主要缺陷：甲基丙烯酸甲酯(MMA)聚合放热时会引起的骨组织热坏死、与骨组织的机械连锁不能促进其生长修复、硬度过高与椎体不能很好匹配导致再骨折的发生。
发明内容
本发明的目的是提供一种凝胶速度快、力学性能好的骨科填充材料。
本发明的目的是采取下述技术方案来实现的：
一种可注射骨填充材料，所述骨填充材料的原材料包括：作为凝胶主体的丝蛋白溶液、用于提高凝胶速度的羟丙基甲基纤维素溶液、以及作为增容剂的丙三醇；所述骨填充材料的弹性模量为0.8～1.8Gpa。
基于同一发明构思本发明还提供了一种可注射骨填充材料的制备方法，所述方法包括：将丝蛋白溶液按比例加入羟丙基甲基纤维素溶液形成复合水凝胶；在所述复合水凝胶中加入丙三醇混合均匀后经恒温静置获得所述可注射骨填充水凝胶。
优选的，所述丝蛋白溶液的浓度为4～12wt％。
优选的，所述丝蛋白溶液的制备包括如下步骤：
将蚕茧放入NaHCO3溶液中煮沸进行脱胶分解为蚕丝；
将脱胶后的蚕丝用去离子水冲洗干净；
将洗净的蚕丝放入烘箱中烘干水分：
将烘干后的脱胶丝放入LiBr溶液中溶解，即可得到含杂丝蛋白溶液；
通过反透析和离心对含杂丝蛋白溶液去杂。
优选的，所述羟丙基甲基纤维素溶液的制备采用热熔法。
优选的，所述热熔法包括将HPMC溶解在65℃的去离子水中并搅拌冷却。
优选的，所述将丝蛋白溶液按比例加入羟丙基甲基纤维素溶液形成复合水凝胶包括：将12wt％丝蛋白(silkfibroin,SF)溶液与10wt％的HPMC以1：1质量比混合得到混合溶液；所得混合溶液在形成37℃恒温水浴中形成复合水凝胶。
优选的，所述在所述复合水凝胶中加入丙三醇混合均匀后经恒温静置获得所述可注射骨填充水凝胶包括：将丙三醇加入复合水凝胶中在37℃恒温水浴中以500rpm转速搅拌10min，继而在37℃恒温水浴中静置获得所述可注射骨填充水凝胶。
优选的，所述NaHCO3溶液的浓度为0.5wt％。
优选的，所述LiBr溶液的浓度为9.3mol/L。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明提供了一种可注射骨填充材料，所述骨填充材料的原材料包括：作为凝胶主体的丝蛋白溶液、用于提高凝胶速度的羟丙基甲基纤维素溶液、以及作为增容剂的丙三醇；所述骨填充材料的弹性模量为0.8～1.8Gpa。本发明通过采用丝蛋白溶液作为凝胶主体从而实现了良好的生物适应性和可吸收性；通过加入所述羟丙基甲基纤维素溶液以实现将丝蛋白溶液转变为水凝胶；通过加入丙三醇溶液实现提高凝胶速度和凝胶均匀性的有益技术效果。
附图说明
图1为本发明SF-HPMC-G复合水凝胶SEM图；
图2为本发明SF-HPMC-G复合水凝胶SEM图；
图3为本发明SF-HPMC-G混合溶液注射器注射实验图；
图4为本发明SF-HPMC-G复合水凝胶在填充至大鼠胸椎内3个月后的骨生长图像；
图5为本发明SF-HPMC-G复合水凝胶在填充至大鼠胸椎内6个月后的骨生长图像。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对技术方案做进一步说明，以助于理解本发明的内容。
本发明为可注射丝蛋白水凝胶复合物骨填充材料，天然蚕丝作为一种力学强度、韧性都十分优良的天然高分子物质，由其所制备的丝蛋白水凝胶已被证明具有足以与骨/软骨相匹配的力学性能，非常适合作为结构性组织工程材料。然而，丝蛋白水凝胶的凝胶速度缓慢，限制了其应用。本发明通过羟丙基甲基纤维素与丝蛋白进行混合并添加丙三醇，进一步提升丝蛋白水凝胶的力学性能，实现体系的快速凝胶。
本发明公开一种可注射骨填充材料，所述骨填充材料的原材料包括：作为凝胶主体的丝蛋白溶液、用于提高凝胶速度的羟丙基甲基纤维素溶液、以及作为增容剂的丙三醇；所述骨填充材料的弹性模量为0.8～1.8Gpa。
基于同一发明构思本发明还提供了一种可注射骨填充材料的制备方法，所述方法包括：将丝蛋白溶液按比例加入羟丙基甲基纤维素溶液形成复合水凝胶；在所述复合水凝胶中加入丙三醇混合均匀后经恒温静置获得所述可注射骨填充水凝胶。
丝蛋白(SF)溶液的制备：
丝蛋白溶液的制备主要可分为以下几个步骤：
(1)挑选10g干净的家蚕茧；
(2)将蚕茧放入0.5wt％的NaHCO3溶液中煮沸1h进行脱胶；
(3)将脱胶后的蚕丝用去离子水冲洗干净；
(4)放入45℃烘箱中烘干水分：
(5)将烘干后的脱胶丝放入100ml9.3mol/L的LiBr溶液中，在40℃下溶解3h，即可得到含杂质离子的丝蛋白溶液；
(6)将溶液放入透析袋中，用去离子水透析3天，其间每隔8h换一次水；
(7)离心以去除杂质。
当离心去除杂质后，可得到质量分数约为4wt％左右的丝蛋白溶液，所得到的丝蛋白溶液呈现淡黄色并且清澈透明。本实施例所需使用的丝蛋白溶液浓度为10wt％。因此需要将浓度较低的丝蛋白溶液装入透析袋，放入聚乙二醇中进行反透析，反透析所需的具体时间视聚乙二醇浓度而定。
丝蛋白溶液浓度的测定使用烘干法：取三份丝蛋白溶液滴于玻璃片上，称量溶液初始质量m0，放入105℃烘箱烘干直至恒重mt，计算公式如式(1.1)所示，三次测量取平均值。
c(SF)(wt％)＝(m0-mt)/m0×100％(1.1)
最后，将制备好的丝蛋白溶液放入4℃冰箱保存，可保存1周左右。为避免丝蛋白分子链随时间进行构象转变，应尽快开展后续制备水凝胶相关实验。
羟丙基甲基纤维素(HPMC)溶液的制备：
羟丙基甲基纤维素(HPMC)溶液的制备采用热熔法。羟丙基甲基纤维素是一种具有温度敏感性的物质，在低临界共溶温度(约62℃)以上时，澄清的溶液会转变为凝胶状物质。因此，将HPMC溶解在65℃的去离子水中，其会在水中分散成一种白色的淤浆，目的是为使HPMC能够均匀分散。随后将溶液置于冷水中，边搅拌边冷却，即可得到常温下透明黏稠的HPMC溶液。
SF-HPMC复合水凝胶的制备：
将12wt％丝蛋白(silk fibroin,SF)溶液与10wt％的HPMC以1：1质量比混合，在这里，由于HPMC溶液的密度小于SF溶液的密度，因此我们先加入HPMC溶液，再加入SF溶液，目的是使溶液能更好地进行分散并混合均匀。将两种溶液在透明小管中进行混合，随后在37℃恒温水浴中使溶液自然形成凝胶。
SF-HPMC-G三元复合水凝胶的制备：
由于SF-HPMC复合水凝胶的凝胶速度过慢，且形成的凝胶很不均匀，因此在体系中加入丙三醇，简写为G。G在整个三元复合水凝胶体系中起到的作用主要有两点：一是通过氢键作用结合丝蛋白分子链表面的水分子，从而使得丝蛋白分子链暴露出来，更好地通过疏水相互作用来促进β-折叠结构的形成，加速丝蛋白溶液的凝胶；二是丙三醇是一种多羟基物质，可作为增容剂来增加SF、HPMC两个大分子相的相容性，使得形成的水凝胶更均匀。
将10wt％HPMC溶液分别与12wt％的SF溶液、G混合，将混合溶液倒入玻璃小瓶内，加入转子，在37℃恒温水浴中以500rpm转速搅拌10min，使溶液充分混合均匀。随后使溶液在37℃恒温水浴中可自然形成凝胶。
凝胶时间测试：
凝胶时间的测试可通过倒瓶法来实现，当混合溶液在37℃下的凝胶过程进行一段时间以后，可将装有溶液的小瓶进行倒置，若10min内溶液不产生流动，则证明溶液完全凝胶。当该复合物按照先将SF(丝蛋白)、G(丙三醇)搅拌均匀，最后加入HPMC(羟丙基甲基纤维素)的方法处理时，溶液的凝胶速度非常快，仅仅2min就可完全凝胶。
力学性能测试：
力学性能测试采用动态热机械分析仪(DMA)来进行，压缩测试程序如下所示：首先加热样品台至37℃，设置应变速率为20％/min，压缩至应变80％处。得到压缩曲线后，过Origin软件对压缩曲线最初的线性段进行直线拟合，可得到水凝胶的压缩模量。对三个平行试样的压缩模量计算平均值及标准差，对比力学性能差异。
压缩模量测试结果显示，加入HPMC对SF水凝胶的力学性能有了一定的增强作用，可将SF-HPMC复合水凝胶的压缩模量提高了约10倍，SF-HPMC复合水凝胶的压缩模量达到了GPa级别，约为0.23GPa。
扫描电镜检查：
从扫描电子显微镜照片可以清楚地观察到复合水凝胶的微观形貌以及孔隙结构，可以看到SF和HPMC在SF-HPMC-G复合水凝胶中的具体分布。
各SF-HPMC-G复合水凝胶的表面形貌如图1所示。
由扫描电镜图像可以清楚地看到，SF-HPMC-G复合水凝胶在微观上呈现一种多孔网络状结构，这是由复合水凝胶主体SF的结构决定的，SF在凝胶过程中，β-折叠结构成核、生长，最终形成的三维多孔网状结构成为复合水凝胶的主要部分。这种网络从微观上来看，有的地方比较均匀，有的地方却缺乏均匀性，说明了水凝胶在微观上的不均匀性。在复合水凝胶中，HPMC可能并不像SF一样形成特别完整的三维网络，而是以一种纤维状结构存在于SF的三维网络间，如图2所示。
由图2可以看出，在SF的三维多孔网络间存在着许多纤维状物质，推测这些纤维状物质是HPMC。这种纤维状物质在图2的(c)图和(f)图中尤其明显，可能是因为低浓度的SF网络不如高浓度的SF网络密集，所以使得这种纤维状物质HPMC更加明显。HPMC通过氢键相互作用在SF的三维网络间联结，这种纤维素在孔间的联结很可能是使得SF水凝胶力学性能增强的一个重要原因。
此外，SF-HPMC-G复合水凝胶是一种多孔结构，并且水凝胶包含大量的水分，这种含水量高的多孔结构使得水凝胶作为一种类似生物组织的成分，能够为细胞的增殖、分化、黏附等提供非常好的环境，作为一种可注射生物材料有着非常大的优势。
SF-HPMC-G三元混合溶液的针头注射实验：
经过2.5mL针头注射实验，5种样品分别为：(a)55-SF12；(b)55-SF8；(c)82-SF12；(d)82-SF8；(e)82-SF4五种溶液(编号前端的两位数字表示丝蛋白和羟丙基纤维素的比例，55表示50％：50％，82表示80％：20％；SF12表示丝蛋白溶液浓度为12％，SF8表示丝蛋白溶液浓度为8％)，挤出的液体如图3所示。经过注射实验验证，五种三元混合溶液都可以均可通过注射器针头进行稳定、连续地注射，且能比较轻易地稳定、连续推出。由于高分子溶液浓度越大时黏度越大，且HPMC溶液的黏度比同浓度SF溶液的黏度更大，所以SF占比80wt％的82-SF12、82-SF8、82-SF4粘度更小，相比于SF占50wt％的三元溶液更容易进行注射。
SF-HPMC-G复合水凝胶骨填充实验：
将SF-HPMC-G复合水凝胶填充至大鼠胸椎椎体内，模拟进行骨质疏松压缩骨折椎体成形术的实验，探究SF-HPMC-G复合水凝胶在生物体内是否提供骨组织生长的条件，结果显示在术后3个月的组织切片可观察到明显的骨生长图像如图4所示；在术后6个月的组织切片可观察到明显的骨生长图像如图5所示；Masson染色的代表性图像(40倍)提示骨长入。
所述SF-HPMC-G复合水凝胶的物理属性如弹性模量为0.8～1.8Gpa时与人体骨组织更加接近，保证稳定脊柱的同时，降低了现有临床应用的骨填充材料聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)硬度较大造成再骨折的可能。
目前临床应用的骨填充材料为PMMA，具有一定的生物毒性，而SF-HPMC-G复合水凝胶为生物相容性材料，在安全性方面显著优于PMMA。
在促进骨生长、骨长入方面，实验将SF-HPMC-G复合水凝胶填充至大鼠胸椎椎体内，模拟进行骨质疏松压缩骨折椎体成形术的实验，探究SF-HPMC-G复合水凝胶在生物体内是否提供骨组织生长的条件，结果显示在术后3月(参见图4)及术后6月(参见图5)，组织切片可观察到明显的骨生长图像。而PMMA不具有促进骨生长、骨长入的功能。
综上，SF-HPMC-G复合水凝胶作为骨填充材料，无论是物理属性、安全性，还是生物属性，均优于现有应用的骨水泥-聚甲基丙烯酸甲酯。
本发明公开的SF-HPMC-G水凝胶溶液的凝胶速度非常快，仅仅2min就可完全凝胶；可将SF-HPMC复合水凝胶的压缩模量提高了约10倍，SF-HPMC复合水凝胶的压缩模量达到了GPa级别，约为0.8～1.8GPa；SF-HPMC-G复合水凝胶是一种多孔结构，并且水凝胶包含大量的水分，这种含水量高的多孔结构使得水凝胶作为一种类似生物组织的成分，能够为细胞的增殖、分化、黏附等提供非常好的环境，作为一种可注射生物材料有着非常大的优势。
以上仅为本发明的实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均包含在申请待批的本发明的权利要求范围之内。
Claims (10)
1.一种可注射骨填充材料，其特征在于，所述骨填充材料的原材料包括：作为凝胶主体的丝蛋白溶液、用于提高凝胶速度的羟丙基甲基纤维素溶液、以及作为增容剂的丙三醇；所述骨填充材料的弹性模量为0.8～1.8Gpa。
2.一种可注射骨填充材料的制备方法，其特征在于，所述方法包括：将丝蛋白溶液按比例加入羟丙基甲基纤维素溶液形成复合水凝胶；在所述复合水凝胶中加入丙三醇混合均匀后经恒温静置获得所述可注射骨填充水凝胶。
3.如权利要求2所述的一种可注射骨填充材料的制备方法，其特征在于，所述丝蛋白溶液的浓度为4～12wt％。
4.如权利要求2所述的一种可注射骨填充材料的制备方法，其特征在于，所述丝蛋白溶液的制备包括如下步骤：
将蚕茧放入NaHCO3溶液中煮沸进行脱胶分解为蚕丝；
将脱胶后的蚕丝用去离子水冲洗干净；
将洗净的蚕丝放入烘箱中烘干水分：
将烘干后的脱胶丝放入LiBr溶液中溶解，即可得到含杂丝蛋白溶液；
通过反透析和离心对含杂丝蛋白溶液去杂。
5.如权利要求2所述的一种可注射骨填充材料的制备方法，其特征在于，所述羟丙基甲基纤维素溶液的制备采用热熔法。
6.如权利要求5所述的一种可注射骨填充材料的制备方法，其特征在于，所述热熔法包括将羟丙基甲基纤维素溶解在65℃的去离子水中并搅拌冷却。
7.如权利要求2所述的一种可注射骨填充材料的制备方法，其特征在于，所述将丝蛋白溶液按比例加入羟丙基甲基纤维素溶液形成复合水凝胶包括：将12wt％丝蛋白溶液与10wt％的HPMC以1：1质量比混合得到混合溶液；所得混合溶液在形成37℃恒温水浴中形成复合水凝胶。
8.如权利要求2所述的一种可注射骨填充材料的制备方法，其特征在于，所述在所述复合水凝胶中加入丙三醇混合均匀后经恒温静置获得所述可注射骨填充水凝胶包括：将丙三醇加入复合水凝胶中在37℃恒温水浴中以500rpm转速搅拌10min，继而在37℃恒温水浴中静置获得所述可注射骨填充水凝胶。
9.如权利要求4所述的一种可注射骨填充材料的制备方法，其特征在于，所述NaHCO3溶液的浓度为0.5wt％。
10.如权利要求4所述的一种可注射骨填充材料的制备方法，其特征在于，所述LiBr溶液的浓度为9.3mol/L。
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