CN1732898A - 可注射凝胶化及原位凝胶化术后防粘连材料及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种可注射凝胶化及原位凝胶化术后防粘连材料及制备方法。将聚阴离子水溶液和凝胶水溶液及增塑增溶剂、着色剂、抗氧剂和防腐剂按一定比例混合均匀，得到透明凝胶。聚阴离子和以含有－SO₃基团的植物胶或多糖大分子凝胶化载体相结合，制备的凝胶化材料可以均匀分布于创伤表面，对人体无不良反应，有效抑制成纤维细胞的生长，促进组织正常修复。通过调整体系的凝胶化温度，制备的原位凝胶化防粘连材料在体外为液体，而在体温下形成凝胶，将创面有效包裹和隔离起来，并在材料与组织界面之间形成表面活性分子富集的特殊结构，手术过程中可只做局部暴露，以解决常规膜材或凝胶材料使用不便，以及防粘连效果不佳等难题。

Description

可注射凝胶化及原位凝胶化术后防粘连材料及制备方法

                            技术领域

本发明属于医疗材料，特别涉及一种可注射凝胶化及原位凝胶化术后防粘连材料及制备方法。

                            背景技术

在外科领域开展的手术中，绝大多数都涉及到防止组织之间粘连的问题。粘连是结缔组织纤维带与相邻的组织或器官结合在一起而形成的异常结构，其程度可以从一片纤细的薄膜到稠密的血管疤痕组织，它是外科手术常见的临床现象，也是术后愈合过程的必然病理生理过程。造成粘连的原因包括手术创伤、局部缺血、异物存在、出血和伤口表面暴露及细菌感染。在产科、骨科或心胸外科术后粘连是普遍存在的问题。由腹膜粘连而引起的并发症主要包括肠梗阻、不育症和慢性盆腔痛等，成为外科手术的一个难题。微创伤手术实施、药物治疗和防粘连隔离材料(antiadhesive barrier)的使用等均可起到减少粘连的目的。在术后防粘连的各种方法中，采用防粘连材料作为隔离物是目前主要采用的方法，其中可生物降解吸收材料得到广泛应用。现在已经商品化的术后防粘连产品主要有三种：一是美国W.LGore&Associates公司的Gore-Tex术后防粘连膜，其主要成分为聚四氟乙烯(PTFE)，但是PTFE是一种惰性材料，在人体内无法降解，必须通过二次手术才能取出，使用不甚方便，而且疗效有限；二是美国Johnson&Johnson公司的INTERDEED(TC-7)，它是由氧化再生纤维素构成的可降解吸收的屏障物；但其血液相容性较差，血液的存在会显著降低其功效。三是Genzyme公司的Seprafilm。Seprafilm防粘连材料由透明质酸和羧甲基纤维素共混制得，是临床研究最多且证明防粘连效果最好的防粘连材料之一，现已通过美国FDA批准，用于临床手术中。但透明质酸的价格较高，而且Seprafilm操作性不好，遇水会变形或溶解，因此临床手术实施中有一定的困难。防粘连膜材料的缺点是组织粘附性差，必须通过缝合固定，但是在边缘处很难实施操作，因而使用受到一定的限制。

                                发明内容

为了解决现有技术中的不足，本发明提供了一种可注射凝胶化及原位凝胶化术后防粘连材料及制备方法。

可注射凝胶化及原位凝胶化术后防粘连材料的组分和重量百分比含量如下：

(1)凝胶体系A的组成：

1％～5％聚阴离子水溶液  20％～80％

1％～5％凝胶水溶液  80％～20％；

(2)其他组分的含量：以下含量为以凝胶体系A为基准的重量百分含量；

增塑增溶剂    1％～2％

着色剂        0～0.05％

抗氧剂        0.01％～0.03％

防腐剂        0.01％～0.03％。

本发明所述的聚阴离子优选含-SO₃基团的聚阴离子，包括壳聚糖硫酸酯(CSSO₃)、纤维素硫酸酯、淀粉硫酸酯、葡聚糖硫酸酯、羧甲基壳聚糖(CMS)、羧甲基纤维素(CMC)、羟丙基羧甲基纤维素、卡拉胶(CAR)或阿拉伯胶或海藻酸钠(Alg)，也可以是以上两者或者三者的共混材料。

凝胶可以选用天然多糖植物胶及其衍生物如魔芋胶、刺槐豆胶、角叉菜胶、塔拉胶、黄原胶、果胶、刺梧桐树胶、龙须胶、羧甲基壳聚糖、羧甲基纤维素、卡拉胶、明胶、海藻酸钠或淀粉衍生物等。

增塑增溶剂选用甘油、山梨醇、甘露醇、木糖醇、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠(SLS)、二甲基聚硅氧烷、十二烷基苯磺酸钠、甘油单油酸酯、失水山梨醇单油酸酯(Span80)、聚乙二醇双硬脂酸酯(PD-6000)、卵磷脂、甘油硬脂酸酯或二辛基烷基琥珀酸钠等。

着色剂可以选自可食用色素如核黄素、花青素、胡萝卜素或姜黄等。

抗氧剂可以选用没食子酸酯、迷迭香、胡萝卜素、植酸、抗坏血酸、茶多酚、红曲红色素、可可色素或磷脂等。

防腐剂选自苯甲酸钠、对羟基苯甲酸钠、山梨酸钾或对羟基苯甲酸丙酯等。

本发明制备的凝胶材料，具有高粘弹性、亲水性，吸水膨胀后成胶体网状结构，在创面周围可形成渗透性隔膜，发挥出流体阻抗作用，保护受损组织再上皮化；同时可以通过降解从体内清除，不需缝合，有血时仍有效。

通过调整体系的凝胶化温度，构制的温度响应性可注射原位凝胶化的防粘连材料，在体外为液体，而在体温下形成凝胶。原位水凝胶具有液态和固态双重作用，手术过程中可只做局部暴露，具有较高的机械强度，在体内存留时间较长(超过4天)，可以使粘连的发生率下降，粘连严重性也明显降低，效果优于防粘连膜材料。同时这种水凝胶能显著减少供血和阻断浆膜损伤后形成的原发性粘连。

本发明的可注射凝胶化材料的制备方法是：

(1)将聚阴离子加入定量的蒸馏水，在50～90℃下恒温水浴15～30分钟使其充分溶解，制备得1％～5％聚阴离子水溶液；

(2)将凝胶组分加入定量的蒸馏水，在60～90℃下恒温水浴30～120分钟使其充分溶解，得到1％～5％凝胶水溶液；

(3)将聚阴离子溶液和凝胶载体溶液按一定比例混合均匀，然后在搅拌下加入增塑增溶剂、遮光剂、着色剂、防腐剂等，充分混合均匀，室温放置16～24h，得到透明凝胶。

本发明的原位凝胶化术后防粘连材料的制备方法是：

(1)将凝胶体系和聚阴离子固体颗粒事先按比例混合；

(2)再加入定量的蒸馏水，在50～90℃下恒温水浴30～120分钟使其充分溶解，制备得到所需质量分数的共混溶胶；

(3)在搅拌下加入增塑增溶剂、遮光剂、着色剂、防腐剂等，混合均匀，室温放置16～24h，得原位凝胶化术后防粘连材料。

本发明将聚阴离子和以含有-SO₃基团的植物胶或多糖大分子凝胶化载体相结合，构制可注射凝胶化及原位凝胶化的防粘连材料。制备的凝胶化材料可以均匀分布于创伤表面，对人体无不良反应，有效抑制成纤维细胞的生长，促进组织正常修复。通过调整体系的凝胶化温度，制备的原位凝胶化防粘连材料在体外为液体，而在体温下形成凝胶，将创面有效包裹和隔离起来，并在材料与组织界面之间形成表面活性分子富集的特殊结构，手术过程中可只做局部暴露，以解决常规膜材或凝胶材料使用不便，以及防粘连效果不佳等难题。目前可注射凝胶化及温度响应性原位凝胶化防粘连材料国内外尚未见公开报导，该防粘连材料特别适合于微创手术、椎板切除手术和复杂精细手术如心脏手术等。

                        具体实施方式

实施例1：淀粉硫酸酯/明胶/黄原胶防粘连材料

称取1g淀粉硫酸酯，加入50ml蒸馏水，50℃下恒温水浴20分钟，制得2wt％的淀粉硫酸酯溶液；称取1g明胶，加入50ml蒸馏水，60℃下恒温水浴60分钟，搅拌溶解，得到2wt％明胶溶液；将两溶液混合均匀，搅拌下加入0.5wt％的黄原胶溶液，随后加入0.01wt％的核黄素、0.01wt％的磷脂、0.02wt％的苯甲酸钠，搅拌均匀，室温静置24h，得到淀粉硫酸酯/明胶/黄原胶防粘连材料。

实施例2：壳聚糖硫酸酯/海藻酸钠/甘油防粘连材料

称取1g壳聚糖硫酸酯，加入50ml蒸馏水，50℃下恒温水浴30分钟，制成2wt％的壳聚糖硫酸酯溶液；称取0.5g海藻酸钠，加入50ml蒸馏水，60℃下恒温水浴15分钟，搅拌溶解得到1wt％海藻酸钠溶液；然后将两溶液混合均匀，搅拌下加入0.5wt％的甘油溶液，随后加入0.02wt％的磷脂、0.02wt％的苯甲酸钠，搅拌均匀，室温静置16h，得到壳聚糖硫酸酯/海藻酸钠/甘油凝胶防粘连材料。

实施例3：羧甲基纤维素/结冷胶/聚乙二醇原位凝胶化防粘连材料

称取1g羧甲基纤维素和0.5g结冷胶，加入100ml蒸馏水，70℃恒温水浴，加热搅拌120分钟，制成2wt％的羧甲基纤维素和1wt％的结冷胶共混溶液；搅拌下加入0.5wt％的聚乙二醇溶液，随后加入0.02wt％的姜黄、0.02wt％的迷迭香、0.02wt％的山梨酸钾，搅拌均匀，室温静置20h，得到羧甲基纤维素/结冷胶/聚乙二醇原位凝胶化防粘连材料。

实施例4：壳聚糖硫酸酯/羧甲基纤维素/卡拉胶防粘连材料

称取1g壳聚糖硫酸酯，加入50ml蒸馏水，50℃下恒温水浴30分钟，制成2wt％的壳聚糖硫酸酯溶液；取1g羧甲基纤维素，加入50ml蒸馏水，70℃下恒温水浴30分钟，制成2wt％的羧甲基纤维素溶液；称取0.5g卡拉胶，加入50ml蒸馏水中，70℃恒温水浴，加热搅拌120分钟，得到1wt％的卡拉胶溶液；然后将卡拉胶溶液和羧甲基纤维素溶液混合、再将壳聚糖硫酸酯溶液加入，并混合均匀，在溶液中加入0.02wt％的姜黄、0.03wt％的磷脂、0.01wt％的苯甲酸钠，搅拌均匀，室温静置24h，得到壳聚糖硫酸酯/羧甲基纤维素/卡拉胶防粘连材料。

实施例5：羧甲基壳聚糖/纤维素硫酸酯/明胶防粘连材料

称取1g羧甲基壳聚糖，加入50ml蒸馏水中，50℃下恒温水浴30分钟，制成2wt％的羧甲基壳聚糖溶液；称取2.5g纤维素硫酸酯和明胶(两者比例为1/1)，加入50ml蒸馏水，70℃恒温水浴，加热搅拌60分钟，溶胀、溶解，得到5wt％的纤维素硫酸酯/明胶水溶液。将上述2种溶液混合均匀，加入0.02wt％的姜黄、0.03wt％的磷脂、0.01wt％的苯甲酸钠，搅拌均匀，室温静置23h，得到羧甲基壳聚糖/纤维素硫酸酯/明胶防粘连材料。

实施例6：葡聚糖硫酸酯/明胶/魔芋胶原位凝胶化防粘连材料

称取1g葡聚糖硫酸酯，2.5g明胶和魔芋胶(两者比例为2/1)混合后，溶于100ml蒸馏水中，80℃下恒温水浴，加热搅拌80分钟，溶解，得到2wt％葡聚糖硫酸酯和5wt％明胶/魔芋胶的共混溶液；搅拌下加入0.5wt％的聚乙二醇溶液、0.02wt％的磷脂、0.015wt％的苯甲酸钠，搅拌均匀，室温静置16h，得到葡聚糖硫酸酯/明胶/魔芋胶原位凝胶化防粘连材料。

实施例7：羟丙基羧甲基纤维素/卡拉胶/刺槐豆胶原位凝胶化防粘连材料

称取1g羟丙基羧甲基纤维素，1.5g卡拉胶和刺槐豆胶(两者比例为2/1)，溶于100ml蒸馏水中，90℃恒温水浴，加热搅拌100分钟，制成2wt％的羟丙基羧甲基纤维素和3wt％的卡拉胶/刺槐豆胶共混溶液；搅拌下加入0.5wt％的聚乙二醇溶液、0.01wt％的花青素、0.02wt％的可可色素、0.01wt％的苯甲酸钠，搅拌均匀，室温静置21h，得到羟丙基羧甲基纤维素/卡拉胶/刺槐豆胶原位凝胶化防粘连材料。

Claims (10)

1.一种可注射凝胶化及原位凝胶化术后防粘连材料：组分和重量百分比含量如下：

(1)凝胶体系A的组成：

1％～5％聚阴离子水溶液  20％～80％

1％～5％凝胶水溶液      80％～20％；

(2)其他组分的含量：以下含量为以凝胶体系A为基准的重量百分含量；

增塑增溶剂    1％～2％

着色剂        0～0.05％

抗氧剂        0.01％～0.03％

防腐剂        0.01％～0.03％。

2.如权利要求1所述的一种可注射凝胶化及原位凝胶化术后防粘连材料，其特征是所述的聚阴离子为含-SO₃基团的聚阴离子；凝胶为天然多糖植物胶及其衍生物。

3.如权利要求2所述的一种可注射凝胶化及原位凝胶化术后防粘连材料，其特征是所述的含-SO₃基团的聚阴离子为壳聚糖硫酸酯、纤维素硫酸酯、淀粉硫酸酯、葡聚糖硫酸酯、羧甲基壳聚糖、羧甲基纤维素、羟丙基羧甲基纤维素、卡拉胶或阿拉伯胶或海藻酸钠的一种或几种的混合物。

4.如权利要求2所述的一种可注射凝胶化及原位凝胶化术后防粘连材料，其特征是所述的天然多糖植物胶及其衍生物是魔芋胶、刺槐豆胶、角叉菜胶、塔拉胶、黄原胶、果胶、刺梧桐树胶、龙须胶、羧甲基壳聚糖、羧甲基纤维素、卡拉胶、明胶、海藻酸钠或淀粉衍生物。

5.如权利要求1所述的一种可注射凝胶化及原位凝胶化术后防粘连材料，其特征是所述的增塑增溶剂是甘油、山梨醇、甘露醇、木糖醇、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、二甲基聚硅氧烷、十二烷基苯磺酸钠、甘油单油酸酯、失水山梨醇单油酸酯、聚乙二醇双硬脂酸酯、卵磷脂、甘油硬脂酸酯或二辛基烷基琥珀酸钠。

6.如权利要求1所述的一种可注射凝胶化及原位凝胶化术后防粘连材料，其特征是所述的着色剂是可食用色素。

7.如权利要求1所述的一种可注射凝胶化及原位凝胶化术后防粘连材料，其特征是所述的抗氧剂是没食子酸酯、迷迭香、胡萝卜素、植酸、抗坏血酸、茶多酚、红曲红色素、可可色素或磷脂。

8.如权利要求1所述的一种可注射凝胶化及原位凝胶化术后防粘连材料，其特征是所述的防腐剂是苯甲酸钠、对羟基苯甲酸钠、山梨酸钾或对羟基苯甲酸丙酯。

9.如权利要求1所述的一种可注射凝胶化材料的制备方法，其特征是：

(1)将聚阴离子加入定量的蒸馏水，在50～90℃下恒温水浴15～30分钟使其充分溶解，制备得1％～5％聚阴离子水溶液；

(2)将凝胶组分加入定量的蒸馏水，在60～90℃下恒温水浴30～120分钟使其充分溶解，得到1％～5％凝胶水溶液；

(3)将聚阴离子溶液和凝胶载体溶液按一定比例混合均匀，然后在搅拌下加入增塑增溶剂、遮光剂、着色剂、防腐剂等，充分混合均匀，室温放置16～24h，得到透明凝胶。

10.如权利要求1所述的一种原位凝胶化术后防粘连材料的制备方法，其特征是：

(1)将凝胶体系和聚阴离子固体颗粒事先按比例混合；

(2)再加入定量的蒸馏水，在50～90℃下恒温水浴30～120分钟使其充分溶解，制备得到所需质量分数的共混溶胶；

(3)在搅拌下加入增塑增溶剂、遮光剂、着色剂、防腐剂等，混合均匀，室温放置16～24h，得原位凝胶化术后防粘连材料。