CN115737554A

CN115737554A - 一种氯巴占口服混悬剂的制备方法

Info

Publication number: CN115737554A
Application number: CN202211503089.4A
Authority: CN
Inventors: 丁怡; 王隆欢; 吕蒙蒙; 王敏; 杨玉萍; 张敏; 屈钦; 毛妙付; 苏岚; 李莉娥
Original assignee: Yichang Humanwell Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Yichang Humanwell Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2022-11-28
Filing date: 2022-11-28
Publication date: 2023-03-07
Anticipated expiration: 2042-11-28

Abstract

本发明公开了一种氯巴占口服混悬剂的制备方法。本发明所述的氯巴占口服混悬剂采用了D₉₀≤10μm的原料粒径，重量比为1:1‑10:1的硅酸镁铝与黄原胶助悬体系和先通过缓冲剂‑硅酸镁铝‑黄原胶顺序溶解形成均一助悬体系，后加入氯巴占的制备工艺。本发明的制备工艺简单，所得混悬液稳定性优异，溶出度高。

Description

一种氯巴占口服混悬剂的制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，特别是涉及一种氯巴占口服混悬剂的制备方法。

背景技术

癫痫是一种慢性的神经精神系统疾病。该疾病由于脑部神经过度放电，中枢神经系统功能突发的，反复的，短暂的丧失；并且无关性别年龄，时间地点，对病人的正常生活和工作造成了严重的影响。目前大部分患者通过抗癫痫药物(Antiepileptic Drugs,AED)可以有效地控制癫痫，例如：氯巴占、氯硝西泮、非尔氨酯、拉莫三嗪、托吡酯、卢非酰胺等。

氯巴占，化学名为7-氯-1-甲基-5-苯基-1,5-苯并二氮杂

-2,4(3H)-二酮，英文名为Clobazam。分子量：300.74；分子式C₁₆H₁₃ClN₂O₂；CAS号：22316-47-8。结构式如下：

氯巴占于20世纪60年代推出，并用于治疗成人难治性癫痫和年龄≥2岁的儿童期Lennox-Gastaut(LGS，小发作变异型)综合征。氯巴占的药理为其作用于γ-氨基丁酸A受体(GABA_A)，增强Cl离子在膜上的通透性，从而引起神经元超极化和稳定作用，抑制中枢神经系统发挥其抗癫痫作用。氯巴占是一类作用迅速，半衰期长，副作用相对较轻，良好的耐受性特点的AED药物，长久的癫痫治疗证明其安全，有效。

氯巴占为白色结晶性固体，易溶于二氯甲烷，难溶于乙醇，微溶于水，熔点范围为182℃-185℃，其低溶解性严重影响其溶出度。将其制备成口服混悬剂，对提高生物利用度，提高依从性，提高轻吞咽苦难患者的舒适度都具有正向意义。然而，在存放过程中混悬剂中的颗粒容易沉降，活性成分易结晶析出，导致混悬液的稳定性变差，会严重影响患者的用药安全和疗效。不同的制备工艺，不同的助悬剂比例都会影响混悬剂的稳定性。分散法是混悬剂制备中低成本，工艺简便的方法，然而分散的均一性和分散时间成本难以控制。为此，需要采用改进的分散法制备工艺和合适的助悬体系以确保混悬的质量。

发明内容

本发明开发了一种氯巴占口服混悬液的制备方法，可以满足对高生物利用度、高依从性、高轻吞咽苦难患者的舒适度的稳定性良好的氯巴占混悬剂及其制备方法的迫切需求。

本发明提供了一种氯巴占口服混悬液的制备方法。

本申请的实施方式中，提供了一种氯巴占口服混悬剂的制备方法，

所述的氯巴占口服混悬剂包括氯巴占、黄原胶、硅酸镁铝、第一缓冲剂、第二缓冲剂、表面活性剂、矫味剂、防腐剂、消泡剂和共溶剂，所述的第一缓冲剂和第二缓冲剂任选地为相同物质；所述的氯巴占口服混悬剂的制备方法包括以下步骤：

(1)通过气流粉碎机将所述的氯巴占粉碎成氯巴占微粉并过筛；

(2)在配液罐A中，将所述的共溶剂与防腐剂混合搅拌形成配料1；

(3)在配液罐B中，按所述的第一缓冲剂-硅酸镁铝-黄原胶的溶解顺序加入至纯化水中并搅拌至完全分散；

(4)加入所述的氯巴占、表面活性剂、矫味剂和消泡剂到所述的配液罐B中，搅拌均匀形成配料2；

(5)将所述的配料1加入到所述的配料2中，并加入所述的第二缓冲剂并搅拌，得到溶液1；

(6)定容灌装；

所述过筛后氯巴占微粉的粒径D₉₀≤10μm；所述的硅酸镁铝与黄原胶的重量比为1:1-10:1。

本申请的一些示例性实施方式中，搅拌速度为1200rpm/min-3000rpm/min，在步骤(2)中搅拌时长为100min-180min，在步骤(3)中搅拌时长为30min-40min，在步骤(4)中搅拌时长为60min-90min，在步骤(5)中搅拌时长为60min-90min。

本申请的一些示例性实施方式中，在步骤(4)中先加入所述的表面活性剂，再加入所述的氯巴占。

本申请的一些示例性实施方式中，步骤(5)中所得溶液1的pH为4.5-5.5。

本申请的一些示例性实施方式中，所述的氯巴占口服混悬剂包括以下含量％w/w的组分：

氯巴占 0.1-0.5

硅酸镁铝 0.2-6.0

黄原胶 0.2-0.6。

本申请的一些示例性实施方式中，所述的硅酸镁铝和黄原胶的重量比例为2:1-5:1。

本申请的一些示例性实施方式中，所述的硅酸镁铝和黄原胶的重量比例为3:1。

本申请的一些示例性实施方式中，所述的第一缓冲剂和第二缓冲剂各自独立地为枸橼酸、枸橼酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠中的一种，或其组合。

本申请的一些示例性实施方式中，所述的表面活性剂为聚山梨酯80、泊洛沙姆188、Soluplus和十二烷基硫酸钠中的一种，或其组合。

本申请的一些示例性实施方式中，所述的共溶剂为丙二醇；和/或，所述的消泡剂为西甲硅油乳液；和/或，所述的防腐剂为羟苯甲酯和羟苯丙酯的一种或其组合；和/或，所述的表面活性剂为聚山梨酯80、泊洛沙姆188、Soluplus和十二烷基硫酸钠中的一种或其组合；和/或，所述的矫味剂为三氯蔗糖、甜菊苷、麦芽糖醇、粉末香精果糖、阿斯巴甜、水果香精、甘露糖醇、麦芽糖、异麦芽糖、葡萄糖的一种或其组合。

在一些示例性实施方式中，上述的氯巴占口服混悬剂包括以下含量(％,w/w)的组分：

在一些示例性实施方式中，上述步骤(3)中第一缓冲剂和第二缓冲剂各自独立地为枸橼酸、枸橼酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠中的一种或其组合，含量为0.5％w/w-2.0％w/w(以氯巴占口服混悬剂计)。

在一些示例性实施方式中，上述共溶剂为丙二醇。

在一些示例性实施方式中，上述消泡剂为西甲硅油乳液。

在一些示例性实施方式中，上述防腐剂为羟苯甲酯和羟苯丙酯的一种或其组合。

在一些示例性实施方式中，上述步骤(4)中，先加入表面活性剂，再加入氯巴占。

在一些示例性实施方式中，上述表面活性剂为聚山梨酯80、泊洛沙姆188、Soluplus和十二烷基硫酸钠中的一种或其组合。

在一些示例性实施方式中，上述矫味剂为三氯蔗糖、甜菊苷、麦芽糖醇、粉末香精果糖、阿斯巴甜、水果香精、甘露糖醇、麦芽糖、异麦芽糖、葡萄糖的一种或其组合。

在一些示例性实施方式中，上述步骤(5)中溶液1的pH范围为4.5-5.5，不在该范围时加入第二缓冲剂调节至目标范围。

在一些示例性实施方式中，配液罐A的搅拌速度为1200rpm/min-3000rpm/min；搅拌时间：100min-180min；搅拌量：50kg-250kg；加热范围：室温-90℃。

在一些示例性实施方式中，配液罐B的搅拌速度为1200rpm/min-3000rpm/min；搅拌时间：90min-180min；搅拌量：100kg-1000kg；加热范围：室温-90℃。

在一些示例性实施方式中，上述混悬剂还包括65％w/w-85％w/w的纯化水。

在一些示例性实施方式中，上述混悬剂总体积为120ml。

在一些示例性实施方式中，上述步骤(2)中搅拌时长为100min-180min。

在一些示例性实施方式中，上述步骤(3)中搅拌时长30min-40min。

在一些示例性实施方式中，上述步骤(4)中搅拌时长60min-90min，步骤(5)中搅拌时长60min-90min。

硅酸镁铝和黄原胶作为助悬剂，在混悬剂中可有效控制其黏度，抑制颗粒的聚集，提升稳定性。

本发明人令人惊奇地发现，通过变换硅酸镁铝和黄原胶的分散顺序，可有效地有效缩短搅拌分散的时间，即制备工艺变得简便；同时也提高了混悬液的均匀性和稳定性。

本发明人令人惊奇地发现，通过变换助悬剂(即硅酸镁铝和黄原胶)与缓冲剂的分散顺序，大幅缩短搅拌分散的时间，进一步简化工艺。

在一些示例性实施方式中，所述黄原胶含量为0.4％w/w-0.6％w/w(以氯巴占口服混悬剂计)。

在一些示例性实施方式中，本发明的硅酸镁铝和黄原胶的重量比例可以是1:1，2:1，3:1，4:1，5:1，6:1，7:1，8:1，9:1，10:1。

在一些示例性实施方式中，所述硅酸镁铝和黄原胶的重量比例可以是1:1，2:1，3:1，4:1，5:1，6:1。

混悬剂中，黏度可有效提高混悬剂的稳定性，均匀性。黏度适中的混悬剂中，其悬浮颗粒长时间保持悬浮，分散性好，API含量保持为90％及以上。

在一些示例性实施方式中，本发明的硅酸镁铝和黄原胶的重量比例为2:1-5:1，混悬液的黏度范围为2560mPa.s-5280mPa.s，API为理论含量的90％以上。

在一些示例性实施方式中，本发明的硅酸镁铝和黄原胶的重量比例为3:1时，混悬液的质量最佳，其黏度为3675mPa.s，API为理论含量的99.9％。

由于药物的粒径显著影响着药物的溶解度以及溶出，从而对临床疗效产生影响。因此，对氯巴占原料药粒径的大小作进一步优选。

在一些示例性实施方式中，API粒径范围为D₉₀≤80μm，D₉₀≤40μm，D₉₀≤20μm，D₉₀≤10μm。

在一些示例性实施方式中，优选地API粒径为D₉₀≤20μm，其在15min内可以达到100％的溶出率。

在一些示例性实施方式中，API粒径范围为D₉₀≤10μm，该混悬剂在10min内达到100％的溶出率。

在一些实施方式中，溶出率为101％，属于本领域普通技术人员所熟知的误差范围。

本发明的有益效果在于：

(1)本发明改进分散工艺，采用缓冲剂-硅酸镁铝-黄原胶的溶解顺序先形成均一的助悬体系，然后加入氯巴占微粉，有效地提升混悬体系的均一性和稳定性，同时也缩短搅拌操作时长。

(2)本发明使用适当重量比的硅酸镁铝与黄原胶助悬体系，所得氯巴占混悬剂黏度适当，使氯巴占颗粒难沉降和聚集，从而长时间保持高的稳定性；经稳定性考察，混悬剂体积沉降比良好，有关物质和pH都无明显变化，溶出特性无差异，稳定性优异。

(3)本发明的使用的氯巴占为D₉₀≤10μm的粉末，所得混悬剂经溶出度测试可在10min内达到100％的溶出，溶出度良好。

除非另有说明，否则所有成分的浓度均以重量/重量％(％w/w)为单位。如通常所理解的，％w/w值是指配制品中特定组分或成分的量。

附图说明

附图用来提供对本申请技术方案的理解，并且构成说明书的一部分，与本申请的实施例一起用于解释本申请的技术方案，并不构成对本申请技术方案的限制。

图1是本发明的实施例3的氯巴占混悬液溶出曲线图。

具体实施方式

实施例1

使用不同的硅酸镁铝、黄原胶以及缓冲剂的加入顺序，考察其对混悬液均一性，稳定性以及对工艺效率的影响。

具体实验步骤为：

方案1.在120ml的纯化水中，同时加入硅酸镁铝1860mg，黄原胶640mg；并加以搅拌(1800rpm/min，80min)；

方案2.在120ml的纯化水中，优先加入黄原胶640mg，通过搅拌(1800rpm/min，30min)溶解后再加入硅酸镁铝1860mg，再持续搅拌(1800rpm/min，30min)；

方案3.在120ml的纯化水中，优先加入硅酸镁铝1860mg搅拌溶解后(1800rpm/min，10min)，再加入黄原胶640mg搅拌(1800rpm/min，30min)；

方案4.在120ml的纯化水中，优先加入硅酸镁铝1860mg搅拌溶解后，再加入黄原胶640mg；分散完全后再加入磷酸氢二钠2050mg(1800rpm/min，总搅拌时间60min以上)；

方案5.在120ml的纯化水中，优先加入磷酸氢二钠2050mg至完全溶解，加入硅酸镁铝1860mg搅拌溶解后，再加入黄原胶640mg(1800rpm/min，总搅拌时间30min)。

表1不同分散顺序的试验结果

实验结论：采用先加入硅酸镁铝使完全分散后，再加入黄原胶搅拌至完全溶解的配制顺序，可使两个助悬剂溶解及分散效果更高效，得到更加均匀的溶液，减少搅拌时间；采用先在纯化水中溶解磷酸氢二钠，在加入硅酸镁铝、黄原胶，可极大缩减磷酸氢二钠的溶解时间。为此，采用缓冲剂-硅酸镁铝-黄原胶的顺序加入，对于提升混悬液的均匀性和稳定性以及制备工艺效率都影响重大。

实施例2

采用不同的硅酸镁铝、黄原胶组合比例，考察其对混悬液的稳定性影响。

表2具体处方

成分	处方量(mg)	含量(％,w/w)
			氯巴占	300.00	0.24
磷酸氢二钠	2050.00	1.64
			枸橼酸	1890.00	1.51
西甲硅油乳液	800.00	0.64
			聚山梨酯80	4000.00	3.20
羟苯甲酯	220.00	0.18
			羟苯丙酯	30.00	0.02
丙二醇	13000.00	10.40
			三氯蔗糖	100.00	0.08
麦芽糖醇	60.00	0.05
			甜橙粉末香精	80.00	0.06
纯化水	95437.50-101200.00	76.35-80.96
			硅酸镁铝	640.00-6400.00	0.51-5.12
黄原胶	640.00	0.51

具体步骤为：

1.通过气流粉碎机将氯巴占粉碎至D₉₀≤10μm；

2.将丙二醇与羟苯甲酯和羟苯丙酯混合搅拌形成配料1，此步骤搅拌条件为1800rpm/min，100min；

3.在60％的纯化水中，优先加入磷酸氢二钠2050mg至完全溶解，加入表2所述处方量的硅酸镁铝搅拌溶解后，再加入黄原胶640mg搅拌至完全溶解，此步骤搅拌条件为1800rpm/min，30min；

4.再加入聚山梨酯80 4000mg，氯巴占300mg，三氯蔗糖100mg，麦芽糖醇60mg，甜橙粉末香精80mg，西甲硅油乳液800mg，搅拌均匀形成配料2，此步骤搅拌条件为1800rpm/min，80min；

5.将上述的配料1加入到配料2中，并加入枸橼酸调节其pH至4.5-5.5搅拌均匀，此步骤搅拌条件为1800rpm/min，60min；

6.定容到120ml，即得氯巴占混悬剂。

所述硅酸镁铝的使用处方量分别为640mg，1280mg，1920mg，2560mg，3200mg，3840mg。对其混悬剂的黏度和含量进行测试，结果如表3所示。

表3混悬液的黏度与含量

硅酸镁铝与黄原胶的比例	黏度(mPa.s)	API含量(与理论值的占比)
			1：1	860	86.5
2：1	2560	92.3
			3：1	3675	99.9
4：1	4897	95.6
			5：1	5280	93.2
6：1	7109	85.8

实验结论：硅酸镁铝和黄原胶的比例在2:1-5:1时，混悬剂的黏度范围为2560mPa.s-5280mPa.s，同时经测量其API含量均高于理论含量90％，均为合格制品。其中最优选比例为3:1时，含量最高为理论值的99.9％。由此可见硅酸镁铝和黄原胶的比例显著影响了混悬剂的稳定性和均匀性，最优选的硅酸镁铝和黄原胶的比例为3:1。

实施例3

粒径对溶出度影响的的考察：为探究原料粒径在溶出度上贡献，采用D₉₀≤10μm、10μm<D₉₀≤20μm、20μm<D₉₀≤40μm、40μm<D₉₀≤80μm、80μm<D₉₀≤120μm五种粒径的原料按实施例2中硅酸镁铝和黄原胶的比例为3:1时的工艺制备对应形成混悬剂I、混悬剂II、混悬剂III、混悬剂IV和混悬剂V对其溶出度进行测试。采取6次测量，计算均值和相对标准偏差。溶出度测试结果如表4所示。

参比制剂选择：氯巴占口服混悬剂参比制剂选择原研Lundbeck PharmaceuticalsLLC的

为参比制剂，规格120ml：300mg。

溶出条件为：0.1mol/L盐酸介质，75rpm/min，900ml，桨法。

表4溶出度测试结果

以上测试表明，混悬剂的溶出跟原料的粒径息息相关：原料粒径为40μm<D₉₀≤80μm时，制备的混悬剂IV完全溶出时间长达60min；当原料粒径为20μm<D₉₀≤40μm时，制备的混悬剂III其在20min可以达到100％的溶出率；当原料粒径10μm<D₉₀≤20μm，制备的混悬剂II可在15min内达到近乎100％的溶出率；当原料粒径D₉₀≤10μm，混悬剂I只需在10min内达到100％的溶出率，从溶出曲线可以看出，其与参比制剂的溶出度略快。其次，混悬剂IV和V其原料粒径过大，导致有效成分含量偏低，不利于混悬剂的稳定性。因此，本发明混悬剂的原料粒径通过气流粉碎机获取D₉₀≤10μm的微粉，提高氯巴占的溶出度和混悬剂稳定性。

实施例4

以氯巴占粒径D₉₀≤10μm，硅酸镁铝：黄原胶＝3:1，按专利WO2019186515A1中的方法制备氯巴占混悬剂，搅拌速率为1800rpm/min。其中不同对比例的处方中所需赋形剂的量如实施例2的表2所示。并将对比例1-3与实施例2的最优选例进行对比，结果如表5所示。

对比例1：

1.取处方量的95％纯化水中加入羟苯甲酯和羟苯丙酯溶解后，再加入磷酸氢二钠和枸橼酸进行溶解，搅拌耗时220min；

2.加入三氯蔗糖、麦芽糖醇和甜橙粉末香精溶解，再加入丙二醇，搅拌耗时10min；

3.加入硅酸镁铝和黄原胶均匀分散，再加入西甲硅油乳液和聚山梨酯80溶解，搅拌耗时70min；

4.加入氯巴占使分散均匀，搅拌耗时60min；

5.加入纯化水定容至1200ml。

该制备方法搅拌耗时360min，时间较长，其中羟苯甲酯和羟苯丙酯加入纯化水中溶解需要120min以上，硅酸镁铝和黄原胶同时加入会形成较多较大的被包裹的圆状未溶物，需要较长时间溶解分散。

对比例2：

1.在处方量70％纯化水中加入丙二醇和聚山梨酯80使溶解，搅拌耗时10min；

2.再加入硅酸镁铝和黄原胶使溶解，搅拌耗时60min；

3.将三氯蔗糖、麦芽糖醇和甜橙粉末香精溶解在25％纯化水中并加入步骤中，搅拌耗时10min；

4.加入氯巴占使分散均匀，搅拌耗时60min；

5.加入纯化水定容至1200ml。

本处方缺少缓冲剂和消泡剂的加入，虽极大的减少了配制时间，即搅拌耗时总共用时140min，但使质量不稳定，且搅拌过程形成较多气泡，使后续难以准确灌装，也存在硅酸镁铝和黄原胶同时加入形成难溶包裹颗粒问题。

对比例3：

1.取处方量的95％纯化水中加入羟苯甲酯和羟苯丙酯溶解，搅拌180min；

2.加入三氯蔗糖、麦芽糖醇和甜橙粉末香精使溶解，在加入西甲硅油乳液使溶解，加入聚山梨酯80使溶解，再加入丙二醇，搅拌耗时30min；

3.加入氯巴占使分散均匀，搅拌耗时60min；

4.加入硅酸镁铝和黄原胶使溶解，再加入磷酸氢二钠和枸橼酸进行溶解；搅拌耗时150min；

5.加入纯化水定容至1200ml。

本制备方法搅拌用时420min，其中羟苯甲酯和羟苯丙酯加入纯化水中溶解需要120min以上，硅酸镁铝和黄原胶同时加入会形成较多难溶包裹颗粒，磷酸氢二钠和枸橼酸在助悬剂之后加入溶解较慢，磷酸氢二钠形成质地坚硬的块状，在助悬体系中不易观察，且不易完全溶解。

不同制备方法制取的氯巴占混悬剂质量如表5所示。

表5不同制备方法氯巴占混悬剂质量对比

以上结果表明，与现有技术相比，本发明制备的氯巴占混悬剂质量更佳，稳定性更好，本发明的制备方法具有简便，高效的特点。

实施例5

如实施例2或实施例3所述制备的混悬剂I的稳定性考察，采用加速试验法。

为参比制剂，规格120ml：300mg。

加速条件：在温度40℃+2℃、相对湿度75％+5％的条件下放置6个月，在试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末分别取样一次。测试结果如表6所示。

表6稳定性测试结果

测试结果表明，混悬剂I的pH值，氯巴占含量，沉降体积比和溶出特性在第1个月，第2个月，第3个月，第6个月的各项测试均与0天时相差甚微；同时，参比制剂在同等加速后其活性物质含量和溶出曲线出现轻微的改变。由此，本发明所得混悬剂具有优异的稳定性。

以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，便于具体和详细地理解本发明的技术方案，本发明专利保护范围的不受其限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，基于本发明做出无创造性干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。应当理解，本领域技术人员在本发明提供的技术方案的基础上，通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验得到的技术方案，均在本发明所附权利要求的保护范围内。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求的内容为准，说明书及附图可以用于解释权利要求的内容。

Claims

1.一种氯巴占口服混悬剂的制备方法，其中，所述的氯巴占口服混悬剂包括氯巴占、黄原胶、硅酸镁铝、第一缓冲剂、第二缓冲剂、表面活性剂、矫味剂、防腐剂、消泡剂和共溶剂，所述的第一缓冲剂和第二缓冲剂任选地为相同物质；所述的氯巴占口服混悬剂的制备方法包括以下步骤：

(6)定容灌装；

2.根据权利要求1所述的制备方法，其中，搅拌速度为1200rpm/min-3000rpm/min，在步骤(2)中搅拌时长为100min-180min，在步骤(3)中搅拌时长为30min-40min，在步骤(4)中搅拌时长为60min-90min，在步骤(5)中搅拌时长为60min-90min。

3.根据权利要求1所述的制备方法，其中，在步骤(4)中先加入所述的表面活性剂，再加入所述的氯巴占。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其中，步骤(5)中所得溶液1的pH为4.5-5.5。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的制备方法，其中，所述的氯巴占口服混悬剂包括以下含量％w/w的组分：

氯巴占 0.1-0.5

硅酸镁铝 0.2-6.0

黄原胶 0.2-0.6。

6.根据权利要求5所述的制备方法，其中，所述的硅酸镁铝和黄原胶的重量比例为2:1-5:1。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其中，所述的硅酸镁铝和黄原胶的重量比例为3:1。

8.根据权利要求5所述的制备方法，其中，所述的第一缓冲剂和第二缓冲剂各自独立地为枸橼酸、枸橼酸钠、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠中的一种，或其组合。

9.根据权利要求5所述的制备方法，其中，所述的表面活性剂为聚山梨酯80、泊洛沙姆188、Soluplus和十二烷基硫酸钠中的一种，或其组合。

10.根据权利要求5所述的制备方法，其中，所述的共溶剂为丙二醇；和/或，所述的消泡剂为西甲硅油乳液；和/或，所述的防腐剂为羟苯甲酯和羟苯丙酯的一种或其组合；和/或，所述的表面活性剂为聚山梨酯80、泊洛沙姆188、Soluplus和十二烷基硫酸钠中的一种或其组合；和/或，所述的矫味剂为三氯蔗糖、甜菊苷、麦芽糖醇、粉末香精果糖、阿斯巴甜、水果香精、甘露糖醇、麦芽糖、异麦芽糖、葡萄糖的一种或其组合。