CN115737474B - 一种葡聚糖乳液的制备方法及包含葡聚糖乳液的组合物及其用途 - Google Patents
一种葡聚糖乳液的制备方法及包含葡聚糖乳液的组合物及其用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于护肤品领域，具体公开了一种葡聚糖乳液的制备方法及包含葡聚糖乳液的组合物及其用途。所述葡聚糖乳液的制备方法包括以下步骤：取β‑葡聚糖溶于水中，溶解制备水相；另取羊毛甾醇油溶液，用作油相，将水相加入到油相中，采用均质乳化机均质，均质转速5000‑20000rpm，均质至形成均匀乳液。由于制成的葡聚糖具有油溶性，可以增强其皮肤的穿透性，促进吸收，同时减缓葡聚糖的降解速度，延长其作用时间，使其更有效的刺激皮肤细胞的活性和皮肤自身的免疫保护能力，配合其他有效成分复配形成的组合物可以实现快速且长效止痒和高效修复受损皮肤的目的，可以有效的应用于制备改善婴幼儿湿疹、口水疹等皮肤过敏反应的症状的护肤品中。
Description
技术领域
本发明属于护肤品领域，具体公开了一种葡聚糖乳液的制备方法及包含葡聚糖乳液的组合物及其用途。
背景技术
婴幼儿湿疹、口水疹一种常见的疾病，其主要症状是瘙痒，具有反复性。在治疗瘙痒时不仅要积极寻找原发疾病或因素针对治疗，同时应根据瘙痒的性质和特征配合相应的对症治疗，缓解症状。目前，皮肤瘙痒常局部外用多塞平、皮质类固醇制剂、薄荷醇、樟脑等；物理治疗包括紫外线照射、水疗、心理疗法、中医中药治疗等，但还没有一种护肤止痒的制剂能迅速有效的缓解瘙痒症状并达到长效维持防止反复的作用。虽然激素类药物可在短期内快速缓解症状，但治标不治本，长期使用激素类药物又会导致激素依赖，瘙痒反复发作，且会有大量副作用，其他疗法对于瘙痒的治疗效果有限，无法根治瘙痒，所以急需一种安全有效的具有护肤止痒功效的软膏，缓解儿湿疹、口水疹带来的瘙痒症。
葡聚糖广泛存在于各种真菌与植物，如香菇和灵芝、燕麦中，是它们发挥保健作用主要功效物质。葡聚糖是指以葡萄糖为单糖组成的同型多糖，葡萄糖单元之间以糖苷键连接，根据糖苷键的类型可分为α-葡聚糖和β-葡聚糖，其中以β-葡聚糖最具生理活性。葡聚糖能够活化巨噬细胞与嗜中性白血球等，因此能够提高包细胞素、细胞分裂素和特殊抗体含量，促进体内lgM抗体的产生，全面刺激机体免疫系统，这种葡聚糖活化的细胞会激发宿主非专一性防御机制，故应用在肿瘤、感染病和治疗创伤等方面深受瞩目。但是，由于葡聚糖在水中易溶，应用于皮肤表面时，会限制葡聚糖的吸收，导致在皮肤表面的滞留时间短，降解快，使其在改善皮肤功能方面的作用大大折扣。目前，关于葡聚糖的组合物专利仍以水溶性凝胶为主，虽然会增加其在皮肤表面的滞留时间，但皮肤的穿透性仍然不足，限制了葡聚糖的吸收。
发明内容
为了解决上述问题，本发明公开了一种葡聚糖乳液的制备方法及包含葡聚糖乳液的组合物及其用途。
本发明的技术方案如下：
一种葡聚糖乳液的制备方法，包括以下步骤：
取β-葡聚糖溶于水中，溶解制备水相；另取羊毛甾醇油溶液或单硬脂酸甘油酯油溶液，用作油相，将水相加入到油相中，采用均质乳化机均质，均质转速5000-20000rpm，均质至形成均匀乳液。葡聚糖乳液可以增强皮肤的穿透性，促进葡聚糖的吸收，可以快速且长效的止痒，增强皮肤自身的免疫保护能力，高效修复受损皮肤。
优选的，上述一种葡聚糖乳液的制备方法，包括以下步骤：按质量份数，取1份β-葡聚糖溶于5-20份水中，溶解制备水相；另取5-20份羊毛甾醇油溶液或单硬脂酸甘油酯油溶液，用作油相，将水相加入到油相中，采用均质乳化机均质，均质转速5000-20000rpm，均质时间5-20min。
优选的，上述一种葡聚糖乳液的制备方法，包括以下步骤：
按质量份数，取1份β-葡聚糖溶于8-14份水中，溶解制备水相；另取8-14份羊毛甾醇油溶液或单硬脂酸甘油酯油溶液，用作油相，将水相加入到油相中，采用均质乳化机均质，均质转速8000-15000rpm，均质时间8-12min。
进一步的，一种葡聚糖乳液，由上述方法制备获得。
进一步的，一种软膏组合物，含有上述的葡聚糖乳液。
优选的，一种软膏组合物，按质量百分数，含有以下成分：
葡聚糖乳液5-20%
凡士林4-10%
甘油5-10%
改性透明质酸钠0.1-1%
卡波姆0.5-1.5%
山梨酸钾0.1-0.3%
纯化水余量。
所述改性透明质酸钠由以下步骤制备获得：
1)按重量份计，将1份的透明质酸钠干粉加入到含0.005-0.01份的透明质酸酶的9份水溶液中，在30-35℃下酶解10min，得到10份透明质酸钠溶液；
2)将步骤1）获得的透明质酸钠溶液以1-5mL/min的速率搅拌加入到浓度为10-20g/100mL的赖氨酸溶液中，最终加入的透明质酸钠溶液与赖氨酸溶液的体积比为1:1-2；添加完成后，在30-35℃下搅拌1-4h，得到透明质酸钠混合液;
3)按照透明质酸钠混合液、PEG4000、壳聚糖的质量比为100:10:2以800rpm/min的速率搅拌均匀后，加入三乙醇胺调节体系的pH至6-7之间，静置陈化2-6h，得到改性透明质酸钠溶液；
4）将步骤3）获得的改性透明质酸钠溶液经过真空冷冻干燥，真空度25Pa以下，预冻温度-50℃以下4小时以上，干燥温度：0-25℃，时间16-48h，得到改性透明质酸钠。
透明质酸(HA)是一种天然存在的由N-乙酰-D-葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸组成的糖胺聚糖。这种线性多糖广泛存在于所有组织中，是动物组织细胞外基质(ECM)的主要成分。它具有重要的结构和生物学功能，包括细胞增殖、分化、形态发生、伤口愈合等。它还具有与大多数哺乳动物细胞膜受体特异性相互作用的能力。但纯的HA存在一些缺点，如力学性质差、太过易于被组织吸收、无法长时间在组织中停留等，种种弊端限制了纯HA在生物材料方面的应用。本发明中将其改性，使其更容易进入皮肤中发挥作用，并能够延长其在组织中的停留时间。
优选的，一种软膏组合物，按质量百分数，含有以下成分：
葡聚糖乳液8-15%
凡士林6-8%
甘油7-9%
透明质酸钠0.4-0.7%
卡波姆0.8-1.2%
山梨酸钾0.15-0.25%
纯化水余量。
所述改性透明质酸钠由以下步骤制备获得：
1)按重量份计，将1份的透明质酸钠干粉加入到含0.005-0.01份的透明质酸酶的9份水溶液中，在30-35℃下酶解10min，得到10份透明质酸钠溶液；
2)将步骤1）获得的透明质酸钠溶液以1-5mL/min的速率搅拌加入到浓度为10-20g/100mL的赖氨酸溶液中，最终加入的透明质酸钠溶液与赖氨酸溶液的体积比为1:1-2；添加完成后，在30-35℃下搅拌1-4h，得到透明质酸钠混合液;
3)按照透明质酸钠混合液、PEG4000、改性壳聚糖的质量比为100:10:2以800rpm/min的速率搅拌均匀后，加入三乙醇胺调节体系的pH至6-7之间，静置陈化2-6h，得到改性透明质酸钠溶液；
4）将步骤3）获得的改性透明质酸钠溶液经过真空冷冻干燥，真空度25Pa以下，预冻温度-50℃以下4小时以上，干燥温度：0-25℃，时间16-48h，得到改性透明质酸钠。；
其中步骤3）所述的改性壳聚糖由以下步骤制得:
a.称取壳聚糖原料投入含有质量分数为1-3%氢氧化钠溶液中超声波清洗10-20min，随后放入质量分数0.5-1%的冰醋酸溶液中，对壳聚糖溶液进行抽滤，然后用95%以上乙醇沉淀洗涤，干燥获得预处理壳聚糖，所述的预处理壳聚糖的脱乙酰度为90～95%、平均分子量为20000-25000Da；
b.将预处理壳聚糖与质量分数1-3%盐酸溶液加入反应容器，所述壳聚糖原料与所述盐酸溶液的质量体积比为1g：25-50mL；冰水浴控制反应温度在0～5℃；在搅拌的状态下加入羟化卵磷脂；滴加完毕后撤去冰水浴，在室温下持续搅拌反应2～4h；经静置、沉淀、抽滤、干燥、重结晶得到改性壳聚糖；其中所述预处理壳聚糖与羟化卵磷脂的质量比为1：(0.1～0.2)。在一些实施例中，本发明使用改性壳聚糖来制备改性透明质酸钠，进一步增强其生物相容性和生物活性，穿过表皮层，发挥皮肤修复和止痒的生物功能。
进一步的，一种软膏组合物的制备方法，包括以下步骤：
按配方比例取葡聚糖乳液和凡士林，60-80℃条件下溶融使其混合均匀，制备得油相；取剩余物料，60-80℃条件下混合使其完全溶解，制备得水相；将水相和油相混合，采用均质乳化机均质，均质转速5000-20000rpm，均质时间5-20min，形成均匀乳液，再用三乙醇胺调整乳液pH至6.0-7.0之间，形成软膏。本发明所述的制备方便简单，生产条件温和，可以充分利用现有的设备进行制备。
优选的，一种软膏组合物的制备方法，包括以下步骤：按配方比例取葡聚糖乳液和凡士林，70℃条件下溶融使其混合均匀，制备得油相；取剩余物料，70℃条件下混合使其完全溶解，制备得水相；将水相和油相混合，采用均质乳化机均质，均质转速10000rpm，均质时间10min，形成均匀乳液，再用三乙醇胺调整乳液pH至6.5，形成软膏。
进一步的，上述软膏组合物在制备改善婴幼儿湿疹/口水疹的过敏症状的护肤品中的用途。
本发明具有如下有益效果：
本专利创造性的将葡聚糖与一种或多种载体材料制备成油包水型乳液，同时与其他油脂成分、保湿剂以及抗炎成分等制备成一种组合物，该组合物中油脂成分可以在皮肤表面快速形成油性膜，阻挡外界刺激对患处的刺激，保湿剂可以保持患处皮肤的水分；透明质酸是动物组织细胞外基质(ECM)的主要成分。它具有重要的结构和生物学功能，包括细胞增殖、分化、形态发生、伤口愈合等。本发明中将其改性，配合葡聚糖乳液，使其更容易进入皮肤中发挥作用，并能够延长其在组织中的停留时间，清除患处的炎症反应，而葡聚糖乳液可以增强皮肤的穿透性，促进葡聚糖的吸收，可以快速且长效的止痒，增强皮肤自身的免疫保护能力，高效修复受损皮肤。各组分发挥协同作用，有效改善婴幼儿湿疹、口水疹等皮肤过敏反应的症状。
附图说明
图1为软膏理化性质及稳定性的检测评价图；
图2为软膏透皮吸收速率的比较图；
图3为软膏皮内药物滞留量的比较图。
具体实施方式
一种软膏组合物，按质量百分数，含有以下成分：
葡聚糖乳液5-20%
凡士林4-10%
甘油5-10%
透明质酸钠0.1-1%
卡波姆0.5-1.5%
山梨酸钾0.1-0.3%
纯化水余量；
所述改性透明质酸钠由以下步骤制备获得：
1)按重量份计，将1份的透明质酸钠干粉加入到含0.005-0.01份的透明质酸酶的9份水溶液中，在30-35℃下酶解10min，得到10份透明质酸钠溶液；
2)将步骤1）获得的透明质酸钠溶液以1-5mL/min的速率搅拌加入到浓度为10-20g/100mL的赖氨酸溶液中，最终加入的透明质酸钠溶液与赖氨酸溶液的体积比为1:1-2；添加完成后，在30-35℃下搅拌1-4h，得到透明质酸钠混合液;
3)按照透明质酸钠混合液、PEG4000、壳聚糖的质量比为100:10:2以800rpm/min的速率搅拌均匀后，加入三乙醇胺调节体系的pH至6-7之间，静置陈化2-6h，得到改性透明质酸钠溶液；
4）将步骤3）获得的改性透明质酸钠溶液经过真空冷冻干燥，真空度25Pa以下，预冻温度-50℃以下4小时以上，干燥温度：0-25℃，时间16-48h，得到改性透明质酸钠。
所述葡聚糖乳液的制备方法，包括以下步骤：
按质量份数，取1份β-葡聚糖溶于5-20份水中，溶解制备水相；另取5-20份羊毛甾醇油溶液或单硬脂酸甘油酯油溶液，用作油相，将水相加入到油相中，采用均质乳化机均质，均质转速5000-20000rpm，均质时间5-20min；
上述软膏组合物的制备方法，包括以下步骤：
按配方比例取葡聚糖乳液和凡士林，60-80℃条件下溶融使其混合均匀，制备得油相；取剩余物料，60-80℃条件下混合使其完全溶解，制备得水相；将水相和油相混合，采用均质乳化机均质，均质转速5000-20000rpm，均质时间5-20min，形成均匀乳液，再用三乙醇胺调整乳液pH至6.0-7.0之间，形成软膏。
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明实施例中使用的试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
以下为关键试剂的来源。
透明质酸钠干粉：购自阿拉丁，货号H293501低分子透明质酸钠。
壳聚糖：购自阿拉丁，货号C105803壳聚糖,高粘度,>400mPa.s。
β-葡聚糖：购自源叶，货号S11183，规格BR，80%(燕麦,不溶于水)。
透明质酸酶：购自阿拉丁，≥300IU/mg，来源于牛睾丸，CAS编号37259-53-3。
实施例1
制备例
一种软膏组合物，按质量百分数，含有以下成分：
葡聚糖乳液5%
凡士林4%
甘油5%
透明质酸钠0.1%
卡波姆0.5%
山梨酸钾0.1%
纯化水余量；
所述葡聚糖乳液的制备方法，包括以下步骤：
按质量份数，取1份β-葡聚糖溶于5份水中，溶解制备水相；另取5份羊毛甾醇油溶液，用作油相，将水相加入到油相中，采用均质乳化机（（D-500，WIGGENS））均质，均质转速5000rpm，均质时间5min；取上述乳液两滴，分别涂于玻片的两处，然后在这两个液滴处分别滴入水和油，观察液滴的扩散状态，可见该乳液滴在油中逐渐扩散，而在水中无变化，证明该液滴为油包水型乳液。
上述软膏组合物的制备方法，包括以下步骤：
按配方比例取葡聚糖乳液和凡士林，60℃条件下溶融使其混合均匀，制备得油相；取剩余物料，60℃条件下混合使其完全溶解，制备得水相；将水相和油相混合，采用均质乳化机（（D-500，WIGGENS））均质，均质转速5000rpm，均质时间5min，形成均匀乳液，再用三乙醇胺调整乳液pH至6.0，形成软膏。
实施例2
制备例
一种软膏组合物，按质量百分数，含有以下成分：
葡聚糖乳液8%
凡士林6%
甘油7%
透明质酸钠0.4%
卡波姆0.8%
山梨酸钾0.15%
纯化水余量；
所述改性透明质酸钠由以下步骤制备获得：
1)按重量份计，将1份的透明质酸钠干粉加入到含0.008份的透明质酸酶的9份水溶液中，在33℃下酶解10min，得到10份透明质酸钠溶液；
2)将步骤1）获得的透明质酸钠溶液以3mL/min的速率搅拌加入到浓度为15g/100mL的赖氨酸溶液中，最终加入的透明质酸钠溶液与赖氨酸溶液的体积比为1:1.5；添加完成后，在33℃下搅拌2h，得到透明质酸钠混合液;
3)按照透明质酸钠混合液、PEG4000、壳聚糖的质量比为100:10:2以800rpm/min的速率搅拌均匀后，加入三乙醇胺调节体系的pH至6，静置陈化4h，得到改性透明质酸钠溶液；
4）将步骤3）获得的改性透明质酸钠溶液经过真空冷冻干燥，真空度25Pa以下，预冻温度-50℃以下4小时以上，干燥温度：0-25℃，时间16-48h，得到改性透明质酸钠。
所述葡聚糖乳液的制备方法，包括以下步骤：
按质量份数，取1份β-葡聚糖溶于8份水中，溶解制备水相；另取8份羊毛甾醇油溶液，用作油相，将水相加入到油相中，采用均质乳化机（D-500，WIGGENS）均质，均质转速8000rpm，均质时间8min；取上述乳液两滴，分别涂于玻片的两处，然后在这两个液滴处分别滴入水和油，观察液滴的扩散状态，可见该乳液滴在油中逐渐扩散，而在水中无变化，证明该液滴为油包水型乳液。
上述软膏组合物的制备方法，包括以下步骤：
按配方比例取葡聚糖乳液和凡士林，60℃条件下溶融使其混合均匀，制备得油相；取剩余物料，60℃条件下混合使其完全溶解，制备得水相；将水相和油相混合，采用均质乳化机（D-500，WIGGENS）均质，均质转速5000rpm，均质时间5min，形成均匀乳液，再用三乙醇胺调整乳液pH至6.0，形成软膏。
实施例3
制备例
一种软膏组合物，按质量百分数，含有以下成分：
葡聚糖乳液10%
凡士林7%
甘油8%
透明质酸钠0.6%
卡波姆1.0%
山梨酸钾0.2%
纯化水余量；
所述改性透明质酸钠由以下步骤制备获得：
1)按重量份计，将1份的透明质酸钠干粉加入到含0.01份的透明质酸酶的9份水溶液中，在35℃下酶解10min，得到10份透明质酸钠溶液；
2)将步骤1）获得的透明质酸钠溶液以5mL/min的速率搅拌加入到浓度为20g/100mL的赖氨酸溶液中，最终加入的透明质酸钠溶液与赖氨酸溶液的体积比为1:2；添加完成后，在35℃下搅拌4h，得到透明质酸钠混合液;
3)按照透明质酸钠混合液、PEG4000、改性壳聚糖的质量比为100:10:2以800rpm/min的速率搅拌均匀后，加入三乙醇胺调节体系的pH至7，静置陈化6h，得到改性透明质酸钠溶液；
4）将步骤3）获得的改性透明质酸钠溶液经过真空冷冻干燥，真空度25Pa以下，预冻温度-50℃以下4小时以上，干燥温度：0-25℃，时间16-48h，得到改性透明质酸钠。；
其中步骤3）所述的改性壳聚糖由以下步骤制得:
a.称取壳聚糖原料投入含有质量分数为1.5%氢氧化钠溶液中超声波清洗15min，随后放入质量分数0.75%的冰醋酸溶液中，对壳聚糖溶液进行抽滤，然后用95%以上乙醇沉淀洗涤，干燥获得预处理壳聚糖，所述的预处理壳聚糖的脱乙酰度为90～95%、平均分子量为20000-25000Da；
b.将预处理壳聚糖与质量分数1.5%盐酸溶液加入反应容器，所述壳聚糖原料与所述盐酸溶液的质量体积比为1g：40mL；冰水浴控制反应温度在0～5℃；在搅拌的状态下加入羟化卵磷脂；滴加完毕后撤去冰水浴，在室温下持续搅拌反应3h；经静置、沉淀、抽滤、干燥、重结晶得到改性壳聚糖；其中所述预处理壳聚糖与羟化卵磷脂的质量比为1：0.15。
所述葡聚糖乳液的制备方法，包括以下步骤：
按质量份数，取1份β-葡聚糖溶于10份水中，溶解制备水相；另取10份羊毛甾醇油溶液，用作油相，将水相加入到油相中，采用均质乳化机（D-500，WIGGENS）均质，均质转速10000rpm，均质时间10min；取上述乳液两滴，分别涂于玻片的两处，然后在这两个液滴处分别滴入水和油，观察液滴的扩散状态，可见该乳液滴在油中逐渐扩散，而在水中无变化，证明该液滴为油包水型乳液。
上述软膏组合物的制备方法，包括以下步骤：
按配方比例取葡聚糖乳液和凡士林，70℃条件下溶融使其混合均匀，制备得油相；取剩余物料，70℃条件下混合使其完全溶解，制备得水相；将水相和油相混合，采用均质乳化机（D-500，WIGGENS）均质，均质转速10000rpm，均质时间10min，形成均匀乳液，再用三乙醇胺调整乳液pH至6.5，形成软膏。
实施例4
制备例
一种软膏组合物，按质量百分数，含有以下成分：
葡聚糖乳液10%
凡士林7%
甘油8%
透明质酸钠0.6%
卡波姆1.0%
山梨酸钾0.2%
纯化水余量；
所述改性透明质酸钠由以下步骤制备获得：
1)按重量份计，将1份的透明质酸钠干粉加入到含0.008份的透明质酸酶的9份水溶液中，在33℃下酶解10min，得到10份透明质酸钠溶液；
2)将步骤1）获得的透明质酸钠溶液以3mL/min的速率搅拌加入到浓度为15g/100mL的赖氨酸溶液中，最终加入的透明质酸钠溶液与赖氨酸溶液的体积比为1:2；添加完成后，在33℃下搅拌4h，得到透明质酸钠混合液;
3)按照透明质酸钠混合液、PEG4000、改性壳聚糖的质量比为100:10:2以800rpm/min的速率搅拌均匀后，加入三乙醇胺调节体系的pH至6，静置陈化4h，得到改性透明质酸钠溶液；
4）将步骤3）获得的改性透明质酸钠溶液经过真空冷冻干燥，真空度25Pa以下，预冻温度-50℃以下4小时以上，干燥温度：0-25℃，时间16-48h，得到改性透明质酸钠；
其中步骤3）所述的改性壳聚糖由以下步骤制得:
a.称取壳聚糖原料投入含有质量分数为3%氢氧化钠溶液中超声波清洗20min，随后放入质量分数1%的冰醋酸溶液中，对壳聚糖溶液进行抽滤，然后用95%以上乙醇沉淀洗涤，干燥获得预处理壳聚糖，所述的预处理壳聚糖的脱乙酰度为90～95%、平均分子量为20000-25000Da；
b.将预处理壳聚糖与质量分数3%盐酸溶液加入反应容器，所述壳聚糖原料与所述盐酸溶液的质量体积比为1g：50mL；冰水浴控制反应温度在0～5℃；在搅拌的状态下加入羟化卵磷脂；滴加完毕后撤去冰水浴，在室温下持续搅拌反应2h；经静置、沉淀、抽滤、干燥、重结晶得到改性壳聚糖；其中所述预处理壳聚糖与羟化卵磷脂的质量比为1：0.2；
所述葡聚糖乳液的制备方法，包括以下步骤：
按质量份数，取1份β-葡聚糖溶于10份水中，溶解制备水相；另取10份单硬脂酸甘油酯油溶液，用作油相，将水相加入到油相中，采用均质乳化机（D-500，WIGGENS）均质，均质转速10000rpm，均质时间10min；取上述乳液两滴，分别涂于玻片的两处，然后在这两个液滴处分别滴入水和油，观察液滴的扩散状态，可见该乳液滴在油中逐渐扩散，而在水中无变化，证明该液滴为油包水型乳液。
上述软膏组合物的制备方法，包括以下步骤：
按配方比例取葡聚糖乳液和凡士林，70℃条件下溶融使其混合均匀，制备得油相；取剩余物料，70℃条件下混合使其完全溶解，制备得水相；将水相和油相混合，采用均质乳化机（D-500，WIGGENS）均质，均质转速10000rpm，均质时间10min，形成均匀乳液，再用三乙醇胺调整乳液pH至6.5，形成软膏。
实施例5
制备例
一种软膏组合物，按质量百分数，含有以下成分：
葡聚糖乳液15%
凡士林8%
甘油9%
透明质酸钠0.7%
卡波姆1.2%
山梨酸钾0.25%
纯化水余量；
所述改性透明质酸钠由以下步骤制备获得：
1)按重量份计，将1份的透明质酸钠干粉加入到含0.006份的透明质酸酶的9份水溶液中，在34℃下酶解10min，得到10份透明质酸钠溶液；
2)将步骤1）获得的透明质酸钠溶液以4mL/min的速率搅拌加入到浓度为20g/100mL的赖氨酸溶液中，最终加入的透明质酸钠溶液与赖氨酸溶液的体积比为1:1；添加完成后，在34℃下搅拌3h，得到透明质酸钠混合液;
3)按照透明质酸钠混合液、PEG4000、改性壳聚糖的质量比为100:10:2以800rpm/min的速率搅拌均匀后，加入三乙醇胺调节体系的pH至6，静置陈化2h，得到改性透明质酸钠溶液；
4）将步骤3）获得的改性透明质酸钠溶液经过真空冷冻干燥，真空度25Pa以下，预冻温度-50℃以下4小时以上，干燥温度：0-25℃，时间16-48h，得到改性透明质酸钠；
其中步骤3）所述的改性壳聚糖由以下步骤制得:
a.称取壳聚糖原料投入含有质量分数为2%氢氧化钠溶液中超声波清洗15min，随后放入质量分数0.5%的冰醋酸溶液中，对壳聚糖溶液进行抽滤，然后用95%以上乙醇沉淀洗涤，干燥获得预处理壳聚糖，所述的预处理壳聚糖的脱乙酰度为90～95%、平均分子量为20000-25000Da；
b.将预处理壳聚糖与质量分数2%盐酸溶液加入反应容器，所述壳聚糖原料与所述盐酸溶液的质量体积比为1g：25mL；冰水浴控制反应温度在0～5℃；在搅拌的状态下加入羟化卵磷脂；滴加完毕后撤去冰水浴，在室温下持续搅拌反应3h；经静置、沉淀、抽滤、干燥、重结晶得到改性壳聚糖；其中所述预处理壳聚糖与羟化卵磷脂的质量比为1：0.2。
所述葡聚糖乳液的制备方法，包括以下步骤：
按质量份数，取1份β-葡聚糖溶于14份水中，溶解制备水相；另取14份单硬脂酸甘油酯油溶液，用作油相，将水相加入到油相中，采用均质乳化机（D-500，WIGGENS）均质，均质转速15000rpm，均质时间12min；取上述乳液两滴，分别涂于玻片的两处，然后在这两个液滴处分别滴入水和油，观察液滴的扩散状态，可见该乳液滴在油中逐渐扩散，而在水中无变化，证明该液滴为油包水型乳液。
上述软膏组合物的制备方法，包括以下步骤：
按配方比例取葡聚糖乳液和凡士林，80℃条件下溶融使其混合均匀，制备得油相；取剩余物料，80℃条件下混合使其完全溶解，制备得水相；将水相和油相混合，采用均质乳化机（D-500，WIGGENS）均质，均质转速20000rpm，均质时间20min，形成均匀乳液，再用三乙醇胺调整乳液pH至7.0，形成软膏。
实施例6
制备例
一种软膏组合物，按质量百分数，含有以下成分：
葡聚糖乳液20%
凡士林10%
甘油10%
透明质酸钠1%
卡波姆1.5%
山梨酸钾0.3%
纯化水余量；
所述改性透明质酸钠由以下步骤制备获得：
1)按重量份计，将1份的透明质酸钠干粉加入到含0.01份的透明质酸酶的9份水溶液中，在35℃下酶解10min，得到10份透明质酸钠溶液；
2)将步骤1）获得的透明质酸钠溶液以3mL/min的速率搅拌加入到浓度为10g/100mL的赖氨酸溶液中，最终加入的透明质酸钠溶液与赖氨酸溶液的体积比为1:1；添加完成后，在30℃下搅拌1h，得到透明质酸钠混合液;
3)按照透明质酸钠混合液、PEG4000、壳聚糖的质量比为100:10:2以800rpm/min的速率搅拌均匀后，加入三乙醇胺调节体系的pH至6，静置陈化2h，得到改性透明质酸钠溶液；
4）将步骤3）获得的改性透明质酸钠溶液经过真空冷冻干燥，真空度25Pa以下，预冻温度-50℃以下4小时以上，干燥温度：0-25℃，时间16-48h，得到改性透明质酸钠。
所述葡聚糖乳液的制备方法，包括以下步骤：
按质量份数，取1份β-葡聚糖溶于20份水中，溶解制备水相；另取20份单硬脂酸甘油酯油溶液，用作油相，将水相加入到油相中，采用均质乳化机（D-500，WIGGENS）均质，均质转速20000rpm，均质时间20min；取上述乳液两滴，分别涂于玻片的两处，然后在这两个液滴处分别滴入水和油，观察液滴的扩散状态，可见该乳液滴在油中逐渐扩散，而在水中无变化，证明该液滴为油包水型乳液。
上述软膏组合物的制备方法，包括以下步骤：
按配方比例取葡聚糖乳液和凡士林，80℃条件下溶融使其混合均匀，制备得油相；取剩余物料，80℃条件下混合使其完全溶解，制备得水相；将水相和油相混合，采用均质乳化机（D-500，WIGGENS）均质，均质转速20000rpm，均质时间20min，形成均匀乳液，再用三乙醇胺调整乳液pH至7.0，形成软膏。
对比例1
制备例
一种软膏组合物，按质量百分数，含有以下成分：
葡聚糖5%
凡士林4%
甘油5%
透明质酸钠0.1%
卡波姆0.5%
山梨酸钾0.1%
纯化水余量；
上述软膏组合物的制备方法，包括以下步骤：
按配方比例取葡聚糖和凡士林，60℃条件下溶融使其混合均匀，制备得油相；取剩余物料，60℃条件下混合使其完全溶解，制备得水相；将水相和油相混合，采用均质乳化机（D-500，WIGGENS）均质，均质转速5000rpm，均质时间5min，形成均匀乳液，再用三乙醇胺调整乳液pH至6.0，形成软膏。
对比例2
制备例
一种软膏组合物，按质量百分数，含有以下成分：
葡聚糖8%
凡士林6%
甘油7%
透明质酸钠0.4%
卡波姆0.8%
山梨酸钾0.15%
纯化水余量；
上述软膏组合物的制备方法，包括以下步骤：
按配方比例取葡聚糖和凡士林，60℃条件下溶融使其混合均匀，制备得油相；取剩余物料，60℃条件下混合使其完全溶解，制备得水相；将水相和油相混合，采用均质乳化机（D-500，WIGGENS）均质，均质转速5000rpm，均质时间5min，形成均匀乳液，再用三乙醇胺调整乳液pH至6.0，形成软膏。
对比例3
制备例
一种软膏组合物，按质量百分数，含有以下成分：
葡聚糖10%
凡士林7%
甘油8%
透明质酸钠0.6%
卡波姆1.0%
山梨酸钾0.2%
纯化水余量；
上述软膏组合物的制备方法，包括以下步骤：
按配方比例取葡聚糖和凡士林，70℃条件下溶融使其混合均匀，制备得油相；取剩余物料，70℃条件下混合使其完全溶解，制备得水相；将水相和油相混合，采用均质乳化机（D-500，WIGGENS）均质，均质转速10000rpm，均质时间10min，形成均匀乳液，再用三乙醇胺调整乳液pH至6.5，形成软膏。
对比例4
市售普通护肤品。
测试例1
软膏理化性质及稳定性的检测评价
实验原料：实施例1-6、对比例1-4
参考CN201911271863.1一种止痒护肤软膏及其制备方法中的测试方法进行测试，具体包括以下内容。
1、软膏理化性质及稳定性的检测
从软膏的稳定性与适用性综合考虑，并结合预试验结果对样品软膏分别进行外观观察、黏度测定、粒径测定、高温试验、离心试验。
1.1外观
肉眼观察呈半固体状，白色至类白色，流动性越小、细腻程度高、肉眼观察无颗粒者分值越高（1-20分）。
1.2黏度
采用LVDVE旋转黏度计测定黏度，于5mL离心管装满待测软膏，将4号转子缓漫旋下置于软膏中，以软膏覆盖至转子刻度且不触碰离心管壁为准，调节转速，待黏度计数显屏数字不变化时读取黏度。以200pa.s为满分，100pa.s和300pa.s各为5分，黏度过大或过小分值递减（1-20分）。
1.3粒径
参照《中国药典》二部附录IXE粒度和粒度分布测定法第一法(显微镜法)测定粒度，先用1号测微尺对2号测微尺进行标定，观察时用2号测微尺进行粒径测量，记录读数D，然后用标定的结果将读数D换算成纳米，粒径越小越好，（1-20分）。
1.4高温测试
于5mL离心管填装待测软膏至刻度，置于药品稳定性试验箱中，于55℃恒温保存6小时，软膏无分层现象为满分，分层体积越大分值越低，分层超过1mL为1分（1-20分）。
1.5离心试验
于5mL离心管填装待测软膏至刻度，置于离心机中以2500转/分的转速离心0.5小时，软膏无分层现象为满分，分层体积越大分值越低，分层超过1mL为1分（1-20分）。
结果如下表1和图1所示
表1软膏理化性质及稳定性的检测评价
从上述表1和图1的实验数据可知，本发明实施例所制备的软膏，各项理化指标单项值上均好于对比例，总体效果也好于对比例，同时也符合《中国药典》的要求；特别的，使用了改性透明质酸钠和改性壳聚糖的技术方案的实施例3-5，其综合效果大大优于只使用了改性透明质酸钠的其他实施例。
测试例2
软膏的透皮吸收率测定实验
实验原料：实施例1-6，对比例1-4
参考CN201911271863.1一种止痒护肤软膏及其制备方法中的测试方法进行测试，具体包括以下内容。
取健康雌性小鼠，腹部皮肤用水浸湿，脱毛膏涂抹脱毛，脱毛干净后用清水洗乳膏对磷酸组胺所致皮肤瘙痒的影响去脱毛膏，取下皮肤。将取下的皮肤角质层朝下，用镊子和剪刀小心剔除皮下的脂肪组织、血管等粘连物。清水冲洗数遍，生理盐水冲洗干净，放入冰箱保存(24h内使用)。
将离体鼠皮用生理盐水冲洗干净后，滤纸吸干水分，固定于Franz扩散池(接受室体积15mL，接受面积2cm2)的两池之间。角质层朝上，面向样品池。称取供试乳膏0.5g均匀涂抹于角质层面，取预热37±0.5℃的生理盐水倾斜着注入接受池中，保证接受池中生理盐水液面与皮肤紧密接触且无气泡。整个试验体系置于恒温磁力搅拌器中，保证温度为37±0.5℃，分别于0.5,1,2,4,6,8,10,12,24小时从接受池中取样5mL，同时向接受池中补加等量等温的生理盐水。所取出的样品采用UV法测定吸光度值。计算率累计渗透量并对时间作图，求出透皮吸收速率。重复试验三次，计算平均值。
24h后取下鼠皮，生理盐水洗去表层乳膏，滤纸吸干。剪取接受池面积大小的鼠皮称重，加定量生理盐水用匀浆机匀浆，取鼠皮匀浆液离心，吸取上清液，适当稀释至线性范围内测定吸光度值，计算鼠皮内药物滞留量。
结果见如下表2和图2-3所示。
表2软膏透皮吸收速率和皮内药物滞留量
上述表2的实验结果表明，本发明实施例制备的软膏的皮内药物滞留量和透皮吸收速率显著高于对比例，透皮吸收率可达97μg/h以上，24h皮内药物滞留量可达4.5mg以上，特别的，使用了改性透明质酸钠和改性壳聚糖的技术方案的实施例3-5效果更好，证明本发明所述的葡聚糖乳液可以增强皮肤的穿透性，促进葡聚糖的吸收。
测试例3
软膏的动物皮肤止痒实验
小鼠前处理选用纯系昆明种小鼠,体质量26-28g，220只，随机分为11组（实施例1-6，对比例1-4以及空白对照），每组20只，雌雄各半，用脱毛膏将小鼠腹部，脱毛4cmx3cm，以清水擦净。用同样的处理方式将小鼠皮肤处于过敏状态，可见小鼠处于阵发性抓挠及嘴巴咬身体各部位状态，分别在两组小鼠脱毛处涂抹实施例和对比例，样品面积约12cm2，每日给样1次，共5d，期间正常喂食饮水；观察5天后各组小鼠软膏涂抹处皮肤状态以及涂抹后60min内各组小鼠阵发性瘙痒发作次数及累计持续时间进行数据统计学处理，评价软膏的止痒作用。
结果见下表3
表3动物皮肤实验
上述表3的实验数据说明本发明所述的软膏，其止痒效果大大优于对比例，小鼠的瘙痒发生次数好持续时间均显著下降。特别的，使用了改性透明质酸钠和改性壳聚糖的技术方案的实施例3-5效果更好。证明本发明创造性的将葡聚糖与一种或多种载体材料制备成油包水型乳液，同时与其他油脂成分、保湿剂以及抗炎成分等制备成一种组合物，该组合物中油脂成分可以在皮肤表面快速形成油性膜，阻挡外界刺激对患处的刺激，保湿剂可以保持患处皮肤的水分，清除患处的炎症反应，而葡聚糖乳液可以增强皮肤的穿透性，促进葡聚糖的吸收，可以快速且长效的止痒，增强皮肤自身的免疫保护能力，高效修复受损皮肤。
测试例4
临床实验：软膏治疗湿疹类皮肤病的瘙痒症状的临床疗效
试用实施例1和4制备的软膏和对比例2以及空白对照（生理盐水）进行比较测试。
选择临床上诊断为湿疹的5-10岁幼儿80人随机分成4组，每组20人进行试用测试，每天早中晚各用1次相应的药物涂搽于患处，2周为1疗程，用药期间不用其他外用药物。
临床观察指标和计分为瘙痒。每次评估时按4级评分法进行：0＝无、1＝轻度、2＝中度、3＝重度。
疗效评价：积分值计算公式为：(积分值＝治疗前积分-治疗后积分)/治疗前总积分×100％。
治愈：积分值减少＞95％；
显效：积分值减少61％～95％；
结果见表4所示
表4软膏治疗湿疹类皮肤病的瘙痒症状的临床疗效
上述表4的实验数据说明本发明所述的软膏对幼儿湿疹类皮肤病引起的瘙痒症状具有显著的疗效，葡聚糖乳液可以增强皮肤的穿透性，促进葡聚糖的吸收，可以快速且长效的止痒，增强皮肤自身的免疫保护能力，高效修复受损皮肤，相比对比例治愈率提升高达30%，相比空白对照治愈率提高100%以上。
测试例5
临床实验：软膏治疗口水疹类皮肤病的瘙痒症状的临床疗效
试用实施例1和4制备的软膏和对比例2以及空白对照（生理盐水）进行比较测试。
选择临床上诊断为口水疹的3-6岁幼儿80人随机分成4组，每组20人进行试用测试，每天早中晚各用1次相应的药物涂搽于患处，1周为1疗程，用药期间不用其他外用药物。
临床观察指标和计分为瘙痒。每次评估时按4级评分法进行：0＝无、1＝轻度、2＝中度、3＝重度。
疗效评价：积分值计算公式为：(积分值＝治疗前积分-治疗后积分)/治疗前总积分×100％。
治愈：积分值减少＞95％；
显效：积分值减少61％～95％；
结果见表5所示。
表5软膏治疗口水疹类皮肤病的瘙痒症状的临床疗效
上述表5的实验数据说明本发明所述的软膏对幼儿口水疹类皮肤病引起的瘙痒症状具有显著的疗效，葡聚糖乳液可以增强皮肤的穿透性，促进葡聚糖的吸收，可以快速且长效的止痒，增强皮肤自身的免疫保护能力，高效修复受损皮肤，相比对比例治愈率提升高达40%，相比空白对照治愈率提高200%以上。
以上所述实施例仅表达了本发明的有限几种优选实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种软膏组合物，其特征在于，按质量百分数，含有以下成分：
葡聚糖乳液5-20%
凡士林4-10%
甘油5-10%
改性透明质酸钠0.1-1%
卡波姆0.5-1.5%
山梨酸钾0.1-0.3%
纯化水余量；
所述葡聚糖乳液的由以下步骤制备获得：
取β-葡聚糖溶于水中，溶解制备水相；另取羊毛甾醇油溶液或单硬脂酸甘油酯油溶液，用作油相，将水相加入到油相中，采用均质乳化机均质，均质转速5000-20000rpm，均质至形成均匀乳液；
所述改性透明质酸钠由以下步骤制备获得：
1)按重量份计，将1份的透明质酸钠干粉加入到含0.005-0.01份的透明质酸酶的9份水溶液中，在30-35℃下酶解10min，得到10份透明质酸钠溶液；
2)将步骤1）获得的透明质酸钠溶液以1-5mL/min的速率搅拌加入到浓度为10-20g/100mL的赖氨酸溶液中，最终加入的透明质酸钠溶液与赖氨酸溶液的体积比为1:1-2；添加完成后，在30-35℃下搅拌1-4h，得到透明质酸钠混合液;
3)按照透明质酸钠混合液、PEG4000、壳聚糖的质量比为100:10:2以800rpm/min的速率搅拌均匀后，加入三乙醇胺调节体系的pH至6-7之间，静置陈化2-6h，得到改性透明质酸钠溶液；
4）将步骤3）获得的改性透明质酸钠溶液经过真空冷冻干燥，真空度25Pa以下，预冻温度-50℃以下4小时以上，干燥温度：0-25℃，时间16-48h，得到改性透明质酸钠。
2.根据权利要求1所述的一种软膏组合物，其特征在于，所述葡聚糖乳液的由以下步骤制备获得：
按质量份数，取1份β-葡聚糖溶于5-20份水中，溶解制备水相；另取5-20份羊毛甾醇油溶液或单硬脂酸甘油酯油溶液，用作油相，将水相加入到油相中，采用均质乳化机均质，均质转速5000-20000rpm，均质时间5-20min。
3.根据权利要求1所述的一种软膏组合物，其特征在于，所述葡聚糖乳液的由以下步骤制备获得：
按质量份数，取1份β-葡聚糖溶于8-14份水中，溶解制备水相；另取8-14份羊毛甾醇油溶液或单硬脂酸甘油酯油溶液，用作油相，将水相加入到油相中，采用均质乳化机均质，均质转速8000-15000rpm，均质时间8-12min。
4.如权利要求1-3任一项所述的一种软膏组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
按配方比例取葡聚糖乳液和凡士林，60-80℃条件下溶融使其混合均匀，制备得油相；取剩余物料，60-80℃条件下混合使其完全溶解，制备得水相；将水相和油相混合，采用均质乳化机均质，均质转速5000-20000rpm，均质时间5-20min，形成均匀乳液，再用三乙醇胺调整乳液pH至6.0-7.0之间，形成软膏。
5.根据权利要求4所述的一种软膏组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
按配方比例取葡聚糖乳液和凡士林，70℃条件下溶融使其混合均匀，制备得油相；取剩余物料，70℃条件下混合使其完全溶解，制备得水相；将水相和油相混合，采用均质乳化机均质，均质转速10000rpm，均质时间10min，形成均匀乳液，再用三乙醇胺调整乳液pH至6.0-7.0之间，形成软膏。
6.如权利要求1-3任一项所述的软膏组合物在制备改善婴幼儿湿疹/口水疹的过敏症状的护肤品中的用途。
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| CN202211045037.7A CN115737474B (zh) | 2022-08-30 | 2022-08-30 | 一种葡聚糖乳液的制备方法及包含葡聚糖乳液的组合物及其用途 |
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