CN115721776B - 一种儿童颅骨修复材料的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及颅骨修复材料技术领域，特别涉及一种儿童颅骨修复材料的制备方法。本发明实施例提供了一种儿童颅骨修复材料的制备方法，包括：获取儿童患者颅骨模型数据，根据所述颅骨模型数据通过3D打印得到颅骨破损形状的模具；将矿化胶原加入到第一胶原凝胶溶液中，得到混合溶液；所述模具朝向颅内的一侧朝上，将呈层状的伸缩网放入所述模具中，所述伸缩网具有伸缩性；将所述混合溶液注入模具，得到第一修复层；将第二胶原凝胶溶液注入到所述第一修复层上，得到第二修复层，冻干处理后，得到儿童颅骨修复材料。本发明实施例提供了一种儿童颅骨修复材料的制备方法，能够提供一种力学性能和形变能力强的颅骨修复材料。

Description

一种儿童颅骨修复材料的制备方法

技术领域

本发明涉及颅骨修复材料技术领域，特别涉及一种儿童颅骨修复材料的制备方法。

背景技术

当儿童患者颅骨缺损范围较大时，需要借助颅骨修复材料修复颅骨。

相关技术中，颅骨修复材料为矿化胶原。但是，儿童患者的颅骨会不断长大和变形，矿化胶原逐步降解与骨组织的再生同步进行，但因形变及新生骨组织的力学强度差等原因，矿化胶原的力学性能和形变能力无法满足儿童颅骨长大和变形的需求。

因此，针对以上不足，急需一种儿童颅骨修复材料的制备方法。

发明内容

本发明实施例提供了一种儿童颅骨修复材料，能够提供一种力学性能和形变能力强的颅骨修复材料。

本发明实施例提供了一种儿童颅骨修复材料的制备方法，包括：

获取儿童患者颅骨模型数据，根据所述颅骨模型数据通过3D打印得到颅骨破损形状的模具；

将矿化胶原加入到第一胶原凝胶溶液中，得到混合溶液；

所述模具朝向颅内的一侧朝上，将呈层状的伸缩网放入所述模具中，所述伸缩网具有伸缩性，所述伸缩网包括多个条状体，每个所述条状体的两端分别与两个所述条状体的端点活动连接，形成所述伸缩网，每个所述条状体以活动连接处为轴在同一平面转动以伸展或收缩所述伸缩网；

将所述混合溶液注入模具，得到第一修复层；

将第二胶原凝胶溶液注入到所述第一修复层上，得到第二修复层，冻干处理后，得到儿童颅骨修复材料。

在一种可能的设计中，所述条状体的端点均设置有垂直于所述条状体的贯穿孔，转轴穿过两个所述条状体的贯穿孔以将两个所述条状体活动连接。

在一种可能的设计中，所述活动连接处设置有两个连接件，两个所述连接件分别垂直于所述伸缩网所在平面的两侧。

在一种可能的设计中，所述连接件远离所述伸缩网方向的横截面逐渐变大。

在一种可能的设计中，所述条状体的制备材料为钛金属。

在一种可能的设计中，在所述得到混合溶液之后和在所述将所述混合溶液注入模具之前，包括：

向混合溶液中加入丙三醇。

在一种可能的设计中，所述混合溶液中的胶原和所述丙三醇的质量比为100：（10~15）。

在一种可能的设计中，所述第一胶原凝胶溶液的固含量为2.8~3.25%；

在一种可能的设计中，所述混合溶液中，胶原和矿化胶原的质量比为100：（55~60）；

在一种可能的设计中，所述第二胶原凝胶水溶液的固含量为1.5~2%。

在一种可能的设计中，所述第二修复层的厚度为1~3mm。

在一种可能的设计中，在所述冻干处理之后，还包括：

交联处理、水洗处理和真空干燥，所述交联处理包括使用戊二醛溶液浸泡冻干处理后的材料。

本发明与现有技术相比至少具有如下有益效果：

在本实施例中，在颅骨修复材料中加入伸缩网，伸缩网作为骨架被包裹在颅骨修复材料中，伸缩网能够提供优异的力学性能。伸缩网的伸缩性使颅骨修复材料能够随儿童颅骨生长而适应性发生变形，能够满足儿童颅骨生长变形的需求。还可以通过设计条状体的宽度、连接个数及开合程度进一步匹配合适的力学性能。此外，伸缩网只能在平面收缩伸展，在伸缩网的垂直方向无法变形，能够在垂直方向上提供优异的力学性能，进而提高颅骨修复材料垂直方向上的力学性能。

在本实施例中，第一修复层包括胶原和矿化胶原，胶原和矿化胶原均具有生物相容性和可降解性，胶原具有优异的孔隙度，利于新生骨细胞爬行生长，矿化胶原中包括Ca和P等元素，矿化胶原降解的过程中会释放Ca和P等元素，这些元素有利于形成新生骨细胞，加快颅骨的修复速率。第二胶原层包括胶原，胶原具有吸水溶胀的特点，第二胶原层为朝向颅内的一侧，使用复合材料修复颅骨后，若脑脊液泄露，第二胶原层快速吸水少量脑脊液后溶胀，并提供静水压力压迫硬脑膜，防止脑脊液进一步泄露。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1是本发明实施例提供的一种儿童颅骨修复材料的结构示意图；

图2是本发明实施例提供的一种伸缩网的结构示意图。

图中：

1-第一修复层；

2-第二修复层；

3-伸缩网；

31-连接件。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

在本发明实施例的描述中，除非另有明确的规定和限定，术语“第一”、“第二”仅用于描述的目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性；除非另有规定或说明，术语“多个”是指两个或两个以上；术语“连接”、“固定”等均应做广义理解，例如，“连接”可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接，或电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连。对于本领域的普通技术人员而言，可以根据具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。

本说明书的描述中，需要理解的是，本发明实施例所描述的“上”、“下”等方位词是以附图所示的角度来进行描述的，不应理解为对本发明实施例的限定。此外，在上下文中，还需要理解的是，当提到一个元件连接在另一个元件“上”或者“下”时，其不仅能够直接连接在另一个元件“上”或者“下”，也可以通过中间元件间接连接在另一个元件“上”或者“下”。

如图1和图2所示，本发明实施例提供了一种儿童颅骨修复材料的制备方法，包括：

步骤100，获取儿童患者颅骨模型数据，根据颅骨模型数据通过3D打印得到颅骨破损形状的模具；

步骤102，将矿化胶原加入到第一胶原凝胶溶液中，得到混合溶液；

步骤104，模具朝向颅内的一侧朝上，将呈层状的伸缩网3放入模具中，伸缩网3具有伸缩性，所述伸缩网3包括多个条状体，每个所述条状体的两端分别与两个所述条状体的端点活动连接，形成所述伸缩网3，每个所述条状体以活动连接处为轴在同一平面转动以伸展或收缩所述伸缩网3；

步骤106，将混合溶液注入模具，得到第一修复层1；

步骤108，将第二胶原凝胶溶液注入到第一修复层1上，得到第二修复层2，冻干处理后，得到儿童颅骨修复材料。

在本实施例中，在颅骨修复材料中加入伸缩网3，伸缩网3作为骨架被包裹在颅骨修复材料中，伸缩网3能够提供优异的力学性能。伸缩网3的伸缩性使颅骨修复材料能够随儿童颅骨生长而适应性发生变形，能够满足儿童颅骨生长变形的需求。还可以通过设计条状体的宽度、连接个数及开合程度进一步匹配合适的力学性能。此外，伸缩网3只能在平面收缩伸展，在伸缩网3的垂直方向无法变形，能够在垂直方向上提供优异的力学性能，进而提高颅骨修复材料垂直方向上的力学性能。

在本实施例中，第一修复层1包括胶原和矿化胶原，胶原和矿化胶原均具有生物相容性和可降解性，胶原具有优异的孔隙度，利于新生骨细胞爬行生长，矿化胶原中包括Ca和P等元素，矿化胶原降解的过程中会释放Ca和P等元素，这些元素有利于形成新生骨细胞，加快颅骨的修复速率。第二胶原层包括胶原，胶原具有吸水溶胀的特点，第二胶原层为朝向颅内的一侧，使用复合材料修复颅骨后，若脑脊液泄露，第二胶原层快速吸水少量脑脊液后溶胀，并提供静水压力压迫硬脑膜，防止脑脊液进一步泄露。

在本实施例中，制作模具的过程包括：

术前完善常规检查，获取CT影像学数据。通过三维软件分析获得颅骨缺损模型，通过虚拟手术设计，完成植入骨块提取的步骤。将拟植入骨块数据发送至材料3D打印机，使用PC或PMMA材料完成个性化植入物的模型制备。按3D打印的颅骨模型进行翻模，定制个性化模具。

在本实施例中，胶原优选为I型胶原，I型胶原的制备方法包括：

（1）剔除牛跟腱上多余的筋膜、脂肪、肌肉等，用自来水冲洗干净，整齐的排放在冷冻盒中，进行冷冻，-20℃，至少冷冻12h；

（2）将冷冻的牛跟腱切成1mm左右的薄片，置于滤网中进行翻洗至液体澄清；

（3）酶解：将清洗干净的牛跟腱薄片进行酶解，充分搅拌，酶解时间不少于72h；其中酶解液与牛跟腱的质量比为130：1，酶解液中纯化水与乙酸的体积比为25：1，纯化水与胃蛋白酶的质量比为15：1.

（4）盐析：将酶解后的溶液离心，取其上清液，将上清液加入到氯化钠溶液中，析出白色絮状胶原蛋白，过滤清洗后沥干水分。

（5）透析：将盐析后的材料灌入透析袋中，灌入体积为透析袋的1/3左右；将透析袋置于0.057mol/L的乙酸溶液中透析液中6天，偷袭温度10-20℃，每3天更换一次透析液；再将透析袋置于0.00057mol/L的乙酸溶液中中透析5天，透析温度为10-20℃，每1天更换一次透析液；从第12天开始置于0.0000057mol/L的乙酸溶液中透析至PH为5.5-5.5之间，透析温度为10-20℃，根据需要可每天换一次透析液。

（6）冻干

样品按如下冷冻干燥工艺进行，所述冷冻干燥包括预冻阶段、第一升华阶段、第二升华阶段和降温阶段，各个阶段的工艺条件如下：

预冻阶段：目标温度为-12～-8℃，速率为3～4.0℃/min，恒温时长为280～320min；

第一升华阶段：抽真空，掺气90~110Pa，目标温度为-4~-2℃，速率为0.6～0.8℃/min，恒温时长为1300~1340min；

第二升华阶段，抽真空，掺气90~110Pa，包括五个升温阶梯，分别为：

-1~1℃，速率为0.2～0.3℃/min，恒温时长为110~130min；

8~12℃，速率为1.0～1.2℃/min，恒温时长为110~130min；

18~22℃，速率为1.0～1.2℃/min，恒温时长为110~130min；

28~32℃，速率为1.0～1.2℃/min，恒温时长为110~130min；

38~42℃，速率为1.0～1.2℃/min，恒温时长：每隔10分钟进行终点判断，至终点判断合格为止；终点判断为≤0.9Pa/10min；

降温阶段：降至室温，速率为1.4~1.6℃/min；

得到胶原蛋白海绵原料。

需要说明的是，本发明的所有冻干处理均可使用上述冻干工艺。

矿化胶原的制备方法包括：

步骤1、将胶原溶于盐酸、硝酸或醋酸中的任何一种，配置成胶原的酸溶液，其中胶原浓度为0.01~0.2g/ml；

步骤2、在所述胶原的酸溶液中滴加钙盐溶液，其中钙离子的加入量为每克胶原对应加入钙离子0.1~2mol；

步骤3、在步骤2所得溶液中滴加磷酸溶液，其中磷酸根离子的加入量与步骤S1-2中钙离子加入量的摩尔比为Ca/P = 1/1~2/1；

步骤4、在步骤3所得溶液中滴加NaOH溶液，形成混合溶液，调节pH值为6~8；

步骤5、将步骤4所得的混合溶液静置4~12小时后，以3000~6000r/min的速度离心出沉淀后在50-70℃鼓风干燥24~72小时，得到矿化胶原颗粒；

步骤6、将步骤5所得的矿化胶原颗粒放入坩埚中进行研磨，直至无明显颗粒状，得到矿化胶原粉。

在本实施例中，胶原凝胶溶液的制备方法包括：

（1）称量 I型胶原：先将称量器具放在电子天平上，按归零键，将 I型胶原放在称量器具上，称量一定量的 I型胶原。将称量好的 I型胶原再次放到天平上称量复核；

（2）记录 I型胶原的质量为m1；

（3）溶胀 I型胶原：将称量好的 I型胶原溶胀于装有一定体积的纯化水的均质机中；

溶胀24小时，期间不断以25Hz的频率搅拌。

在本实施例中，为了让矿化胶原均匀地分散混合在第一胶原凝胶溶液中，将矿化胶原分多次加入，每次间隔20min，期间不断以25Hz的频率搅拌，每30min将挂壁的粉末刮入混合物中，同时用药勺从均质轴底部探入，将透明未共混的 I型胶原刮出，与其他 I型胶原混合，继续进行搅拌。再次添加骨粉，重复上述步骤，不开启均质。

如图2所示，在本发明的一些实施例中，所述条状体的端点均设置有垂直于所述条状体的贯穿孔，转轴穿过两个所述条状体的贯穿孔以将两个所述条状体活动连接。

在本实施例中，条状体可沿转轴转动，贯穿孔和转轴的结构简单实用，能够在简单结构下实现沿轴转动的功能。

在本发明的一些实施例中，所述活动连接处设置有两个连接件31，两个所述连接件31分别垂直于所述伸缩网3所在平面的两侧。

在本实施例中，设置连接件31可以加强伸缩网3与第一修复层1的结合强度。

在本发明的一些实施例中，连接件31远离伸缩网3方向的横截面逐渐变大。

在本实施例中，连接件31远离伸缩网3方向的横截面逐渐变大形成喇叭状或倒锥状，如此设置，能够进一步加强伸缩网3与第一修复层1的结合强度。

在本发明的一些实施例中，条状体的制备材料为钛金属。

在本实施例中，钛的密度低，力学性能优异，不会给患者增加负担。

在本发明的一些实施例中，在得到混合溶液之后和在将混合溶液注入模具之前，包括：

向混合溶液中加入丙三醇。

在本实施例中，加入丙三醇使胶原和矿化胶原混合的更加均匀，混合的效率更高，并且，能够在后续冻干处理中防止材料开裂。

在本发明的一些实施例中，混合溶液中的胶原和丙三醇的质量比为100：（10~15）。

在本实施例中，若胶原和丙三醇的质量比高于上述范围，则丙三醇的效果不明显，若胶原和丙三醇的质量比低于上述范围，则会降低颅骨修复材料的力学性能。

在本发明的一些实施例中，第一胶原凝胶溶液的固含量为2.8~3.25%。

在本实施例中，第一胶原凝胶溶液形成第一修复层1，第一修复层1为外层，需要有一定的强度，因此，其固含量为2.8~3.25%，若固含量低于2.8%，则第一修复层1的强度低，若固含量的强度高于3.25%，则第一胶原凝胶溶液的流动性差，与伸缩网3的接触界面会存在缝隙，并且得到的第一修复层1的孔隙度低，不利于颅骨的快速修复。

在本发明的一些实施例中，混合溶液中，胶原和矿化胶原的质量比为100：（55~60）。

在本实施例中，矿化胶原均匀分散在胶原中，因此，胶原和矿化胶原的质量比为100：（55~60），若胶原和矿化胶原的质量比高于范围，则矿化胶原过少，促进新生骨细胞生长的效果不明显，若胶原和矿化胶原的质量比低于上述范围，则胶原少，难以将矿化胶原分散均匀，造成制得材料性质不均一，容易开裂。

在本发明的一些实施例中，第二胶原凝胶水溶液的固含量为1.5~2%。

在本实施例中，第二胶原凝胶水溶液的固含量若少于1.5%，则制得的第二修复层2支撑性差，若第二胶原凝胶水溶液的固含量高于2%，则制得的第二修复层2的孔隙度低。

在本发明的一些实施例中，第二修复层2的厚度为1~3mm。

在本实施例中，若第二修复层2的厚度薄于1mm，则难以提供足够的静水压力以阻止脑脊液进一步泄露，若第二修复层2的厚度高于1~3mm，则修复材料的整体强度会过低。

在本发明的一些实施例中，在冻干处理之后，还包括：

交联处理、水洗处理和真空干燥，交联处理包括使用戊二醛溶液浸泡冻干处理后的材料。

在本实施例中，交联处理包括：

（1）配制交联剂溶液：用量筒量取一定体积的无水乙醇，移于反应釜中，用移液枪移取一定体积的戊二醛（戊二醛的质量分数为50%），配制一定浓度戊二醛的无水乙醇溶液；

无水乙醇(m1)=M（混合溶液中胶原和矿化胶原的质量）*200mL

戊二醛（m1）=M（混合溶液中胶原和矿化胶原的质量）/10（mL）

（2）将冻干后的材料浸泡于上述戊二醛的无水乙醇溶液（具体用量根据电子版投料表计算）中，反应釜搅拌速度为20-30r/min，以材料能随搅拌而转动为宜，交联48h。

在本实施例中，水洗处理包括：

（1）将交联后的材料从交联剂溶液中取出；

（2）离心机装载过滤袋，离心一次(5秒)；离心机转速默认为3000r/min；

（3）用3%过氧化氢溶液完全浸泡42±1h材料，浸泡比例为1:80，即3%过氧化氢溶液体积（ml）=产品质量（g）×80；

（4）纯化水超声，时间设定为30min，超声后离心一次（5s）；重复2次；

（5）无水乙醇超声，时间设定为5min，无水乙醇体积以浸没产品为原则，超声结束后，离心操作一次(5秒)。

真空干燥包括：

离心后的材料，装入真空干燥箱中真空干燥，真空度不高于-0.08Mpa，温度设定为50℃，干燥至少24小时。

为了更加清楚地说明本发明的技术方案及优点，下面通过几个实施例对一种颅骨修复材料的制备方法进行详细说明。

实施例1

获取儿童患者颅骨模型数据，根据所述颅骨模型数据通过3D打印得到颅骨破损形状的模具；

将矿化胶原加入到第一胶原凝胶溶液中，得到混合溶液；其中，所述第一胶原凝胶溶液的固含量为2.8%，所述混合溶液中，胶原和矿化胶原的质量比为100：55；

向混合溶液中加入丙三醇，所述混合溶液中的胶原和所述丙三醇的质量比为100：10；

所述模具朝向颅内的一侧朝上，将呈层状的伸缩网放入所述模具中，所述伸缩网具有伸缩性；

将所述混合溶液注入模具，得到第一修复层；

将第二胶原凝胶溶液注入到所述第一修复层上，所述第二胶原凝胶水溶液的固含量为1.5%，得到第二修复层；

冻干处理、交联处理、水洗处理和真空干燥后，得到儿童颅骨修复材料。

实施例2

获取儿童患者颅骨模型数据，根据所述颅骨模型数据通过3D打印得到颅骨破损形状的模具；

将矿化胶原加入到第一胶原凝胶溶液中，得到混合溶液；其中，所述第一胶原凝胶溶液的固含量为3%，所述混合溶液中，胶原和矿化胶原的质量比为100：57；

向混合溶液中加入丙三醇，所述混合溶液中的胶原和所述丙三醇的质量比为100：12.5；

所述模具朝向颅内的一侧朝上，将呈层状的伸缩网放入所述模具中，所述伸缩网具有伸缩性；

将所述混合溶液注入模具，得到第一修复层；

将第二胶原凝胶溶液注入到所述第一修复层上，所述第二胶原凝胶水溶液的固含量为1.7%，得到第二修复层；

冻干处理、交联处理、水洗处理和真空干燥后，得到儿童颅骨修复材料。

实施例3

获取儿童患者颅骨模型数据，根据所述颅骨模型数据通过3D打印得到颅骨破损形状的模具；

将矿化胶原加入到第一胶原凝胶溶液中，得到混合溶液；其中，所述第一胶原凝胶溶液的固含量为3.25%，所述混合溶液中，胶原和矿化胶原的质量比为100：60；

向混合溶液中加入丙三醇，所述混合溶液中的胶原和所述丙三醇的质量比为100：15；

所述模具朝向颅内的一侧朝上，将呈层状的伸缩网放入所述模具中，所述伸缩网具有伸缩性；

将所述混合溶液注入模具，得到第一修复层；

将第二胶原凝胶溶液注入到所述第一修复层上，所述第二胶原凝胶水溶液的固含量为2%，得到第二修复层；

冻干处理、交联处理、水洗处理和真空干燥后，得到儿童颅骨修复材料。

最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (10)

1.一种儿童颅骨修复材料的制备方法，其特征在于，包括：

获取儿童患者颅骨模型数据，根据所述颅骨模型数据通过3D打印得到颅骨破损形状的模具；

将矿化胶原加入到第一胶原凝胶溶液中，得到混合溶液；

所述模具朝向颅内的一侧朝上，将呈层状的伸缩网（3）放入所述模具中，所述伸缩网（3）具有伸缩性，所述伸缩网包括多个条状体，每个所述条状体的两端分别与两个所述条状体的端点活动连接，形成所述伸缩网，每个所述条状体以活动连接处为轴在同一平面转动以伸展或收缩所述伸缩网；

将所述混合溶液注入模具，得到第一修复层（1）；

将第二胶原凝胶溶液注入到所述第一修复层（1）上，得到第二修复层（2），冻干处理后，得到儿童颅骨修复材料。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述条状体的端点均设置有垂直于所述条状体的贯穿孔，转轴穿过两个所述条状体的贯穿孔以将两个所述条状体活动连接。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述活动连接处设置有两个连接件（31），两个所述连接件（31）分别垂直于所述伸缩网（3）所在平面的两侧。

4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述连接件（31）远离所述伸缩网（3）方向的横截面逐渐变大。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述条状体的制备材料为钛金属。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述得到混合溶液之后和在所述将所述混合溶液注入模具之前，包括：

向混合溶液中加入丙三醇。

7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述混合溶液中的胶原和所述丙三醇的质量比为100：（10~15）。

8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第一胶原凝胶溶液的固含量为2.8~3.25%；

和/或，

所述混合溶液中，胶原和矿化胶原的质量比为100：（55~60）；

和/或，

所述第二胶原凝胶溶液的固含量为1.5~2%。

9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述第二修复层（2）的厚度为1~3mm。

10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在所述冻干处理之后，还包括：

交联处理、水洗处理和真空干燥，所述交联处理包括使用戊二醛溶液浸泡冻干处理后的材料。