CN113577396A - 一种可吸收双层骨膜及其制备方法 - Google Patents

一种可吸收双层骨膜及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本申请具体涉及一种可吸收双层骨膜及其制备方法，属于生物医用材料领域。本申请提供的一种可吸收双层骨膜，包括由胶原蛋白制备的疏松层和由聚乳酸制备的致密层，疏松层和致密层叠放设置。还提供一种可吸收双层骨膜的制备方法，其先制备疏松层，再在疏松层上制备致密层。使得可吸收双层骨膜具有良好的拉伸强度和降解时间，同时还有促进骨愈合的能力。

Description

一种可吸收双层骨膜及其制备方法
技术领域
本申请涉及生物医用材料领域，尤其涉及一种可吸收双层骨膜及其制备方法。
背景技术
骨膜是一种存在于除关节外的骨表面的结缔组织膜，由外层纤维致密层和内层形成层组成。纤维致密层富含胶原、弹性纤维和成纤维细胞，具有较高的机械强度，提供力学支撑；内层形成层较疏松，含有大量细胞，为骨生长和修复提供细胞供应。
在骨折、骨不连等骨科疾病发生时，除了导致骨组织缺损，还都涉及骨膜的损伤。临床治疗方案在骨缺损处填充骨填充物后通常并不对骨膜进行修复，而是直接对肌肉和皮肤进行缝合，使得骨填充物无法被固定在骨缺损部位而脱出，影响填充物的修复效果，甚至造成严重的并发症，例如植骨材料脱出后导致的异位成骨。
现有技术中对其进行了改进，一种是使用脱细胞技术制备的生物型骨膜修复材料，其来源为猪小肠，其具备一定的拉伸强度，但该材料植入后可能引起自体的免疫排斥，不利于骨缺损的修复。一种是利用胶原制备了组织再生膜，可以用于骨膜重建，但是其密度较小，孔隙率较大，导致其拉伸强度较差，同时降解过快，从而不能有效配合新生骨膜的生长周期，使得其作为替代骨膜的屏障作用差。因此现有技术中的人工骨膜不能够同时满足人体对骨膜的生物活性和拉伸强度的要求。
发明内容
本申请提供了一种可吸收双层骨膜及其制备方法，解决现有技术中的人工骨膜不能同时满足人体对骨膜的生物活性和拉伸强度的要求的技术问题。
第一方面，本申请提供了一种可吸收双层骨膜，包括：
疏松层，制备所述疏松层的材料包括胶原蛋白。
致密层，所述致密层与所述疏松层叠放设置，制备所述致密层的材料包括聚乳酸。
可选的，所述疏松层的胶原蛋白厚度为0.1-1.5mm，孔隙率为30％-70％，平均孔径为20-100μm。
可选的，所述致密层的聚乳酸厚度为0.05-1.0mm，密度为0.8-1.5g/cm3。
可选的，所述胶原蛋白厚度与所述聚乳酸厚度之和为0.2-2.5mm；
优选的，所述胶原蛋白厚度与所述聚乳酸厚度之和为0.5mm-2mm。
可选的，所述致密层的聚乳酸粘均分子量为100000-600000道尔顿；
优选的，所述致密层的聚乳酸粘均分子量为200000-400000道尔顿。
第二方面，本申请还提供一种可吸收双层骨膜的制备方法，包括：
配置胶原蛋白溶液；
将所述胶原蛋白溶液涂覆在第一平板上，整平，冻干，得到疏松层；
配置聚乳酸溶液；
将所述聚乳酸溶液涂覆在第二平板上，整平，得到聚乳酸涂层；
将所述疏松层和所述聚乳酸涂层叠放，冻干，所述聚乳酸涂层转变为致密层，得到可吸收双层骨膜。
可选的，所述根据配置胶原蛋白溶液，包括步骤：
将胶原蛋白溶于第一溶剂中，加入乙酸溶液，配制胶原蛋白溶液；
其中，所述乙酸溶液的质量浓度为0.5％，所述胶原蛋白溶液的胶原蛋白质量浓度为0.1-1％。
可选的，所述胶原蛋白溶液的涂覆质量为20-70g/100cm2。
可选的，所述配置聚乳酸溶液，包括步骤：
将聚乳酸溶于第二溶剂中，配制成聚乳酸溶液；
其中，所述聚乳酸溶液的聚乳酸质量浓度为1-10％。
可选的，所述聚乳酸溶液的涂覆质量为10-50g/100cm2。
本申请实施例提供的上述技术方案与现有技术相比具有如下优点：
本发明构建了具有仿生双层结构的可吸收双层骨膜，其包括叠放设置的疏松层和致密层。其中疏松层由胶原蛋白制成，植入时位于内层，没有明显的免疫原性，可以促进组织生长，具备足够的生物活性；同时致密层由聚乳酸制成，具有良好的拉伸强度，将其作为外层，为可吸收双层骨膜提供力学支撑。因此，本发明的可吸收双层骨膜将疏松层和和致密层叠置，使其具备良好的生物活性的同时具备足够的拉伸强度。
附图说明
此处的附图被并入说明书中并构成本说明书的一部分，示出了符合本发明的实施例，并与说明书一起用于解释本发明的原理。
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，对于本领域普通技术人员而言，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1所述可吸收双层骨膜的疏松层的示意图；
图2为本发明实施例1所述可吸收双层骨膜的疏松层的电镜图；
图3为本发明实施例1所述可吸收双层骨膜的聚乳酸涂层的示意图；
图4为本发明实施例1所述可吸收双层骨膜的聚乳酸涂层的电镜图；
图5为本发明实施例1所述可吸收双层骨膜的侧面电镜图。
具体实施方式
为使本申请实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本申请的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
聚乳酸和胶原蛋白具有优异的生物相容性并且可被人体降解吸收。聚乳酸已经被制成商品化的骨钉、骨板在临床使用，胶原蛋白海绵敷料已经有较长的临床使用历史，没有明显的免疫原性，具有较好的生物活性，可以促进组织的生长。本发明将聚乳酸作为骨膜致密外层，胶原蛋白作为骨膜疏松内层，聚乳酸外层的降解速度慢于内层胶原蛋白，可以使其较长的存留在骨表面，而不影响内侧骨膜的再生。
本申请提供了一种可吸收双层骨膜，包括疏松层和致密层，所述疏松层置于所述致密层的顶面。
制备所述疏松层的材料包括胶原蛋白，疏松层的胶原蛋白厚度为0.1-1.5mm，孔隙率为30％-70％，平均孔径为20-100μm。
制备所述致密层的材料包括聚乳酸，所述致密层的聚乳酸厚度为0.05-1.0mm，密度为0.8-1.5g/cm3，聚乳酸粘均分子量为100000-600000道尔顿，优选的，为200000-400000道尔顿。
所述胶原蛋白厚度与所述聚乳酸厚度之和为0.2-2.5mm，优选的，为0.5mm-2mm。
第二方面，本申请还提供一种可吸收双层骨膜的制备方法，包括：
S1、将胶原蛋白溶于第一溶剂中，加入质量浓度为0.5％的乙酸溶液，配制成胶原蛋白质量浓度为0.1-1％的胶原蛋白溶液，其中，第一溶剂为水；
S2、将所述胶原蛋白溶液涂覆在第一平板上，流延平整或刮平，冻干，得到疏松层，其中，所述胶原蛋白溶液的涂覆质量为20-70g/100cm2；
S3、将聚乳酸溶于第二溶剂中，配制成聚乳酸质量浓度为1-10％的聚乳酸溶液，其中，第二溶剂为1,4-二氧六环；
S4、将所述聚乳酸溶液涂覆在第二平板上，流延平整或刮平，得到聚乳酸涂层，其中，所述聚乳酸溶液的涂覆质量为10-50g/100cm2；
S5、将所述疏松层和所述聚乳酸涂层叠放，冻干，所述聚乳酸涂层转变为致密层，得到可吸收双层骨膜。
根据本发明所述一种可吸收双层骨膜的制备方法，提供以下实施例：
实施例1：
将I型胶原溶于水中，加入质量浓度为0.5％的乙酸，配制成胶原蛋白质量浓度为0.8％的胶原蛋白溶液；
将胶原蛋白溶液涂覆在平板模具上，流延平整，使得胶原蛋白溶液的胶原蛋白涂覆质量在35g/100cm2，冷冻干燥，得到疏松层，如图1和图2所示，分别为疏松层的示意图和电镜图；
将聚乳酸溶于1,4-二氧六环中，配制成聚乳酸质量浓度为8％的聚乳酸溶液；
将聚乳酸溶液涂覆在平板模具上，流延平整，使得聚乳酸溶液的聚乳酸涂覆质量在15g/100cm2，得到聚乳酸涂层，如图3和图4所示，分别为聚乳酸涂层的示意图和电镜图；
将疏松层平放在制备的聚乳酸涂层上，将材料带着模具进行冷冻干燥，所述聚乳酸涂层转变为致密层，得到可吸收双层骨膜，其侧面电镜图如图5所示。
实施例2：
将I型胶原溶于水中，加入质量浓度为0.5％的乙酸，配制成胶原蛋白质量浓度为0.3％的胶原蛋白溶液；
将胶原蛋白溶液涂覆在平板模具上，流延平整，使得胶原蛋白溶液的胶原蛋白涂覆质量在28g/100cm2，冷冻干燥，得到疏松层；
将聚乳酸溶于1,4-二氧六环中，配制成聚乳酸质量浓度为5％的聚乳酸溶液；
将聚乳酸溶液涂覆在平板模具上，流延平整，使得聚乳酸溶液的聚乳酸涂覆质量在20g/100cm2，得到聚乳酸涂层；
将疏松层平放在制备的聚乳酸涂层上，将材料带着模具进行冷冻干燥，所述聚乳酸涂层转变为致密层，得到可吸收双层骨膜。
实施例3：
将I型胶原溶于水中，加入质量浓度为0.5％的乙酸，配制成胶原蛋白质量浓度为0.8％的胶原蛋白溶液；
将胶原蛋白溶液涂覆在平板模具上，流延平整，使得胶原蛋白溶液的胶原蛋白涂覆质量在35g/100cm2，冷冻干燥，得到疏松层；
将聚乳酸溶于1,4-二氧六环中，配制成聚乳酸质量浓度为10％的聚乳酸溶液；
将聚乳酸溶液涂覆在平板模具上，流延平整，使得聚乳酸溶液的聚乳酸涂覆质量在50g/100cm2，得到聚乳酸涂层；
将疏松层平放在制备的聚乳酸涂层上，将材料带着模具进行冷冻干燥，所述聚乳酸涂层转变为致密层，得到可吸收双层骨膜。
实施例4：
将I型胶原溶于水中，加入质量浓度为0.5％的乙酸，配制成胶原蛋白质量浓度为1％的胶原蛋白溶液；
将胶原蛋白溶液涂覆在平板模具上，流延平整，使得胶原蛋白溶液的胶原蛋白涂覆质量在50g/100cm2，冷冻干燥，得到疏松层；
将聚乳酸溶于1,4-二氧六环中，配制成聚乳酸质量浓度为10％的聚乳酸溶液；
将聚乳酸溶液涂覆在平板模具上，流延平整，使得聚乳酸溶液的聚乳酸涂覆质量在50g/100cm2，得到聚乳酸涂层；
将疏松层平放在制备的聚乳酸涂层上，将材料带着模具进行冷冻干燥，所述聚乳酸涂层转变为致密层，得到可吸收双层骨膜。
实施例5：
将I型胶原溶于水中，加入质量浓度为0.5％的乙酸，配制成胶原蛋白质量浓度为0.8％的胶原蛋白溶液；
将胶原蛋白溶液涂覆在平板模具上，流延平整，使得胶原蛋白溶液的胶原蛋白涂覆质量在70g/100cm2，冷冻干燥，得到疏松层；
将聚乳酸溶于1,4-二氧六环中，配制成聚乳酸质量浓度为1％的聚乳酸溶液；
将聚乳酸溶液涂覆在平板模具上，流延平整，使得聚乳酸溶液的聚乳酸涂覆质量在50g/100cm2，得到聚乳酸涂层；
将疏松层平放在制备的聚乳酸涂层上，将材料带着模具进行冷冻干燥，所述聚乳酸涂层转变为致密层，得到可吸收双层骨膜。
实施例6：
将I型胶原溶于水中，加入质量浓度为0.5％的乙酸，配制成胶原蛋白质量浓度为0.1％的胶原蛋白溶液；
将胶原蛋白溶液涂覆在平板模具上，流延平整，使得胶原蛋白溶液的胶原蛋白涂覆质量在20g/100cm2，冷冻干燥，得到疏松层；
将聚乳酸溶于1,4-二氧六环中，配制成聚乳酸质量浓度为1％的聚乳酸溶液；
将聚乳酸溶液涂覆在平板模具上，流延平整，使得聚乳酸溶液的聚乳酸涂覆质量在10g/100cm2，得到聚乳酸涂层；
将疏松层平放在制备的聚乳酸涂层上，将材料带着模具进行冷冻干燥，所述聚乳酸涂层转变为致密层，得到可吸收双层骨膜。
实施例7：
将I型胶原溶于水中，加入质量浓度为0.5％的乙酸，配制成胶原蛋白质量浓度为1％的胶原蛋白溶液；
将胶原蛋白溶液涂覆在平板模具上，流延平整，使得胶原蛋白溶液的胶原蛋白涂覆质量在70g/100cm2，冷冻干燥，得到疏松层；
将聚乳酸溶于1,4-二氧六环中，配制成聚乳酸质量浓度为10％的聚乳酸溶液；
将聚乳酸溶液涂覆在平板模具上，流延平整，使得聚乳酸溶液的聚乳酸涂覆质量在50g/100cm2，得到聚乳酸涂层；
将疏松层平放在制备的聚乳酸涂层上，将材料带着模具进行冷冻干燥，所述聚乳酸涂层转变为致密层，得到可吸收双层骨膜。
对比例：
通过授权公布号为CN104096268B的授权文件说明书中的实施例所述的制备方法制得的材料。
对实施例1-实施例7、对比例中制备的可吸收双层骨膜的结构、拉伸强度和降解时间进行测试，测试结果如表1。
其中，
可吸收双层骨膜的结构测试方法为：通过扫描电子显微镜对可吸收双层骨膜进行切片检测，并通过扫描电子显微镜测量其参数。
拉伸强度测试方法为：将实施例制得的实验样品修剪成150mm×20mm的矩形试样，将试样置于试验机上进行拉伸强度测试，夹具间距为80mm，夹具移速是45mm/min。
降解时间测试方法为：选取10片大小及厚度接近的实施例制得的实验样品1，每片膜单独浸泡在10ml的70Unit/ml胶原蛋白水解酶溶液，于37±1℃的恒温恒湿箱下反应降解，直到样品结构完全瓦解为止。
表1
Figure BDA0003190318330000071
Figure BDA0003190318330000081
表1中，
孔隙率是指块状材料中孔隙体积与材料在自然状态下总体积的百分比，本申请实施例和对比例的孔隙率由电子显微镜测得；
粘均分子量是指用稀溶液粘度法测得的聚合物的分子量。
附图1-5的详细说明：
如图1所示，本发明实施例1制得的可吸收骨膜疏松层表面平整，并有一定的粗糙度，有利于粘附在骨表面。
如图2所示，本发明实施例1制得的可吸收骨膜疏松层扫描电镜结果显示疏松层具有多孔结构，有利于新生骨膜组织中成纤维细胞的粘附和增殖。
如图3所示，本发明实施例1制得的可吸收骨膜致密层均匀、平整，表面光滑，可以防止骨填充物的从填充部位脱出。
如图4所示，本发明实施例1制得的可吸收骨膜致密层扫描电镜结果显示致密层具有较致密的结构，可以防止组织中的成纤维细胞长入骨缺损部位。
如图5所示，本发明实施例1制得的可吸收双层骨膜具有致密层和疏松层，其左侧为疏松层，具有更大的孔隙率，手术植入后朝向骨内侧，右侧为致密层，密度更大，手术植入后朝向骨外侧。
由实施例1-7中数据可知，通过本发明实施例所述的方法制备的可吸收双层骨膜，在可吸收双层骨膜的总厚度控制在0.15-2.5mm的范围内的条件下，其拉伸强度能够达到至少4Mpa以上，降解时间能够达到至少一个月以上，同时通过增加致密层厚度、密度可以增强其拉伸强度，通过增加疏松层厚度、密度，增加致密层厚度、密度，可以延长可吸收双层骨膜的降解时间，从而使其与和新生骨膜的生长速度一致。
与通过对比例所制得的人工骨膜相比，本发明实施例所述的方法制备的可吸收双层骨膜在其厚度在0.15mm左右时，也具备更好的拉伸强度和降解时间，即在同等厚度的条件下具备更高的拉伸强度和降解时间。
本发明实施例中的一个或多个技术方案，至少还具有如下技术效果或优点：
(1)在本实施例中，用胶原蛋白作为制备疏松层的原料，使得致密层具有多孔结构、良好的亲水性和粘附性，有利于血管的再生和细胞的黏附，从而促进骨缺损的修复。
(2)本发明实施例用聚乳酸作为制备致密层的原料，使得致密层具有较好的拉伸强度，其致密结构可以在骨填充过程中将其他植骨材料限制在骨缺损部位，避免植骨材料脱出，为骨修复创造空间，同时避免骨周边组织进入骨缺损部位，影响骨修复。
(3)本发明实施例所采用的聚乳酸和胶原蛋白均为已在临床使用的植入级可吸收材料。聚乳酸和胶原蛋白是两种已经经过药监局批准的可用于制备植入人体的医疗器械的高分子材料，具有优异的生物相容性并且可被人体降解吸收。聚乳酸已经被制成商品化的骨钉、骨板在临床使用，胶原蛋白海绵已经有较长的临床使用历史，没有明显的免疫原性，具有较好的生物活性，可以促进组织的生长。
(4)制备可吸收双层骨膜的过程中，先将疏松层冻干，将其中的挥发性溶剂去除，然后制备聚乳酸涂层，将聚乳酸涂层叠放在疏松层上，是聚乳酸涂层和疏松层结合得更加紧密，然后再将叠置的产品冻干，除去聚乳酸涂层中的挥发性溶剂，然后聚乳酸涂层转变为致密层，形成可吸收骨膜的双层结构。
(5)本发明实施例通过调节胶原蛋白质量浓度，从而对疏松层的孔隙率和平均孔径进行调节，通过调节胶原蛋白的涂覆质量，对疏松层的厚度进行调节；通过调节聚乳酸的质量浓度，从而对致密层的密度和聚乳酸粘均分子量进行调节，通过调节聚乳酸的涂覆质量，从而对致密层的厚度进行调节；通过调节疏松层的厚度、孔隙率和平均孔径，同时对致密层的厚度和密度进行调节，最终对可吸收双层骨膜的降解时间进行调节，使其与和新生骨膜的生长速度一致。
需要说明的是，在本文中，诸如“第一”和“第二”等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括一个……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的过程、方法、物品或者设备中还存在另外的相同要素。
以上所述仅是本发明的具体实施方式，使本领域技术人员能够理解或实现本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例，而是要符合与本文所申请的原理和新颖特点相一致的最宽的范围。

Claims (10)

1.一种可吸收双层骨膜，其特征在于，包括：
疏松层，制备所述疏松层的材料包括胶原蛋白；
致密层，所述致密层与所述疏松层叠放设置，制备所述致密层的材料包括聚乳酸。
2.根据权利要求1所述的可吸收双层骨膜，其特征在于，所述疏松层的胶原蛋白厚度为0.1-1.5mm，孔隙率为30％-70％，平均孔径为20-100μm。
3.根据权利要求1所述的可吸收双层骨膜，其特征在于，所述致密层的聚乳酸厚度为0.05-1.0mm，密度为0.8-1.5g/cm3。
4.根据权利要求1所述的可吸收双层骨膜，其特征在于，所述可吸收双层骨膜的厚度为0.2-2.5mm。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的可吸收双层骨膜，其特征在于，所述致密层的聚乳酸粘均分子量为100000-600000道尔顿。
6.一种如权利要求1-5中任一项所述的可吸收双层骨膜的制备方法，其特征在于，包括：
配置胶原蛋白溶液；
将所述胶原蛋白溶液涂覆在第一平板上，整平，冻干，得到疏松层；
配置聚乳酸溶液；
将所述聚乳酸溶液涂覆在第二平板上，整平，得到聚乳酸涂层；
将所述疏松层和所述聚乳酸涂层叠放，冻干，所述聚乳酸涂层转变为致密层，得到可吸收双层骨膜。
7.根据权利要求6所述的一种可吸收双层骨膜的制备方法，其特征在于，所述根据配置胶原蛋白溶液，包括步骤：
将胶原蛋白溶于第一溶剂中，加入乙酸溶液，配制胶原蛋白溶液；
其中，所述乙酸溶液的质量浓度为0.5％，所述胶原蛋白溶液的胶原蛋白质量浓度为0.1-1％。
8.根据权利要求6所述的一种可吸收双层骨膜的制备方法，其特征在于，所述胶原蛋白溶液的涂覆质量为20-70g/100cm2。
9.根据权利要求6所述的一种可吸收双层骨膜的制备方法，其特征在于，所述配置聚乳酸溶液，包括步骤：
将聚乳酸溶于第二溶剂中，配制成聚乳酸溶液；
其中，所述聚乳酸溶液的聚乳酸质量浓度为1-10％。
10.根据权利要求6所述的一种可吸收双层骨膜的制备方法，其特征在于，所述聚乳酸溶液的涂覆质量为10-50g/100cm2。
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