CN110075360A - 一种壳聚糖/ha基个性化颅、颌面、脊椎骨修复材料及其制备方法 - Google Patents

一种壳聚糖/ha基个性化颅、颌面、脊椎骨修复材料及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种壳聚糖/HA基个性化颅、颌面、脊椎骨修复材料及其制备方法，其是以DCPD‑CS混合溶液、卵磷脂、胆固醇和果胶为原料制备，有效提高了壳聚糖材料的力学性能，弯曲强度最高达173MPa，弯曲模量最高达8.6 GPa，满足颅、颌面、脊椎、四肢骨等承力部位骨缺损修复要求。该材料生物相容性良好、可降解吸收并可显著诱导骨缺损的修复再生，避免了钛合金、PEEK等不可吸收材料体内长期留存等缺点，也避免了PLA等可吸收材料易产生炎症反应、成骨效果差等问题。本发明根据患者骨缺损部位CT扫描图进行个性化设计和制造，材料微孔结构、孔径、孔隙率等可以精确控制，实现了降解速度与不同骨缺损部位再生速度相匹配。

Description

一种壳聚糖/HA基个性化颅、颌面、脊椎骨修复材料及其制备 方法
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种壳聚糖/HA基个性化颅、颌面、脊椎骨修复材料及其制备方法。
背景技术
临床上由于肿瘤、感染、外伤和先天畸形等原因造成的骨缺损越来越多，这不仅影响到了患者外部的美观和功能，而且会给患者带来生活上的不便，甚至威胁到生命。对于颅、颌面、脊柱、四肢骨等承力部位骨缺损的治疗，由于植入后材料需承受身体的各向作用力，因而对材料的力学性能有较高要求。
目前临床常用的承力部位骨缺损修复材料分为不可吸收材料和可吸收材料两类。不可吸收材料主要为钛合金和PEEK，钛合金材料存在应力遮挡等问题，PEEK材料不可吸收，植入后会成为体内永久异物。常用的可吸收材料主要为PLA，但其降解的酸性产物可能会引起周围组织或器官的炎症反应甚至局部骨溶解等并发症。
理想的承力部位骨缺损修复材料应该具有良好的生物相容性、生物可降解性、机械性能及引导骨再生能力等特点。然而目前临床上尚没有兼具上述特点的材料。
CS在结构组分上类似于人体内的硫酸软骨素、透明质酸等物质，具有良好的生物相容性性，有利于成骨细胞的粘附、生长和分化，且在体内可被降解为人体可吸收的氨基葡萄糖，因此CS已普遍被用于骨修复材料的制备。然而由于制备技术问题，壳聚糖基材料的力学性能尚不能完全满足承力部位骨缺损修复的强度要求，因而尚未成功用于临床。
发明内容
本发明的目的在于针对目前壳聚糖基材料力学性能不足问题，提供一种壳聚糖/HA基个性化颅、颌面、脊椎骨修复材料及其制备方法，满足承力部位骨缺损修复强度要求。相对于钛网和PEEK等不可吸收材料，本发明具有生物相容性好、可降解、具有引导骨组织再生功能等优势。
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种壳聚糖/HA基个性化颅、颌面、脊椎骨修复材料的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）DCPD-CS混合溶液配制：将壳聚糖与体积浓度为2%的醋酸溶液混合均匀，再经过滤除去不溶物，得到壳聚糖溶液；然后先将NaH2PO4溶液加入步骤（1）的壳聚糖溶液、再加入Ca(CH3COO)2溶液，经剧烈搅拌12h，再加入卵磷脂、胆固醇和果胶混合均匀，然后静止脱泡24h得到混合溶液；
（2）凝胶体的制备：在模具内表面预先铺设一层凝固液浸泡过的滤纸，将混合液注入模具内，再放入凝固液中，1小时后取出模具，继续沉析5-6h，得到白色凝胶体；
（3）基材的制备：将步骤（2）中的白色凝胶体浸泡在含三聚磷酸钠的饱和磷酸钠溶液中，并在60℃下保温72h，取出白色凝胶体，经纯水清洗、干燥后得到壳聚糖/HA复合基材；
（4）根据患者颅、颌面骨等缺损部位CT扫描图进行数字建模，并对数字模型进行微观结构的个体化设计，通过对基材进行精确加工制备出具备各向贯通的微孔结构、孔径300-1000um、孔隙率55-75%的颅、颌面、脊椎骨修复材料。
进一步地，步骤（1）所述壳聚糖溶液中壳聚糖的质量浓度为5%。
进一步地，步骤（1）所述NaH2PO4溶液和Ca(CH3COO)2溶液的质量浓度均为10%，DCPD-CS混合溶液中壳聚糖溶液、NaH2PO4溶液和Ca(CH3COO)2溶液的体积比为100:12:15。
进一步地，步骤（2）所述凝固液均为5wt%的NaOH溶液。
进一步地，步骤（2）中DCPD-CS混合溶液、卵磷脂、胆固醇和果胶的体积比为280-300:5-7:1-3:2-4。
进一步地，步骤（3）所述饱和磷酸钠溶液中三聚磷酸钠的质量浓度为1%。
本发明的有益效果在于：
（1）在模具内表面铺设一层凝固液浸泡的滤纸后，滤纸与混合溶液的接触面会迅速发生凝固作用形成一层凝胶薄膜，之后再脱去模具继续进行凝固。该方法省去了传统制备方法需要预先铺设混合溶液制备一层凝胶薄膜的繁琐工序，在工业生产中可大大减少凝胶体制备时间并降低人工操作成本。
（2）本发明以壳聚糖/HA为原料，添加一定量的卵磷脂、胆固醇和果胶，制备的壳聚糖/HA基复合材料的力学性能得到大幅度提高，基材弯曲强度最高达173MPa，弯曲模量达最高大8.6 GPa，完全满足颅、颌面、脊椎、四肢骨等承力部位的强度要求。
（3）目前临床常用的颅、颌面、脊椎、四肢骨等承力部位骨修复材料分不可吸收和可吸收两类。不可吸收材料如钛合金和PEEK会作为异物长期存在体内，常用可吸收材料如PLA成骨效果较差。而本发明首次将可吸收的壳聚糖基复合材料用于颅、颌面、脊椎骨等承力部位骨缺损修复，壳聚糖成骨能力较强，可实现骨组织再生；本发明将颅、颌面、脊椎骨等缺损的治疗方式由修复性治疗发展为再生性治疗。
（4）不同骨缺损部位对修复材料吸收时间的要求存在差异；本发明是对骨缺损部位进行建模，并对模型微观结构进行个性化、精细化设计的基础上制备而成，孔径300-1000um，孔隙率55-75%。通过微观结构的控制，可以调控材料在体内的吸收速度，实现吸收速度与颅、颌面、脊椎、四肢骨等不同部位缺损再生速度相匹配。
说明书附图
图1为本发明制得的壳聚糖/HA基个性化颅、颌面、脊椎骨修复材料实物图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明做进一步说明，但本发明不仅仅限于这些实施例。
实施例1
一种壳聚糖/HA基个性化颅、颌面、脊椎骨修复材料的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）DCPD-CS混合溶液配制：将壳聚糖与体积浓度为2%的醋酸溶液混合均匀，再经过滤除去不溶物，得到壳聚糖溶液；然后先将NaH2PO4溶液加入步骤（1）的壳聚糖溶液、再加入Ca(CH3COO)2溶液，经剧烈搅拌12h，再加入卵磷脂、胆固醇和果胶混合均匀，然后静止脱泡24h得到混合溶液；
（2）凝胶体的制备：在模具内表面预先铺设一层凝固液浸泡过的滤纸，将混合液注入模具内，再放入凝固液中，1小时后取出模具，继续沉析5h，得到白色凝胶体；
（3）基材的制备：将步骤（2）中的白色凝胶体浸泡在含三聚磷酸钠的饱和磷酸钠溶液中，并在60℃下保温72h，取出白色凝胶体，经纯水清洗、干燥后得到壳聚糖/HA复合基材；
（4）根据患者颅面骨缺损部位CT扫描图进行数字建模，并对数字模型进行微观结构的个体化设计，通过对基材进行精确加工制备出具备各向贯通的微孔结构、孔径300-1000um、孔隙率65%的颅面修复材料。
本实施例中，步骤（1）所述壳聚糖溶液中壳聚糖的质量浓度为5%。
本实施例中，步骤（1）所述NaH2PO4溶液和Ca(CH3COO)2溶液的质量浓度均为10%，DCPD-CS混合溶液中壳聚糖溶液、NaH2PO4溶液和Ca(CH3COO)2溶液的体积比为100:12:15。
本实施例中，步骤（2）所述凝固液均为5wt%的NaOH溶液。
本实施例中，步骤（2）中DCPD-CS混合溶液、卵磷脂、胆固醇和果胶的体积比为300:6:3:2。
本实施例中，步骤（3）所述饱和磷酸钠溶液中三聚磷酸钠的质量浓度为1%。
测试得到：实施例1制得的壳聚糖/HA复合基材的弯曲强度为173 MPa，弯曲模量为8.6 GPa。
实施例2
一种壳聚糖/HA基个性化颅、颌面、脊椎骨修复材料的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）DCPD-CS混合溶液配制：将壳聚糖与体积浓度为2%的醋酸溶液混合均匀，再经过滤除去不溶物，得到壳聚糖溶液；然后先将NaH2PO4溶液加入步骤（1）的壳聚糖溶液、再加入Ca(CH3COO)2溶液，经剧烈搅拌12h，再加入卵磷脂、胆固醇和果胶混合均匀，然后静止脱泡24h得到混合溶液；
（2）凝胶体的制备：在模具内表面预先铺设一层凝固液浸泡过的滤纸，将混合液注入模具内，再放入凝固液中，1小时后取出模具，继续沉析6h，得到白色凝胶体；
（3）基材的制备：将步骤（2）中的白色凝胶体浸泡在含三聚磷酸钠的饱和磷酸钠溶液中，并在60℃下保温72h，取出白色凝胶体，经纯水清洗、干燥后得到壳聚糖/HA复合基材；
（4）根据患者颌面骨缺损部位CT扫描图进行数字建模，并对数字模型进行微观结构的个体化设计，通过对基材进行精确加工制备出具备各向贯通的微孔结构、孔径300-1000um、孔隙率75%的颌面修复材料。本实施例中，步骤（1）所述壳聚糖溶液中壳聚糖的质量浓度为5%。
本实施例中，步骤（1）所述NaH2PO4溶液和Ca(CH3COO)2溶液的质量浓度均为10%，DCPD-CS混合溶液中壳聚糖溶液、NaH2PO4溶液和Ca(CH3COO)2溶液的体积比为100:12:15。
本实施例中，步骤（2）所述凝固液均为5wt%的NaOH溶液。
本实施例中，步骤（2）中DCPD-CS混合溶液、卵磷脂、胆固醇和果胶的体积比为280:7:3:2。
本实施例中，步骤（3）所述饱和磷酸钠溶液中三聚磷酸钠的质量浓度为1%。
测试得到：实施例2制得的壳聚糖/HA复合基材的弯曲强度为169 MPa，弯曲模量为8.3GPa。
实施例3
一种壳聚糖/HA基个性化颅、颌面、脊椎骨修复材料的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）DCPD-CS混合溶液配制：将壳聚糖与体积浓度为2%的醋酸溶液混合均匀，再经过滤除去不溶物，得到壳聚糖溶液；然后先将NaH2PO4溶液加入步骤（1）的壳聚糖溶液、再加入Ca(CH3COO)2溶液，经剧烈搅拌12h，再加入卵磷脂、胆固醇和果胶混合均匀，然后静止脱泡24h得到混合溶液；
（2）凝胶体的制备：在模具内表面预先铺设一层凝固液浸泡过的滤纸，将混合液注入模具内，再放入凝固液中，1小时后取出模具，继续沉析5.5h，得到白色凝胶体；
（3）基材的制备：将步骤（2）中的白色凝胶体浸泡在含三聚磷酸钠的饱和磷酸钠溶液中，并在60℃下保温72h，取出白色凝胶体，经纯水清洗、干燥后得到壳聚糖/HA复合基材；
（4）根据患者脊椎骨缺损部位CT扫描图进行数字建模，并对数字模型进行微观结构的个体化设计，通过对基材进行精确加工制备出具备各向贯通的微孔结构、孔径300-1000um、孔隙率55-75%的脊椎骨修复材料。本实施例中，步骤（1）所述壳聚糖溶液中壳聚糖的质量浓度为5%。
本实施例中，步骤（1）所述NaH2PO4溶液和Ca(CH3COO)2溶液的质量浓度均为10%，DCPD-CS混合溶液中壳聚糖溶液、NaH2PO4溶液和Ca(CH3COO)2溶液的体积比为100:12:15。
本实施例中，步骤（2）所述凝固液均为5wt%的NaOH溶液。
本实施例中，步骤（2）中DCPD-CS混合溶液、卵磷脂、胆固醇和果胶的体积比为285:5:13:4。
本实施例中，步骤（3）所述饱和磷酸钠溶液中三聚磷酸钠的质量浓度为1%。
测试得到：实施例2制得的壳聚糖/HA复合基材的弯曲强度为170 MPa，弯曲模量8.4GPa
对比例1
一种壳聚糖/HA基个性化颅、颌面、脊椎骨修复材料的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）DCPD-CS混合溶液配制：将壳聚糖与体积浓度为2%的醋酸溶液混合均匀，再经过滤除去不溶物，得到壳聚糖溶液；然后先将NaH2PO4溶液加入步骤（1）的壳聚糖溶液、再加入Ca(CH3COO)2溶液，经剧烈搅拌12h，再加入果胶混合均匀，然后静止脱泡24h得到混合溶液；
（2）凝胶体的制备：在模具内表面预先铺设一层凝固液浸泡过的滤纸，将混合液注入模具内，再放入凝固液中，1小时后取出模具，继续沉析5h，得到白色凝胶体；
（3）基材的制备：将步骤（2）中的白色凝胶体浸泡在含三聚磷酸钠的饱和磷酸钠溶液中，并在60℃下保温72h，取出白色凝胶体，经纯水清洗、干燥后得到壳聚糖/HA复合基材；
（4）根据患者颅面骨缺损部位CT扫描图进行数字建模，并对数字模型进行微观结构的个体化设计，通过对基材进行精确加工制备出具备各向贯通的微孔结构、孔径300-1000um、孔隙率65%的颅面修复材料。
本实施例中，步骤（1）所述壳聚糖溶液中壳聚糖的质量浓度为5%。
本实施例中，步骤（1）所述NaH2PO4溶液和Ca(CH3COO)2溶液的质量浓度均为10%，DCPD-CS混合溶液中壳聚糖溶液、NaH2PO4溶液和Ca(CH3COO)2溶液的体积比为100:12:15。
本实施例中，步骤（2）所述凝固液均为5wt%的NaOH溶液。
本实施例中，步骤（2）中DCPD-CS混合溶液和果胶的体积比为300:2。
本实施例中，步骤（3）所述饱和磷酸钠溶液中三聚磷酸钠的质量浓度为1%。
测试得到：对比例1制得的壳聚糖/HA复合基材的弯曲强度为133 MPa，弯曲模量为6.7GPa。
对比例2
一种壳聚糖/HA基个性化颅、颌面、脊椎骨修复材料的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）DCPD-CS混合溶液配制：将壳聚糖与体积浓度为2%的醋酸溶液混合均匀，再经过滤除去不溶物，得到壳聚糖溶液；然后先将NaH2PO4溶液加入步骤（1）的壳聚糖溶液、再加入Ca(CH3COO)2溶液，经剧烈搅拌12h，再加入卵磷脂和胆固醇混合均匀，然后静止脱泡24h得到混合溶液；
（2）凝胶体的制备：在模具内表面预先铺设一层凝固液浸泡过的滤纸，将混合液注入模具内，再放入凝固液中，1小时后取出模具，继续沉析5h，得到白色凝胶体；
（3）基材的制备：将步骤（2）中的白色凝胶体浸泡在含三聚磷酸钠的饱和磷酸钠溶液中，并在60℃下保温72h，取出白色凝胶体，经纯水清洗、干燥后得到壳聚糖/HA复合基材；
（4）根据患者颅面骨缺损部位CT扫描图进行数字建模，并对数字模型进行微观结构的个体化设计，通过对基材进行精确加工制备出具备各向贯通的微孔结构、孔径300-1000um、孔隙率65%的颅修复材料。
本实施例中，步骤（1）所述壳聚糖溶液中壳聚糖的质量浓度为5%。
本实施例中，步骤（1）所述NaH2PO4溶液和Ca(CH3COO)2溶液的质量浓度均为10%，DCPD-CS混合溶液中壳聚糖溶液、NaH2PO4溶液和Ca(CH3COO)2溶液的体积比为100:12:15。
本实施例中，步骤（2）所述凝固液均为5wt%的NaOH溶液。
本实施例中，步骤（2）中DCPD-CS混合溶液、卵磷脂、胆固醇的体积比为300:6:3。
本实施例中，步骤（3）所述饱和磷酸钠溶液中三聚磷酸钠的质量浓度为1%。
测试得到：对比例2制得的壳聚糖/HA复合基材的弯曲强度为138 MPa，弯曲模量为7.0GPa。
对比例3
一种壳聚糖/HA基个性化颅、颌面、脊椎骨修复材料的制备方法，具体包括以下步骤：
（1）DCPD-CS混合溶液配制：将壳聚糖与体积浓度为2%的醋酸溶液混合均匀，再经过滤除去不溶物，得到壳聚糖溶液；然后先将NaH2PO4溶液加入步骤（1）的壳聚糖溶液、再加入Ca(CH3COO)2溶液，经剧烈搅拌12h，然后静止脱泡24h得到混合溶液；
（2）凝胶体的制备：在模具内表面预先铺设一层凝固液浸泡过的滤纸，将混合液注入模具内，再放入凝固液中，1小时后取出模具，继续沉析5h，得到白色凝胶体；
（3）基材的制备：将步骤（2）中的白色凝胶体浸泡在含三聚磷酸钠的饱和磷酸钠溶液中，并在60℃下保温72h，取出白色凝胶体，经纯水清洗、干燥后得到壳聚糖/HA复合基材；
（4）根据患者颅面骨缺损部位CT扫描图进行数字建模，并对数字模型进行微观结构的个体化设计，通过对基材进行精确加工制备出具备各向贯通的微孔结构、孔径300-1000um、孔隙率65%的颅修复材料。
本实施例中，步骤（1）所述壳聚糖溶液中壳聚糖的质量浓度为5%。
本实施例中，步骤（1）所述NaH2PO4溶液和Ca(CH3COO)2溶液的质量浓度均为10%，DCPD-CS混合溶液中壳聚糖溶液、NaH2PO4溶液和Ca(CH3COO)2溶液的体积比为100:12:15。
本实施例中，步骤（2）所述凝固液均为5wt%的NaOH溶液。
本实施例中，步骤（3）所述饱和磷酸钠溶液中三聚磷酸钠的质量浓度为1%。
测试得到：对比例2制得的壳聚糖/HA复合基材的弯曲强度为118 MPa，弯曲模量为5.2GPa。
从实施例1、对比例1、2和3制得的壳聚糖/HA复合基材的弯曲强度和弯曲模量对比可以看出，本发明通过添加一定量的卵磷脂、胆固醇和果胶，制备的壳聚糖/HA基复合材料的力学性能得到大幅度提高。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，凡依本发明申请专利范围所做的均等变化与修饰，皆应属本发明的涵盖范围。

Claims (7)

1.一种壳聚糖/HA基个性化颅、颌面、脊椎骨修复材料的制备方法，其特征在于：具体包括以下步骤：
（1）DCPD-CS混合溶液配制：将壳聚糖与体积浓度为2%的醋酸溶液混合均匀，再经过滤除去不溶物，得到壳聚糖溶液；然后先将NaH2PO4溶液加入步骤（1）的壳聚糖溶液、再加入Ca(CH3COO)2溶液，经剧烈搅拌12h，再加入卵磷脂、胆固醇和果胶混合均匀，然后静止脱泡24h得到混合溶液；
（2）凝胶体的制备：在模具内表面预先铺设一层凝固液浸泡过的滤纸，将混合液注入模具内，再放入凝固液中，1小时后取出模具，继续沉析5-6h，得到白色凝胶体；
（3）基材的制备：将步骤（2）中的白色凝胶体浸泡在含三聚磷酸钠的饱和磷酸钠溶液中，并在60℃下保温72h，取出白色凝胶体，经纯水清洗、干燥后得到壳聚糖/HA复合基材；
（4）根据骨缺损部位CT扫描图进行数字建模，并对数字模型进行个体化设计，通过对步骤(3)得到的壳聚糖/HA复合基材进行精确加工，得到具备各向贯通的微孔结构、孔径300-1000um、孔隙率55-75%的壳聚糖/HA基个性化颅、颌面、脊椎骨修复材料。
2.根据权利要求1所述的壳聚糖/HA基个性化颅、颌面、脊椎骨修复材料的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述壳聚糖溶液中壳聚糖的质量浓度为5%。
3.根据权利要求1所述的壳聚糖/HA基个性化颅、颌面、脊椎骨修复材料的制备方法，其特征在于：步骤（1）所述NaH2PO4溶液和Ca(CH3COO)2溶液的质量浓度均为10%，DCPD-CS混合溶液中壳聚糖溶液、NaH2PO4溶液和Ca(CH3COO)2溶液的体积比为100:12:15。
4.根据权利要求1所述的壳聚糖/HA基个性化颅、颌面、脊椎骨修复材料的制备方法，其特征在于：步骤（2）所述凝固液均为5wt%的NaOH溶液。
5.根据权利要求1所述的壳聚糖/HA基个性化颅、颌面、脊椎骨修复材料的制备方法，其特征在于：步骤（2）中DCPD-CS混合溶液、卵磷脂、胆固醇和果胶的体积比为280-300:5-7:1-3:2-4。
6.根据权利要求1所述的壳聚糖/HA基个性化颅、颌面、脊椎骨修复材料的制备方法，其特征在于：步骤（3）所述饱和磷酸钠溶液中三聚磷酸钠的质量浓度为1%。
7.一种如权利要求1-6任一项所述的制备方法制得的壳聚糖/HA基个性化颅、颌面、脊椎骨修复材料。
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