CN115710282A - 一种头孢克肟甲酯杂质及其制备方法 - Google Patents

一种头孢克肟甲酯杂质及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种头孢克肟甲酯杂质及其制备方法，属于化学药物合成技术领域。该方法包括以下步骤：S1、GCLE在第一有机溶剂中于0～10℃下与三苯基膦、碘化物和甲醛进行Witting反应得到中间体I；S2、中间体I在第二有机溶中，于‑10～10℃下先与五卤化磷和第一有机碱反应，再与C1～C3醇和第二有机碱反应得到中间体II；S3、中间体II在第三有机溶剂中与Mica酯和第三有机碱反应，反应结束后的混合液用水萃取，有机层经干燥、浓缩、重结晶得到头孢克肟甲酯杂质。采用该方法操作简单、合成路线短、产物收率和纯度都较高，可进行批量制备；制备的产品可作为杂质对照品使用，有助于头孢克肟成品的质量控制。

Description

一种头孢克肟甲酯杂质及其制备方法
技术领域
本发明属于化学药物合成技术领域，尤其涉及化学药物的杂质合成，具体涉及一种头孢克肟甲酯杂质及其制备方法。
背景技术
头孢克肟(Cefixime)，化学名为(6R,7R)-7-[[(Z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-[(羧甲氧基)亚氨基]乙酰基]氨基]-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三水合物，其化学结构如下所示：
Figure BDA0003960009230000011
头孢克肟又称为氨噻肟烯头孢菌素、世伏素、世福素，是由日本藤泽公司首次开发的第三代口服头孢菌素类抗生素，抗菌谱广，对于一些革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌都有一定的抗菌作用。其作用机制主要是通过抑制细菌细胞壁的合成，从而发挥杀菌作用。用于敏感菌所至的呼吸道感染、尿路感染、脑膜炎、耳鼻喉科感染、胆道感染等，性能优越，抗菌谱广，半衰期长，交叉耐药性较少。
杂质是活性药物成分(API)或药品制剂中不希望存在的化学成分。基于中国专利申请CN109293677A公开文本中所述7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸的合成路线，所得到的7-氨基-3-乙烯基头孢烷酸中可能存在如式(II)所示的4位未脱掉保护基或式(IV)所示的7位未脱掉保护基的母核杂质：
Figure BDA0003960009230000021
而在7位保护基未脱掉的情况下，式(IV)的杂质不会和Mica酯进行后续的反应，式(II)的杂质则会在后续的反应过程中与Mica酯反应生成头孢克肟甲酯4位保护异构体。参照图2，图2为申请人制备的头孢克肟甲酯的HPLC图谱，图中保留时间为12.800min对应的峰为头孢克肟甲酯4位保护异构体，保留时间为19.025min对应的峰为头孢克肟甲酯。参照图3，图3为头孢克肟甲酯4位保护异构体与头孢克肟甲酯按摩尔比1:1混合后的HPLC图谱，图中保留时间为12.790min对应的峰为头孢克肟甲酯4位保护异构体，保留时间为19.063min对应的峰为头孢克肟甲酯。结合图2和图3可知，在头孢克肟甲酯中头孢克肟甲酯4位保护异构体的含量实际应为0.33％×73.090÷26.029＝0.93％。发明人在对制备的不同批次的头孢克肟甲酯进行多次检测后，发现该头孢克肟甲酯4位保护异构体的含量始终较高，且该异构体会影响后续合成头孢克肟粗品时的收率和纯度，并会作为新的杂质会一直跟随至最终的产品头孢克肟中，是头孢克肟质量控制中需要研究的重要杂质。所以研究7位保护基脱掉而4位保护基未脱掉的情况下产生的杂质，对于头孢克肟的质量控制具有重要意义。但是目前该头孢克肟甲酯4位保护异构体杂质缺少较为成熟的获取方法。
发明内容
为了解决上述问题，本发明在对头孢克肟杂质的研究过程中，通过使用GCLE进行Wittig反应得到中间体I；中间体I进行脱7号位保护基得到中间体II；中间体II与Mica酯反应成功制备了头孢克肟甲酯4位保护异构体杂质。该方法简单高效，可用于提供大量高品质的杂质对照品，对头孢克肟的质量控制起到积极的作用。
具体地，本发明采用如下技术方案来实现上述目的：
一种头孢克肟甲酯杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、GCLE在第一有机溶剂中于0～10℃下与三苯基膦、碘化物和甲醛进行Witting反应得到式(I)的中间体I，
Figure BDA0003960009230000031
S2、中间体I在第二有机溶中，于-10～10℃下，先与五卤化磷和第一有机碱反应，再与C1～C3醇和第二有机碱反应，得到式(II)的中间体II，
Figure BDA0003960009230000032
S3、中间体II在第三有机溶剂中与Mica酯和第三有机碱反应，反应结束后的混合液用水萃取，有机层经干燥、浓缩、重结晶得到式(III)的头孢克肟甲酯杂质，
Figure BDA0003960009230000033
上述制备方法涉及的主要反应方程式如下：
Figure BDA0003960009230000041
优选的，步骤S1中，所述GCLE、三苯基膦、碘化物、甲醛的质量比为1.0:(0.5～0.6):(0.2～0.3):(0.3～0.4)。所述碘化物优选NaI或/和KI。
优选的，步骤S2中，所述中间体I、五卤化磷、第一有机碱的摩尔比为1:(3～4):(3～4)。所述五卤化磷优选PCl5。
优选的，步骤S2中，所述C1～C3醇与所述中间体I的体积质量比为(4～8)mL/g，所述第二有机碱与所述中间体I的体积质量比为(6～8)mL/g。
优选的，所述C1～C3醇包括1,2-丙二醇、甲醇、乙醇中至少一种。
优选的，步骤S3中，所述中间体II、Mica酯、第三有机碱的摩尔比为1:(1.0～1.2):(1.0～1.2)。
优选的，步骤S3中重结晶使用的溶剂的体积为浓缩后得到的油状物体积的8～10倍。
优选的，步骤S3中，重结晶使用的溶剂包括正己烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚中至少一种。
优选的，所述第一有机溶剂包括正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷中至少一种，或/和所述第二有机溶剂包括正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷中至少一种，或/和所述第三有机溶剂为二氯甲烷与甲醇按体积比(10:1)～(30:1)组成的混合溶剂。
优选的，所述第一有机碱包括N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶中的至少一种，或/和所述第二有机碱包括N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶中的至少一种，或/和所述第三有机碱包括N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶中的至少一种。
本发明的有益效果是：本发明通过Witting反应、脱苯乙酰基反应、缩合反应合成了头孢克肟甲酯的杂质，合成路线操作简单、反应步骤少，相较于柱层析法纯化，采用重结晶的方式纯化，得到的产品收率更高，纯度也很高，且可进行批量制备。该产品可以作为杂质对照品使用，有利于建立头孢克肟产品全面的杂质谱，有助于头孢克肟成品的质量控制。
附图说明
图1为实施例1制备的头孢克肟甲酯的杂质的HPLC图谱；
图2为头孢克肟甲酯的HPLC图谱；
图3为头孢克肟甲酯杂质与头孢克肟甲酯按摩尔比1:1混合后的HPLC图谱。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明技术方案进行清楚、完整的描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施例，都属于本发明所保护的范围。本领域技术人员依据以下实施方式所作的任何等效变换或替代，均属于本发明的保护范围之内。
实施例中对头孢克肟甲酯的杂质纯度采用HPLC检测，HPLC检测条件为：
流动相：四丁基氢氧化铵溶液(取10％四丁基氢氧化铵溶液25mL，加水稀释至1000mL，用磷酸调节pH至7.0)：乙腈＝775:225；
色谱柱：C18，5μm，4.6×250mm；
流速：1.0mL/min；
柱温：25℃；
进样量：20μL。
实施例1
本实施例提供了一种头孢克肟甲酯杂质的制备方法，包括以下步骤：
S1、合成中间体I
将20.00g GCLE(7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯)、10.77g三苯基膦、6.16g碘化钠、15.78g39％(质量百分比)甲醛水溶液和1.64g氢氧化钠加入到200mL二氯甲烷中，于0℃～10℃反应，直至中控检测GCLE残留≤0.5％；向反应液中加入150mL水，搅拌，静置分层，有机相旋蒸至干得到中间体I。
S2、合成中间体II
在-3℃～1℃条件下，将10.00g中间体I、17.93g五氯化磷、6.81g吡啶加到200mL二氯甲烷中，然后在0℃～10℃下搅拌2小时。将反应溶液冷却至-40℃～-30℃，加入40mL 1,2-丙二醇，搅拌1小时。加入80mL三乙胺，搅拌1h，反应液中加入200mL5～10℃的饱和氯化钠溶液和100mL二氯甲烷，搅拌，静置分层，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到油状物中间体II。
S3、合成头孢克肟甲酯的杂质
将10.05g中间体II、12.44g Mica酯((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚氨基硫代乙酸(S)-2-苯并噻唑酯)、3.23g三乙胺溶于5mL甲醇和95mL二氯甲烷配制的混合溶剂中，在0℃～10℃下保温搅拌3小时。停止搅拌，静置分层，有机相用100mL水洗，重复洗涤3遍，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得油状物。向油状物中加入100mL甲基叔丁基醚(甲基叔丁基醚体积约为油状物体积的10倍)，搅拌0.5小时，过滤，滤饼在35℃鼓风干燥2小时，得到12.53g产品，即为头孢克肟甲酯的杂质(收率为73.50％)，经HPLC检测纯度97.6％，保留时间为12.135min(见图1)。
实施例2
本实施例提供了一种头孢克肟甲酯杂质的制备方法，包括以下步骤：
S1、合成中间体I
将20.00g GCLE(7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯)、11.13g三苯基膦、5.58g碘化钠、18.42g 37％(质量百分比)甲醛水溶液和1.64g氢氧化钠加入到200mL正己烷中，于0℃～10℃反应，直至中控检测GCLE残留≤0.5％；向反应液中加入150mL水，搅拌，静置分层，有机相旋蒸至干得到中间体。
S2、合成中间体II
在-10℃～-5℃下，将10.00g中间体I、13.45g五氯化磷、6.54g三乙胺加到200mL正己烷中，然后在0℃～10℃下搅拌2小时。将反应溶液冷却至-40℃～-30℃，加入40mL 1,2-丙二醇，搅拌1小时。加入70mL吡啶，搅拌1h，反应液中加入200mL 5～10℃的饱和氯化钠溶液和100mL二氯甲烷，搅拌，静置分层，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到油状物中间体II。
S3、合成头孢克肟甲酯的杂质
将10.00g中间体II、11.85g Mica酯((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚氨基硫代乙酸(S)-2-苯并噻唑酯)、3.76g二异丙基乙胺溶于3mL甲醇和90mL二氯甲烷配制的混合溶剂中，在0℃～10℃下保温搅拌3小时。停止搅拌，静置分层，有机相用100mL水洗，重复洗涤3遍，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得油状物。向油状物中加入90mL甲基叔丁基醚(甲基叔丁基醚体积约为油状物体积的9倍)，搅拌0.5小时，过滤，滤饼在35℃鼓风干燥2小时，得到13.10g产品，即为头孢克肟甲酯的杂质(收率为77.22％)，经HPLC检测纯度97.3％。
实施例3
本实施例提供了一种头孢克肟甲酯杂质的制备方法，包括以下步骤：
S1、合成中间体I
将20.00g GCLE(7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯)、10.05g三苯基膦、4.56碘化钠、15.52g 40％(质量百分比)甲醛水溶液和1.64g氢氧化钠加入到200mL二氯甲烷中，于0℃～10℃反应，直至中控检测GCLE残留≤0.5％；向反应液中加入150mL水，搅拌，静置分层，有机相旋蒸至干得到中间体。
S2、合成中间体II
在-5℃～0℃下，将10.00g中间体I、15.69g五氯化磷、9.74g N,N-二异丙基乙胺加到200mL三氯甲烷中，然后在0℃～10℃下搅拌2小时。将反应溶液冷却至-40℃～-30℃，加入80mL甲醇，搅拌1小时。加入40mL吡啶和40mL N,N-二异丙基乙胺，搅拌1h，反应液中加入200mL 5～10℃的饱和氯化钠溶液和100mL二氯甲烷，搅拌，静置分层，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到油状物中间体II。
S3、合成头孢克肟甲酯的杂质
将10.00g中间体II、13.04g Mica酯((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚氨基硫代乙酸(S)-2-苯并噻唑酯)、2.64g吡啶溶于6mL甲醇和90mL二氯甲烷配制的混合溶剂中，在0℃～10℃下保温搅拌3小时。停止搅拌，静置分层，有机相用100mL水洗，重复洗涤3遍，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得油状物。向油状物中加入80mL甲基叔丁基醚(甲基叔丁基醚体积约为油状物体积的8倍)，搅拌0.5小时，过滤，滤饼在35℃鼓风干燥2小时，得到12.90g产品，即为头孢克肟甲酯的杂质(收率为76.05％)，经HPLC检测纯度96.2％。
实施例4
本实施例提供了一种头孢克肟甲酯杂质的制备方法，包括以下步骤：
S1、合成中间体I
将20.00g GCLE(7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯)、10.05g三苯基膦、4.03碘化钠、15.06g 40％(质量百分比)甲醛水溶液和1.64g氢氧化钠加入到200mL三氯甲烷中，于0℃～10℃反应，直至中控检测GCLE残留≤0.5％；向反应液中加入150mL水，搅拌，静置分层，有机相旋蒸至干得到中间体。
S2、合成中间体II
在-4℃～2℃下，将10.00g中间体I、13.45g五氯化磷、2.6g吡啶和3.3g三乙胺加到200mL二氯甲烷中，然后在0℃～10℃下搅拌2小时。将反应溶液冷却至-40℃～-30℃，加入70mL乙醇，搅拌1小时。加入60mL N,N-二异丙基乙胺，搅拌1h，反应液中加入200mL 5～10℃的饱和氯化钠溶液和100mL二氯甲烷，搅拌，静置分层，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到油状物中间体II。
S3、合成头孢克肟甲酯的杂质
将10.00g中间体II、11.85g Mica酯((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚氨基硫代乙酸(S)-2-苯并噻唑酯)、2.94g三乙胺溶于9mL甲醇和90mL二氯甲烷配制的混合溶剂中，在0℃～10℃下保温搅拌3小时。停止搅拌，静置分层，有机相用100mL水洗，重复洗涤3遍，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得油状物。向油状物中加入90mL乙酸乙酯(乙酸乙酯体积约为油状物体积的9倍)，搅拌0.5小时，过滤，滤饼在35℃鼓风干燥2小时，得到12.71g产品，即为头孢克肟甲酯的杂质(收率为74.93％)，经HPLC检测纯度97.3％。
实施例5
本实施例提供了一种头孢克肟甲酯杂质的制备方法，包括以下步骤：
S1、合成中间体I
将20.00g GCLE(7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯)、12.00g三苯基膦、6.10g碘化钾、21.01g 38％(质量百分比)甲醛水溶液和1.64g氢氧化钠加入到100mL二氯甲烷和100mL三氯甲烷的混合溶剂中，于0℃～10℃反应，直至中控检测GCLE残留≤0.5％；向反应液中加入150mL水，搅拌，静置分层，有机相旋蒸至干得到中间体。
S2、合成中间体II
在-5℃～1℃下，将10.00g中间体I、17.93g五氯化磷、6.81g吡啶加到100mL二氯甲烷和100mL三氯甲烷的混合溶剂中，然后在0℃～10℃下搅拌2小时。将反应溶液冷却至-40℃～-30℃，加入40mL 1,2-丙二醇，搅拌1小时。加入60mL三乙胺，搅拌1h，反应液中加入200mL 5～10℃的饱和氯化钠溶液和100mL二氯甲烷，搅拌，静置分层，有机层用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到油状物中间体II。
S3、合成头孢克肟甲酯的杂质
将10.00g中间体II、14.22g Mica酯((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-甲氧羰基甲氧亚氨基硫代乙酸(S)-2-苯并噻唑酯)、3.52g三乙胺溶于5mL甲醇和100mL二氯甲烷配制的混合溶剂中，在0℃～10℃下保温搅拌3小时。停止搅拌，静置分层，有机相用100mL水洗，重复洗涤3遍，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得油状物。向油状物中加入100mL正己烷(正己烷体积约为油状物体积的10倍)，搅拌0.5小时，过滤，滤饼在35℃鼓风干燥2小时，得到13.35g产品，即为头孢克肟甲酯的杂质(收率为78.70％)，经HPLC检测纯度95.8％。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明的保护范围。对于任何熟悉本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。任何依据本发明申请保护范围及说明书内容所作的简单的等效变化和修饰，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种头孢克肟甲酯杂质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、GCLE在第一有机溶剂中于0～10℃下与三苯基膦、碘化物和甲醛进行Witting反应得到式(I)的中间体I，
Figure FDA0003960009220000011
S2、中间体I在第二有机溶中，于-10～10℃下，先与五卤化磷和第一有机碱反应，再与C1～C3醇和第二有机碱反应，得到式(II)的中间体II，
Figure FDA0003960009220000012
S3、中间体II在第三有机溶剂中与Mica酯和第三有机碱反应，反应结束后的混合液用水萃取，有机层经干燥、浓缩、重结晶得到式(III)的头孢克肟甲酯杂质，
Figure FDA0003960009220000013
2.根据权利要求1所述的头孢克肟甲酯杂质的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述GCLE、三苯基膦、碘化物、甲醛的质量比为1.0:(0.5～0.6):(0.2～0.3):(0.3～0.4)。
3.根据权利要求1所述的头孢克肟甲酯杂质的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述中间体I、五卤化磷、第一有机碱的摩尔比为1:(3～4):(3～4)。
4.根据权利要求1所述的头孢克肟甲酯杂质的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述C1～C3醇的用量为每克所述中间体I加入(4～8)mL所述C1～C3醇；所述第二有机碱的用量为每克所述中间体I加入(6～8)mL所述第二有机碱。
5.根据权利要求1所述的头孢克肟甲酯杂质的制备方法，其特征在于，所述C1～C3醇包括1,2-丙二醇、甲醇、乙醇中至少一种。
6.根据权利要求1所述的头孢克肟甲酯杂质的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述中间体II、Mica酯、第三有机碱的摩尔比为1:(1.0～1.2):(1.0～1.2)。
7.根据权利要求1所述的头孢克肟甲酯杂质的制备方法，其特征在于，步骤S3中，重结晶使用的溶剂包括正己烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚中至少一种。
8.根据权利要求1所述的头孢克肟甲酯杂质的制备方法，其特征在于，所述第一有机溶剂包括正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷中至少一种，或/和所述第二有机溶剂包括正己烷、二氯甲烷、三氯甲烷中至少一种，或/和所述第三有机溶剂为二氯甲烷与甲醇按体积比(10:1)～(30:1)组成的混合溶剂。
9.根据权利要求1所述的头孢克肟甲酯杂质的制备方法，其特征在于，所述第一有机碱包括N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶中的至少一种，或/和所述第二有机碱包括N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶中的至少一种，或/和所述第三有机碱包括N,N-二异丙基乙胺、三乙胺、吡啶中的至少一种。
10.一种头孢克肟甲酯杂质，其特征在于，所述杂质具有如权利要求1中式(III)所示的结构式。
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IN185090B (zh) * 1999-01-29 2000-11-11 J K Drugs & Pharmaceuticals Lt

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