CN115671361A - 一种诊疗型核-壳纳米纤维膜的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医用材料领域，公开了一种诊疗型核‑壳纳米纤维膜的制备方法，包括：（1）分别配制含抗菌剂的核层纺丝液和含抗炎药的壳层纺丝液；（2）通过同轴静电纺丝技术制备得到核‑壳纳米纤维膜；（3）将细菌诊断探针分散于可溶胀纤维的溶剂中，通过静电喷涂技术将其喷涂于纳米纤维膜表面，从而获得诊疗型核‑壳纳米纤维膜。本发明的诊疗型核‑壳纳米纤维膜具有出色的抗菌性能和抗炎性能，且其具有细菌诊断能力，即在细菌存在时，发生明显的颜色变化，从而帮助临床医生监测伤口的实时状态，确保最佳的伤口抗菌、抗炎护理。
Description
技术领域
本发明涉及医用材料领域，尤其涉及一种诊疗型核-壳纳米纤维膜的制备方法。
背景技术
感染是伤口愈合过程中最常见的问题之一。如果没有采取适当的处理，几乎所有的皮肤伤口都容易受到病原菌的入侵，甚至发生更严重的并发症，如败血症。因此，开发可以为伤口提供物理屏障以及保护其免受病原菌入侵的抗菌敷料具有重要意义。虽然多药耐药细菌的出现与抗生素的滥用和误用密切相关，但就目前而言，基于抗生素的化学疗法仍然是临床上用于治疗细菌感染的主要策略。为了减少使用剂量，抗生素局部疗法受到了越来越多的关注。抗菌伤口敷料可将抗生素直接递送至感染部位，不仅可以确保治疗效果，还能降低毒副作用。
目前报道的用于抗生素递送的抗菌敷料在治疗细菌感染和促进伤口愈合方面虽已表现出良好的效果，但仍存在一些问题。一方面，普通的抗菌敷料仅具有单一的抗菌功能，但无法缓解感染引起的炎症。尽管适当的炎症反应有助于抵御病原菌的攻击并清除死亡组织，但持续的炎症可能导致伤口部位产生过量的活性氧物种以及蛋白酶，从而对新生组织造成损伤；此外，炎症反应过度时，还可能导致角质形成细胞分化异常，最终阻碍伤口愈合过程。另一方面，敷料的覆盖使伤口成为一个“暗箱”，难以及时反馈伤口的真实状态，从而使感染治疗处于(半)盲状态。因此，开发兼具抗炎功能和诊断功能的抗菌敷料，帮助临床医生监测伤口的实时状态，确保最佳的伤口抗菌、抗炎护理，尤为重要。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种诊疗型核-壳纳米纤维膜的制备方法。本发明利用同轴静电纺丝技术将抗菌剂和抗炎药分别负载于纳米纤维的核层和壳层，进一步利用静电喷涂技术，将细菌诊断探针普鲁士蓝喷涂于核-壳纳米纤维膜的表面。所得纳米纤维膜可同时实现感染的诊断、治疗及炎症的缓解。
本发明的具体技术方案为：一种诊疗型核-壳纳米纤维膜的制备方法，包括如下步骤：
(1)核层纺丝液的制备：将聚合物A溶解于三氟乙醇中，并加入抗菌剂，得到核层纺丝液。
(2)壳层纺丝液的制备：将聚合物B溶解于水和三氟乙醇的混合溶剂中，并加入抗炎药，得到壳层纺丝液。
(3)核-壳纳米纤维膜的制备：利用步骤(1)中的核层纺丝液与步骤(2)中的壳层纺丝液进行同轴静电纺丝，得到核-壳纳米纤维膜。
(4)诊疗型核-壳纳米纤维膜的制备：将细菌诊断探针普鲁士蓝纳米粒子分散于二甲亚砜和乙醇的混合溶剂中，通过静电喷涂的方式喷涂于步骤(3)的核-壳纳米纤维膜表面，得到诊疗型核-壳纳米纤维膜。
如本申请背景技术部分所述，在治疗感染伤口方面，现有的抗菌敷料已表现出良好的效果，可加快伤口愈合。然而，针对普通的抗菌敷料无法缓解感染引起的炎症以及无法及时反馈伤口真实状态的问题，尚未有文献报道相应的解决方案。
为此，本发明通过同轴静电纺丝技术，将抗菌剂和抗炎药分别负载于纳米纤维的核层和壳层，以实现纳米纤维膜的抗菌和抗炎功能。本发明可通过调控抗菌剂和抗炎药的含量以及核-壳纳米纤维膜的结构，进而调控纳米纤维膜的抗菌和抗炎功能。此外，本发明所采用的同轴静电纺丝技术将抗菌剂以及抗炎药分别负载于核层和壳层，可有效避免纺丝液配制过程中不同药物间的相互作用及对后续治疗可能产生的不利影响，拓宽了药物的选择性。
进一步地，为了解决现有抗菌、抗炎敷料无法及时反馈伤口实时状态的技术问题，本发明通过静电喷涂的技术，将细菌诊断探针喷涂于核-壳纳米纤维膜的表面，普鲁士蓝纳米粒子除具有良好的生物相容性以外，还具有较高的氧化还原电位，能够与细菌电子传递链中的蛋白质和介质发生反应；并且，因其消光摩尔系数高，被还原后可发生明显的颜色变化，可作为细菌诊断的探针。因此最终制备得到一种诊疗型核-壳纳米纤维膜。
作为优选，步骤(1)中，所述聚合物A为聚己内酯、聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸中的一种；步骤(2)中，所述聚合物B为聚己内酯、聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸中的一种。
作为优选，步骤(1)中，所述聚合物A的质量分数为10％～15％；步骤(2)中，所述聚合物B的质量分数为10％～15％。
作为优选，步骤(1)中，所述抗菌剂为硫酸庆大霉素、盐酸四环素、环丙沙星和罗红霉素中的一种。所述抗菌剂的质量分数为0.5％～2.0％。
作为优选，步骤(2)中，所述抗炎药为布洛芬和双酚氯酸钠中的一种。所述抗炎药的质量分数为0.5％～2.0％。
作为优选，步骤(2)中，所述水和三氟乙醇的质量比为0∶100～7∶93，不含0。
本发明在研究中发现，核-壳纳米纤维的壳层结构会显著影响两种药物的释放速率。当壳层结构较为致密时，两种药物的释放速率相对缓慢；当壳层结构较为疏松时(如多孔结构)，两种药物的释放速率均加快。因此，通过调控壳层结构可调控药物的释放行为。在步骤(2)中，通过控制水和三氟乙醇的比例可有效调控核-壳纳米纤维的壳层结构。具体而言，少量非溶剂水的引入可有效调控混合溶剂的挥发速率，从而造成溶剂在纤维固化过程中残留，并在固化后挥发，最终形成多孔结构。
作为优选，步骤(3)中，所述静电纺丝的参数如下：核层推进速度为0.0035～0.0044mm/s，壳层推进速度为0.0044～0.0053mm/s，核层纺丝针头为20～22G，壳层纺丝针头为16～18G，接收距离为15～18cm，电压为12～15kv，温度为25～35℃，湿度为30％～50％。
壳层和核层纺丝液的流速比对于能否形成稳定的泰勒锥具有重要的影响。当壳层和核层纺丝液的流速比较小时，其维持同轴结构沿轴向流动的趋势相对稳定；反之，当壳层和核层纺丝液的流速比较大时，其维持同轴结构沿轴向流动的趋势更不稳定。此外，当壳层和核层纺丝液的总流速较小时，两种纺丝液的界面稳定性相对高；反之，当壳层和核层纺丝液的总流速较大时，两种纺丝液的界面稳定性降低。因此，壳层和核层的相对流速应该在一定范围内，才能成功制备出核壳结构的纳米纤维。
作为优选，步骤(4)中，所述细菌诊断探针普鲁士蓝纳米粒子的平均粒径为50～250nm；所述普鲁士蓝纳米粒子的质量分数为0.3％～0.5％；所述二甲亚砜和乙醇的比例为1∶2～1∶1。
在步骤(4)中，普鲁士蓝纳米粒子先分散于二甲亚砜和乙醇的混合溶剂中，再通过静电喷涂的方式喷涂于核-壳纳米纤维膜的表面，在此过程中，溶剂的选择以及普鲁士蓝纳米粒子的粒径和含量对于喷涂的效果具有显著的影响。首先，溶剂需对纤维具有溶胀作用，且能使普鲁士蓝纳米粒子分散良好，才可能使普鲁士蓝纳米粒子稳定负载于核-壳纳米纤维膜的表面。其次，普鲁士蓝纳米粒子的粒径对于其在纤维表面的稳定性至关重要。具体而言，普鲁士蓝纳米粒子嵌入聚合物基质中的深度是有限的，这主要取决于溶剂对纤维的溶胀程度。若普鲁士蓝纳米粒子的粒径过大，则可能导致其在纤维表面的结合牢度不够，从而影响纳米纤维膜后续的诊断功能。最后，普鲁士蓝纳米粒子的含量对于其在纤维表面的稳定性也有一定影响。若含量过高，则可能导致其无法均匀分散，容易在纤维膜表面造成团聚，稳定性降低；若含量过低，则可能导致诊断灵敏度过低。
作为优选，步骤(4)中，所述静电喷涂的参数如下：推进速度为0.0006～0.0012mm/s，针头为25～27G，接收距离为4～7cm，电压为12～14kv，温度为25～35℃，湿度为30％～50％。
电压是静电喷涂普鲁士蓝纳米粒子过程中的一个重要参数。当电压过低时，产生的静电场力小，从而导致雾化液滴大，最终影响普鲁士蓝纳米粒子在纳米纤维膜表面的均匀分布；当电压过高时，产生的静电场力大，从而导致雾化液滴小，难以有效溶胀纤维，最终影响普鲁士蓝纳米粒子嵌入纳米纤维表面。
与现有技术对比，本发明的有益效果是：本发明结合同轴静电纺丝技术和静电喷涂技术，制备得到了核层负载抗菌剂、壳层负载抗炎药、表面喷涂细菌诊断探针普鲁士蓝的诊疗型核-壳纳米纤维膜。本发明所制得的诊疗型核-壳纳米纤维膜可同时实现感染的诊断、治疗以及炎症的缓解。
附图说明
图1为实施例1制备得到的诊疗型核-壳纳米纤维膜的扫描电镜图。
图2为对比例1制备得到的核-壳纳米纤维膜的扫描电镜图。
图3为对比例3制备得到的载药核-壳纳米纤维膜的扫描电镜图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的描述。
实施例1
(1)核层纺丝液的制备：将质量分数为12％的聚己内酯溶解于三氟乙醇中，并加入质量分数为1％的硫酸庆大霉素，混合均匀后得到核层纺丝液。
(2)壳层纺丝液的制备：将质量分数为12％的聚乳酸溶解于水和三氟乙醇的混合溶剂(2∶98)中，并加入质量分数为1％的布洛芬，混合均匀后得到壳层纺丝液。
(3)核-壳纳米纤维膜的制备：利用步骤(1)中的核层纺丝液与步骤(2)中的壳层纺丝液进行同轴静电纺丝，得到核-壳纳米纤维膜。静电纺丝参数如下：核层推进速度为0.0043mm/s，壳层推进速度为0.0045mm/s，核层纺丝针头为22G，壳层纺丝针头为17G，接收距离为15cm，电压为14kv，温度为25℃，湿度为45％。
(4)诊疗型核-壳纳米纤维膜的制备：将质量分数为0.4％的细菌诊断探针普鲁士蓝纳米粒子(190nm)分散于二甲亚砜和乙醇的混合溶剂(1∶2)中，通过静电喷涂的方式喷涂于步骤(3)的核-壳纳米纤维膜表面，得到诊疗型核-壳纳米纤维膜。静电喷涂参数如下：推进速度为0.0008mm/s，针头为27G，接收距离为5cm，电压为13kv，温度为25℃，湿度为35％。
图1为实施例1制备得到的诊疗型核-壳纳米纤维膜的扫描电镜图。
实施例2
(1)核层纺丝液的制备：将质量分数为12％的聚己内酯溶解于三氟乙醇中，并加入质量分数为1％的硫酸庆大霉素，混合均匀后得到核层纺丝液。
(2)壳层纺丝液的制备：将质量分数为12％的聚乳酸溶解于水和三氟乙醇的混合溶剂(2∶98)中，并加入质量分数为1％的布洛芬，混合均匀后得到壳层纺丝液。
(3)核-壳纳米纤维膜的制备：利用步骤(1)中的核层纺丝液与步骤(2)中的壳层纺丝液进行同轴静电纺丝，得到核-壳纳米纤维膜。静电纺丝参数如下：核层推进速度为0.0040mm/s，壳层推进速度为0.0048mm/s，核层纺丝针头为22G，壳层纺丝针头为17G，接收距离为15cm，电压为14kv，温度为25℃，湿度为45％。
(4)诊疗型核-壳纳米纤维膜的制备：将质量分数为0.4％的细菌诊断探针普鲁士蓝纳米粒子(190nm)分散于二甲亚砜和乙醇的混合溶剂(1∶2)中，通过静电喷涂的方式喷涂于步骤(3)的核-壳纳米纤维膜表面，得到诊疗型核-壳纳米纤维膜。静电喷涂参数如下：推进速度为0.0008mm/s，针头为27G，接收距离为5cm，电压为13kv，温度为25℃，湿度为35％。
实施例3
(1)核层纺丝液的制备：将质量分数为12％的聚己内酯溶解于三氟乙醇中，并加入质量分数为1％的硫酸庆大霉素，混合均匀后得到核层纺丝液。
(2)壳层纺丝液的制备：将质量分数为12％的聚乳酸溶解于水和三氟乙醇的混合溶剂(2∶98)中，并加入质量分数为1％的布洛芬，混合均匀后得到壳层纺丝液。
(3)核-壳纳米纤维膜的制备：利用步骤(1)中的核层纺丝液与步骤(2)中的壳层纺丝液进行同轴静电纺丝，得到核-壳纳米纤维膜。静电纺丝参数如下：核层推进速度为0.0035mm/s，壳层推进速度为0.0053mm/s，核层纺丝针头为22G，壳层纺丝针头为17G，接收距离为15cm，电压为14kv，温度为25℃，湿度为45％。
(4)诊疗型核-壳纳米纤维膜的制备：将质量分数为0.4％的细菌诊断探针普鲁士蓝纳米粒子(190nm)分散于二甲亚砜和乙醇的混合溶剂(1∶2)中，通过静电喷涂的方式喷涂于步骤(3)的核-壳纳米纤维膜表面，得到诊疗型核-壳纳米纤维膜。静电喷涂参数如下：推进速度为0.0008mm/s，针头为27G，接收距离为5cm，电压为13kv，温度为25℃，湿度为35％。
实施例4
(1)核层纺丝液的制备：将质量分数为12％的聚己内酯溶解于三氟乙醇中，并加入质量分数为1％的硫酸庆大霉素，混合均匀后得到核层纺丝液。
(2)壳层纺丝液的制备：将质量分数为12％的聚乳酸溶解于水和三氟乙醇的混合溶剂(2∶98)中，并加入质量分数为1％的布洛芬，混合均匀后得到壳层纺丝液。
(3)核-壳纳米纤维膜的制备：利用步骤(1)中的核层纺丝液与步骤(2)中的壳层纺丝液进行同轴静电纺丝，得到核-壳纳米纤维膜。静电纺丝参数如下：核层推进速度为0.0043mm/s，壳层推进速度为0.0045mm/s，核层纺丝针头为22G，壳层纺丝针头为17G，接收距离为15cm，电压为14kv，温度为25℃，湿度为45％。
(4)诊疗型核-壳纳米纤维膜的制备：将质量分数为0.4％的细菌诊断探针普鲁士蓝纳米粒子(190nm)分散于二甲亚砜和乙醇的混合溶剂(1∶2)中，通过静电喷涂的方式喷涂于步骤(3)的核-壳纳米纤维膜表面，得到诊疗型核-壳纳米纤维膜。静电喷涂参数如下：推进速度为0.0012mm/s，针头为27G，接收距离为5cm，电压为13kv，温度为25℃，湿度为35％。
对比例1(未负载抗菌剂和抗炎药且未喷涂细菌诊断探针普鲁士蓝)
(1)核层纺丝液的制备：将质量分数为12％的聚己内酯溶解于三氟乙醇中，完全溶解后得到核层纺丝液。
(2)壳层纺丝液的制备：将质量分数为12％的聚乳酸溶解于水和三氟乙醇的混合溶剂(2∶98)中，完全溶解后得到壳层纺丝液。
(3)核-壳纳米纤维膜的制备：利用步骤(1)中的核层纺丝液与步骤(2)中的壳层纺丝液进行同轴静电纺丝，得到核-壳纳米纤维膜。静电纺丝参数如下：核层推进速度为0.0043mm/s，壳层推进速度为0.0045mm/s，核层纺丝针头为22G，壳层纺丝针头为17G，接收距离为15cm，电压为14kv，温度为25℃，湿度为45％。
图2为对比例1制备得到的核-壳纳米纤维膜的扫描电镜图。
对比例2(未负载抗菌剂和抗炎药)
(1)核层纺丝液的制备：将质量分数为12％的聚己内酯溶解于三氟乙醇中，完全溶解后得到核层纺丝液。
(2)壳层纺丝液的制备：将质量分数为12％的聚乳酸溶解于水和三氟乙醇的混合溶剂(2∶98)中，完全溶解后得到壳层纺丝液。
(3)核-壳纳米纤维膜的制备：利用步骤(1)中的核层纺丝液与步骤(2)中的壳层纺丝液进行同轴静电纺丝，得到核-壳纳米纤维膜。静电纺丝参数如下：核层推进速度为0.0043mm/s，壳层推进速度为0.0045mm/s，核层纺丝针头为22G，壳层纺丝针头为17G，接收距离为15cm，电压为14kv，温度为25℃，湿度为45％。
(4)诊断型核-壳纳米纤维膜的制备：将质量分数为0.4％的细菌诊断探针普鲁士蓝纳米粒子(190nm)分散于二甲亚砜和乙醇的混合溶剂(1∶2)中，通过静电喷涂的方式喷涂于步骤(3)的核-壳纳米纤维膜表面，得到诊疗型核-壳纳米纤维膜。静电喷涂参数如下：推进速度为0.0008mm/s，针头为27G，接收距离为5cm，电压为13kv，温度为25℃，湿度为35％。
对比例3(未喷涂细菌诊断探针普鲁士蓝)
(1)核层纺丝液的制备：将质量分数为12％的聚己内酯溶解于三氟乙醇中，并加入质量分数为1％的硫酸庆大霉素，混合均匀后得到核层纺丝液。
(2)壳层纺丝液的制备：将质量分数为12％的聚乳酸溶解于水和三氟乙醇的混合溶剂(2∶98)中，并加入质量分数为1％的布洛芬，混合均匀后得到壳层纺丝液。
(3)治疗型核-壳纳米纤维膜的制备：利用步骤(1)中的核层纺丝液与步骤(2)中的壳层纺丝液进行同轴静电纺丝，得到核-壳纳米纤维膜。静电纺丝参数如下：核层推进速度为0.0043mm/s，壳层推进速度为0.0045mm/s，核层纺丝针头为22G，壳层纺丝针头为17G，接收距离为15cm，电压为14kv，温度为25℃，湿度为45％。
图3为对比例3制备得到的载药核-壳纳米纤维膜的扫描电镜图。
对比例4(壳层和核层纺丝液的流速比过大)
(1)核层纺丝液的制备：将质量分数为12％的聚己内酯溶解于三氟乙醇中，并加入质量分数为1％的硫酸庆大霉素，混合均匀后得到核层纺丝液。
(2)壳层纺丝液的制备：将质量分数为12％的聚乳酸溶解于水和三氟乙醇的混合溶剂(2∶98)中，并加入质量分数为1％的布洛芬，混合均匀后得到壳层纺丝液。
(3)核-壳纳米纤维膜的制备：利用步骤(1)中的核层纺丝液与步骤(2)中的壳层纺丝液进行同轴静电纺丝，得到核-壳纳米纤维膜。静电纺丝参数如下：核层推进速度为0.0005mm/s，壳层推进速度为0.0085mm/s，核层纺丝针头为22G，壳层纺丝针头为17G，接收距离为15cm，电压为14kv，温度为25℃，湿度为45％。
(4)诊疗型核-壳纳米纤维膜的制备：将质量分数为0.4％的细菌诊断探针普鲁士蓝纳米粒子(190nm)分散于二甲亚砜和乙醇的混合溶剂(1∶2)中，通过静电喷涂的方式喷涂于步骤(3)的核-壳纳米纤维膜表面，得到诊疗型核-壳纳米纤维膜。静电喷涂参数如下：推进速度为0.0008mm/s，针头为27G，接收距离为5cm，电压为13kv，温度为25℃，湿度为35％。
对比例5(总流速过大)
(1)核层纺丝液的制备：将质量分数为12％的聚己内酯溶解于三氟乙醇中，并加入质量分数为1％的硫酸庆大霉素，混合均匀后得到核层纺丝液。
(2)壳层纺丝液的制备：将质量分数为12％的聚乳酸溶解于水和三氟乙醇的混合溶剂(2∶98)中，并加入质量分数为1％的布洛芬，混合均匀后得到壳层纺丝液。
(3)核-壳纳米纤维膜的制备：利用步骤(1)中的核层纺丝液与步骤(2)中的壳层纺丝液进行同轴静电纺丝，得到核-壳纳米纤维膜。静电纺丝参数如下：核层推进速度为0.0086mm/s，壳层推进速度为0.0090mm/s，核层纺丝针头为22G，壳层纺丝针头为17G，接收距离为15cm，电压为14kv，温度为25℃，湿度为45％。
(4)诊疗型核-壳纳米纤维膜的制备：将质量分数为0.4％的细菌诊断探针普鲁士蓝纳米粒子(190nm)分散于二甲亚砜和乙醇的混合溶剂(1∶2)中，通过静电喷涂的方式喷涂于步骤(3)的核-壳纳米纤维膜表面，得到诊疗型核-壳纳米纤维膜。静电喷涂参数如下：推进速度为0.0008mm/s，针头为27G，接收距离为5cm，电压为13kv，温度为25℃，湿度为35％。
对比例6(静电喷涂过程中电压过低)
(1)核层纺丝液的制备：将质量分数为12％的聚己内酯溶解于三氟乙醇中，并加入质量分数为1％的硫酸庆大霉素，混合均匀后得到核层纺丝液。
(2)壳层纺丝液的制备：将质量分数为12％的聚乳酸溶解于水和三氟乙醇的混合溶剂(2∶98)中，并加入质量分数为1％的布洛芬，混合均匀后得到壳层纺丝液。
(3)核-壳纳米纤维膜的制备：利用步骤(1)中的核层纺丝液与步骤(2)中的壳层纺丝液进行同轴静电纺丝，得到核-壳纳米纤维膜。静电纺丝参数如下：核层推进速度为0.0043mm/s，壳层推进速度为0.0045mm/s，核层纺丝针头为22G，壳层纺丝针头为17G，接收距离为15cm，电压为14kv，温度为25℃，湿度为45％。
(4)诊疗型核-壳纳米纤维膜的制备：将质量分数为0.4％的细菌诊断探针普鲁士蓝纳米粒子(190nm)分散于二甲亚砜和乙醇的混合溶剂(1∶2)中，通过静电喷涂的方式喷涂于步骤(3)的核-壳纳米纤维膜表面，得到诊疗型核-壳纳米纤维膜。静电喷涂参数如下：推进速度为0.0008mm/s，针头为27G，接收距离为5cm，电压为8kv，温度为25℃，湿度为35％。
对比例7(用水分散普鲁士蓝纳米粒子)
(1)核层纺丝液的制备：将质量分数为12％的聚己内酯溶解于三氟乙醇中，并加入质量分数为1％的硫酸庆大霉素，混合均匀后得到核层纺丝液。
(2)壳层纺丝液的制备：将质量分数为12％的聚乳酸溶解于水和三氟乙醇的混合溶剂(2∶98)中，并加入质量分数为1％的布洛芬，混合均匀后得到壳层纺丝液。
(3)核-壳纳米纤维膜的制备：利用步骤(1)中的核层纺丝液与步骤(2)中的壳层纺丝液进行同轴静电纺丝，得到核-壳纳米纤维膜。静电纺丝参数如下：核层推进速度为0.0043mm/s，壳层推进速度为0.0045mm/s，核层纺丝针头为22G，壳层纺丝针头为17G，接收距离为15cm，电压为14kv，温度为25℃，湿度为45％。
(4)诊疗型核-壳纳米纤维膜的制备：将质量分数为0.4％的细菌诊断探针普鲁士蓝纳米粒子(190nm)分散于水中，通过静电喷涂的方式喷涂于步骤(3)的核-壳纳米纤维膜表面，得到诊疗型核-壳纳米纤维膜。静电喷涂参数如下：推进速度为0.0008mm/s，针头为27G，接收距离为5cm，电压为13kv，温度为25℃，湿度为35％。
对比例8(用二氯甲烷分散普鲁士蓝纳米粒子)
(1)核层纺丝液的制备：将质量分数为12％的聚己内酯溶解于三氟乙醇中，并加入质量分数为1％的硫酸庆大霉素，混合均匀后得到核层纺丝液。
(2)壳层纺丝液的制备：将质量分数为12％的聚乳酸溶解于水和三氟乙醇的混合溶剂(2∶98)中，并加入质量分数为1％的布洛芬，混合均匀后得到壳层纺丝液。
(3)核-壳纳米纤维膜的制备：利用步骤(1)中的核层纺丝液与步骤(2)中的壳层纺丝液进行同轴静电纺丝，得到核-壳纳米纤维膜。静电纺丝参数如下：核层推进速度为0.0043mm/s，壳层推进速度为0.0045mm/s，核层纺丝针头为22G，壳层纺丝针头为17G，接收距离为15cm，电压为14kv，温度为25℃，湿度为45％。
(4)诊疗型核-壳纳米纤维膜的制备：将质量分数为0.4％的细菌诊断探针普鲁士蓝纳米粒子(190nm)分散于二氯甲烷中，通过静电喷涂的方式喷涂于步骤(3)的核-壳纳米纤维膜表面，得到诊疗型核-壳纳米纤维膜。静电喷涂参数如下：推进速度为0.0008mm/s，针头为27G，接收距离为5cm，电压为13kv，温度为25℃，湿度为35％。
对比例9(普鲁士蓝纳米粒子尺寸过大)
(1)核层纺丝液的制备：将质量分数为12％的聚己内酯溶解于三氟乙醇中，并加入质量分数为1％的硫酸庆大霉素，混合均匀后得到核层纺丝液。
(2)壳层纺丝液的制备：将质量分数为12％的聚乳酸溶解于水和三氟乙醇的混合溶剂(2∶98)中，并加入质量分数为1％的布洛芬，混合均匀后得到壳层纺丝液。
(3)核-壳纳米纤维膜的制备：利用步骤(1)中的核层纺丝液与步骤(2)中的壳层纺丝液进行同轴静电纺丝，得到核-壳纳米纤维膜。静电纺丝参数如下：核层推进速度为0.0043mm/s，壳层推进速度为0.0045mm/s，核层纺丝针头为22G，壳层纺丝针头为17G，接收距离为15cm，电压为14kv，温度为25℃，湿度为45％。
(4)诊疗型核-壳纳米纤维膜的制备：将质量分数为0.4％的细菌诊断探针普鲁士蓝纳米粒子(500nm)分散于二甲亚砜和乙醇的混合溶剂(1∶2)中，通过静电喷涂的方式喷涂于步骤(3)的核-壳纳米纤维膜表面，得到诊疗型核-壳纳米纤维膜。静电喷涂参数如下：推进速度为0.0008mm/s，针头为27G，接收距离为5cm，电压为13kv，温度为25℃，湿度为35％。
对比例10(普鲁士蓝纳米粒子尺寸过小)
(1)核层纺丝液的制备：将质量分数为12％的聚己内酯溶解于三氟乙醇中，并加入质量分数为1％的硫酸庆大霉素，混合均匀后得到核层纺丝液。
(2)壳层纺丝液的制备：将质量分数为12％的聚乳酸溶解于水和三氟乙醇的混合溶剂(2∶98)中，并加入质量分数为1％的布洛芬，混合均匀后得到壳层纺丝液。
(3)核-壳纳米纤维膜的制备：利用步骤(1)中的核层纺丝液与步骤(2)中的壳层纺丝液进行同轴静电纺丝，得到核-壳纳米纤维膜。静电纺丝参数如下：核层推进速度为0.0043mm/s，壳层推进速度为0.0045mm/s，核层纺丝针头为22G，壳层纺丝针头为17G，接收距离为15cm，电压为14kv，温度为25℃，湿度为45％。
(4)诊疗型核-壳纳米纤维膜的制备：将质量分数为0.4％的细菌诊断探针普鲁士蓝纳米粒子(4nm)分散于二甲亚砜和乙醇的混合溶剂(1∶2)中，通过静电喷涂的方式喷涂于步骤(3)的核-壳纳米纤维膜表面，得到诊疗型核-壳纳米纤维膜。静电喷涂参数如下：推进速度为0.0008mm/s，针头为27G，接收距离为5cm，电压为13kv，温度为25℃，湿度为35％。
对比例11(普鲁士蓝纳米粒子浓度过高)
(1)核层纺丝液的制备：将质量分数为12％的聚己内酯溶解于三氟乙醇中，并加入质量分数为1％的硫酸庆大霉素，混合均匀后得到核层纺丝液。
(2)壳层纺丝液的制备：将质量分数为12％的聚乳酸溶解于水和三氟乙醇的混合溶剂(2∶98)中，并加入质量分数为1％的布洛芬，混合均匀后得到壳层纺丝液。
(3)核-壳纳米纤维膜的制备：利用步骤(1)中的核层纺丝液与步骤(2)中的壳层纺丝液进行同轴静电纺丝，得到核-壳纳米纤维膜。静电纺丝参数如下：核层推进速度为0.0043mm/s，壳层推进速度为0.0045mm/s，核层纺丝针头为22G，壳层纺丝针头为17G，接收距离为15cm，电压为14kv，温度为25℃，湿度为45％。
(4)诊疗型核-壳纳米纤维膜的制备：将质量分数为1.0％的细菌诊断探针普鲁士蓝纳米粒子(190nm)分散于二甲亚砜和乙醇的混合溶剂(1∶2)中，通过静电喷涂的方式喷涂于步骤(3)的核-壳纳米纤维膜表面，得到诊疗型核-壳纳米纤维膜。静电喷涂参数如下：推进速度为0.0008mm/s，针头为27G，接收距离为5cm，电压为13kv，温度为25℃，湿度为35％。
对比例12(普鲁士蓝纳米粒子浓度过低)
(1)核层纺丝液的制备：将质量分数为12％的聚己内酯溶解于三氟乙醇中，并加入质量分数为1％的硫酸庆大霉素，混合均匀后得到核层纺丝液。
(2)壳层纺丝液的制备：将质量分数为12％的聚乳酸溶解于水和三氟乙醇的混合溶剂(2∶98)中，并加入质量分数为1％的布洛芬，混合均匀后得到壳层纺丝液。
(3)核-壳纳米纤维膜的制备：利用步骤(1)中的核层纺丝液与步骤(2)中的壳层纺丝液进行同轴静电纺丝，得到核-壳纳米纤维膜。静电纺丝参数如下：核层推进速度为0.0043mm/s，壳层推进速度为0.0045mm/s，核层纺丝针头为22G，壳层纺丝针头为17G，接收距离为15cm，电压为14kv，温度为25℃，湿度为45％。
(4)诊疗型核-壳纳米纤维膜的制备：将质量分数为0.05％的细菌诊断探针普鲁士蓝纳米粒子(190nm)分散于二甲亚砜和乙醇的混合溶剂(1∶2)中，通过静电喷涂的方式喷涂于步骤(3)的核-壳纳米纤维膜表面，得到诊疗型核-壳纳米纤维膜。静电喷涂参数如下：推进速度为0.0008mm/s，针头为27G，接收距离为5cm，电压为13kv，温度为25℃，湿度为35％。
对比例13(壳层纺丝液采用单一的三氟乙醇作为溶剂)
(1)核层纺丝液的制备：将质量分数为12％的聚己内酯溶解于三氟乙醇中，并加入质量分数为1％的硫酸庆大霉素，混合均匀后得到核层纺丝液。
(2)壳层纺丝液的制备：将质量分数为12％的聚乳酸溶解于三氟乙醇中，并加入质量分数为1％的布洛芬，混合均匀后得到壳层纺丝液。
(3)核-壳纳米纤维膜的制备：利用步骤(1)中的核层纺丝液与步骤(2)中的壳层纺丝液进行同轴静电纺丝，得到核-壳纳米纤维膜。静电纺丝参数如下：核层推进速度为0.0043mm/s，壳层推进速度为0.0045mm/s，核层纺丝针头为22G，壳层纺丝针头为17G，接收距离为15cm，电压为14kv，温度为25℃，湿度为45％。
(4)诊疗型核-壳纳米纤维膜的制备：将质量分数为0.4％的细菌诊断探针普鲁士蓝纳米粒子(190nm)分散于二甲亚砜和乙醇的混合溶剂(1∶2)中，通过静电喷涂的方式喷涂于步骤(3)的核-壳纳米纤维膜表面，得到诊疗型核-壳纳米纤维膜。静电喷涂参数如下：推进速度为0.0008mm/s，针头为27G，接收距离为5cm，电压为13kv，温度为25℃，湿度为35％。
性能测试
对各实施例以及对比例所得的材料进行测试。其中纤维壳层厚度通过透射电镜测量，亲疏水性通过水接触角测定，类过氧化物酶活性通过紫外-可见吸收光谱测定，羟基自由基清除能力通过电子自旋共振波谱法测定，细菌诊断能力通过光学照片测定。其结果如下：
由上述结果可知，采用同轴静电纺丝技术，可以成功构建具有核-壳结构的纳米纤维；且在一定范围内，通过调控核层和壳层的纺丝液推进速度，可以有效调控核-壳纳米纤维的壳层厚度(实施例1-3，对比例4、5)；通过选择不同的壳层溶剂，可以制备具有不同疏松多孔程度壳层结构的核-壳纳米纤维，而对比例13壳层采用单一溶剂，导致其壳层致密性最高，因此会尤其影响核层的释放效率；此外，喷涂细菌诊断探针普鲁士蓝纳米粒子可以显著降低核-壳纳米纤维膜的接触角(实施例1-4，对比例2、4-7、9、11-12)，这是由于普鲁士蓝表面存在亲水性的配体；且在一定范围内，随着普鲁士蓝的喷涂量增加，核-壳纳米纤维膜的接触角进一步降低(实施例1、4)；但当普鲁士蓝的浓度过大、喷涂量过高时，容易在纳米纤维膜表面造成严重的团聚现象(对比例11)。另外，核-壳纳米纤维膜的过氧化物酶活性、羟基自由基清除能力以及细菌诊断能力主要来源于普鲁士蓝(实施例1-4，对比例2、4-12)，且与普鲁士蓝的含量及其在纤维表面的存在状态有关(对比例8、10、12)；而未喷涂普鲁士蓝时，核-壳纳米纤维膜不具备上述三种能力(对比例2、3)。需要指出的是，静电喷涂过程中，当选用的溶剂为聚合物基质的良溶剂时，容易破坏纳米纤维形貌，并造成普鲁士蓝纳米粒子的包埋，影响上述三种能力的体现。此外，当选用的普鲁士蓝纳米粒子尺寸不合适时，也会对纳米纤维膜的性能造成不良影响(对比例11、12)。核-壳纳米纤维膜的抗菌能力主要来源于抗菌剂，而与普鲁士蓝纳米粒子基本无关(对比例2)。核-壳纳米纤维膜的抗炎能力与抗炎药和普鲁士蓝纳米粒子均有关：当未负载抗炎药和普鲁士蓝时，核-壳纳米纤维膜不具备抗炎能力(对比例1)；当负载抗炎药和/或普鲁士蓝时，核-壳纳米纤维膜具备抗炎能力(实施例1-4，对比例2-12)。
本发明中所用原料、设备，若无特别说明，均为本领域的常用原料、设备；本发明中所用方法，若无特别说明，均为本领域的常规方法。
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何限制，凡是根据本发明技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、变更以及等效变换，均仍属于本发明技术方案的保护范围。
Claims (10)
1.一种诊疗型核-壳纳米纤维膜的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）核层纺丝液的制备：将聚合物A溶解于三氟乙醇中，并加入抗菌剂，得到核层纺丝液；
（2）壳层纺丝液的制备：将聚合物B溶解于水和三氟乙醇的混合溶剂中，并加入抗炎药，得到壳层纺丝液；
（3）核-壳纳米纤维膜的制备：利用步骤（1）中的核层纺丝液与步骤（2）中的壳层纺丝液进行同轴静电纺丝，得到核-壳纳米纤维膜；
（4）诊疗型核-壳纳米纤维膜的制备：将细菌诊断探针普鲁士蓝纳米粒子分散于二甲亚砜和乙醇的混合溶剂中，通过静电喷涂的方式喷涂于步骤（3）的核-壳纳米纤维膜表面，得到诊疗型核-壳纳米纤维膜。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤（1）中，所述聚合物A为聚己内酯、聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸中的一种；所述聚合物A的质量分数为10%~15%；
步骤（2）中，所述聚合物B为聚己内酯、聚乳酸和聚乳酸-羟基乙酸中的一种；所述聚合物B的质量分数为10%~15%。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，所述抗菌剂为硫酸庆大霉素、盐酸四环素、环丙沙星和罗红霉素中的一种。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述抗菌剂的质量分数为0.5%~2.0%。
5.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述抗炎药为布洛芬和双酚氯酸钠中的一种。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述抗炎药的质量分数为0.5%~2.0%。
7.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，所述水和三氟乙醇的质量比为0:100~7:93，不含0。
8.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤（3）中，所述静电纺丝的参数如下：核层推进速度为0.0035~0.0044 mm/s，壳层推进速度为0.0044~0.0053 mm/s，核层纺丝针头为20~22 G，壳层纺丝针头为16~18 G，接收距离为15~18 cm，电压为12~15 kv，温度为25~35 ℃，湿度为30%~50%。
9.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：步骤（4）中，所述细菌诊断探针普鲁士蓝纳米粒子的平均粒径为50~250 nm；所述普鲁士蓝纳米粒子的质量分数为0.3%~0.5%；所述二甲亚砜和乙醇的比例为1:2~1:1。
10.如权利要求9所述的制备方法，其特征在于：步骤（4）中，所述静电喷涂的参数如下：推进速度为0.0006~0.0012 mm/s，针头为25~27 G，接收距离为4~7 cm，电压为12~14 kv，温度为25~35 ℃，湿度为30%~50%。
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