CN115651018A - 一种n-boc-三苯基膦脒连续流制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种N‑BOC‑三苯基膦脒连续流制备方法。包括如下步骤：步骤1，将肼基甲酸叔丁酯、酸和有机溶剂制成混合溶液A，将所述混合溶液A和亚硝酸钠溶液分别泵入连续流混合器1混合，依次经过连续流反应器1反应和连续流分液器1分液，得到包含叠氮中间体的有机相A；步骤2，将三苯基膦和有机溶剂制成混合溶液B，将所述混合溶液B和步骤1得到的有机相A分别泵入连续流混合器2混合，依次经过连续流反应器2反应和连续流分液器2分液，得到包含N‑BOC‑三苯基膦脒的有机相B。本发明实现了高收率的N‑BOC‑三苯基膦脒的连续流制备，具有流程简单，反应时间短和危险性低的优点，具有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种N-BOC-三苯基膦脒连续流制备方法。
背景技术
N-BOC-三苯基膦脒，化学结构式为：
其能够作为有机合成中引入叔丁氧羰基亚胺的中间体(Org.Lett.2012,14,10,2512–2515)，是多种新药的中间体。
现有技术中对N-BOC-三苯基膦脒的合成多采用肼类化合物叠氮化反应后再与三苯基膦反应的路线，反应式如下：
然而，在该反应中，传统的釜式反应工艺需要将叠氮中间体分离出来再投下一步，这个过程操作复杂，且具有危险性，对工业生产造成安全隐患。
连续流反应，相对于传统釜式反应，具有反应器体积小，比表面积大，密封性良好，热交换效率大，易于精确控制反应温度及物料比例，安全环保等优势特点。如果将上述N-BOC-三苯基膦脒的合成工艺通过连续流反应实现，则能够避免分离和投料叠氮中间体的工艺步骤，将会非常有意义。然而，釜式反应与连续流反应的反应热力学、动力学等存在较大的差异，如何合理地设置反应条件，实现高收率的连续流反应仍然是N-BOC-三苯基膦脒的合成中亟需解决的问题。
发明内容
针对现有技术的问题，本发明提供一种N-BOC-三苯基膦脒连续流制备方法，目的在于实现N-BOC-三苯基膦脒的连续流合成，简化工艺，提高工艺的安全性。
一种N-BOC-三苯基膦脒连续流制备方法，包括如下步骤：
步骤1，将肼基甲酸叔丁酯、酸和有机溶剂制成混合溶液A，将所述混合溶液A和亚硝酸钠溶液分别泵入连续流混合器1混合，依次经过连续流反应器1反应和连续流分液器1分液，得到包含叠氮中间体的有机相A；
步骤2，将三苯基膦和有机溶剂制成混合溶液B，将所述混合溶液B和步骤1得到的有机相A分别泵入连续流混合器2混合，依次经过连续流反应器2反应和连续流分液器2分液，得到包含N-BOC-三苯基膦脒的有机相B；
混合溶液A中肼基甲酸叔丁酯浓度为0.1-1.0g/ml，pH为1-3；混合溶液A泵入连续流混合器1的流速为10-500ml/min；
亚硝酸钠溶液浓度为2％-20％；亚硝酸钠溶液泵入连续流混合器1的流速为10-500ml/min；
混合溶液B中三苯基膦浓度为0.1-1.0g/ml；混合溶液B泵入连续流混合器2的流速为10-500ml/min。
优选的，混合溶液A中肼基甲酸叔丁酯浓度为0.27g/ml，pH为2-3
优选的，亚硝酸钠溶液浓度为质量百分浓度10.7％；亚硝酸钠溶液泵入连续流混合器1的流速为160ml/min。
优选的，混合溶液B中三苯基膦浓度为0.3g/ml；混合溶液B泵入连续流混合器2的流速为200ml/min。
优选的，所述酸选自乙酸、硫酸或盐酸。
优选的，所述有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿。
优选的，所述混合溶液A和亚硝酸钠溶液分别泵入连续流混合器1之前，以及混合溶液B泵入连续流混合器2之前，分别通过连续流预冷器，循环温度为0℃，并达到稳定。
优选的，还包括如下步骤：
步骤3，将步骤2得到的有机相B经过连续流后处理模块进行后处理，得到N-BOC-三苯基膦脒产品。
本发明通过设置各原料的浓度、泵入速度实现了如下两步N-BOC-三苯基膦脒合成路线的连续流反应：
本发明的连续流反应能够达到96％的收率，产品纯度可达99％，满足工业生产的需求。此外，通过本发明的方法，能够简化流程，缩短反应时间；此外本发明的工艺全程封闭进行，克服了现有釜式反应中需要分离和投料叠氮中间体，造成安全隐患的问题。因此，本发明具有很好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为本发明实施例1的流程示意图。
具体实施方式
以下实施例和实验例中，未具体说明的试剂和原料为市售品。
实施例1
本实施例所用的连续流装置如图1所示，它包括三个计量泵：计量泵1、计量泵2和计量泵3，计量泵1通过连续流预冷器1与连续流混合器1连接，计量泵2通过连续流预冷器2与连续流混合器1连接，连续流混合器1后端依次连接连续流反应器1和连续流分液器1。连续流分液器1的后端连接连续流反应器2，计量泵3通过连续流预冷器3与连续流混合器2连接，连续流混合器2后端依次连接连续流反应器2和连续流后处理模块。
通过上述装置进行如下合成反应：
具体步骤为：
步骤1，将肼基甲酸叔丁酯300g(2.27mol)、乙酸(300ml)和二氯乙烷(600mL)制成混合溶液A，将所述混合溶液A和亚硝酸钠溶液1680g(1600mL，1.68mol)分别泵入连续流混合器1混合，依次经过连续流反应器1反应和连续流分液器1分液，得到包含叠氮中间体的有机相A。
混合溶液A中肼基甲酸叔丁酯浓度为0.27g/ml，pH为2-3；混合溶液A泵入连续流混合器1的流速为110ml/min。亚硝酸钠溶液浓度为质量百分浓度10.7％；亚硝酸钠溶液泵入连续流混合器1的流速为160ml/min。
设定连续流预冷器1，循环温度为0℃，并达到稳定；
设定连续流预冷器2，循环温度为0℃，并达到稳定。
步骤2，将三苯基膦600g(2.27mol)和二氯乙烷1500mL制成混合溶液B，将所述混合溶液B和步骤1得到的有机相A分别泵入连续流混合器2混合，依次经过连续流反应器2反应和连续流分液器2分液，得到包含N-BOC-三苯基膦脒的有机相B。
混合溶液B中三苯基膦浓度为0.30g/ml；混合溶液B泵入连续流混合器2的流速为200ml/min。
设定连续流预冷器3，循环温度为0℃，并达到稳定。
步骤3，将步骤2得到的有机相B经过连续流后处理模块进行后处理，得到N-BOC-三苯基膦脒产品。
上述步骤执行过程中，同时开启计量泵1和计量泵2，运行600s后，开启计量泵3，运行600s后进入连续流后处理模块，经连续流后处理模块后得到产品824g，GC纯度99％，收率96％。
实施例2
本实施例所用的连续流反应装置与实施例1相同。
步骤1，将肼基甲酸叔丁酯300g(2.27mmol)、乙酸(300ml)和二氯乙烷(1700mL)制成混合溶液A，将所述混合溶液A和亚硝酸钠溶液3360g(3200mL，1.68mol)分别泵入连续流混合器1混合，依次经过连续流反应器1反应和连续流分液器1分液，得到包含叠氮中间体的有机相A。
混合溶液A中肼基甲酸叔丁酯浓度为0.135g/ml，pH为2-3；混合溶液A泵入连续流混合器1的流速为110ml/min。亚硝酸钠溶液浓度为质量百分浓度5.35％；亚硝酸钠溶液泵入连续流混合器1的流速为160ml/min。
设定连续流预冷器1，循环温度为0℃，并达到稳定；
设定连续流预冷器2，循环温度为0℃，并达到稳定。
步骤2，将三苯基膦600g(2.27mol)和二氯乙烷3500mL制成混合溶液B，将所述混合溶液B和步骤1得到的有机相A分别泵入连续流混合器2混合，依次经过连续流反应器2反应和连续流分液器2分液，得到包含N-BOC-三苯基膦脒的有机相B。
混合溶液B中三苯基膦浓度为0.15g/ml；混合溶液B泵入连续流混合器2的流速为200ml/min。
设定连续流预冷器3，循环温度为0℃，并达到稳定。
步骤3，将步骤2得到的有机相B经过连续流后处理模块进行后处理，得到N-BOC-三苯基膦脒产品。
上述步骤执行过程中，同时开启计量泵1和计量泵2，运行600s后，开启计量泵3，运行600s后进入连续流后处理模块，经连续流后处理模块后得到产品790g，GC纯度99％，收率92％。
实施例3
本实施例所用的连续流反应装置与实施例1相同。
步骤1，将肼基甲酸叔丁酯300g(2.27mol)、乙酸(300ml)和二氯乙烷(230mL)制成混合溶液A，将所述混合溶液A和亚硝酸钠溶液1150g(1065mL，1.68mol)分别泵入连续流混合器1混合，依次经过连续流反应器1反应和连续流分液器1分液，得到包含叠氮中间体的有机相A。
混合溶液A中肼基甲酸叔丁酯浓度为0.405g/ml，pH为2-3；混合溶液A泵入连续流混合器1的流速为110ml/min。亚硝酸钠溶液浓度为质量百分浓度16.05％；亚硝酸钠溶液泵入连续流混合器1的流速为160ml/min。
设定连续流预冷器1，循环温度为0℃，并达到稳定；
设定连续流预冷器2，循环温度为0℃，并达到稳定。
步骤2，将三苯基膦600g(227mmol)和二氯乙烷830mL制成混合溶液B，将所述混合溶液B和步骤1得到的有机相A分别泵入连续流混合器2混合，依次经过连续流反应器2反应和连续流分液器2分液，得到包含N-BOC-三苯基膦脒的有机相B。
混合溶液B中三苯基膦浓度为0.45g/ml；混合溶液B泵入连续流混合器2的流速为200ml/min。
设定连续流预冷器3，循环温度为0℃，并达到稳定。
步骤3，将步骤2得到的有机相B经过连续流后处理模块进行后处理，得到N-BOC-三苯基膦脒产品。
上述步骤执行过程中，同时开启计量泵1和计量泵2，运行600s后，开启计量泵3，运行600s后进入连续流后处理模块，经连续流后处理模块后得到产品783g，GC纯度99％，收率91％。
实施例4
本实施例所用的连续流反应装置与实施例1相同。
步骤1，将肼基甲酸叔丁酯300g(2.27mol)、乙酸(300ml)和二氯乙烷(600mL)制成混合溶液A，将所述混合溶液A和亚硝酸钠溶液1680g(1600mL，1.68mol)分别泵入连续流混合器1混合，依次经过连续流反应器1反应和连续流分液器1分液，得到包含叠氮中间体的有机相A。
混合溶液A中肼基甲酸叔丁酯浓度为0.27g/ml，pH为2-3；混合溶液A泵入连续流混合器1的流速为220ml/min。亚硝酸钠溶液浓度为质量百分浓度10.7％；亚硝酸钠溶液泵入连续流混合器1的流速为320ml/min。
设定连续流预冷器1，循环温度为0℃，并达到稳定；
设定连续流预冷器2，循环温度为0℃，并达到稳定。
步骤2，将三苯基膦600g(2.27mol)和二氯乙烷1500mL制成混合溶液B，将所述混合溶液B和步骤1得到的有机相A分别泵入连续流混合器2混合，依次经过连续流反应器2反应和连续流分液器2分液，得到包含N-BOC-三苯基膦脒的有机相B。
混合溶液B中三苯基膦浓度为0.30g/ml；混合溶液B泵入连续流混合器2的流速为400ml/min。
设定连续流预冷器3，循环温度为0℃，并达到稳定。
步骤3，将步骤2得到的有机相B经过连续流后处理模块进行后处理，得到N-BOC-三苯基膦脒产品。
上述步骤执行过程中，同时开启计量泵1和计量泵2，运行300s后，开启计量泵3，运行300s后进入连续流后处理模块，经连续流后处理模块后得到产品728g，GC纯度99％，收率85％。
对上述4组实施例的反应条件和收率进行比较，结果表1、2所示。
表1反应物浓度对收率的影响
表2反应物溶液流速对收率的影响
通过上表的数据可以看到，反应物的浓度和流速均会影响反应的收率。在反应物的浓度过高或过低的情况下，产品收率均会降低。此外，在流速过高的情况下，反应收率也会降低。经过优选，实施例1的反应物浓度和流速条件为较优选择。
通过上述实施例和实验例可以看到，本发明实现了高收率的N-BOC-三苯基膦脒的连续流制备，具有流程简单，反应时间短和危险性低的优点，具有很好的应用前景。
Claims (8)
1.一种N-BOC-三苯基膦脒连续流制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤1，将肼基甲酸叔丁酯、酸和有机溶剂制成混合溶液A，将所述混合溶液A和亚硝酸钠溶液分别泵入连续流混合器1混合，依次经过连续流反应器1反应和连续流分液器1分液，得到包含叠氮中间体的有机相A；
步骤2，将三苯基膦和有机溶剂制成混合溶液B，将所述混合溶液B和步骤1得到的有机相A分别泵入连续流混合器2混合，依次经过连续流反应器2反应和连续流分液器2分液，得到包含N-BOC-三苯基膦脒的有机相B；
混合溶液A中肼基甲酸叔丁酯浓度为0.1-1.0g/ml，pH为1-3；混合溶液A泵入连续流混合器1的流速为10-500ml/min；
亚硝酸钠溶液浓度为2％-20％；亚硝酸钠溶液泵入连续流混合器1的流速为10-500ml/min；
混合溶液B中三苯基膦浓度为0.1-1.0g/ml；混合溶液B泵入连续流混合器2的流速为10-500ml/min。
2.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：混合溶液A中肼基甲酸叔丁酯浓度为0.27g/ml，pH为2-3；混合溶液A泵入连续流混合器1的流速为110ml/min。
3.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：亚硝酸钠溶液浓度为质量百分浓度10.7％；亚硝酸钠溶液泵入连续流混合器1的流速为160ml/min。
4.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：混合溶液B中三苯基膦浓度为0.3g/ml；混合溶液B泵入连续流混合器2的流速为200ml/min。
5.按照权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于：所述酸选自乙酸、硫酸或盐酸。
6.按照权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷或氯仿。
7.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述混合溶液A和亚硝酸钠溶液分别泵入连续流混合器1之前，以及混合溶液B泵入连续流混合器2之前，分别通过连续流预冷器，循环温度为0℃，并达到稳定。
8.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：还包括如下步骤：
步骤3，将步骤2得到的有机相B经过连续流后处理模块进行后处理，得到N-BOC-三苯基膦脒产品。
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