CN115624614A - 牛脾肽粉在预防或治疗抑郁症中的用途 - Google Patents
牛脾肽粉在预防或治疗抑郁症中的用途 Download PDFInfo
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Abstract
本申请提供了牛脾肽粉在制备用于缓解对象的抑郁症的食品中的用途。本申请还提供了牛脾肽粉在制备用于预防或治疗对象的抑郁症的药物中的用途。
Description
技术领域
本申请通常涉及生物医药和食品领域，具体地，本申请涉及牛脾肽粉在制备用于缓解对象的抑郁症的食品、或者在制备用于预防或治疗对象的抑郁症的药物中的用。
背景技术
牛脾肽通常采用纯净天然的牛脾作为原料，经过破碎、灭菌、生物酶解、灭酶、提纯、浓缩、离心喷雾以及干燥等加工工艺获得的小分子牛脾肽粉。牛脾肽粉具有非常高的活性，易于被人体吸收，能够起到缓解疲劳和增强免疫力的作用，具有解酒护肝的功效以及能够帮助降低血脂和血压。
鉴于牛脾肽粉的优良活性，开发其在缓解抑郁症、或在预防或治疗抑郁症中的新的生物医药和食品功能是非常有意义的。
发明内容
第一方面，本申请提供了牛脾肽粉在制备用于缓解对象的抑郁症的食品、或者在制备用于预防或治疗对象的抑郁症的药物中的用途。
在第一方面的一些实施方案中，所述牛脾肽粉的使用浓度为不超过250μg/mL。
在第一方面的一些实施方案中，所述牛脾肽粉、或所述牛脾肽粉与食用辅料一起被制备成食品。
在第一方面的一些实施方案中，所述食品为特殊医学用途配方食品。
在第一方面的一些实施方案中，所述食品为保健食品。
在第一方面的一些实施方案中，所述牛脾肽粉与药学上可接受的载体一起被配制成药学上可接受的剂型。
在第一方面的一些实施方案中，所述药物经口服、皮下、肌肉内或腹腔内给药。
在第一方面的一些实施方案中，所述对象为脊椎动物。
在第一方面的一些实施方案中，所述对象为鱼类、哺乳动物、圆口类、两栖动物、爬行动物或鸟类。
在第一方面的一些实施方案中，所述对象为鱼类或哺乳动物。
第二方面，本申请提供了缓解对象的抑郁症的方法，其包括向所述对象施用有效量的牛脾肽粉。
第三方面，本申请提供了预防或治疗对象的抑郁症的方法，其包括向所述对象施用有效量的牛脾肽粉。
附图说明
图1显示了牛脾肽粉的制备流程图；
图2显示了用于牛脾肽粉多肽含量检测的标准曲线图；
图3显示了牛脾肽粉的SDS-PAGE电泳结果；
图4显示了氨基酸标准品的HPLC检测结果；
图5显示了牛脾肽粉的氨基酸含量的HPLC检测结果；
图6显示了使用牛脾肽粉处理后斑马鱼明场运动时间占比的图，其中与模型对照组相比，*代表p<0.05，**代表p<0.01；
图7显示了使用牛脾肽粉处理后斑马鱼明场运动距离的图，其中与模型对照组相比，***代表p<0.001。
具体实施方式
本申请的发明人通过实验发现，牛脾肽粉具有抗抑郁的作用。因此，可以将牛脾肽粉用于制备缓解对象的抑郁症的食品(例如特殊医学用途配方食品或保健食品)以有效缓解抑郁心境及伴随的焦虑和紧张；或者将牛脾肽粉用于制备预防或治疗对象的抑郁症的药物，从而开拓牛脾肽粉的新用途。
除非另外指明，本申请的实施采用本领域常规的分子生物学、微生物学、细胞生物学、生物化学以及免疫学技术。
除非另外指明，本申请中所用的术语具有本领域技术人员通常所理解的含义。
定义
如本文所用的术语“特殊医学用途配方食品(foods for special medicalpurposes，FSMP，以下简称特医食品)”是指针对某些疾病或特殊健康状况人群提供营养支持而发展起来的特殊食品类别，在提高疾病的治疗效果和术后康复效果、改善患者的营养状况、增强机体自身抵抗力、提高患者的整体健康水平方面具有良好效果。特医食品是为了满足进食受限、消化吸收障碍、代谢紊乱或者特定疾病状态人群对营养素或者膳食的特殊需要，专门加工配制而成的配方食品。该类产品必须在医生或临床营养师指导下，单独食用或与其他食品配合食用。
如本文所用的术语“保健食品”是指具有保健功能或者以补充维生素、矿物质等营养物质为目的的食品。保健食品适宜于特定人群食用，具有调节机体功能，不以治疗疾病为目的，并且对人体不产生任何急性、亚急性或慢性危害的食品。
第一方面，本申请提供了牛脾肽粉在制备用于缓解对象的抑郁症的食品中的用途。
在第一方面的一些实施方案中，所述牛脾肽粉、或所述牛脾肽粉与食用辅料一起被制备成食品。
在第一方面的一些实施方案中，所述食用辅料包括甜味剂、酸味剂和/或防腐剂。
在第一方面的一些实施方案中，所述甜味剂选自以下中的一种或多种：三梨糖醇、果糖、葡萄糖、乳糖、甘露糖醇、麦芽糖醇和木糖醇。
在第一方面的一些实施方案中，所述酸味剂选自以下中的一种或多种：柠檬酸、柠檬浓缩液、酒石酸、苹果酸、乳酸和醋酸。
在第一方面的一些实施方案中，所述防腐剂选自以下中的一种或多种：苯甲酸、苯甲酸钠、三梨酸钾和乳酸钠。
在第一方面的一些实施方案中，所述食品为特殊医学用途配方食品。
在第一方面的一些实施方案中，所述食品为保健食品。
在第一方面的一些实施方案中，所述食品为片剂、粉剂、颗粒剂、茶剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、丸剂、酒剂、膏剂、饮料、糕点类、液体乳类、饼干类、糖果类、原料提取物或复配营养素。
在第一方面的一些实施方案中，所述食品能有效缓解抑郁心境及伴随的焦虑和紧张情绪。
第二方面，本申请提供了牛脾肽粉在制备用于预防或治疗对象的抑郁症的药物中的用途。
在第二方面的一些实施方案中，所述牛脾肽粉与药学上可接受的载体一起被配制成药学上可接受的剂型。
在第二方面的一些实施方案中，所述药学上可接受的载体是指不干扰活性成分的生物活性的载体，包括制药领域常规使用的那些。本申请的药学上可接受的载体可以为固体或液体，包括药学上可接受的赋形剂、缓冲剂、乳化剂、稳定剂、防腐剂、稀释剂、封装剂、填充剂等。例如，药学上可接受的缓冲剂进一步包括磷酸盐、醋酸盐、柠檬酸盐、硼酸盐以及碳酸盐等。在一些实施方案中，可以通过任一制药领域公知的方法制备本申请的用于预防或治疗对象的抑郁症的药物。所有方法都包括将本申请的活性成分与一种或几种药学上可接受的载体结合的步骤。通常，通过将活性成分与液体载体、固体载体或二者结合来制备组合物，随后根据需要来定型得到的产物。
在第二方面的一些实施方案中，所述牛脾肽粉与药学上可接受的载体一起被配制成口服液、胶囊、粉剂、片剂、颗粒剂、丸剂、糖浆、栓剂或注射剂。
在第二方面的一些实施方案中，所述药物经口服、皮下、肌肉内或腹腔内给药。
在第二方面的一些具体实施方案中，所述药物经口服给药。
在上述任一方面的一些实施方案中，所述牛脾肽粉的使用浓度为不超过250μg/mL，例如，所述牛脾肽粉的使用浓度为1、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、60.5、61、61.5、62、62.5、63、63.5、64、64.5、65、65.5、66、66.5、67、67.5、68、68.5、69、69.5、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、85、90、95、100、105、110、115、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250μg/mL，或上述任意两个数值之间的数值或范围。
在上述任一方面的一些实施方案中，所述牛脾肽粉的使用浓度为62.5-250μg/mL，例如，所述牛脾肽粉的使用浓度为62.5、63、63.5、64、64.5、65、65.5、66、66.5、67、67.5、68、68.5、69、69.5、70、71、72、73、74、75、76、77、78、79、80、85、90、95、100、105、110、115、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、135、140、145、150、155、160、165、170、175、180、185、190、195、200、205、210、215、220、225、230、235、240、241、242、243、244、245、246、247、248、249、250μg/mL，或上述任意两个数值之间的数值或范围。
在上述任一方面的一些实施方案中，所述牛脾肽粉的使用浓度为62.5、125或250μg/mL。
在上述任一方面的一些实施方案中，所述对象为脊椎动物。
在上述任一方面的一些实施方案中，所述对象为鱼类、哺乳动物、圆口类、两栖动物、爬行动物或鸟类。
在上述任一方面的一些实施方案中，所述对象为鱼类(例如斑马鱼)或哺乳动物(例如人)。
在上述任一方面的一些实施方案中，食用所述食品或施用所述药物后，所述对象的运动时间变长。
在上述任一方面的一些实施方案中，食用所述食品或施用所述药物后，所述对象的运动距离增大。
在上述任一方面的一些实施方案中，食用所述食品或施用所述药物后，所述对象的明场运动时间占比增加。
在上述任一方面的一些实施方案中，食用所述食品或施用所述药物后，所述对象的明场运动距离增大。
在上述任一方面的一些实施方案中，所述抑郁症包括以下临床症状中的一种或多种：
1、情感症状：是抑郁障碍的核心症状，表现为持续情绪低落、兴趣减退、精力缺乏；
2、躯体症状：食欲下降、失眠、体重减轻、性欲减退；
3、认知症状：注意力不集中、记忆力下降、思维迟缓，严重患者会出现消极观念，产生自杀行为。
第三方面，本申请提供了缓解对象的抑郁症的方法，其包括向所述对象施用有效量的牛脾肽粉。
第四方面，本申请提供了预防或治疗对象的抑郁症的方法，其包括向所述对象施用有效量的牛脾肽粉。
在上述任一方面的一些实施方案中，所述牛脾肽粉的制备包括以下步骤：牛脾的摘选，破碎匀浆，冻融，固液分离，对上清液进行过滤(例如，粗滤和/或超滤)，除菌和喷雾干燥。
在上述任一方面的一些实施方案中，所述牛脾肽粉中多肽的含量为195.8mg/g。
在上述任一方面的一些实施方案中，所述牛脾肽粉中多肽分子的分子量小于17KD。
在上述任一方面的一些实施方案中，所述牛脾肽粉中氨基酸的含量为444.5mg/g。
本说明书和权利要求书中，词语“包括”、“包含”和“含有”意指“包括但不限于”，且并非意图排除其他部分、添加物、组分或步骤。
应该理解，在本申请的特定方面、实施方案或实施例中描述的特征、特性、组分或步骤，可适用于本文所描述的任何其他的方面、实施方案或实施例，除非与之矛盾。
上述公开内容从总体上描述了本申请，以下实施例是对本申请作进一步的说明，不应理解为对本申请的限制。本发明公开了牛脾肽粉在制备用于缓解对象的抑郁症的食品、或者在制备用于预防或治疗对象的抑郁症的药物中的用途。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的范围内。本领域技术人员能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明。
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例
实施例1 牛脾肽粉的制备和表征
1. 牛脾肽粉的制备
牛脾肽粉的制备方法包括如下步骤(流程图如图1所示)：
1) 破碎匀浆：取新鲜牛脾洗净，除去筋膜气管，然后剪碎、匀浆机破碎，加入5倍于鲜脾匀浆重量的纯化水搅拌均匀制得脾浆；
2) 冻融：将上述脾浆置于-20℃冷库中冷冻48小时以上，并在水浴中解冻(解冻上限温度为40℃)，反复冻融3次；
3) 分离：用沉降离心机、管式离心机分离上清液；
4) 粗滤：将步骤3)获得的上清液经孔径为50μm过滤膜过滤，得到粗滤液；
5) 超滤：将步骤4)获得的粗滤液用30KDa的超滤膜超滤，得到的超滤液即为牛脾提取液；
6) 除菌:用0.2μm除菌滤芯过滤除菌并分装；
7) 对步骤6)的分装溶液进行喷雾干燥，得到牛脾肽粉。
2. 牛脾肽粉的表征
2.1 多肽含量检测：BCA法
实验仪器：紫外分光光度计(型号：UV1800；厂家：TOSOH)。
检测试剂：BCA快速检测试剂盒(货号：A53225；厂家：Thermo)。
样品配制：称取牛脾肽粉样品0.05g，溶解于10mL纯化水中，混匀备用。
检测方法包括如下步骤：
1) 将牛血清白蛋白(BSA)标准品(试剂盒提供)梯度稀释至0.1、0.2、0.3、0.4和0.5mg/mL；
2) 配置BCA工作液，将试剂盒中100mL工作液A+2mL工作液B混匀；
3) 将稀释后的标准品及待测样品分别加入至酶标板中(20μL/孔)，加入BCA工作液200μL，37℃孵育30min；
4) 562nm读取各孔吸光度，绘制标准曲线，计算待测样品浓度。
实验结果如表2所示：牛脾肽粉中多肽含量为195.8mg/g。
表1. 标准曲线检测结果
| 标准品浓度(μg/mL) | 2000 | 1000 | 500 | 250 | 125 | 62.5 | 31.25 | 0 |
| 吸光度(OD值) | 0.708 | 0.445 | 0.296 | 0.215 | 0.168 | 0.144 | 0.136 | 0.127 |
表2. 牛脾肽粉样品的多肽含量检测结果
2.2 多肽分子量检测：SDS-PAGE法
实验仪器：迷你垂直电泳仪(型号：BG-Power600；厂家：北京百晶生物技术有限公司)，脱色摇床(型号：WD-9405D；厂家：北京六一生物科技有限公司)。
检测试剂：12%Bis-Tris电泳预制胶(型号：MP0342BOX；厂家：ThermoScientific)，电泳缓冲液(20×) (型号：NP0002；厂家：Thermo Scientific)，蛋白染色液(型号：46-5034；厂家：Thermo Scientific)，样品还原剂(10×) (型号：NP0009；厂家：Thermo Scientific)，样品缓冲液(型号：NP0007；厂家：Thermo Scientific)，电泳蛋白分子量标准(Marker)(型号：26619，厂家：Thermo Scientific)。
样品配制：称取牛脾肽粉样品0.1g，溶解于10mL，PBS中，混匀备用。
检测方法包括如下步骤：
1) 取待测样品50μL，加入样品缓冲液25μL，样品还原剂10μL，纯化水15μL，总体积100μL；
2) 将步骤1)获得的混合液放入沸水中加热3分钟后取出，置于4℃冰箱备用；
3) 将电泳预制胶平衡至室温，将其打开后冲洗，放置在配置好的电泳缓冲液(1×)中，加样(待测样品10μL，Marker 5μL)后打开电泳仪开关，120V电压，电泳至溴酚蓝指示剂处于凝胶中部；将胶板取出后加染色液在摇床上进行60分钟的染色；质控品为牛血清白蛋白(BSA)，分子量为66.4KD；
4) 染色结束后用纯化水进行脱色并确定分子量的范围。
实验结果如图3所示：牛脾肽粉中的多肽分子量主要集中于17KD以下。
2.3 氨基酸含量检测：HPLC法
实验仪器：高效液相色谱仪(型号：SPD-20A；厂家：日本岛津)。
检测试剂：乙腈(货号：75-05-8；批号：203096；厂家：赛默飞世尔科技(中国)有限公司)，甲醇(货号：67-56-1；批号：211775；厂家：赛默飞世尔科技(中国)有限公司)，氨基酸方法包(货号：AJS-01；厂家：日本岛津)。
样品配置：称取牛脾肽粉样品0.03g，加入5mL 0.1mol/L盐酸并混匀，用0.45μm滤膜过滤。取滤液400μL、0.1mol/L盐酸100mL和内标物质50μL，混匀，备用。
检测方法：
流动相：称取十二水合磷酸氢二钠9.0g，十水合四硼酸钠9.5g，加水2000mL，用盐酸调pH值至8.2，混匀，用0.45μm滤膜过滤并超声，作为流动相A；取甲醇450mL、乙腈450mL、纯化水100mL，混匀，用0.45μm滤膜过滤并超声，作为流动相B。
波长：UV检测器338nm和262nm；
柱温：50℃；
色谱柱：C18；
流速：1.0mL/min；
进样量：1μL；
样品处理：衍生
1) 精密量取17种氨基酸标准品混合液1μL，注入液相色谱仪，记录色谱图，实验结果如图4所示；
2) 精密量取上述样品1μL，注入液相色谱柱，记录色谱仪图。
实验结果如图5和表3所示：牛脾肽粉中氨基酸的含量为444.5mg/g。
表3. 牛脾肽粉样品的氨基酸含量检测结果
| 标准品浓度(mg/mL) | 样品浓度(mg/mL) | 样品量(mg/g) |
| 5.637 | 2.667 | 444.5 |
实施例2 牛脾肽粉抗抑郁的功效验证
1. 检测材料
1.1 样品配制信息
牛脾肽粉，用标准稀释水配制成20.0mg/mL的母液，超声，现配现用。
阳性对照：左洛复®盐酸舍曲林片(以下简称舍曲林)，批号DP1626，辉瑞制药有限公司，阴凉、干燥储存。用超纯水配制成5.00mg/mL母液，超声、离心，-20℃储存。
1.2 实验动物
斑马鱼均饲养于28℃的养鱼用水中(水质：每1L反渗透水中加入200mg速溶海盐，电导率为450-550µS/cm；pH为6.5-8.5；硬度为50-100mg/L CaCO3)，由杭州环特生物科技股份有限公司养鱼中心繁殖提供，实验动物使用许可证号为：SYXK(浙)2022-0004。饲养管理符合国际AAALAC认证(认证编号：001458)的要求。
野生型AB品系斑马鱼，以自然成对交配繁殖方式进行。年龄为受精后5天(5dpf)的斑马鱼用于牛脾肽粉最大检测浓度(MTC)测定及抗抑郁的功效评价。
1.3 仪器、耗材与试剂
解剖显微镜(SZX7，OLYMPUS，日本)；CCD相机(VertA1，上海土森视觉科技有限公司，中国)；精密电子天平(CP214，OHAUS，USA)；行为分析仪(Zebra Lab 3.22.3.31，Viewpoint，法国)；6孔板(Nest Biotech，中国)；24孔板(Nest Biotech，中国)。
利血平(批号I1905136，上海阿拉丁生化科技股份有限公司，中国)；二甲基亚砜(DMSO，批号BCCD8942，Sigma，瑞士)。
2. 检测方法
2.1 MTC测定
随机选取5dpf野生型AB品系斑马鱼于6孔板中，实验组每孔均处理30尾斑马鱼。分别给予水溶牛脾肽粉，浓度如下文表4所示；同时设置正常对照组(按照常规方式进行饲养)和模型对照组(通过利血平建立的斑马鱼抑郁模型)，每孔容量为3mL。除正常对照组外，各实验组均给予水溶利血平建立斑马鱼抑郁模型。28℃处理24h后，测定牛脾肽粉对模型斑马鱼的MTC。
2.2 抗抑郁功效评价
随机选取5dpf野生型AB品系斑马鱼于6孔板中，实验组每孔均处理30尾斑马鱼。分别给予水溶牛脾肽粉，浓度如下文表5所示，阳性对照舍曲林浓度为100ng/mL，同时设置正常对照组(按照常规方式进行饲养)和模型对照组，每孔容量为3mL。除正常对照组外，各实验组均给予水溶利血平建立斑马鱼抑郁模型。28℃处理24h后，每个实验组随机选取10尾斑马鱼，利用行为分析仪测定斑马鱼明场运动时间占比和明场运动距离，以该指标的统计学分析结果评价样品抗抑郁功效。统计学处理结果采用“平均值±标准差”表示。用SPSS 26.0软件进行统计学分析，p<0.05表明差异具有统计学意义。
3. 检测结果
3.1 MTC
牛脾肽粉抗抑郁功效评价的MTC为250μg/mL，详见表4。
表4. 抗抑郁功效浓度确定的实验结果(n=30)
3.2 抗抑郁功效评价
表5和图6-7的结果表明：对比抑郁模型对照组，给予牛脾肽粉后的斑马鱼提高了明场运动时间占比和明场运动距离，改善了抑郁模型斑马鱼的趋暗状态，说明了牛脾肽粉具有抗抑郁的功效。
表5. 抗抑郁功效的实验结果(n=10)
注：与模型对照组比较，*代表p<0.05，**代表p<0.01，***代表p<0.001。
本说明书中引用的所有出版物和专利文献引入本文作为参考，如同每个出版物或专利被分别明确指明引入本文作为参考。在不偏离本申请公开的真实思想和范围的情况下，可对本申请公开的各实施方案进行多种改变和用等同物替换。除非上下文中另有说明，否则本公开的实施方案的任何特征、步骤或实施方案都可以与任何其他特征、步骤或实施方案组合使用。
Claims (14)
1.牛脾肽粉在制备用于缓解对象的抑郁症的食品、或者在制备用于预防或治疗对象的抑郁症的药物中的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其中所述牛脾肽粉的使用浓度为不超过250μg/mL。
3.如权利要求1所述的用途，其中所述牛脾肽粉的使用浓度为62.5-250μg/mL。
4.如权利要求1所述的用途，其中所述牛脾肽粉、或所述牛脾肽粉与食用辅料一起被制备成食品。
5.如权利要求4所述的用途，其中所述食品为特殊医学用途配方食品或保健食品。
6.如权利要求4所述的用途，其中所述食品为片剂、粉剂、颗粒剂、茶剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、丸剂、酒剂、膏剂、饮料、糕点类、液体乳类、饼干类、糖果类、原料提取物或复配营养素。
7.如权利要求1所述的用途，其中所述牛脾肽粉与药学上可接受的载体一起被配制成药学上可接受的剂型。
8.如权利要求7所述的用途，其中所述药学上可接受的剂型为口服液、胶囊、粉剂、片剂、颗粒剂、丸剂、糖浆、栓剂或注射剂。
9.如权利要求1所述的用途，其中所述药物经口服、皮下、肌肉内或腹腔内给药。
10.如权利要求1所述的用途，其中所述药物经口服给药。
11.如权利要求1所述的用途，其中所述对象为脊椎动物。
12.如权利要求11所述的用途，其中所述对象为鱼类、哺乳动物、圆口类、两栖动物、爬行动物或鸟类。
13.如权利要求11所述的用途，其中所述对象为鱼类或哺乳动物。
14.如权利要求11所述的用途，其中所述对象为斑马鱼或人。
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