CN115611921A - 一种苯唑西林酸胺盐及相关晶型 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种稳定性良好的苯唑西林酸胺盐，基于该胺盐，本发明还提供了相关晶型及其制备方法，同时还提供了通过该苯唑西林酸胺盐制备苯唑西林钠的方法。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体、药物制备领域。
背景技术
苯唑西林钠，青霉素类抗生素，口服和肌内注射用于轻度感染，静脉注射或静脉滴注用于严重感染。主要用于抗葡萄球菌，具有耐金葡球菌β-内酰胺酶的能力。本品钠盐为白色结晶性粉末，无臭或微臭，味苦。可溶于水、乙醇，不溶于乙醚、丙酮，微溶于氯仿。
现目前对苯唑西林钠的制备过程中，多是采用苯唑西林酸与碱反应后生成苯唑西林钠的路径。苯唑西林酸的使用使得该路径方法存在如下主要问题：其一，苯唑西林酸稳定性不佳，容易导致后续产生大量的杂质，降低产率，后期纯化成本高。
由于苯唑西林酸的不稳定性，也导致该原料不便于贮存，市场上无法大量获取该原料，制造苯唑西林钠时仍然需要先进行制备出苯唑西林酸，导致终产品的生产工艺被迫延长。即便有原料出售，由于其不稳定性和腐蚀性，也会导致储存和运输成本过高，不利于降低终产品成本。
发明内容
基于上述问题，本发明拟提供一类稳定性良好的苯唑西林盐，同时还提供了通过该苯唑西林胺盐制备苯唑西林钠的方法。基于该胺盐的稳定性，为苯唑西林钠的制备提供更多便利。
具体地，本发明提供了一种苯唑西林盐，以期通过成盐来提升中间体的稳定性，实验发现，唑西林酸的二丙胺盐、二乙胺盐、三乙胺盐、二异丙胺盐、NN- 二异丙基乙胺盐具备一定的稳定性，其中尤其以二异丙胺盐稳定性最佳，主要杂质增量不明显，主成分保留率极高。
基于稳定性研究，本发明最终提供了一种苯唑西林铵盐，更进一步提供了二异丙胺盐，该盐可以固体形式稳定存在，将其作为苯唑西林钠的中间体，不仅可以改善苯唑西林酸不稳定而带来的杂质问题，同时，该中间体便于贮存和运输，更是提升了终产品苯唑西林钠的生产效率，降低了成本。
本发明还发现，苯唑西林二异丙胺盐可以晶型形式存在，本发明制备得到的其中一种晶型，采用CuKα射线，其X射线粉末衍射图谱中，至少在如下2θ角度有衍射峰：4.998、10.778、12.298、16.923、17.799、18.181、21.241、21.540、 22.060、23.980、25.720、26.839、30.298。
进一步地，其X射线粉末衍射图谱中，还在如下2θ角度有衍射峰：10.322、 11.541、13.601、14.119、15.263、20.459、20.919、22.800、24.140、27.120。
进一步地，所述晶型的TGA测定中，130℃开始分解；DSC测定中，在133.78℃和156.16℃处有吸热峰。
除了上述盐和晶型的稳定性优势以外，使用上述苯唑西林二异丙胺盐或晶型，还可以避免传统操作中苯唑西林酸对无菌管道、设备的腐蚀，从而提高生产安全性，避免生产过程中对耐腐蚀设备的特殊需求，提高生产便利性，降低生产成本。
除了上述几种铵盐外，还制备得到了苯唑西林赖氨酸或氨丁三醇盐，但发现它们不适合制备苯唑西林钠，主要原因包括：1)赖氨酸、氨丁三醇价格昂贵，且均为固体，回收困难；2)赖氨酸、氨丁三醇在结晶体系中溶解度较低，残留不易清除，对苯唑西林钠的质量影响很大；3)由于赖氨酸、氨丁三醇在结晶体系中溶解度低，易析出，导致苯唑西林钠析晶过快，有关物质和溶残不合格。
本发明中还提供了上述苯唑西林二异丙胺盐或晶型的制备方法，它包括如下内容：
苯唑西林酸、二异丙胺、有机溶剂A，有机相温度0～50℃反应，结晶，取固形物即得。
反应温度也可以是在0-10℃，10-20℃，20-30℃，30-40℃，40-50℃等等。
其中，所述有机溶剂A选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、醋酸丁酯、二氯甲烷。
结晶的方法可以使用有机合成中的常规方式，例如冷却、加入抗溶剂等等。
本发明在成盐反应后，可以加入或不加入抗溶剂。本发明所述抗溶剂，也称不良溶剂，即对目标化合物溶解性不佳的溶剂，若使用该溶剂，可以加快目标化合物固化或结晶。
本发明中所使用的抗溶剂可以选自环己烷、正庚烷、甲叔醚、异丙醚。
本发明中所述苯唑西林酸可以采用现有技术制备得到。
本发明中对于苯唑西林酸的制备，采用如下内容：
(1)3-苯基-5-甲基异恶唑-4-酰氯、6-APA、弱碱、有机溶剂B，反应温度0-50℃，优选20～30℃；
(2)反应液、乙酸乙酯，在酸性条件下分层，取有机相即为含有苯唑西林酸的溶液。
本发明还提供了一种苯唑西林钠的制备方法，先制备并分离得到本发明提供的铵盐固形物或者晶型，再制备苯唑西林钠。该方法是利用了苯唑西林胺盐或其晶型这一中间体的良好稳定性，使用该方法，可以将铵盐中间体的制备与终产物的制备工艺分开进行，不仅有利于对中间过程进行质量把控，同时也有利于终产品生产效率的提升。
使用本发明中间体，优势包括但不限于：
1、稳定性良好，有利于降低终产物有关物质含量，便于贮存运输，可以大幅提升终产物生产效率，降低成本。
2、结晶工艺可控，缓慢析晶，有利于有关物质、溶残、粒径等的控制，传统工艺由苯唑西林酸有机提取液制备，快速析晶，不利于质量控制。
3、无菌过滤时胺盐溶液为碱性体系，对无菌设备腐蚀性小，传统工艺无菌过滤料液为强酸性有机提取液，对无菌设备腐蚀风险高。
4、溶残明显低于传统工艺制备获得的苯唑西林钠。
附图说明
图1本发明苯唑西林酸二异丙胺盐XRD谱图
图2热重分析和差热分析图谱
具体实施方式
实施例1苯唑西林酸的制备
500mL三口瓶中，将11.27g 3-苯基-5-甲基异恶唑-4-酰氯溶于50mL丙酮的溶液，加入10g 6-APA溶于50mL2％NaHCO3溶液和50mL丙酮中溶液，室温搅拌 30min，加入100mL乙酸乙酯，用0.1M aqHCl调pH值至2-3，分层，有机相经水洗、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，即得含有苯唑西林酸的有机相。
实施例2苯唑西林酸的制备
500mL三口瓶中加入11.27g 3-苯基-5-甲基异恶唑-4-酰氯溶于50mL丙酮中的溶液，加入10g 6-APA溶于50mL2％NaHCO3溶液和50mL丙酮中，室温搅拌30min，加入200mL乙酸乙酯，用0.1M aqHCl调pH值至2-3，分层，有机相经水洗、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，即得含有苯唑西林酸的有机相。
实施例3
取实施例1制备的有机相，控制有机相温度20～30℃，向有机相中加入7g (1.5eq)二异丙胺，搅拌2.0～3.0h，后过滤获得21.6g苯唑西林酸二异丙胺盐，收率93.3％，纯度98.8％。
实施例4
取实施例2制备的有机相，控制有机相温度20～30℃，向有机相中加入7g (1.5eq)二异丙胺，搅拌2.0～3.0h，加入200mL环己烷，搅拌0.5～1.0h后过滤获得22g苯唑西林酸二异丙胺盐，收率95％，纯度98.5％。
实施例5
参照实施例3、4的方法，向有机相中加入二丙胺，制备得到苯唑西林酸二丙胺盐。
实施例6
参照实施例3、4的方法，向有机相中加入二乙胺，制备得到苯唑西林酸二乙胺盐。
实施例7
参照实施例3、4的方法，向有机相中加入三乙胺，制备得到苯唑西林酸三乙胺盐。
实施例8
参照实施例3、4的方法，向有机相中加入N，N-二异丙基乙胺，制备得到苯唑西林酸N，N-二异丙基乙胺盐。
本发明将上述实施例制备得到苯唑西林钠二异丙胺盐与其他盐，置于敞口器皿中，在60℃减压干燥箱中进行稳定性考察，结果如下：
表1不同盐在60℃温度下有关物质变化情况
本发明对实施例制备的苯唑西林酸二异丙胺盐进行如下检测：
P-XRD检测：
实验设备：DX-2700BH
实验条件：
辐射源：CuKα射线，40kV，30mA
测量方式：步进
步进宽度/采集时间：0.02°10.5s
角度范围：3-40°
实验过程：将固体粉末样品约0.1-0.2g，置于盲孔板中；载玻片压平制好样品；将已制备好的样品插于P-XRD测样台上，设定好储存位置，按上述实验条件测试P-XRD图谱。所得图谱如图1所示，其部分衍射峰数据如下表：
表2
热重分析、差热分析：
热重分析和差热分析图谱参见图2。
热重分析结果显示样品自室温至110℃保持恒重，表明样品不含有残留溶剂，自130℃左右开始样品失重明显，表明样品开始分解。差热分析显示样品在 133.78℃(Onset值)和156.16℃(Onset值)处有两个吸热峰，峰值为147.78℃和164.96℃，为溶解和掉盐峰，紧接着出现一放热峰，为分解放热峰。
本发明苯唑西林酸二异丙胺盐的稳定性考察：
使用药用低密度聚乙烯袋作为内包装，聚酯/铝/聚乙烯药品包装用复合膜袋作为外包装，将样品在5℃±3℃、25℃±2℃/60％RH±5％RH、30℃±2℃ /65％RH±5％RH的条件下进行稳定性考察，分别于0天、7天、15天、30天、60 天、90天取样检查本品有关物质质量，检测结果如下所示：
表3
根据上述结果可知，本发明提供的苯唑西林酸二异丙胺盐，具体良好的稳定性。
Claims (10)
1.一种苯唑西林酸胺盐，其特征在于：所述胺盐为下列其中之一：
苯唑西林酸二异丙胺盐、苯唑西林酸二丙胺盐、苯唑西林酸二乙胺盐、苯唑西林酸三乙胺盐、苯唑西林酸N，N-二异丙基乙胺盐，优选为苯唑西林酸二异丙胺盐。
2.一种苯唑西林二异丙胺盐晶型，其特征在于：其X射线粉末衍射图谱中，至少在如下2θ角度有衍射峰：4.998、10.778、12.298、16.923、17.799、18.181、21.241、21.540、22.060、23.980、25.720、26.839、30.298。
3.根据权利要求2所述的晶型，其特征在于：其X射线粉末衍射图谱中，还在如下2θ角度有衍射峰：10.322、11.541、13.601、14.119、15.263、20.459、20.919、22.800、24.140、27.120。
4.根据权利要求2或3所述的晶型，其特征在于：所述X射线粉末衍射图谱如图1所示。
5.根据权利要求2所述的晶型，其特征在于：所述晶型的TGA测定中，130℃开始分解；DSC测定中，在133.78℃和156.16℃处有吸热峰。
6.权利要求2-5的制备方法，其特征在于：它包括如下内容：
苯唑西林酸、二异丙胺、有机溶剂A，有机相温度0-50℃反应，结晶，取固形物即得。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂A选自乙酸乙酯、乙酸异丙酯、醋酸丁酯、二氯甲烷。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：反应后加入或不加入抗溶剂；进一步地，所述抗溶剂选自环己烷、正庚烷、甲叔醚、异丙醚。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述苯唑西林酸的制备方法包括如下内容：
(1)3-苯基-5-甲基异恶唑-4-酰氯、6-APA、弱碱、有机溶剂B，反应温度0-50℃，优选20～30℃；
(2)反应液、乙酸乙酯，在酸性条件下分层，取有机相即为含有苯唑西林酸的溶液。
10.一种苯唑西林钠的制备方法，其特征在于：先制备并分离得到权利要求1所述的胺盐固形物或者权利要求2-5所述的晶型，再制备苯唑西林钠。
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