CN115109248B - 四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及化合物制备技术领域，尤其涉及四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯及其制备方法。本发明所提供的四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯的制备方法，包括：将四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯粗品在正溶剂与反溶剂的作用下经重结晶纯化制备四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯；所述正溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃中任意一种或几种。本发明制备得到的四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯纯度更高、稳定性更好。
Description
技术领域
本发明涉及化合物制备技术领域，尤其涉及四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯及其制备方法。
背景技术
四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯(PEG-SG)为末端琥珀酰亚胺琥珀酸酯官能化的聚乙二醇衍生物，分子量有5000、10000、15000、20000、25000、30000、40000、50000、60000、70000、80000，为白色粉末，能溶于水和大部分有机溶剂。四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯(PEG-SG)属于生物可降解高分子材料，常用于水凝胶的制备，是一种原位交联成型的医用组织粘合剂。四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯(分子量20000)可作为水凝胶基质，用于药物递送。水凝胶可广泛运用药物载体中，具有安全性高，载药量大，生物相容性好等优点。
现有四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯合成过程中，由于高温和杂质的引入，导致四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯的大规模合成应用较为困难。特别是，如何提升大规模合成四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯的产品纯度，现有技术未有较好的方式。
因聚乙二醇是高分子聚合物，所以较小分子在除杂方面有着很大的限制，就目前的报道都只是对四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯产品一部分的杂质进行了简单的处理，且这种方式处理的杂质并不干净。聚乙二醇的衍生物多用于医药领域，这对其纯度的要求是十分严苛的，因此，需要寻找新的对产品后处理的方式，寻找到合适的处理方式以减少杂质的残留。同时现有技术下制备得到的四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯均需要加入抗氧化剂，增加其稳定性，但同时也引入抗氧化剂杂质，增加了产品的安全风险。
基于上述现状，急需提出一种高纯度稳定的四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯的制备方法，以克服现有工艺的缺点，并大规模制备出高品质四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯。
发明内容
本发明提供四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯及其制备方法，用以解决现有技术中不能大规模制备出高品质四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯的缺陷，可以实现公斤级制备高纯四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯产品。
本发明提供一种四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯(PEG-SG)，其晶型的X-射线粉末衍射光谱用2θ角度表示在以下位置有特征峰：19.352±0.2°、23.577±0.2°。
优选的，所述四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯(PEG-SG)晶型的X-射线粉末衍射光谱用2θ角度表示在以下位置有特征峰：19.352±0.2°、23.577±0.2°、15.296±0.2°、16.090±0.2°、27.096±0.2°、36.075±0.2°。
更优选的，所述四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯具有如图1所示的X-射线粉末衍射图谱。
根据本发明提供的一种四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯(PEG-SG)，熔点为48-49℃。
优选的，所述四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯的熔点为48.35℃。
本发明所提供的四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯相比于现有技术中其他四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯具有更好的稳定性，在存放较长时间后仍能保证质量，现有技术报道得到的四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯是无定型的固体粉末，且质量较差，放置过程中会逐渐降解。
本发明同时提供了一种PEG-SG-1(制备PEG-SG的中间体)的制备方法，以四臂聚乙二醇与戊二酸酐酯化制得，包括利用有机溶剂与未反应完全的戊二酸酐反应以除杂的步骤；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种或两种。
其中，PEG-SG-1具有式Ⅰ所示结构：
所述四臂聚乙二醇的分子量为5000-80000。
现有技术中通常使用水或碱直接洗涤去除戊二酸酐，但利用该种方式，戊二酸酐残留量大，去除不干净，导致由PEG-SG-1制得的PEG-SG杂质含量高。本发明意外发现，在制备PEG-SG-1的步骤中，增加先用有机溶剂(甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种或两种)处理的步骤，可以大幅度提高PEG-SG产品的纯度。尤其是，利用甲醇进行处理时，PEG-SG产品的纯度更高。
优选的，PEG-OH的分子量为5000、10000、15000、20000、25000、30000、40000、50000、60000、70000、80000。
进一步优选的，PEG-OH的分子量为20000。
本发明所提供的PEG-SG-1的制备方法，优选的，由四臂聚乙二醇在4-二甲氨基吡啶、吡啶催化下与戊二酸酐经酯化反应制备中间体PEG-SG-1粗品。
优选的，四臂聚乙二醇：吡啶：戊二酸酐：4-二甲氨基吡啶：甲醇的摩尔比为1.0:140～150:140～150:1.5～2.5：210.0～220.0，优选为1.0:144.0:144.0:2.0:216.0。
本发明所提供的PEG-SG-1的制备方法，优选的，酯化反应的温度为30～40℃,优选为33～37℃。本发明发现，当酯化反应的温度在以上范围内时，反应速率较高，且不会影响产品质量。
本发明所提供的PEG-SG-1的制备方法，优选的，酯化反应的反应时间为48～72h，优选为60～72h。
在本发明所提供的一些实施例中，酯化反应结束后，向反应体系中加入有机溶剂(甲醇、乙醇、异丙醇中的一种)进一步反应，反应完全后，先加入水，再加入盐酸将pH值调节至1～4，静置，分液，收集下层有机相，有机相加入饱和碳酸氢钠溶液，优选的，将pH值调节至1-3。
根据本发明提供的PEG-SG-1的制备方法，在搅拌条件下进行酯化反应，搅拌转速设定5～30rpm/min,优选为10～20rpm/min。
作为合成PEG-SG的中间体，PEG-SG-1直接影响终产品的取代度、目标分子量占比和纯度。现有技术的认知是搅拌速度越快越有利于提高合成速率，但本发明发现搅拌速度与目标产品的纯度相关，当反应速度大于30rpm/min时目标产品的杂质含量高。本发明在制备PEG-SG-1时，化学反应合成过程控制搅拌速度范围为5～30rpm/min，优选为10～20rpm/min，低于此转速，取代度降低，高于此转速，目标分子量占比降低，将出现其他杂质分子量产物。原理推测为高分子物质发生物理缠绕吸附杂质含量高。
根据本发明提供的PEG-SG-1的制备方法，四臂聚乙二醇：戊二酸酐的投料摩尔比为1.0:140～150，优选为1.0:142～146，进一步优选为1.0:144.0。
根据本发明提供的PEG-SG-1的制备方法，酯化反应中四臂聚乙二醇与反应溶剂的用量比(以质量计)为1:35～40，优选为1:37～39，进一步优选为1:38。本发明发现，反应溶剂的量低于此范围，目标分子量占比降低，将出现其他杂质分子量产物，制得的目标产物的PEG-SG-1杂质含量高。当反应溶剂的体积占比增大时，会影响反应的戊二酸酯的取代度，发明人研究发现上述四臂聚乙二醇与戊二酸酐投料比可以满足取代度要求。
优选的，酯化反应中反应溶剂为二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃中的任意一种。
尤其理想的反应溶剂为二氯甲烷。
根据本发明提供的PEG-SG-1的制备方法，酯化反应制备的PEG-SG-1粗品在正溶剂与反溶剂的作用下经重结晶(1-3次)纯化制备PEG-SG-1精制品；所述反溶剂为正己烷，所述正溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃中任意一种或几种。
优选的，在进行所述重结晶纯化时，将PEG-SG-1粗品溶解于正溶剂中，再向其中加入反溶剂。采用该操作，尤其有助于制备优质的产物。
优选的，PEG-SG-1粗品与正溶剂的用量比(以质量计)为1.0:1.5～2.0。
优选的，在对PEG-SG-1粗品进行所述重结晶纯化时，温度控制在10～30℃为宜，如15～25℃，10～20℃，20～30℃等。
本发明所述的制备方法所述正溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃中任意一种；或选自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃中任意两种。
优选的，当所述正溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃中任意两种时，所述正溶剂选自质量比为1:1～1:3的乙酸乙酯和二氯甲烷混合溶液、质量比为5:1～2:1的乙酸乙酯和四氢呋喃混合溶液或质量比为1:5～1:8的二氯甲烷和四氢呋喃混合溶液。
在本发明的一些优选实施方式中：
当正溶剂为乙酸乙酯时，正己烷与乙酸乙酯的用量比(以质量计)为1.0:1.3～1.5；此时，更优选所述重结晶纯化的温度为15～25℃。
当正溶剂为二氯甲烷时，正己烷与二氯甲烷的用量比(以质量计)为1.0:1.1～1.3；此时，更优选所述重结晶纯化的温度为10～20℃。
当正溶剂为四氢呋喃时，正己烷与四氢呋喃的用量比(以质量计)为1.0:1.4～1.6；此时，更优选所述重结晶纯化的温度为20～30℃。
当正溶剂为乙酸乙酯和二氯甲烷混合溶液时，优选所述反溶剂与正溶剂的用量比(以质量计)为1.0:1.2～1.3。此时，更优选所述重结晶纯化的温度为10～20℃。
当正溶剂为乙酸乙酯和四氢呋喃混合溶液时，优选所述反溶剂与正溶剂的用量比(以质量计)为1.0:1.5～1.6。此时，更优选所述重结晶纯化的温度为20～30℃。
当正溶剂为二氯甲烷和四氢呋喃混合溶液时，优选的所述反溶剂与正溶剂的用量比(以质量计)为1.0:1.3～1.4。此时，更优选所述重结晶纯化的温度为15～25℃。
本发明提供一种四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯的制备方法，包括：四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯粗品在正溶剂与反溶剂的作用下经重结晶(1-3次)纯化制备四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯；所述正溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃中任意一种或几种。
优选的，在进行所述重结晶纯化时，将PEG-SG粗品溶解于正溶剂中，再向其中加入反溶剂。
优选的，PEG-SG粗品与正溶剂的用量比(以质量计)为1:8～10。
优选的，在对PEG-SG粗品进行所述重结晶纯化时，温度控制在10～30℃为宜，如15～25℃，10～20℃，20～30℃等。
本发明所述的制备方法，所述正溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃中任意一种；或选自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃中任意两种。
优选的，当所述正溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃中任意两种时，所述正溶剂选自用量比(以质量计)为3:1～1:1的乙酸乙酯和二氯甲烷混合溶液、用量比(以质量计)为1:1～1:3的乙酸乙酯和四氢呋喃混合溶液，用量比(以质量计)为1:6～1:8的二氯甲烷和四氢呋喃混合溶液。
尤其理想的正溶剂为乙酸乙酯与二氯甲烷的混合溶剂。利用此混合溶剂可得到纯度更高的四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯产品。
在本发明的一些优选实施方式中：
当正溶剂为乙酸乙酯时，所述正己烷与乙酸乙酯的用量比(以质量计)为1.0:2.5～3.5。特别是当正己烷与乙酸乙酯的用量比(以质量计)为1.0:3.0时，更利于得到高质量晶体。此时，更优选所述重结晶纯化的温度为15～25℃。
当正溶剂为二氯甲烷时，所述正己烷与二氯甲烷的用量比(以质量计)为1.0:2.0～2.5。此时，更优选所述重结晶纯化的温度为10～20℃。
当正溶剂为四氢呋喃时，所述正己烷与四氢呋喃的用量比(以质量计)为1.0:3.5～4.0。此时，更优选所述重结晶纯化的温度为20～30℃。
当正溶剂为乙酸乙酯和二氯甲烷混合溶液时，所述反溶剂与正溶剂的用量比(以质量计)为1.0:2.0～2.5。此时，更优选所述重结晶纯化的温度为10～20℃。
当正溶剂为乙酸乙酯和四氢呋喃混合溶液时，所述反溶剂与正溶剂的用量比(以质量计)为1.0:3.5～4.0。此时，更优选所述重结晶纯化的温度为15～25℃。
当正溶剂为二氯甲烷和四氢呋喃混合溶液时，所述反溶剂与正溶剂的用量比(以质量计)为1.0:2.5～3.5。此时，更优选所述重结晶纯化的温度为20～30℃。
由于PEG-SG的制备往往直接影响产品的纯度和稳定性，故PEG-SG的制备步骤对PEG-SG的晶型影响同样较大。本发明通过利用上述正溶剂与反溶剂对四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯粗品进行重结晶，所制备得到的PEG-SG为晶体化合物，其具有明显XRD特征衍射峰，该晶型相比于其他四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯具有更高的稳定性，且制备得到的产品纯度高。
本发明所述的“四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯粗品”，可以是市售原料或依据已知合成方法(如以PEG-SG-1作为起始原料)制备得到的四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯，此类四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯通常具有如图3所示的X射线粉末衍射图(明显不同于本发明所得到的晶型)。
进一步地，本发明同时提供了制备四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯粗品的优选方案，即以PEG-SG-1为原料制备四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯粗品。
优选的，所述方法还包括以本发明所提供制备方法制得所述PEG-SG-1的步骤。通过与本发明制备PEG-SG-1的步骤配合，本发明四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯纯度更高、稳定度更好。
优选的，PEG-SG-1(即中间体)在脱水剂N,N-二环己基碳亚胺(DCC)的作用下与N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)反应制得PEG-SG粗品。
优选的，将中间体PEG-SG-1、NHS和反应溶剂加置于反应釜中，搅拌分散均匀，料液分散均匀后加入DCC。
优选的，所述反应溶剂为乙酸乙酯。
优选的，在制备过程中，中间体PEG-SG-1：反应溶剂的用量比(以质量计)为1:8～10；优选为1:9此时以乙酸乙酯作为反应溶剂的效果更佳)。发明人发现，反应溶剂量低于此范围，目标分子量占比降低，将出现其他杂质分子量产物，反应溶剂量高于此范围，可使产品纯度下降，并且收率降低。
根据本发明提供的一种四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯(PEG-SG)的制备方法，PEG-SG-1、N-羟基琥珀酰亚胺(NHS)、N,N-二环己基碳亚胺(DCC)的摩尔比为1.0:10.0～15.0:10.0～15.0，优选为1.0:12.0:12.0。
本发明所提供的制备方法，制备PEG-SG粗品时，适宜反应的温度为30～40℃，优选为33～37℃。
本发明所提供的制备方法，制备PEG-SG粗品时，适应的反应时间为20～30h，优选为24h。发明人发现，在制备PEG-SG粗品时，反应温度、反应时间在上述范围时，反应效率高，且收率高，产品质量高。
具体的，本发明所提供的四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯的制备路线如下：
本发明的有益效果：
(1)本发明所述四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯的新晶型物质不需添加抗氧化剂，也可长期稳定保存。
(2)中间体PEG-SG-1直接影响产品的取代度、目标分子量占比和纯度。本发明利用有机溶剂(甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种)与未反应完全的戊二酸酐反应除去戊二酸酐杂质，可以减少PEG-SG-1产物中的杂质，制备得到的PEG-SG-1产品纯度高。
(3)PEG-SG的制备直接影响产品的纯度和稳定性。
本发明四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯粗品在正溶剂与反溶剂的作用下经重结晶纯化制备四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯；所述反溶剂为正已烷，所述正溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃中任意一种或几种。本发明利用以上混合有机溶剂，得到的新晶型产品相比于其他四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯具有更好的稳定性，且得到的产品具有更高的纯度，可以实现公斤级制备高纯产品。
附图说明
为了更清楚地说明本发明或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作一简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实施例1制备得到的四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯(PEG-SG)X射线衍射图。
图2是本发明实施例1制备得到的四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯(PEG-SG)DSC图。
图3是本发明对比例1制备得到的四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯(PEG-SG)X射线衍射图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明中的附图，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
在一些实施例中，PEG-SG-1的制备方法为：将1300.00g四臂聚乙二醇(PEG-OH)、740.38g吡啶、15.88g 4-二甲氨基吡啶(DMAP)和49.4kg二氯甲烷加至于50L反应釜中，搅拌至料液溶清，料液溶清后将搅拌转速设定10～20rpm/min，随后向体系中加入1067.98g戊二酸酐，加毕，加热升温至33～37℃，控温33～37℃，转速设定10～20rpm/min，搅拌反应60～72h。向反应液中加入449.84g甲醇，保温33～37℃反应1h，随后将反应液降温15～25℃，加入3900g纯化水，搅拌下加入230ml盐酸调节pH＝1～3，静置，分液，收集下层有机相，有机相加入3900g饱和碳酸氢钠溶液，搅拌0.5h，静置、分液，收集下层有机相，加入3900g纯化水洗涤、分液，弃去上层水相，有机相加入650.00g无水硫酸钠干燥2h，过滤，适量二氯甲烷淋洗滤饼，合并滤液，30～35℃浓缩至干，得蜡状固体；
向残留固体中加入1758g乙酸乙酯，搅拌升温至30～35℃，控温30～35℃搅拌30min至料液溶清，料液溶清后降温15～25℃，缓慢向体系中加入3802g正己烷，析出大量固体，控温15～25℃析晶2h，过滤，滤饼2600g正己烷淋洗，抽干，样品置于真空干燥箱中30℃干燥4～8h，得1300g白色固体粉末PEG-SG-1粗品；
将中间体PEG-SG-1粗品(1300g)和2346g乙酸乙酯加至于20L反应瓶中，搅拌升温至40～50℃。控温40～50℃搅拌30min至料液溶清。料液溶清后，将料液降温15～25℃，控温15～25℃缓慢滴入1690g正己烷，析出大量固体，保温15～25℃搅拌析晶2h，过滤，滤饼2600g正己烷淋洗，抽干，装盘，置于30℃真空烘箱中，干燥4～8h，得1200g白色固体粉末PEG-SG-1精制品。
在一些实施例中：PEG-SG的制备方法为：将1160.00g中间体PEG-SG-1、80.1gNHS和10462g乙酸乙酯加至于20L反应釜中，搅拌分散均匀，料液分散均匀后加入143.6g DCC，控温33～37℃反应24h。
反应结束后，将反应液过滤，滤液降温15～25℃，控温15～25℃滴入3770g正己烷，析出大量固体，滴毕，控温15～25℃析晶2h，过滤，滤饼3770g正己烷淋洗，抽干，滤饼置于25℃真空干燥箱中，干燥4～8h，得1154g白色固体粉末PEG-SG粗品。
将1154g PEG-SG粗品和10408g乙酸乙酯加至20L玻璃反应釜中，加热升温至30～35℃，保温30～35℃搅拌至料液溶清，料液溶清后通过0.45μm滤膜过滤。将滤液降温至15～25℃，控温15～25℃缓慢向料液中滴入3462g正己烷，析出大量固体，控温15～25℃析晶2h，过滤，滤饼用3462g正己烷淋洗，滤饼置于25℃真空烘箱中，干燥4～8h，得1096g白色固体粉末PEG-SG。
测试条件
粉末X射线衍射测试条件：Bruker D8 Advance X-射线衍射分析仪、扫描步长0.02°，光源：CuKa，管压＝40kV，管流＝40mA。
DSC热分析测试条件：DSC6220型差示扫描量热仪，升温速率:10℃/min。
实施例1：
(1)中间体PEG-SG-1的制备
将1300.00g四臂聚乙二醇(PEG-OH)(分子量20000)、740.38g吡啶、15.88g 4-二甲氨基吡啶和49.4kg二氯甲烷加至于50L反应釜中，搅拌至料液溶清，料液溶清后将搅拌转速设定10rpm/min，随后向体系中加入1067.98g戊二酸酐，加毕，加热升温至35℃，控温35℃，转速设定10rpm/min，搅拌反应72h。向反应液中加入449.84g甲醇，保温35℃反应1h，随后将反应液降温20℃，加入3900g纯化水，搅拌下加入230ml盐酸调节pH＝1，静置，分液，收集下层有机相，有机相加入3900g饱和碳酸氢钠溶液，搅拌0.5h，静置、分液，收集下层有机相，加入3900g纯化水洗涤、分液，弃去上层水相，有机相加入650.00g无水硫酸钠干燥2h，过滤，适量二氯甲烷淋洗滤饼，合并滤液，35℃浓缩至干，得蜡状固体。向残留固体中加入1758g乙酸乙酯，搅拌升温至35℃，控温35℃搅拌30min至料液溶清，料液溶清后降温20℃，缓慢向体系中加入3802g正己烷，析出大量固体，控温20℃析晶2h，过滤，滤饼2600g正己烷淋洗，抽干，样品置于真空干燥箱中30℃干燥4～8h，得1300g白色固体粉末PEG-SG-1粗品，将中间体PEG-SG-1粗品(1300g)和2346g乙酸乙酯加至于20L反应瓶中，搅拌升温至45℃。控温45℃搅拌30min至料液溶清。料液溶清后，将料液降温20℃，控温20℃缓慢滴入1690g正己烷，析出大量固体，保温20℃搅拌析晶2h，过滤，滤饼2600g正己烷淋洗，抽干，装盘，置于30℃真空烘箱中，干燥5h，得1200g白色固体粉末PEG-SG-1精制品。
(2)PEG-SG的制备
将1160.00g中间体PEG-SG-1、80.1gNHS和10462g乙酸乙酯加至于20L反应釜中，搅拌分散均匀，料液分散均匀后加入143.6g DCC，控温35℃反应24h。反应结束后，将反应液过滤，滤液降温20℃，控温20℃滴入3770g正己烷，析出大量固体，滴毕，控温20℃析晶2h，过滤，滤饼3770g正己烷淋洗，抽干，滤饼置于25℃真空干燥箱中，干燥5h，得1154g白色固体粉末PEG-SG粗品，将1154g PEG-SG粗品和10408g乙酸乙酯加至20L玻璃反应釜中，加热升温至35℃，保温35℃搅拌至料液溶清，料液溶清后通过0.45μm滤膜过滤。将滤液降温至20℃，控温20℃缓慢向料液中滴入3462g正己烷，析出大量固体，控温20℃析晶2h，过滤，滤饼用3462g正己烷淋洗，滤饼置于25℃真空烘箱中，干燥6h，得1096g白色固体粉末PEG-SG。
检测结果：本品为晶体化合物，具有如图1所示的X射线衍射图(在以下位置有特征峰：19.352°、23.577°，还可以有低强度的衍射峰15.296°、16.090°、27.096°、36.075°)。
本实施例制得的晶体化合物具有如图2所示的DSC图，取代度：100％，目标分子量占比99％，数均分子量为20503，分散度1.01。DCU(二环己基脲)未检出，戊二酸未检出，NHS残留量为0.08％，二氯甲烷未检出，乙酸乙酯未检出，四氢呋喃未检出、甲醇未检出，正己烷0.0002％。在采用内包装药用低密度聚乙烯袋，外套聚酯/铝/聚乙烯药品包装用复合膜袋包装条件下，与2～8℃下，放置18个月各项指标与0天几乎无变化。综上，本发明所述四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯(PEG-SG)其稳定性较好，无需添加抗氧化剂。
实施例2：
与实施例1的区别在于：步骤(1)中，将52kg二氯甲烷加至于反应釜中作为酯化反应的反应溶剂，加入1045.73g戊二酸酐，加入二氯甲烷作为正溶剂(二氯甲烷与正己烷的用量比为1.2:1.0，以质量计)，反应时搅拌转速设定为5rpm/min；步骤(2)中，以用量比(以质量计)为1.0:2.5的正己烷与二氯甲烷作为重结晶溶剂。
检测结果：本品为晶体化合物，具有如图1所示XRD特征衍射峰，取代度：100％，目标分子量占比98％，数均分子量为20301，分散度1.01。DCU(二环己基脲)未检出，戊二酸未检出，NHS残留量为0.10％，二氯甲烷未检出，乙酸乙酯未检出，四氢呋喃未检出、甲醇未检出，正己烷0.0001％。
实施例3：
与实施例1的区别在于：步骤(1)中，将46kg二氯甲烷加至于反应釜中作为酯化反应的反应溶剂，加入1097.64g戊二酸酐，加入四氢呋喃作为正溶剂(四氢呋喃与正己烷的用量比为1.5:1.0，以质量计)，反应时搅拌转速设定为25rpm/min；步骤(2)中，以用量比(以质量计)为1.0:4.0的正己烷与四氢呋喃作为重结晶溶剂。
检测结果：本品为晶体化合物，具有如图1所示XRD特征衍射峰，取代度：100％，目标分子量占比98％，数均分子量为20191，分散度1.02。DCU(二环己基脲)未检出，戊二酸未检出，NHS残留量为0.09％，二氯甲烷未检出，乙酸乙酯未检出，四氢呋喃未检出、甲醇未检出，正己烷0.0004％。
实施例4：
与实施例1的区别在于：步骤(1)中，将50kg乙酸乙酯加至于反应釜中替代二氯甲烷作为酯化反应的反应溶剂，以645.85g乙醇替代甲醇与未反应完全的戊二酸酐反应以除杂。
检测结果：本品为晶体化合物，具有如图1所示XRD特征衍射峰，取代度：100％，目标分子量占比98％，数均分子量为20542，分散度1.03。DCU(二环己基脲)未检出，戊二酸残留量为0.08％，NHS残留量为0.09％，二氯甲烷未检出，乙酸乙酯未检出，四氢呋喃未检出、乙醇未检出，正己烷0.0005％。
实施例5：
与实施例1的区别在于：步骤(1)中，将50kg四氢呋喃加至于反应釜中替代二氯甲烷作为酯化反应的反应溶剂，以843.24g异丙醇替代甲醇与未反应完全的戊二酸酐反应以除杂。
检测结果：本品为晶体化合物，具有如图1所示XRD特征衍射峰，取代度：100％，目标分子量占比99％，数均分子量为20822，分散度1.02。DCU(二环己基脲)未检出，戊二酸残留量为0.10％，NHS残留量为0.07％，二氯甲烷未检出，乙酸乙酯未检出，四氢呋喃未检出、异丙醇未检出，正己烷0.0002％。
实施例6：
与实施例1的区别在于：步骤(1)中，将46kg二氯甲烷加至于反应釜中作为酯化反应的反应溶剂，加入1097.64g戊二酸酐，将结晶溶剂乙酸乙酯替换为乙酸乙酯和四氢呋喃(5:1，以质量计)的混合溶剂，正己烷与乙酸乙酯和四氢呋喃混合溶剂的用量比为1.0：1.5(以质量计)；步骤(2)中，将结晶溶剂乙酸乙酯替换为乙酸乙酯四氢呋喃(1:2，以质量计)的混合溶剂，正己烷与乙酸乙酯和四氢呋喃混合溶剂的用量比为1.0：3.6(以质量计)。
检测结果：本品为晶体化合物，具有如图1所示XRD特征衍射峰，取代度：100％，目标分子量占比99％，数均分子量为20401，分散度1.01。DCU(二环己基脲)未检出，戊二酸未检出，NHS残留量为0.07％，二氯甲烷未检出，乙酸乙酯未检出，四氢呋喃未检出、甲醇未检出，正己烷0.0002％。
实施例7：
与实施例1的区别在于：步骤(1)中，将46kg二氯甲烷加至于反应釜中作为酯化反应的反应溶剂，加入1097.64g戊二酸酐，将结晶溶剂乙酸乙酯替换为乙酸乙酯和二氯甲烷(1:3，以质量计)的混合溶剂，正己烷与乙酸乙酯和二氯甲烷混合溶剂的用量比为1.0：1.2(以质量计)；步骤(2)中，将结晶溶剂乙酸乙酯替换为乙酸乙酯和二氯甲烷(1:1以质量计)的混合溶剂，正己烷与乙酸乙酯和二氯甲烷混合溶剂的用量比为1.0：2.0(以质量计)。
检测结果：本品为晶体化合物，具有如图1所示XRD特征衍射峰，取代度：100％，目标分子量占比99％，数均分子量为20441，分散度1.01。DCU(二环己基脲)未检出，戊二酸未检出，NHS残留量为0.07％，二氯甲烷未检出，乙酸乙酯未检出，四氢呋喃未检出、甲醇未检出，正己烷0.0002％。
对比例1：
参考文献《聚乙二醇的N-羟基琥珀酰亚胺琥珀酸酯的合成工艺、苏氨酸负载及催化应用》中报道的方法进行四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯(PEG-SG)的制备。
2L三口瓶中，分别加入四臂聚乙二醇(分子量20000，100g)和丁二酸酐(8g)用700mL甲苯溶解，60℃反应，当反应溶液变变澄清时加入60mL吡啶(60mL)，48小时后，反应结束。减压蒸馏，除去溶剂后，粗产物中加入大量乙醚，得到白色沉淀。白色沉淀物经过减压过滤，真空干燥，得到中间体四臂聚乙二醇戊二酸酯，不需要进行分离提纯，直接进行下一步反应。
2L三口瓶中，分别加入中间体四臂聚乙二醇戊二酸酯(100g)，N-羟基琥珀酰亚胺(9.2g)和N，N'-二环己基碳酰亚胺(12g)用700mL甲苯溶解。60℃反应48小时后结束，反应溶液中有大量白色固体，减压过滤除去固体，得到溶液。溶液进一步减压浓缩，加入大量乙醚得到白色沉淀物，加压过滤，真空干燥，得到粗产品80g。
将粗品80g用250mL乙酸乙酯溶解，抽滤去除残留的二环己基脲和羟基琥珀酰亚胺，收集滤液，得到粘稠的黄色液体。将粘稠的黄色液体缓慢滴加到大量乙醚(1.3L)中，得到大量白色沉淀，减压过滤，真空干燥，得到白色产品71g。
检测结果：本品为无定型物，无如图1所示XRD特征衍射峰，取代度：99％，目标分子量占比80％，数均分子量为20788，分散度1.09。DCU(二环己基脲)0.005％，戊二酸未检出，NHS残留量为0.15％，在采用内包装药用低密度聚乙烯袋，外套聚酯/铝/聚乙烯药品包装用复合膜袋包装条件下，与2～8℃下，放置6个月各项指标与0天相比取代度降为80％。其产品质量和稳定性均较差。
对比例2：
与实施例1的区别在于，将步骤(1)中的搅拌转速设定为40rpm。
结果显示：产物PEG-SG，取代度：99％，目标分子量占比75％(不符合要求)，数均分子量为20788，分散度1.20。DCU(二环己基脲)0.006％，戊二酸未检出，NHS残留量为0.20％。
对比例3：
与实施例1的区别在于，步骤(1)酯化反应中四臂聚乙二醇与反应溶剂的用量比(以质量计)为1:30。
结果显示：产物PEG-SG，取代度：99％，目标分子量占比80％(不符合要求)，数均分子量为20818，分散度1.17。DCU(二环己基脲)0.007％，戊二酸未检出，NHS残留量为0.19％。
对比例4：
与实施例1的区别在于，步骤(1)中，以5％碳酸钠水溶液洗涤替代甲醇加入反应液中以除杂。
结果显示：产物PEG-SG，取代度：99％，目标分子量占比98％，数均分子量为20488，分散度1.05。DCU(二环己基脲)0.004％，戊二酸8.5％(残留超标)，NHS残留量为0.25％。
对比例5：
与实施例1的区别在于，步骤(2)中，PEG-SG粗品用乙酸乙酯溶解后，滴加至正己烷中重结晶。
结果显示：本品为无定型物，无如图1所示XRD特征衍射峰，取代度：99％，目标分子量占比94％，数均分子量为20328，分散度1.12。DCU(二环己基脲)0.018％，戊二酸0.5％，NHS残留量为0.34％。
对比例6：
与实施例1的区别在于，步骤(2)中，PEG-SG-1与反应溶剂的用量比(以质量计)为1:6。
结果显示：产物PEG-SG，取代度：99％，目标分子量占比85％(不符合要求)，数均分子量为20478，分散度1.09。DCU(二环己基脲)0.023％，戊二酸0.15％，NHS残留量为0.28％。
对比例7：
与实施例1的区别在于，步骤(2)中，PEG-SG-1与反应溶剂的用量比(以质量计)为1:15。
结果显示：产物PEG-SG，取代度：90％(不符合要求)，目标分子量占比99％，数均分子量为20210，分散度1.12。DCU(二环己基脲)0.002％，戊二酸未检出，NHS残留量为0.14％。
最后应说明的是：以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。
Claims (8)
1.一种四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯的制备方法，其特征在于，包括：将四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯粗品在正溶剂与反溶剂的作用下经重结晶纯化制备四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺戊二酸酯；
所述正溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃中任意一种或几种；
PEG-SG-1在N,N-二环己基碳亚胺的作用下与N-羟基琥珀酰亚胺反应制得四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯粗品，PEG-SG-1、N-羟基琥珀酰亚胺、N,N-二环己基碳亚胺的摩尔比为1.0:10.0~15.0: 10.0~15.0；
以PEG-SG-1为原料制备所述四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯粗品，在制备过程中，PEG-SG-1：反应溶剂的质量比为1:8~10；
所述PEG-SG-1以四臂聚乙二醇与戊二酸酐为原料经酯化反应制得，包括利用有机溶剂与未反应完全的戊二酸酐反应以除杂的步骤；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种或两种；
所述PEG-SG-1具有式Ⅰ所示结构：
式Ⅰ；
所述四臂聚乙二醇的分子量为5000-80000；
在搅拌条件下进行所述酯化反应，搅拌转速为5~30rpm；
四臂聚乙二醇：戊二酸酐的投料摩尔比为1.0:140~150；所述酯化反应中四臂聚乙二醇与反应溶剂的质量比为1:35~40；
还包括将经酯化反应制备的PEG-SG-1粗品在正溶剂与反溶剂的作用下进行重结晶纯化以制备PEG-SG-1精制品；
所述制备PEG-SG-1精制品的反溶剂为正己烷，所述制备PEG-SG-1精制品的正溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃中任意一种或几种。
2.根据权利要求1所述四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯的制备方法，其特征在于，搅拌转速为10~20rpm。
3.根据权利要求1或2所述四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯的制备方法，其特征在于，四臂聚乙二醇：戊二酸酐的投料摩尔比为1.0:142~146；和/或，所述酯化反应中四臂聚乙二醇与反应溶剂的质量比为1:37~39。
4.根据权利要求1或2所述四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯的制备方法，其特征在于，所述制备PEG-SG-1精制品的正溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃中任意一种；或，所述制备PEG-SG-1精制品的正溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃中任意两种。
5.根据权利要求1或2所述四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯的制备方法，其特征在于，所述制备PEG-SG-1精制品的正溶剂选自质量比为1:1~1:3的乙酸乙酯和二氯甲烷混合溶液、质量比为5:1~2:1的乙酸乙酯和四氢呋喃混合溶液或质量比为1:5~1:8的二氯甲烷和四氢呋喃混合溶液。
6.根据权利要求1或2所述四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯的制备方法，其特征在于，所述制备四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯的正溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃中任意一种；或，所述制备四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯的正溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃中任意两种。
7.根据权利要求1或2所述四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯的制备方法，其特征在于，所述制备四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯的正溶剂选自质量比为3:1~1:1的乙酸乙酯和二氯甲烷混合溶液、质量比为1:1~1:3的乙酸乙酯和四氢呋喃混合溶液或质量比为1:6~1:8的二氯甲烷和四氢呋喃混合溶液。
8.根据权利要求1或2所述四臂聚乙二醇戊二酸琥珀酰亚胺酯的制备方法，其特征在于，所述反应溶剂为乙酸乙酯。
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