CN115611880A - 一种地克珠利有关物质及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本申请提供一种地克珠利有关物质及其制备方法，属于杂环化合物制备技术领域。有关物质记作杂质K，相对保留的出峰时间为0.93，面积归一法含量在0.2%以下。将所得有关物质制备液相色谱分离纯化后，得到含量95％以上的杂质K，能够作为对照品应用于地克珠利杂质的定性和定量分析，有利于提升地克珠利的用药安全。

Description

一种地克珠利有关物质及其制备方法
技术领域
本申请涉及一种地克珠利有关物质及其制备方法，属于杂环化合物制备技术领域。
背景技术
地克珠利(Diclazuril)化学名为：2,6-二氯-2-(4-氯苯)-4-(4,5-二氢-3,5-二氧代-1,2,4-三嗪-2(3H)-基)苯乙腈，结构式如下：
Figure BDA0003933428740000011
为三嗪类广谱抗球虫药，具有杀球虫效应，对球虫发育的各个阶段均有作用。作用峰期是在子孢子和第一代裂殖体的早期阶段，对鸡的柔嫩、堆型、毒害、布氏、巨型等艾美耳球虫、鸭球虫及兔球虫等均有良好的效果，其效果优于大多数目前常用的抗球虫药物，它与莫能菌素、盐霉素、马杜拉霉素类离子型聚醚类抗生素的抗球虫药及其它合成的抗球虫药均无交叉抗药性，具备高效、低毒、广谱的特点，屠宰前不需要停药，广泛用于鸡、鸭和兔球虫病，在水产养殖业中也得到一定应用，是目前较为理想的抗球虫药物。
关于地克珠利有关物质的研究中，包括美国药典USP43版、欧洲药典EP11.0版，都详细介绍了各杂质的结构式，相对保留出峰时间，含量计算校正因子和控制限度，在药典里此杂质未明确编号，也没有明确杂质结构，不利于结构的鉴定和临床用药的安全性。
发明内容
有鉴于此，本申请提供一种地克珠利有关物质，并将该有关物质记作杂质K，相对保留的出峰时间为0.93，面积归一法含量在0.2％以下。将该杂质制备成纯品并进行结构鉴定，对保证临床用药的安全性，填补地克珠利有关物质研究的空白都有很大的帮助。
杂质K的化学结构式：
Figure BDA0003933428740000021
由于地克珠利杂质K在欧洲药典中属于未知杂质，得到的杂质给出了具体的结构，填补了地克珠利有关物质数据库的空白，为地克珠利的用药安全提供了重要依据。
在确认杂质K结构式的同时，为达到以上目的，申请人还提供了上述杂质K的制备方法，满足以下合成路线。
Figure BDA0003933428740000022
进一步的，作为优选：
上述合成路线可以采用下述具体步骤：
(1)以地克珠利为起始原料，二乙二醇二甲醚作为溶剂，加入一定量的巯基乙酸和DMF，在140～150℃保温24小时，冷却加水析出，用大量水漂洗，过滤烘干得到地克珠利杂质K粗品。
(2)将步骤(1)中所得地克珠利杂质K粗品，用制备液相色谱纯化得纯品。
经过大量生产数据研究和分析后，我们发现：在合成地克珠利的过程中，最后一步脱羧反应用到的原料巯基乙酸跟杂质K的产生是相关的。本申请的工艺过程能使杂质K偏大很多，最终地克珠利杂质K的含量达到20～30％，经过制备液相色谱分离纯化后，得到含量95％以上的杂质K，对目标产物进行核磁共振、质谱、红外光谱、紫外光谱分析，最终确定其结构式。
进一步的，作为优选：
步骤(1)中，地克珠利和二乙二醇二甲醚的用量比(w/w)1:2～10，优选1:3～5，并以1:5为最佳。
步骤(1)中，地克珠利和巯基乙酸用量比(n/n)1:1～5，优选1:1～2，并以1:2为最佳。
步骤(1)中，地克珠利和DMF用量比(n/n)1:0.1～2，优选1:0.3-1，并以1:0.5为最佳。
步骤(2)中，所述的地克珠利杂质K粗品制备液相色谱分离方法：流动相A为乙腈，流动相B为0.2％甲酸，A：B＝45:55；检测波长为280nm；流速为50mL/min。
本申请对目标产物地克珠利杂质K进行红外图谱、核磁共振、质谱分析，并根据检测结果确证了其结构。
本申请的意义在于确定了地克珠利杂质K的结构，并制得的有关物质纯度高达95％以上，能够作为对照品应用于地克珠利杂质的定性和定量分析，有利于提升地克珠利的用药安全，填补了地克珠利杂质研究的空白。
附图说明
图1为本申请中地克珠利有关物质(即杂质K)的红外图谱；
图2为本申请中地克珠利有关物质(即杂质K)的核磁共振氢谱(1H-NMR)；
图3为本申请中地克珠利有关物质(即杂质K)的13C-NMR碳谱；
图4为本申请中地克珠利有关物质(即杂质K)的DEPT135°碳谱；
图5为本申请中地克珠利有关物质(即杂质K)的质谱。
具体实施方式
实施例1
本实施例制备地克珠利杂质K粗品的过程如下：
500mL四口烧瓶中加入地克珠利20.0g(0.049mol)、二乙二醇二甲醚60g、巯基乙酸4.51g(0.049mol)、DMF0.36g(0.0049mol)，升温到140℃，保温反应24小时。反应结束，冷却到常温，加入水180g析出，抽滤，用水500g分5次漂洗，烘干得到土黄色地克珠利杂质K粗品15.34g，HPLC分析，面积归一法杂质K含量21.17％。
实施例2
本实施例制备地克珠利杂质K粗品的过程如下：
500mL四口烧瓶中加入地克珠利20.0g(0.049mol)、二乙二醇二甲醚80g、巯基乙酸6.82g(0.074mol)、DMF1.10g(0.015mol)，升温到140℃，保温反应24小时。反应结束，冷却到常温，加入240g水析出，抽滤，用水500g分5次漂洗，烘干得到土黄色地克珠利杂质K粗品14.67g，HPLC分析，面积归一法杂质K含量23.82％。
实施例3
本实施例制备地克珠利杂质K粗品的过程如下：
500mL四口烧瓶中加入地克珠利20.0g(0.049mol)、二乙二醇二甲醚100g、巯基乙酸9.03g(0.098mol)、DMF1.83g(0.025mol)，升温到140℃，保温反应24小时。反应结束，冷却到常温，加入300g水析出，抽滤，用水500g分5次漂洗，烘干得到土黄色地克珠利杂质K粗品14.11g，HPLC分析，面积归一法杂质K含量28.55％。
实施例4
本实施例制备地克珠利杂质K粗品的过程如下：
500mL四口烧瓶中加入地克珠利20.0g(0.049mol)、二乙二醇二甲醚160g、巯基乙酸18.05g(0.196mol)、DMF3.58g(0.049mol)，升温到140～150℃，保温反应24小时。反应结束，冷却到常温，加入480g水析出，抽滤,用水500g分5次漂洗，烘干得到土黄色地克珠利杂质K粗品11.63g，HPLC分析，面积归一法杂质K含量22.43％。
对比实施例1-4可以看出，采用本案的制备路线，可以保证杂质K的含量均在20％以上；相同制备条件和相同地克利珠投放量情况下，实施例3配比下所制备的杂质K含量最高。
对上述实施例3所制备的地克珠利杂质K粗品进行分离纯化，过程如下：
使用液相制备色谱柱分离法对杂质K进行提取和纯化，具体的色谱柱条件见表1所示。
表1：地克珠利杂质K液相制备色谱条件
Figure BDA0003933428740000051
按上述条件进行杂质制备，收集目标杂质馏分(RT＝45～49min)，用液相色谱法测定纯度，纯度可达95％以上。收集的馏分减压蒸馏浓缩，除去绝大部分溶剂，有固体析出，用布氏漏斗将其过滤，将固体产物放入冰箱冷冻，冷冻完全后置于冷冻干燥机中进行干燥，除去剩余溶剂，得到地克珠利杂质K纯品。
质谱分析：分子量为481.7，与推测的分子式C19H11Cl3N4O3S相一致。
地克珠利杂质K红外吸收光谱(IR，图1)、核磁共振氢谱(1H-NMR，图2)、碳谱(13C-NMR即图3，DEPT135°即图4)确证了样品的结构。
最后，还需要注意的是，以上列举的仅是本发明的若干个具体实施例。显然，本发明不限于以上实施例，还可以有许多变形。本领域的普通技术人员能从本发明公开的内容直接导出或联想到的所有变形，均应认为是本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种地克珠利有关物质，其特征在于：所述有关物质记作杂质K，相对保留的出峰时间为0.93，面积归一法含量在0.2％以下，杂质K的化学结构式为：
Figure FDA0003933428730000011
2.一种权利要求1所述地克珠利有关物质的制备方法，其特征在于，制备满足以下反应方程式：
Figure FDA0003933428730000012
3.根据权利要求2所述的一种地克珠利有关物质的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)以地克珠利为起始原料，二乙二醇二甲醚作为溶剂，加入巯基乙酸和DMF，在140～150℃保温24小时，冷却加水析出，用水漂洗，过滤烘干，得到含量达到20～30％的地克珠利杂质K粗品；
(2)将地克珠利杂质K粗品用制备液相色谱纯化，即得纯品地克珠利有关物质。
4.根据权利要求2所述的一种地克珠利有关物质的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，地克珠利和二乙二醇二甲醚的质量比为1:2～10。
5.根据权利要求4所述的一种地克珠利有关物质的制备方法，其特征在于：地克珠利和二乙二醇二甲醚的质量比为1:3-8。
6.根据权利要求2所述的一种地克珠利有关物质的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，地克珠利和巯基乙酸的摩尔比为1:1～5。
7.根据权利要求6所述的一种地克珠利有关物质的制备方法，其特征在于：地克珠利和巯基乙酸的摩尔比为1:1-2。
8.根据权利要求2所述的一种地克珠利有关物质的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，地克珠利和DMF的摩尔比为1:0.1～2。
9.根据权利要求8所述的一种地克珠利有关物质的制备方法，其特征在于：地克珠利和DMF的摩尔比为1:1:0.3-1。
10.根据权利要求2所述的一种地克珠利有关物质的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，制备液相色谱分离方法：流动相A为乙腈，流动相B为0.2％甲酸，A：B＝45:55；检测波长为280nm；流速为50mL/min。
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