CN115607745A - 外泌体程控组织修复材料及制备方法 - Google Patents

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Abstract

本申请提供的外泌体程控组织修复材料，包括：柔性基底、生长于所述柔性基底表面的干细胞以及用于将所述干细胞封装于所述柔性基底表面的水凝胶，所述干细胞可持续释放包含生物活性分子的外泌体囊泡，所述柔性基底可将外场能量转化为电，并激发其表面生长的所述干细胞定向引导分化，进而调控其所释放的所述外泌体囊泡中的不同类型生物活性分子的比例和含量，从而满足组织器官在其再生修复不同阶段下对生物活性分子的差异化需求。相较现有基于外泌体囊泡的组织修复材料，本申请提供的外泌体程控组织修复材料，通过外场介导材料中干细胞外泌体囊泡的持续、可控释放，有序调控受损组织器官处细胞的行为功能，从而促进组织器官的再生修复。

Description

外泌体程控组织修复材料及制备方法
技术领域
本申请涉及生物材料和再生医学领域，特别涉及一种外泌体程控组织修复材料及其制备方法。
背景技术
组织修复在应对因组织器官损伤、衰老、病变等多个方面均有着重要意义。在组织修复过程中，需要有序调控参与组织修复的细胞的行为功能。因此，营造可有序调控细胞行为功能的细胞微环境至关重要。在组织再生修复时，天然细胞微环境主要通过细胞外基质与细胞的相互作用以及细胞间的相互作用实现细胞行为功能的有序调控。特别是，在细胞间相互作用中，外泌体囊泡是实现细胞间通讯的主要方式：上游细胞通过释放包含有生长因子、核酸片段等生物活性分子的外泌体囊泡，并由下游细胞接收并激活特定的信号通路，从而调控下游细胞的行为功能。基于外泌体囊泡强大的细胞行为功能调控能力，其近年来被广泛用于组织再生修复领域。特别是，干细胞分泌的外泌体囊泡往往包含更为丰富的细胞调控生物活性分子，对于多种组织器官的再生修复具有显著的促进作用。
目前，基于外泌体囊泡的组织修复材料和策略主要通过将提取的外泌体囊泡负载于组织修复材料，进而通过控释的方式释放实现对细胞行为功能的调控乃至促进组织的再生修复。尽管此类策略在不同组织再生修复领域均取得了不错的效果，但此类策略一方面会随负载外泌体囊泡的消耗殆尽而丧失持续促进组织修复的能力；一方面还难以匹配组织再生修复不同阶段对生物活性分子的差异化需求、按需调控外泌体囊泡中的生物活性分子类型。
发明内容
鉴于此，有必要针对现有技术中存在的缺陷提供一种有序调控受损组织器官处细胞的行为功能的外泌体程控组织修复材料及其制备方法。
为解决上述问题，本申请采用下述技术方案：
本申请的目的之一，提供了一种外泌体程控组织修复材料，
柔性基底、生长于所述柔性基底表面的干细胞以及用于将所述干细胞封装于所述柔性基底表面的水凝胶，所述干细胞可持续释放包含生物活性分子的外泌体囊泡，所述柔性基底可将外场能量转化为电，并激发其表面生长的所述干细胞定向引导分化，进而调控其所释放的所述外泌体囊泡中的不同类型生物活性分子的比例和含量，所述外场能量包括光或磁场或超声。
在其中一些实施例中，所述柔性基底的厚度为50–500μm。
在其中一些实施例中，所述柔性基底的表面形貌为平面或三维结构，所述三维结构包括微槽阵列、微锥阵列、微柱阵列中至少一种。
在其中一些实施例中，所述三维结构的尺寸宽度为50nm–50μm，高度为50nm–50μm，间距为50nm–50μm。
在其中一些实施例中，所述柔性基底为压电材料、光致形变材料复合压电材料、光伏材料、上转换材料复合光伏材料、光热材料复合热释电材料、磁热材料复合热释电材料、压电离子凝胶中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述压电材料包括压电晶体或压电陶瓷或聚偏氟乙烯类铁电聚合物或压电聚合物，所述压电晶体包括石英晶体或镓酸锂或锗酸锂或锗酸钛或钽酸锂；所述压电陶瓷包括钛酸钡或锆钛酸铅或偏铌酸铅或铌酸铅钡锂；所述聚偏氟乙烯类铁电聚合物包括聚(偏氟乙烯)或聚(偏氟乙烯-三氟乙烯)[P(VDF-TrFE)共聚物]或聚(偏氟乙烯-氯氟乙烯)[P(VDF-CFE)共聚物]或聚(偏氟乙烯-氯化三氟乙烯)[P(VDF-CTFE)共聚物]或聚(偏氟乙烯-六氟丙烯)[P(VDF-HFP)共聚物]或聚(偏氟乙烯-三氟乙烯-氯氟乙烯)[P(VDF-TrFE-CFE)三聚物]或聚(偏氟乙烯-三氟乙烯-氯化三氟乙烯)[P(VDF-TrFE-CTFE)三聚物]或聚(偏氟乙烯-三氟乙烯-六氟丙烯)[P(VDF-TrFE-HFP)三聚物]；所述压电聚合物包括奇数尼龙或聚丙烯腈或亚乙烯基二氰及其共聚物或聚脲或聚苯基氰基醚或聚氯乙烯或聚醋酸乙烯或聚丙烯或聚四氟乙烯。
在其中一些实施例中，所述光致形变材料复合压电材料为下述光致形变材料和所述压电材料中的任意一种的组合；其中，所述光致形变材料包括光致异构材料或铁电类无机光致形变材料中的至少一种，所述光致异构材料包括偶氮苯及其衍生物、螺吡喃及其衍生物中的至少一种；所述铁电类无机光致形变材料包括钛酸铅、钛酸钡、铌酸钾、铌酸锂、钽酸锂、铋层状钙钛矿结构铁电体、钨青铜型铁电体、铁酸铋、磷酸二氢钾、硫酸三甘酸氨、罗息盐、钙钛矿型有机金属卤化物铁电体中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述光伏材料包括以下物质中的至少一种：聚乙炔、聚噻吩、聚苯胺、聚吡咯及其衍生物和共聚物的有机光伏材料。
在其中一些实施例中，所述上转换材料复合光伏材料为下述上转换材料和所述压电材料中的任意一种组合；其中，所述上转换材料包括氧化钇、硫氧化钇、氟化镧、氟钇化钠、氟钆化钠中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述光热材料复合热释电材料包括光热材料和热释电材料中的任意一种组合；其中，所述光热材料包括炭黑、碳纳米管、石墨烯、黑磷、聚多巴胺、金纳米棒、镓铟合金液体金属中的至少一种；所述热释电材料包括聚偏氟乙烯类铁电聚合物及钙钛矿型铁电陶瓷中的至少一种，所述聚偏氟乙烯类铁电聚合物包括聚(偏氟乙烯)、聚(偏氟乙烯-三氟乙烯)[P(VDF-TrFE)共聚物]、聚(偏氟乙烯-氯氟乙烯)[P(VDF-CFE)共聚物]、聚(偏氟乙烯-氯化三氟乙烯)[P(VDF-CTFE)共聚物]、聚(偏氟乙烯-六氟丙烯)[P(VDF-HFP)共聚物]、聚(偏氟乙烯-三氟乙烯-氯氟乙烯)[P(VDF-TrFE-CFE)三聚物]、聚(偏氟乙烯-三氟乙烯-氯化三氟乙烯)[P(VDF-TrFE-CTFE)三聚物]及聚(偏氟乙烯-三氟乙烯-六氟丙烯)[P(VDF-TrFE-HFP)三聚物]中的至少一种，所述钙钛矿型铁电陶瓷包括钛酸钡、锆钛酸铅、偏铌酸铅、铌酸铅钡锂中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述磁热材料复合热释电材料为下述磁热材料和所述热释电材料中的任意一种组合；其中，所述磁热材料包括汝铁硼合金、四氧化三铁、铁、钴、镍、钆中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述压电离子凝胶材料包括聚丙烯酸和聚丙烯酰胺复合凝胶、聚丙烯酸和壳聚糖复合凝胶、海藻酸钠和聚丙烯酰胺复合凝胶、聚丙烯酸和胆碱复合凝胶、海藻酸钠和胆碱复合凝胶、甲基丙烯酸酰化明胶和胆碱复合凝胶、甲基丙烯酸酰化透明质酸和胆碱复合凝胶中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述干细胞包括全能干细胞、多能干细胞、诱导多能干细胞及成体单能干细胞中的至少一种，所述全能干细胞包括胚胎干细胞，所述多能干细胞包括间充质干细胞，所述成体单能干细胞包括角膜干细胞或神经干细胞或内皮前体细胞或内皮干细胞中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述水凝胶为下述材料中至少一种：海藻酸盐、壳聚糖、明胶及其衍生物、胶原蛋白及其衍生物、透明质酸及其衍生物、细胞外基质蛋白及其衍生物、丝素蛋白及其衍生物、琼脂糖、卡拉胶、葡聚糖、基底膜基质、聚己内酯、聚乙二醇及其衍生物、丙二醇与环氧乙醚嵌段聚合物、聚乙烯吡咯烷酮。
在其中一些实施例中，所述水凝胶层厚度为50–500μm。
本申请的目的之二，提供了一种外泌体程控组织修复材料的制备方法，包括下述步骤：
制备所述柔性基底；
在所述柔性基底表面生长所述干细胞；
将所述水凝胶预交联于所述柔性基底表面以使所述干细胞封装于所述柔性基底表面，得到所述的外泌体程控组织修复材料。
在其中一些实施例中，在制备所述柔性基底的步骤中，具体包括下述步骤：采用流延法或旋涂法制备所述柔性基底。
在其中一些实施例中，通过光刻、等离子干法刻蚀或机械加工在所述柔性基底表面形成平面或三维结构，所述三维结构包括微槽阵列、微锥阵列、微柱阵列中至少一种。
在其中一些实施例中，所述干细胞的接种密度为103–106细胞/平方厘米。
在其中一些实施例中，所述交联的交联方式为离子交联、紫外光交联中至少一种。
本申请采用上述技术方案，其有益效果如下：
本申请提供的外泌体程控组织修复材料，包括：柔性基底、生长于所述柔性基底表面的干细胞以及用于将所述干细胞封装于所述柔性基底表面的水凝胶，所述干细胞可持续释放包含生物活性分子的外泌体囊泡，所述柔性基底可将外场能量转化为电，并激发其表面生长的所述干细胞定向引导分化，进而调控其所释放的所述外泌体囊泡中的不同类型生物活性分子的比例和含量，从而满足组织器官在其再生修复不同阶段下对生物活性分子的差异化需求。相较现有基于外泌体囊泡的组织修复材料，本申请提供的外泌体程控组织修复材料，通过外场介导材料中干细胞外泌体囊泡的持续、可控释放，有序调控受损组织器官处细胞的行为功能，从而促进组织器官的再生修复。
附图说明
为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案，下面将对本申请实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面所描述的附图仅仅是本申请的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本申请实施例提供的外泌体程控组织修复材料的结构示意图。
图2为申请本实施例提供的外泌体程控组织修复材料的步骤流程图。
具体实施方式
下面详细描述本申请的实施例，所述实施例的示例在附图中示出，其中自始至终相同或类似的标号表示相同或类似的元件或具有相同或类似功能的元件。下面通过参考附图描述的实施例是示例性的，旨在用于解释本申请，而不能理解为对本申请的限制。
在本申请的描述中，需要理解的是，术语“上”、“下”、“水平”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本申请和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本申请的限制。
此外，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本申请的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
为了使本申请的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本申请进行进一步详细说明。
请参阅图1，本申请一实施例提供的一种外泌体程控组织修复材料的结构示意图，包括：柔性基底110、生长于所述柔性基底110表面的干细胞120以及用于将所述干细胞120封装于所述柔性基底110表面的水凝胶130，所述干细胞120可持续释放包含生物活性分子的外泌体囊泡，所述柔性基底110可将外场能量转化为电，并激发其表面生长的所述干细胞120定向引导分化，进而调控其所释放的所述外泌体囊泡中的不同类型生物活性分子的比例和含量，所述外场能量包括光或磁场或超声所述柔性基底。
在其中一些实施例中，所述柔性基底的厚度为50–500μm。
在其中一些实施例中，所述柔性基底的表面形貌为平面或三维结构，所述三维结构包括微槽阵列、微锥阵列、微柱阵列中至少一种。
在其中一些实施例中，所述三维结构的尺寸宽度为50nm–50μm，高度为50nm–50μm，间距为50nm–50μm。
在其中一些实施例中，所述柔性基底为压电材料、光致形变材料复合压电材料、光伏材料、上转换材料复合光伏材料、光热材料复合热释电材料、磁热材料复合热释电材料、压电离子凝胶中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述压电材料包括压电晶体或压电陶瓷或聚偏氟乙烯类铁电聚合物或压电聚合物，所述压电晶体包括石英晶体或镓酸锂或锗酸锂或锗酸钛或钽酸锂；所述压电陶瓷包括钛酸钡或锆钛酸铅或偏铌酸铅或铌酸铅钡锂；所述聚偏氟乙烯类铁电聚合物包括聚(偏氟乙烯)或聚(偏氟乙烯-三氟乙烯)[P(VDF-TrFE)共聚物]或聚(偏氟乙烯-氯氟乙烯)[P(VDF-CFE)共聚物]或聚(偏氟乙烯-氯化三氟乙烯)[P(VDF-CTFE)共聚物]或聚(偏氟乙烯-六氟丙烯)[P(VDF-HFP)共聚物]或聚(偏氟乙烯-三氟乙烯-氯氟乙烯)[P(VDF-TrFE-CFE)三聚物]或聚(偏氟乙烯-三氟乙烯-氯化三氟乙烯)[P(VDF-TrFE-CTFE)三聚物]或聚(偏氟乙烯-三氟乙烯-六氟丙烯)[P(VDF-TrFE-HFP)三聚物]；所述压电聚合物包括奇数尼龙或聚丙烯腈或亚乙烯基二氰及其共聚物或聚脲或聚苯基氰基醚或聚氯乙烯或聚醋酸乙烯或聚丙烯或聚四氟乙烯。
在其中一些实施例中，所述光致形变材料复合压电材料为下述光致形变材料和所述压电材料中的任意一种的组合；其中，所述光致形变材料包括光致异构材料或铁电类无机光致形变材料中的至少一种，所述光致异构材料包括偶氮苯及其衍生物、螺吡喃及其衍生物中的至少一种；所述铁电类无机光致形变材料包括钛酸铅、钛酸钡、铌酸钾、铌酸锂、钽酸锂、铋层状钙钛矿结构铁电体、钨青铜型铁电体、铁酸铋、磷酸二氢钾、硫酸三甘酸氨、罗息盐、钙钛矿型有机金属卤化物铁电体中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述光伏材料包括以下物质中的至少一种：聚乙炔、聚噻吩、聚苯胺、聚吡咯及其衍生物和共聚物的有机光伏材料。
在其中一些实施例中，所述上转换材料复合光伏材料为下述上转换材料和所述压电材料中的任意一种组合；其中，所述上转换材料包括氧化钇、硫氧化钇、氟化镧、氟钇化钠、氟钆化钠中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述光热材料复合热释电材料包括光热材料和热释电材料中的任意一种组合；其中，所述光热材料包括炭黑、碳纳米管、石墨烯、黑磷、聚多巴胺、金纳米棒、镓铟合金液体金属中的至少一种；所述热释电材料包括聚偏氟乙烯类铁电聚合物及钙钛矿型铁电陶瓷中的至少一种，所述聚偏氟乙烯类铁电聚合物包括聚(偏氟乙烯)、聚(偏氟乙烯-三氟乙烯)[P(VDF-TrFE)共聚物]、聚(偏氟乙烯-氯氟乙烯)[P(VDF-CFE)共聚物]、聚(偏氟乙烯-氯化三氟乙烯)[P(VDF-CTFE)共聚物]、聚(偏氟乙烯-六氟丙烯)[P(VDF-HFP)共聚物]、聚(偏氟乙烯-三氟乙烯-氯氟乙烯)[P(VDF-TrFE-CFE)三聚物]、聚(偏氟乙烯-三氟乙烯-氯化三氟乙烯)[P(VDF-TrFE-CTFE)三聚物]及聚(偏氟乙烯-三氟乙烯-六氟丙烯)[P(VDF-TrFE-HFP)三聚物]中的至少一种，所述钙钛矿型铁电陶瓷包括钛酸钡、锆钛酸铅、偏铌酸铅、铌酸铅钡锂中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述磁热材料复合热释电材料为下述磁热材料和所述热释电材料中的任意一种组合；其中，所述磁热材料包括汝铁硼合金、四氧化三铁、铁，钴，镍、钆中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述压电离子凝胶材料包括聚丙烯酸和聚丙烯酰胺复合凝胶、聚丙烯酸和壳聚糖复合凝胶、海藻酸钠和聚丙烯酰胺复合凝胶、聚丙烯酸和胆碱复合凝胶、海藻酸钠和胆碱复合凝胶、甲基丙烯酸酰化明胶和胆碱复合凝胶、甲基丙烯酸酰化透明质酸和胆碱复合凝胶中的至少一种。
所述干细胞包括全能干细胞、多能干细胞、诱导多能干细胞及成体单能干细胞中的至少一种，所述全能干细胞包括胚胎干细胞，所述多能干细胞包括间充质干细胞，所述成体单能干细胞包括角膜干细胞或神经干细胞或内皮前体细胞或内皮干细胞中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述水凝胶为下述材料中至少一种：海藻酸盐、壳聚糖、明胶及其衍生物、胶原蛋白及其衍生物、透明质酸及其衍生物、细胞外基质蛋白及其衍生物、丝素蛋白及其衍生物、琼脂糖、卡拉胶、葡聚糖、基底膜基质、聚己内酯、聚乙二醇及其衍生物、丙二醇与环氧乙醚嵌段聚合物、聚乙烯吡咯烷酮。
在其中一些实施例中，所述水凝胶层厚度为50–500μm。
可以理解，本申请上述实施例对具体的柔性基底、干细胞和水凝胶类型没有严格要求，它/它们的选择取决于最终用途及用途所期望的效果。例如，为保证在具有治疗意义的干细胞外泌体囊泡持续释放，需保证所选功能柔性基底和水凝胶均具备良好的生物相容性、生物可降解性、低免疫原性；为实现外场介导下干细胞分化和外泌体囊泡分泌的调控，需保证所选功能柔性基底能在外场激发下产生足够细胞响应的电刺激，且不影响细胞的活性。
本申请提供的外泌体程控组织修复材料，通过外场介导材料中干细胞外泌体囊泡的持续、可控释放，有序调控受损组织器官处细胞的行为功能，从而促进组织器官的再生修复。
请参阅图2，为本申请提供的所述的外泌体程控组织修复材料的制备方法的步骤流程图，包括下述步骤S110至步骤S130，以下详细说明各个步骤的实现方式。
步骤S110：制备所述柔性基底。
在其中一些实施例中，在制备所述柔性基底的步骤中，具体包括下述步骤：采用流延法或旋涂法制备所述柔性基底。
步骤S120：在所述柔性基底表面生长所述干细胞。
在其中一些实施例中，通过光刻、等离子干法刻蚀或机械加工在所述柔性基底表面形成平面或三维结构，所述三维结构包括微槽阵列、微锥阵列、微柱阵列中至少一种。
进一步地，所述干细胞的接种密度为103–106细胞/平方厘米。
步骤S130：将所述水凝胶预交联于所述柔性基底表面以使所述干细胞封装于所述柔性基底表面，得到所述的外泌体程控组织修复材料。
在其中一些实施例中，所述交联的交联方式为离子交联、紫外光交联中至少一种。
本申请提供的外泌体程控组织修复材料制备方法，相较现有的外泌体程控组织修复材料，无需复杂的制备工艺和集成封装技术，制备工艺简单，制备得到的外泌体程控组织修复材料可用于组织器官的再生修复。
以下结合具体实施例对本申请上述技术方案进行详细说明。
实施例1
一种基于活性界面的外泌体程控组织修复材料，结构如图1所示，该组织修复材料包括功能柔性基底，在功能柔性基底粘附生长的干细胞，用于干细胞封装的水凝胶；其中，功能柔性基底由压电材料制成，干细胞为间充质干细胞，水凝胶为钙离子交联的海藻酸钠。
本实施例中，功能柔性基底表面形貌为平整无结构表面，厚度为50μm，其材质为可在超声外场介导下产电的聚偏氟乙烯；所接种的间充质干细胞为小鼠骨髓源间充质干细胞；水凝胶材质为钙离子交联的海藻酸钠，厚度为50μm。
所述基于活性界面的外泌体程控组织修复材料的制备方法，包括以下步骤：
1)功能柔性基底制备；
使用二甲基亚砜作溶剂，配置浓度为10w/v％的聚偏氟乙烯溶液；在表面平整的硅片表面流延浇注聚偏氟乙烯溶液，80摄氏度下烘干，制得具有平面表面形貌的功能柔性基底；将制得的功能柔性基底通过钴源辐照，以15kGy的辐照剂量和30分钟的辐照时间，完成材料灭菌。
2)干细胞接种；
使用胰酶消化得到的小鼠骨髓源间充质干细胞的细胞悬液，在灭菌处理后的功能柔性基底表面，以106细胞/平方厘米的接种密度接种细胞。
3)水凝胶封装；
在细胞接种至少24小时后，将3w/v％的海藻酸钠水凝胶预聚液覆盖接种干细胞的功能柔性基底表面，而后滴加0.3M的氯化钙水溶液，通过离子交联完成封装水凝胶交联，得到基于活性界面的外泌体程控组织修复材料。
实施例2
一种基于活性界面的外泌体程控组织修复材料，结构如图1所示，该组织修复材料包括功能柔性基底，在功能柔性基底粘附生长的干细胞，用于干细胞封装的水凝胶；其中，功能柔性基底由光致形变材料复合压电材料，干细胞为胚胎干细胞，水凝胶为甲基丙烯酸酰化明胶。
本实施例中，功能柔性基底表面形貌为微槽阵列结构(微槽宽：50μm、高：50μm、间距：50μm)，基底材料厚度为500μm，其材质为可在可见光辐照介导下产电的聚偏氟乙烯和偶氮苯复合物；所接种的胚胎干细胞为小鼠胚胎干细胞；水凝胶材质为甲基丙烯酸酰化明胶，厚度为500μm。
所述基于活性界面的外泌体程控组织修复材料的制备方法，包括以下步骤：
1)功能柔性基底制备；
使用二甲基亚砜作溶剂，配置聚偏氟乙烯浓度为5w/v％、偶氮苯浓度为1w/v％的混合溶液；在机械加工得到的微槽阵列结构(微槽宽：50μm、高：50μm、间距：50μm)模板表面流延浇注该混合溶液，80摄氏度下烘干，制得具有微槽阵列表面形貌的功能柔性基底；将制得的功能柔性基底通过钴源辐照，以15kGy的辐照剂量和30分钟的辐照时间，完成材料灭菌。
2)干细胞接种；
使用胰酶消化得到的小鼠胚胎干细胞的细胞悬液，在灭菌处理后的功能柔性基底表面，以104细胞/平方厘米的接种密度接种细胞。
3)水凝胶封装；
在细胞接种至少24小时后，将加有0.1w/v％2959光引发剂的10w/v％的甲基丙烯酸酰化明胶水凝胶预聚液覆盖接种干细胞的功能柔性基底表面，而后在紫外交联仪辐照下反应10分钟，通过紫外光交联完成封装水凝胶交联，得到基于活性界面的外泌体程控组织修复材料。
实施例3
一种基于活性界面的外泌体程控组织修复材料，结构如图1所示，该组织修复材料包括功能柔性基底，在功能柔性基底粘附生长的干细胞，用于干细胞封装的水凝胶；其中，功能柔性基底由光伏材料制成，干细胞为诱导多功能干细胞，水凝胶为钙离子交联的海藻酸钠。
本实施例中，功能柔性基底表面形貌为平整无结构表面，厚度为50μm，其材质为可在可见光辐照介导下产电的聚-3己基噻吩(P3HT)；所接种的小鼠胚胎干细胞为小鼠成纤维细胞源诱导多功能干细胞；水凝胶材质为钙离子交联的海藻酸钠，厚度为50μm。
所述基于活性界面的外泌体程控组织修复材料的制备方法，包括以下步骤：
1)功能柔性基底制备；
使用1,2-二氯代苯作溶剂，配置浓度为30mg/mL的P3HT溶液；在表面平整的硅片表面浇注该溶液，60摄氏度下旋涂，制得具有平面形貌的功能柔性基底；将制得的功能柔性基底通过钴源辐照，以15kGy的辐照剂量和30分钟的辐照时间，完成材料灭菌。
2)干细胞接种；
使用胎胰酶消化得到的小鼠成纤维细胞源诱导多功能干细胞的细胞悬液，在灭菌处理后的功能柔性基底表面，以103细胞/平方厘米的接种密度接种细胞。
3)水凝胶封装；
在细胞接种培养24小时后，将3w/v％的海藻酸钠水凝胶预聚液覆盖接种干细胞的功能柔性基底表面，而后滴加0.3M的氯化钙水溶液，通过离子交联完成封装水凝胶交联，得到基于活性界面的外泌体程控组织修复材料。
实施例4
一种基于活性界面的外泌体程控组织修复材料，结构如图1所示，该组织修复材料包括功能柔性基底，在功能柔性基底粘附生长的干细胞，用于干细胞封装的水凝胶；其中，功能柔性基底由上转换材料复合光伏材料制成，干细胞为间充质干细胞，水凝胶为钙离子交联的海藻酸钠。
本实施例中，功能柔性基底表面形貌为平整无结构表面，厚度为100μm，其材质为可在可见光辐照介导下产电的聚-3己基噻吩(P3HT)；所接种的间充质细胞为小鼠骨髓源间充质干细胞；水凝胶材质为钙离子交联的海藻酸钠，厚度为100μm。
所述基于活性界面的外泌体程控组织修复材料的制备方法，包括以下步骤：
1)功能柔性基底制备；
使用1,2-二氯代苯作溶剂，配置含有30mg/mL P3HT和0.1mg/mL氟钆化钠的混合物溶液；在表面平整的硅片表面浇注该溶液，60摄氏度下旋涂，制得具有平面形貌的功能柔性基底；将制得的功能柔性基底通过钴源辐照，以15kGy的辐照剂量和30分钟的辐照时间，完成材料灭菌。
2)干细胞接种；
使用胰酶消化得到的小鼠骨髓源间充质干细胞的细胞悬液，在灭菌处理后的功能柔性基底表面，以106细胞/平方厘米的接种密度接种细胞。
3)水凝胶封装；
在细胞接种培养14天后，将3w/v％的海藻酸钠水凝胶预聚液覆盖接种干细胞的功能柔性基底表面，而后滴加0.3M的氯化钙水溶液，通过离子交联完成封装水凝胶交联，得到基于活性界面的外泌体程控组织修复材料。
实施例5
一种基于活性界面的外泌体程控组织修复材料，结构如图1所示，该组织修复材料包括功能柔性基底，在功能柔性基底粘附生长的干细胞，用于干细胞封装的水凝胶；其中，功能柔性基底由光热材料复合热释电材料制成，干细胞为间充质干细胞，水凝胶为钙离子交联的海藻酸钠。
本实施例中，功能柔性基底表面形貌为微锥阵列表面，微锥宽：5μm、高：5μm、间距：5μm，基底厚度为200μm，其材质为可在近红外光辐照介导下产电的P(VDF-TrFE)共聚物和聚多巴胺的复合物；所接种的由间充质干细胞为小鼠骨髓源间充质干细胞；水凝胶材质为钙离子交联的海藻酸钠，厚度为200μm。
所述基于活性界面的外泌体程控组织修复材料的制备方法，包括以下步骤：
1)功能柔性基底制备；
使用二甲基亚砜作溶剂，配置含10w/v％聚偏氟乙烯和0.1w/v％聚多巴胺的混合溶液；在等离子体干法刻蚀得到的微锥阵列结构(微锥宽：5μm、高：5μm、间距：5μm)模板表面流延浇注该混合溶液，80摄氏度下烘干，制得具有微锥阵列表面形貌的功能柔性基底；将制得的功能柔性基底通过钴源辐照，以15kGy的辐照剂量和30分钟的辐照时间，完成材料灭菌。
2)干细胞接种；
使用胰酶消化得到的小鼠骨髓源间充质干细胞的细胞悬液，在灭菌处理后的功能柔性基底表面，以106细胞/平方厘米的接种密度接种细胞。
3)水凝胶封装；
在细胞接种至少24小时后，将3w/v％的海藻酸钠水凝胶预聚液覆盖接种干细胞的功能柔性基底表面，而后滴加0.3M的氯化钙水溶液，通过离子交联完成封装水凝胶交联，得到基于活性界面的外泌体程控组织修复材料。
实施例6
一种基于活性界面的外泌体程控组织修复材料，结构如图1所示，该组织修复材料包括功能柔性基底，在功能柔性基底粘附生长的干细胞，用于干细胞封装的水凝胶；其中，功能柔性基底由磁热材料复合热释电材料制成，干细胞为间充质干细胞，水凝胶为钙离子交联的海藻酸钠。
本实施例中，功能柔性基底表面形貌为为微柱阵列表面，微柱宽：5μm、高：5μm、间距：5μm，基底厚度为50μm，其材质为可在交变磁场介导下产电的P(VDF-TrFE)共聚物和四氧化三铁的复合物；所接种的间充质干细胞为小鼠骨髓源间充质干细胞；水凝胶材质为钙离子交联的海藻酸钠，厚度为50μm。
所述基于活性界面的外泌体程控组织修复材料的制备方法，包括以下步骤：
1)功能柔性基底制备；
使用二甲基亚砜作溶剂，配置含10w/v％聚偏氟乙烯和5mg/mL四氧化三铁纳米粒子的混合溶液；在光刻得到的微柱阵列结构(微柱宽：5μm、高：5μm、间距：5μm)模板表面流延浇注该混合溶液，制得具有微柱阵列表面形貌的功能柔性基底；将制得的功能柔性基底通过钴源辐照，以15kGy的辐照剂量和30分钟的辐照时间，完成材料灭菌。
2)干细胞接种；
使用胰酶消化得到的小鼠骨髓源间充质干细胞的细胞悬液，在灭菌处理后的功能柔性基底表面，以106细胞/平方厘米的接种密度接种细胞。
3)水凝胶封装；
在细胞接种至少24小时后，将3w/v％的海藻酸钠水凝胶预聚液覆盖接种干细胞的功能柔性基底表面，而后滴加0.3M的氯化钙水溶液，通过离子交联完成封装水凝胶交联，得到基于活性界面的外泌体程控组织修复材料。
实施例7
一种基于活性界面的外泌体程控组织修复材料，结构如图1所示，该组织修复材料包括功能柔性基底，在功能柔性基底粘附生长的干细胞，用于干细胞封装的水凝胶；其中，功能柔性基底由压电离子凝胶材料制成，干细胞为成体单能干细胞，水凝胶为钙离子交联的海藻酸钠。
本实施例中，功能柔性基底表面形貌为为微柱阵列表面，微柱宽：50nm、高：50nm、间距：50nm，基底厚度为50μm，其材质为可在超声介导下产电的聚甲基丙烯酸和胆碱的复合物；所接种的成体单能干细胞为小鼠神经干细胞；水凝胶材质为钙离子交联的海藻酸钠，厚度为50μm。
所述基于活性界面的外泌体程控组织修复材料的制备方法，包括以下步骤：
1)功能柔性基底制备；
配置含10w/v％甲基丙烯酸和3w/v％氯化胆碱和0.1w/v％2959光引发剂的水溶液；在光刻得到的微柱阵列结构(微柱宽：50nm、高：50nm、间距：50nm)模板表面流延浇注该混合溶液，紫外交联仪辐照下反应10分钟，制得具有微柱阵列表面形貌的功能柔性基底；将制得的功能柔性基底通过钴源辐照，以15kGy的辐照剂量和30分钟的辐照时间，完成材料灭菌。
2)干细胞接种；
使用胰酶消化得到的小鼠神经干细胞的细胞悬液，在灭菌处理后的功能柔性基底表面，以106细胞/平方厘米的接种密度接种细胞。
3)水凝胶封装；
在细胞接种至少24小时后，将3w/v％的海藻酸钠水凝胶预聚液覆盖接种干细胞的功能柔性基底表面，而后滴加0.3M的氯化钙水溶液，通过离子交联完成封装水凝胶交联，得到基于活性界面的外泌体程控组织修复材料。
可以理解，以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上仅为本申请的较佳实施例而已，仅具体描述了本申请的技术原理，这些描述只是为了解释本申请的原理，不能以任何方式解释为对本申请保护范围的限制。基于此处解释，凡在本申请的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进，及本领域的技术人员不需要付出创造性的劳动即可联想到本申请的其他具体实施方式，均应包含在本申请的保护范围之内。

Claims (20)

1.一种外泌体程控组织修复材料，其特征在于，包括：柔性基底、生长于所述柔性基底表面的干细胞以及用于将所述干细胞封装于所述柔性基底表面的水凝胶，所述干细胞可持续释放包含生物活性分子的外泌体囊泡，所述柔性基底可将外场能量转化为电，并激发其表面生长的所述干细胞定向引导分化，进而调控其所释放的所述外泌体囊泡中的不同类型生物活性分子的比例和含量，所述外场能量包括光或磁场或超声。
2.如权利要求1所述的外泌体程控组织修复材料，其特征在于，所述柔性基底的厚度为50–500μm。
3.如权利要求1所述的外泌体程控组织修复材料，其特征在于，所述柔性基底的表面形貌为平面或三维结构，所述三维结构包括微槽阵列、微锥阵列、微柱阵列中至少一种。
4.如权利要求1所述基于活性界面的外泌体程控组织修复材料，其特征在于，所述三维结构的尺寸宽度为50nm–50μm，高度为50nm–50μm，间距为50nm–50μm。
5.如权利要求1或2或3或4所述的外泌体程控组织修复材料，其特征在于，所述柔性基底为压电材料、光致形变材料复合压电材料、光伏材料、上转换材料复合光伏材料、光热材料复合热释电材料、磁热材料复合热释电材料、压电离子凝胶中的至少一种。
6.如权利要求5所述的外泌体程控组织修复材料，其特征在于，所述压电材料包括压电晶体或压电陶瓷或聚偏氟乙烯类铁电聚合物或压电聚合物，所述压电晶体包括石英晶体或镓酸锂或锗酸锂或锗酸钛或钽酸锂；所述压电陶瓷包括钛酸钡或锆钛酸铅或偏铌酸铅或铌酸铅钡锂；所述聚偏氟乙烯类铁电聚合物包括聚(偏氟乙烯)或聚(偏氟乙烯-三氟乙烯)[P(VDF-TrFE)共聚物]或聚(偏氟乙烯-氯氟乙烯)[P(VDF-CFE)共聚物]或聚(偏氟乙烯-氯化三氟乙烯)
[P(VDF-CTFE)共聚物]或聚(偏氟乙烯-六氟丙烯)[P(VDF-HFP)共聚物]或聚(偏氟乙烯-三氟乙烯-氯氟乙烯)[P(VDF-TrFE-CFE)三聚物]或聚(偏氟乙烯-三氟乙烯-氯化三氟乙烯)[P(VDF-TrFE-CTFE)三聚物]或聚(偏氟乙烯-三氟乙烯-六氟丙烯)[P(VDF-TrFE-HFP)三聚物]；所述压电聚合物包括奇数尼龙或聚丙烯腈或亚乙烯基二氰及其共聚物或聚脲或聚苯基氰基醚或聚氯乙烯或聚醋酸乙烯或聚丙烯或聚四氟乙烯。
7.如权利要求5或6所述的外泌体程控组织修复材料，其特征在于，所述光致形变材料复合压电材料为下述光致形变材料和所述压电材料中的任意一种的组合；其中，所述光致形变材料包括光致异构材料或铁电类无机光致形变材料中的至少一种，所述光致异构材料包括偶氮苯及其衍生物、螺吡喃及其衍生物中的至少一种；所述铁电类无机光致形变材料包括钛酸铅、钛酸钡、铌酸钾、铌酸锂、钽酸锂、铋层状钙钛矿结构铁电体、钨青铜型铁电体、铁酸铋、磷酸二氢钾、硫酸三甘酸氨、罗息盐、钙钛矿型有机金属卤化物铁电体中的至少一种。
8.如权利要求5所述的外泌体程控组织修复材料，其特征在于，所述光伏材料包括以下物质中的至少一种：聚乙炔、聚噻吩、聚苯胺、聚吡咯及其衍生物和共聚物的有机光伏材料。
9.如权利要求5或6所述的外泌体程控组织修复材料，其特征在于，所述上转换材料复合光伏材料为下述上转换材料和所述压电材料中的任意一种组合；其中，所述上转换材料包括氧化钇、硫氧化钇、氟化镧、氟钇化钠、氟钆化钠中的至少一种。
10.如权利要求5所述的外泌体程控组织修复材料，其特征在于，所述光热材料复合热释电材料包括光热材料和热释电材料中的任意一种组合；其中，所述光热材料包括炭黑、碳纳米管、石墨烯、黑磷、聚多巴胺、金纳米棒、镓铟合金液体金属中的至少一种；所述热释电材料包括聚偏氟乙烯类铁电聚合物及钙钛矿型铁电陶瓷中的至少一种，所述聚偏氟乙烯类铁电聚合物包括聚(偏氟乙烯)、聚(偏氟乙烯-三氟乙烯)[P(VDF-TrFE)共聚物]、聚(偏氟乙烯-氯氟乙烯)[P(VDF-CFE)共聚物]、聚(偏氟乙烯-氯化三氟乙烯)[P(VDF-CTFE)共聚物]、聚(偏氟乙烯-六氟丙烯)[P(VDF-HFP)共聚物]、聚(偏氟乙烯-三氟乙烯-氯氟乙烯)[P(VDF-TrFE-CFE)三聚物]、聚(偏氟乙烯-三氟乙烯-氯化三氟乙烯)[P(VDF-TrFE-CTFE)三聚物]及聚(偏氟乙烯-三氟乙烯-六氟丙烯)[P(VDF-TrFE-HFP)三聚物]中的至少一种，所述钙钛矿型铁电陶瓷包括钛酸钡、锆钛酸铅、偏铌酸铅、铌酸铅钡锂中的至少一种。
11.如权利要求5或10所述的外泌体程控组织修复材料，其特征在于，所述磁热材料复合热释电材料为下述磁热材料和所述热释电材料中的任意一种组合；其中，所述磁热材料包括汝铁硼合金、四氧化三铁、铁，钴，镍、钆中的至少一种。
12.如权利要求5所述的外泌体程控组织修复材料，其特征在于，所述压电离子凝胶材料包括聚丙烯酸和聚丙烯酰胺复合凝胶、聚丙烯酸和壳聚糖复合凝胶、海藻酸钠和聚丙烯酰胺复合凝胶、聚丙烯酸和胆碱复合凝胶、海藻酸钠和胆碱复合凝胶、甲基丙烯酸酰化明胶和胆碱复合凝胶、甲基丙烯酸酰化透明质酸和胆碱复合凝胶中的至少一种。
13.如权利要求1所述的外泌体程控组织修复材料，其特征在于，所述干细胞包括全能干细胞、多能干细胞、诱导多能干细胞及成体单能干细胞中的至少一种，所述全能干细胞包括胚胎干细胞，所述多能干细胞包括间充质干细胞，所述成体单能干细胞包括角膜干细胞或神经干细胞或内皮前体细胞或内皮干细胞中的至少一种。
14.如权利要求1所述的外泌体程控组织修复材料，其特征在于，所述水凝胶为下述材料中至少一种：海藻酸盐、壳聚糖、明胶及其衍生物、胶原蛋白及其衍生物、透明质酸及其衍生物、细胞外基质蛋白及其衍生物、丝素蛋白及其衍生物、琼脂糖、卡拉胶、葡聚糖、基底膜基质、聚己内酯、聚乙二醇及其衍生物、丙二醇与环氧乙醚嵌段聚合物、聚乙烯吡咯烷酮。
15.如权利要求1所述的外泌体程控组织修复材料，其特征在于，所述水凝胶层厚度为50–500μm。
16.一种如权利要求1所述的外泌体程控组织修复材料的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：
制备所述柔性基底；
在所述柔性基底表面生长所述干细胞；
将所述水凝胶预交联于所述柔性基底表面以使所述干细胞封装于所述柔性基底表面，得到所述的外泌体程控组织修复材料。
17.如权利要求16所述的外泌体程控组织修复材料的制备方法，其特征在于，在制备所述柔性基底的步骤中，具体包括下述步骤：采用流延法或旋涂法制备所述柔性基底。
18.如权利要求16所述的外泌体程控组织修复材料的制备方法，其特征在于，通过光刻、等离子干法刻蚀或机械加工在所述柔性基底表面形成平面或三维结构，所述三维结构包括微槽阵列、微锥阵列、微柱阵列中至少一种。
19.如权利要求16所述的外泌体程控组织修复材料的制备方法，其特征在于，所述干细胞的接种密度为103–106细胞/平方厘米。
20.如权利要求16所述的外泌体程控组织修复材料的制备方法，其特征在于，所述交联的交联方式为离子交联、紫外光交联中至少一种。
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