CN115594686A - 一类millpuline A衍生物及其制备方法和医药用途 - Google Patents

一类millpuline A衍生物及其制备方法和医药用途 Download PDF

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Abstract

本发明属于有机化学和药物化学交叉领域，具体涉及一类millpuline A衍生物及其制备方法和药学应用。衍生物结构如通式Ⅰ所示，式中取代基详见说明书。本发明所涉及的化合物的制备方法简单易行，成本低，适合推广使用；所涉及的化合物可显著改善小鼠肺损伤，具有用于急性肺损伤、肺炎、肺癌的预防和治疗的潜在价值。
Figure DDA0003135577700000011

Description

一类millpuline A衍生物及其制备方法和医药用途
技术领域
本发明属于有机化学和药物化学交叉领域，具体涉及一类millpuline A衍生物及其制备方法和药学应用。
背景技术
Millpuline A是从传统壮药玉郎伞[疏叶崖豆(Millettia pulchra(Benth)Kurzvar-laxior(Dunn)Z.Wei)干燥根]中分离鉴定的新骨架双黄酮类化合物。前期研究表明，millpuline A可通过抑制SRC从而调控下游STAT3的表达，逆转体外小鼠肺上皮细胞损伤，并对体内小鼠肺损伤具有显著改善作用。因此，这些实验结果提示，该化合物能够一定程度的对外界物质诱导的肺部损伤具有一定的保护作用。此外，millpuline A可通过抑制miR-144-3p从而调控下游Nrf2和γ-Gcsm的表达发挥肺癌化学预防作用，是预防和治疗急性肺损伤、肺炎、肺癌的潜在分子。然而由于引起急性肺损伤、肺炎、肺癌因素很多，但是因Millpuline A结构复杂，整体刚性较强，理化性质不佳等问题限制了其在适用的广度，进而限制其新药开发中的应用，需要对其进行衍生化以获得理化性质改善，活性更佳的化合物。本发明以millpuline A活性骨架为基础，合成了一系列结构类似物。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术的不足之处，提供一类millpuline A衍生物及其制备方法与应用。
为实现上述目的，本发明提供的技术方案如下：
一类millpuline A衍生物，衍生物结构如通式I所示，
Figure BDA0003135577680000011
其中,R1独立选自C1-C5烷基；
R2选自H、羟基、C1-C5烷氧基、卤素、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、氰基或二亚甲氧基；n为1-5；
或，R2与相邻的C组成含有至少一个杂原子的3-6环,其中，杂原子为S、N或O。
优选，所述通式I中，R1独立选自C1-C5烷基；
R2选自H、羟基、C1-C3烷氧基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、氰基或二亚甲氧基；n为1-3的整数；
或，R2与相邻的C组成含有至少1-3个杂原子的4-6环，其中，杂原子为O、S。
进一步优选，所述通式I中，R1选自C1-C5的直链或支链烃基；
R2选自H、-OH，-OCH3，-F，-Cl，-Br，-CF3，-CN，-CH3，-OCH2O-；n为1-3的整数；
或，R2与相邻的C组成含有至少1-3个杂原子的5-6环，其中，杂原子为O、S。
最优选，所述衍生物为
Figure BDA0003135577680000021
Figure BDA0003135577680000031
一种通式(I)衍生物的制备方法，按以下路线合成：
Figure BDA0003135577680000032
其中，包括步骤如下：
第1步：
2,4-二羟基苯甲醛(1)与3-甲基-2-丁烯醛在一种碱的作用下，在合适的溶剂和反应温度下，反应若干小时，生成化合物2；所述的3-甲基-2-丁烯醛，其用量是化合物1的0.5-5.0摩尔当量；所述的碱是指碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉或三乙烯二胺，其用量是化合物1的0.5-2.5摩尔当量；所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、DMF、DMSO或它们的混合溶剂；所述的反应温度为-10-150℃；
第2步：
化合物2在苯乙炔以及一种碱的作用下，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物3；所述的苯乙炔，其用量是化合物2的0.5-2.5摩尔当量；所述的碱是正丁基锂、仲丁基锂或叔丁基锂，其用量是化合物2的0.5-5.0摩尔当量；所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、DMF、DMSO或它们的混合溶剂；所述的反应温度为-80--10℃；
第3步：
化合物3在一种氧化剂的存在下，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物4；所述的氧化剂是MnO2、FeCl3、PCC、DDQ、TEMPO或DMP，其用量是化合物3的0.5-8.0摩尔当量；所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、DMF、DMSO或它们的混合溶剂；所述的反应温度为-80—10℃；
第4步：
化合物4在一种碱的存在下，在合适溶剂和反应温度条件下，反应若干小时，生成化合物5；所述的碱是指碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、N-甲基吗啉或三乙烯二胺，其用量是化合物1的0.5-2.5摩尔当量；所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、DMF、DMSO或它们的混合溶剂；所述的反应温度为-10-100℃；
第5步：
化合物5在一种可见光催化剂的作用下，与肉桂酸酯衍生物的在合适溶剂、反应温度和光照条件下，反应若干小时，生成millpuline A衍生物I；所述的可见光催化剂是指Ir[dF(CF3)ppy]2(dtb-bpy)PF6、Ir[dF(CF3)ppy]2(dtb-bpy)PF6、Ir[dF(CF3)ppy]2(bpy)PF6、Ir[dF(F)ppy]2(dtbbpy)PF6或fac[Ir(ppy)3]；所述的肉桂酸酯衍生物是指肉桂酸甲酯、肉桂酸乙酯、肉桂酸丙酯、肉桂酸丁酯、肉桂酸异丙酯、肉桂酸异丁酯、肉桂酸异戊酯、阿魏酸甲酯、阿魏酸乙酯、4-氟肉桂酸甲酯、4-氯肉桂酸甲酯、4-溴肉桂酸甲酯、4-溴肉桂酸乙酯、4-三氟甲基肉桂酸甲酯、4-氰基肉桂酸乙酯、3-氰基肉桂酸甲酯、4-甲基肉桂酸甲酯、4-甲氧基肉桂酸乙酯、2,6-二氟肉桂酸甲酯或1,3-二氧戊环肉桂酸乙酯，其用量是化合物1的0.5-5.0摩尔当量；所述的溶剂为四氢呋喃、乙醚、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、乙酸乙酯、乙腈、乙醇、甲醇、异丙醇、DMF、DMSO或它们的混合溶剂；所述的反应温度为-10-100℃；
一种通式(I)衍生物的应用，其特征在于，所述通式I所示衍生物在制备在治疗肺损伤、肺炎、肺癌的药物中的应用。
一种药物组合物，包含所述通式(I)所示衍生物作为的活性成分和药学上可接受的盐或药学载体；其中活性成分占组合物质量的0.01-99％。
一种组合物的应用，所述组合物在制备在治疗肺损伤、肺炎、肺癌的药物中的应用。
本发明所具有的优点：
本发明衍生物为天然产物millpuline A的结构类似物，但与millpuline A相比，分子整体刚性降低，结构得到简化，使其溶解性改善。
同时，本发明化合物合成路线短，操作简单，反应条件温和环保，可工业化大规模获得，便于后续成药。
另外，本发明衍生物可显著改善小鼠肺损伤，具有用于急性肺损伤、肺炎、肺癌的预防和治疗的潜在价值，与millpuline A相比在维持原有效果的基础上改善其理化性质。
附图说明
图1为本发明实施例提供的millpuline A及其本发明获得衍生物Log Po/w计算值。
图2为本发明实施例提供的各组H&E染色结果图。
图3为本发明实施例提供的Western blot结果图。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些列举性实施方式的用途和目的仅用于列举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何界定，更非将本发明的保护范围局限于此。
实施例1
化合物B1的合成
第一步：化合物2的合成
Figure BDA0003135577680000051
将10.0g(72.5mmol)的2,4-二羟基苯甲醛溶于200mL吡啶中，室温搅拌0.5h,逐滴加入7.0mL(72.5mmol)的3-甲基-2-丁烯醛回流11h，加入1mol/L的盐酸调节pH至1-2，用等体积乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，并用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，通过快速柱色谱(P:E＝50:1)分离得到8.7g化合物2，收率59％。
Yellow solid；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.64(s,1H),9.65(s,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,1H),6.69(d,J＝10.0Hz,1H),6.43(d,J＝8.6Hz,1H),5.61(d,J＝10.1Hz,1H),1.46(s,6H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ194.5,160.5,158.7,134.7,128.6,115.2,115.1,109.4,108.8,78.2,28.4.
第二步：化合物3的合成
Figure BDA0003135577680000061
将7.8mL(32.4mmol)苯乙炔溶于100mL无水THF中，在-78℃，氮气保护下，滴加22.5mL(32.4mmol)的1.6M正丁基锂，搅拌1h，加入3.0g(14.7mmol)的化合物2，搅拌1h后，置于0℃下继续搅拌1.5h，加入50mL饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，直接进行下一步反应。
Yellow solid；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ12.42(s,1H),7.89(d,J＝8.8Hz,1H),7.67(m,2H),7.50(t,J＝7.5Hz,1H),7.44(t,J＝7.7Hz,2H),6.73(d,J＝10.0Hz,1H),6.43(d,J＝8.8Hz,1H),5.61(d,J＝10.0Hz,1H),1.47(s,6H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ180.4,160.8,160.0,134.2,133.0,130.9,128.7,128.3,120.0,115.5,115.3,109.2,108.9,95.1,85.7,78.2,28.4.
第三步：化合物4的合成
Figure BDA0003135577680000062
将上一步反应产物溶于100mL的无水二氯甲烷中，加入6.4g(73.5mmol)活性MnO2，室温搅拌12h，过滤除去MnO2，减压浓缩，通过快速柱色谱(P:E＝50:1)分离得到1.3g化合物4。两步总收率为61％。
White solid；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ11.64(s,1H),9.65(s,1H),7.29(d,J＝8.5Hz,1H),6.69(d,J＝10.0Hz,1H),6.43(d,J＝8.6Hz,1H),5.61(d,J＝10.1Hz,1H),1.46(s,6H)；13C NMR(150MHz,CDCl3)δ194.5,160.5,158.7,134.7,128.6,115.2,115.1,109.4,108.8,78.2,28.4.
第四步：化合物5的合成
Figure BDA0003135577680000063
将1.0g(3.3mmol)化合物4溶于50mL的DMF中，在0℃和氮气保护下，加入0.03g(0.33mmol)的DMAP，搅拌0.5h后，于30℃下继续搅拌2h，加入250mL水，用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，通过快速柱色谱(P:E＝8:1)分离得到0.9g化合物5，收率90％。
White solid；1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝8.7Hz,1H),7.91–7.85(m,2H),7.51(qd,J＝4.5,1.4Hz,3H),6.91(d,J＝10.0Hz,1H),6.84(d,J＝8.7Hz,1H),6.73(s,1H),5.75(d,J＝10.0Hz,1H),1.50(s,6H).13C NMR(150MHz,CDCl3)δ177.79,162.43,157.44,152.22,131.95,131.32,130.36,128.98,125.96,117.71,115.06,109.38,107.31,77.63,28.06.
第五步：化合物B1的合成
Figure BDA0003135577680000071
将1.8g(5.9mmol)化合物5和4.8g(29.5mmol)的肉桂酸甲酯溶于50mL的二氯甲烷中，氮气保护下，加入4mg(0.006mmol)的Ir[dF(CF3)ppy]2(dtb-bpy)PF6，光照反应8h，减压浓缩，通过快速柱色谱(P:E＝5:1)后使用HPLC纯化得到产物B1白色固体2.2g，收率80％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.72–7.66(m,2H),7.56–7.48(m,3H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),6.86–6.80(m,1H),6.68(dd,J＝8.5,7.0Hz,2H),6.59(dt,J＝8.5,1.6Hz,2H),6.46(s,1H),4.28(t,J＝8.5Hz,1H),4.22(dd,J＝10.3,8.5Hz,1H),3.64(s,3H),3.46(t,J＝10.3Hz,1H),3.12(dd,J＝10.3,8.5Hz,1H),1.46(s,3H),1.25(s,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ177.8,174.3,161.9,158.2,155.7,136.9,131.8,131.2,128.8,127.7,127.3,127.1,126.1,124.9,117.6,116.3,109.7,106.8,75.2,52.1,45.5,42.1,41.8,32.7,24.7,23.3.
实施例2：化合物B2的合成
实施例2的化合物制备方法同实施例1，只是使用肉桂酸乙酯代替肉桂酸甲酯，得到白色固体B2，收率80％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.72–7.68(m,2H),7.53–7.48(m,3H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),6.84(t,J＝7.6Hz,1H),6.69(t,J＝7.6Hz,2H),6.59(t,J＝7.6Hz,2H),6.43(s,1H),4.29(t,J＝8.4Hz,1H),4.25(dd,J＝9.8,8.4Hz,1H),4.19(dq,J＝10.9,7.1Hz,1H),4.07(dq,J＝10.9,7.1Hz,1H),3.45(t,J＝9.8Hz,1H),3.09(dd,J＝9.8,8.4Hz,1H),1.47(s,3H),1.24(s,3H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ177.8,173.8,161.9,158.2,155.8,137.0,131.8,131.2,128.8,127.7,127.3,127.1,126.1,124.9,117.6,116.3,109.8,106.8,75.2,60.8,45.4,42.3,42.1,32.7,24.8,23.3,14.1.
实施例3：化合物B3的合成
实施例3的化合物制备方法同实施例1，只是使用肉桂酸丙酯代替肉桂酸甲酯，得到白色固体B3，收率78％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.72–7.68(m,2H),7.53–7.48(m,3H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),6.83(t,J＝7.8Hz,1H),6.68(t,J＝7.8Hz,2H),6.59(t,J＝7.8Hz,2H),6.43(s,1H),4.28(t,J＝8.7Hz,1H),4.24(dd,J＝10.1,8.7Hz,1H),4.07(dt,J＝10.7,6.7Hz,1H),3.98(dt,J＝10.7,6.7Hz,1H),3.46(t,J＝10.1Hz,1H),3.09(dd,J＝10.1,8.7Hz,1H),1.59(m,2H),1.47(s,3H),1.24(s,3H),0.84(t,J＝7.4Hz,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ177.9,173.9,161.9,158.2,155.8,137.0,131.8,131.2,128.8,127.7,127.3,127.0,126.1,124.8,117.6,116.3,109.8,106.8,75.2,66.4,45.5,42.2,42.1,32.7,24.8,23.3,21.9,10.3.
实施例4：化合物B4的合成
实施例4的化合物制备方法同实施例1，只是使用肉桂酸丁酯代替肉桂酸甲酯，得到白色固体B4，收率79％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.72–7.69(m,2H),7.53–7.48(m,3H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),6.84(t,J＝7.3Hz,1H),6.69(t,J＝7.3Hz,2H),6.59(t,J＝7.3Hz,2H),6.44(s,1H),4.29(t,J＝8.6Hz,1H),4.24(dd,J＝10.2,8.6Hz,1H),4.11(dt,J＝10.8,6.6Hz,1H),4.02(dt,J＝10.8,6.6Hz,1H),3.46(t,J＝10.2Hz,1H),3.10(dd,J＝10.2,8.6Hz,1H),1.54(m,2H),1.47(s,3H),1.29(m,2H),1.25(s,3H),0.86(t,J＝7.4Hz,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ177.9,173.9,162.0,158.2,155.8,137.0,131.8,131.2,128.8,127.7,127.3,127.0,126.1,124.8,117.6,116.3,109.8,106.8,75.2,64.7,45.5,42.2,42.1,32.7,24.8,23.3,19.0,13.6.
实施例5：化合物B5的合成
实施例5的化合物制备方法同实施例1，只是使用肉桂酸异丙酯代替肉桂酸甲酯，得到白色固体B5，收率76％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.72–7.68(m,2H),7.54–7.48(m,3H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),6.83(t,J＝7.5Hz,1H),6.68(t,J＝7.5Hz,2H),6.59(t,J＝7.5Hz,2H),6.43(s,1H),5.00(7,J＝6.2Hz,1H),4.28(t,J＝8.3Hz,1H),4.25(dd,J＝10.6,8.3Hz,1H),3.42(t,J＝10.6Hz,1H),3.09(dd,J＝10.6,8.3Hz,1H),1.47(s,3H),1.24(s,3H),1.21(t,J＝6.2Hz,3H),1.13(t,J＝6.2Hz,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ177.9,173.3,162.0,158.2,155.8,137.1,131.8,131.2,128.8,127.7,127.3,127.0,126.1,124.8,117.6,116.3,109.8,106.8,75.2,68.2,45.2,42.5,42.4,32.7,24.9,23.3,21.7,21.6.
实施例6：化合物B6的合成
实施例6的化合物制备方法同实施例1，只是使用肉桂酸异丁酯代替肉桂酸甲酯，得到白色固体B6，收率76％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.72–7.69(m,2H),7.54–7.48(m,3H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),6.84(t,J＝7.6Hz,1H),6.69(t,J＝7.6Hz,2H),6.59(t,J＝7.6Hz,2H),6.43(s,1H),4.29(t,J＝8.6Hz,1H),4.24(t,J＝10.3,8.6Hz,1H),3.87(t,J＝10.6,6.6Hz,1H),3.82(dd,J＝10.6,6.6Hz,1H),3.47(t,J＝10.3Hz,1H),3.10(dd,J＝10.3,8.6Hz,1H),1.86(7,J＝6.8Hz,1H),1.48(s,3H),1.25(s,3H),0.82(d,J＝6.8Hz,3H),0.81(d,J＝6.8Hz,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ177.8,173.8,161.9,158.1,155.8,137.0,131.8,131.2,128.8,127.7,127.3,127.0,126.1,124.9,117.6,116.3,109.8,106.8,75.2,70.9,45.6,42.2,42.1,32.8,27.7,24.8,23.3,19.0.
实施例7：化合物B7的合成
实施例7的化合物制备方法同实施例1，只是使用肉桂酸异戊酯代替肉桂酸甲酯，得到白色固体B7，收率77％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝8.8Hz,1H),7.72–7.68(m,2H),7.53–7.48(m,3H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),6.84(t,J＝7.6Hz,1H),6.69(t,J＝7.6Hz,2H),6.59(t,J＝7.6Hz,2H),6.44(s,1H),4.28(t,J＝8.7Hz,1H),4.23(dd,J＝10.1,8.7Hz,1H),4.13(dt,J＝11.0,6.8Hz,1H),4.05(dt,J＝11.0,6.8Hz,1H),3.45(t,J＝10.1Hz,1H),3.09(dd,J＝10.1,8.7Hz,1H),1.57(7,J＝6.8Hz,1H),1.47(s,3H),1.44(m,2H),1.25(s,3H),0.83(d,J＝2.2Hz,3H),0.81(d,J＝2.2Hz,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ177.7,173.7,162.8,158.2,155.6,136.8,131.8,131.2,128.8,127.6,127.3,126.9,126.0,124.7,117.5,116.2,109.6,106.7,75.0,63.4,45.4,42.1,42.0,37.0,32.6,24.8,24.6,23.2,22.2,21.2.
实施例8：化合物B8的合成
实施例8的化合物制备方法同实施例1，只是使用阿魏酸甲酯代替肉桂酸甲酯，得到黄色固体B8，收率81％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.72–7.69(m,2H),7.53–7.48(m,3H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),6.48(s,1H),6.24(d,J＝8.1Hz,1H),6.18(dd,J＝8.1,1.6Hz,1H),5.92(d,J＝1.6Hz,1H),4.25(t,J＝8.6Hz,1H),4.15(dd,J＝10.4,8.6Hz,1H),3.66(s,3H),3.34(t,J＝10.4Hz,1H),3.18(s,3H),3.08(dd,J＝10.4,8.6Hz,1H),1.46(s,3H),1.25(s,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ177.7,174.2,162.0,158.1,156.0,145.4,144.6,131.8,131.2,128.8,126.1,124.8,121.1,117.7,116.2,113.2,109.9,109.6,106.9,75.2,55.2,52.1,45.3,42.9,42.0,33.0,24.7,23.4.
实施例9：化合物B9的合成
实施例9的化合物制备方法同实施例1，只是使用阿魏酸乙酯代替肉桂酸甲酯，得到黄色固体B9，收率83％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.72–7.69(m,2H),7.53–7.48(m,3H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),6.47(s,1H),6.24(d,J＝8.1Hz,1H),6.18(dd,J＝8.1,1.9Hz,1H),5.92(d,J＝1.9Hz,1H),4.25(t,J＝8.3Hz,1H),4.19(dq,J＝10.9,7.1Hz,1H),4.15(dd,J＝10.4,8.3Hz,1H),4.08(dq,J＝10.9,7.1Hz,1H),3.32(t,J＝10.4Hz,1H),3.18(s,3H),3.06(dd,J＝10.4,8.3Hz,1H),1.47(s,3H),1.25(s,3H),1.21(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ177.7,173.7,162.0,158.1,156.0,145.4,144.6,131.8,131.2,128.8,126.1,124.8,121.2,117.7,116.2,113.2,109.9,109.6,106.9,75.2,55.2,45.2,43.2,42.2,33.0,24.7,23.4,14.1.
实施例10：化合物B10的合成
实施例10的化合物制备方法同实施例1，只是使用4-氟肉桂酸甲酯代替肉桂酸甲酯，得到白色固体B10，收率75％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.72–7.68(m,2H),7.55–7.48(m,3H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),6.54(dd,J＝8.3,5.7Hz,2H),6.48(s,1H),6.38(t,J＝8.3Hz,2H),4.27(t,J＝8.8Hz,1H),4.21(dd,J＝10.1,8.8Hz,1H),3.65(s,3H),3.39(t,J＝10.1Hz,1H),3.10(dd,J＝10.1,8.8Hz,1H),1.45(s,3H),1.25(s,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ177.7,174.0,161.9,160.9,158.2,155.6,131.8,131.3,129.2,128.9,126.0,125.1,117.7,116.4,114.3,114.1,109.4,107.0,75.2,52.1,44.8,42.3,42.1,32.8,24.7,23.3.
实施例11：化合物B11的合成
实施例11的化合物制备方法同实施例1，只是使用4-氯肉桂酸甲酯代替肉桂酸甲酯，得到白色固体B11，收率76％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.72–7.69(m,2H),7.57–7.48(m,3H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),6.63(t,J＝8.4Hz,2H),6.49(t,J＝8.4Hz,2H),6.48(s,1H),4.25(t,J＝8.4Hz,1H),4.16(dd,J＝10.5,8.4Hz,1H),3.64(s,3H),3.37(t,J＝10.5Hz,1H),3.09(dd,J＝10.5,8.4Hz,1H),1.46(s,3H),1.25(s,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ177.6,173.8,161.9,158.1,155.6,135.5,132.8,131.8,131.2,128.9,128.8,126.1,125.1,117.6,116.3,109.1,107.0,75.0,52.0,45.0,42.0,32.7,24.7,23.3.
实施例12：化合物B12的合成
实施例12的化合物制备方法同实施例1，只是使用4-溴肉桂酸甲酯代替肉桂酸甲酯，得到白色固体B12，收率77％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.72–7.68(m,2H),7.55–7.48(m,3H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),6.77(t,J＝8.3Hz,2H),6.49(s,1H),6.42(t,J＝8.3Hz,2H),4.25(t,J＝8.3Hz,1H),4.16(dd,J＝10.5,8.3Hz,1H),3.64(s,3H),3.37(t,J＝10.5Hz,1H),3.10(dd,J＝10.5,8.3Hz,1H),1.45(s,3H),1.25(s,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ177.7,173.9,162.1,158.2,155.7,136.0,131.9,131.3,130.4,129.3,128.8,126.1,125.2,121.1,117.7,116.4,109.1,107.0,75.1,52.1,45.1,42.0,32.8,24.7,23.3.
实施例13：化合物B13的合成
实施例13的化合物制备方法同实施例1，只是使用4-溴肉桂酸乙酯代替肉桂酸甲酯，得到白色固体B13，收率77％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.72–7.67(m,2H),7.54–7.48(m,3H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),6.77(t,J＝8.3Hz,2H),6.49(s,1H),6.42(t,J＝8.3Hz,2H),4.25(t,J＝8.8Hz,1H),4.18(dq,J＝10.9,7.1Hz,1H),4.16(dd,J＝10.3,8.8Hz,1H),4.08(dq,J＝10.9,7.1Hz,1H),3.64(s,3H),3.35(t,J＝10.3Hz,1H),3.08(dd,J＝10.3,8.8Hz,1H),1.46(s,3H),1.25(s,3H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ177.6,173.3,161.9,158.0,155.6,136.0,131.8,131.2,130.2,129.2,128.7,126.0,125.0,120.9,117.5,116.3,109.1,106.9,75.0,60.8,44.8,42.1,32.7,24.6,23.3,14.0.
实施例14：化合物B14的合成
实施例14的化合物制备方法同实施例1，只是使用4-三氟甲基肉桂酸甲酯代替肉桂酸甲酯，得到白色固体B14，收率79％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝8.8Hz,1H),7.72–7.64(m,2H),7.58–7.48(m,3H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),6.88(t,J＝8.0Hz,2H),6.65(t,J＝8.0Hz,2H),6.43(s,1H),4.27(t,J＝8.3Hz,1H),4.24(dd,J＝10.2,8.3Hz,1H),3.64(s,3H),3.43(t,J＝10.2Hz,1H),3.12(dd,J＝10.2,8.3Hz,1H),1.47(s,3H),1.25(s,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ177.5,173.7,162.0,158.2,155.6,141.0,131.8,131.4,128.9,128.1,126.1,125.3,124.3,124.1,117.6,116.5,108.9,107.0,75.1,52.1,45.4,42.3,41.7,33.0,24.8,23.3.
实施例15：化合物B15的合成
实施例15的化合物制备方法同实施例1，只是使用4-氰基肉桂酸乙酯代替肉桂酸甲酯，得到白色固体B15，收率80％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.72–7.66(m,2H),7.55–7.48(m,3H),7.00(d,J＝8.8Hz,1H),6.95(t,J＝8.3Hz,2H),6.68(t,J＝8.3Hz,2H),6.47(s,1H),4.31(t,J＝8.6Hz,1H),4.26(dd,J＝10.3,8.6Hz,1H),4.18(dq,J＝10.8,7.1Hz,1H),4.09(dq,J＝10.8,7.1Hz,1H),3.41(t,J＝10.3Hz,1H),3.08(dd,J＝10.3,8.6Hz,1H),1.48(s,3H),1.25(s,3H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ177.4,173.0,161.8,158.2,155.4,142.6,131.6,131.5,129.0,128.5,126.0,125.4,118.4,117.7,116.6,110.8,108,8,107.1,75.1,61.1,45.3,42.4,41.9,32.9,24.8,23.3,14.1.
实施例16：化合物B16的合成
实施例16的化合物制备方法同实施例1，只是使用3-氰基肉桂酸甲酯代替肉桂酸甲酯，得到白色固体B16，收率75％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.72–7.66(m,2H),7.55–7.48(m,3H),7.14(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.03(m,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),6.81(t,J＝7.8Hz,1H),6.67(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),6.47(s,1H),4.30(t,J＝8.4Hz,1H),4.24(dd,J＝10.4,8.4Hz,1H),3.66(s,3H),3.42(t,J＝10.4Hz,1H),3.13(dd,J＝10.4,8.4Hz,1H),1.48(s,3H),1.26(s,3H),.
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ177.6,173.8,161.9,158.1,155.6,135.5,132.8,131.8,131.2,128.9,128.8,127.4,126.0,125.1,117.6,116.3,109.1,107.0,75.0,52.0,44.9,42.0,32.7,24.7,23.3.
实施例17：化合物B17的合成
实施例17的化合物制备方法同实施例1，只是使用4-甲基肉桂酸甲酯代替肉桂酸甲酯，得到白色固体B17，收率76％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.72–7.68(m,2H),7.54–7.48(m,3H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),6.48(m,4H),6.47(s,1H),4.25(t,J＝8.5Hz,1H),4.19(dd,J＝10.3,8.5Hz,1H),3.63(s,3H),3.43(t,J＝10.3Hz,1H),3.10(dd,J＝10.3,8.5Hz,1H),2.01(s,3H),1.48(s,3H),1.26(s,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ177.9,174.3,162.0,158.2,155.8,136.7,131.8,131.2,129.6,128.7,128.0,126.1,124.9,117.6,116.3,109.8,106.7,75.1,52.0,45.3,42.1,42.0,32.8,24.7,23.3,20.8.
实施例18：化合物B18的合成
实施例18的化合物制备方法同实施例1，只是使用4-甲氧基肉桂酸乙酯代替肉桂酸甲酯，得到白色固体B18，收率76％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.72–7.69(m,2H),7.54–7.48(m,3H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),6.49(d,J＝8.6Hz,2H),6.46(s,1H),6.21(d,J＝8.6Hz,1H),4.24(t,J＝8.8Hz,1H),4.18(dd,J＝10.4,8.8Hz,1H),4.15(dq,J＝10.9,7.1Hz,1H),4.07(dq,J＝10.9,7.1Hz,1H),3.53(s,3H),3.37(t,J＝10.4Hz,1H),3.06(dd,J＝10.4,8.8Hz,1H),1.48(s,3H),1.24(s,3H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ177.9,173.8,162.0,158.5,158.1,155.8,131.9,131.2,129.3,128.8,126.1,124.8,117.6,116.3,112.7,109.8,106.8,75.1,60.8,55.1,44.8,42.7,42.2,32.9,24.8,23.4,14.1.
实施例19：化合物B19的合成
实施例19的化合物制备方法同实施例1，只是使用2,5-二氟肉桂酸甲酯代替肉桂酸甲酯，得到白色固体B19，收率79％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝8.8Hz,1H),7.74–7.69(m,2H),7.57–7.48(m,3H),7.01(d,J＝8.8Hz,1H),6.55(m,1H),6.51(s,1H),6.30(td,J＝9.0,4.5Hz,1H),6.04(ddd,J＝8.3,5.7,3.1Hz,1H),4.60(t,J＝9.0Hz,1H),4.30(dd,J＝10.4,9.0Hz,1H),3.67(s,3H),3.37(t,J＝10.4Hz,1H),3.15(dd,J＝10.4,9.0Hz,1H),1.45(s,3H),1.25(s,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ177.6,173.5,162.2,158.6,158.2,157.0,155.6,131.4,131.3,129.3,128.8,126.1,125.3,117.7,116.6,115.3,114.9,114.5,108.9,107.0,75.1,53.4,42.4,41.1,37.2,32.3,24.7,23.2.
实施例20：化合物B20的合成
实施例20的化合物制备方法同实施例1，只是使用1,3-二氧戊环肉桂酸乙酯代替肉桂酸甲酯，得到白色固体B20，收率83％。
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝8.8Hz,1H),7.71–7.69(m,2H),7.56–7.48(m,3H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),6.50(s,1H),6.37(d,J＝2.0Hz,1H),6.31(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),6.08(d,J＝8.2Hz,1H),4.24-4.12(m,4H),4.05(dq,J＝10.8,7.1Hz,1H),3.35(t,J＝9.8Hz,1H),3.05(dd,J＝10.0,8.5Hz,1H),2.63(ddd,J＝15.9,9.9,7.1Hz,1H),2.37(ddd,J＝15.9,9.9,7.1Hz,1H),1.46(s,3H),1.26(s,3H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(150MHz,CDCl3)δ177.8,173.8,161.8,159.0,158.2,156.0,131.7,131.2,129.2,128.8,127.4,126.2,126.0,124.7,124.4,117.6,116.3,109.9,107.9,106.6,75.1,71.1,60.8,45.2,42.8,42.3,33.2,29.0,24.8,23.4,14.1.
实施例21：millpuline A及其衍生物Log Po/w计算研究
一、实验方法
将millpuline A及其上述实施例获得二十个衍生物的结构导入SWISSADME网站进行ADME性质预测，并将其Log Po/w计算值导出(参见图1)。
二、实验结果
合成的millpuline A衍生物及millpuline A的Log Po/w计算结果如图1中所示。以上数据结果表明，上述实施例获得二十个衍生物的水溶性较millpuline A增加，理化性质改善，同时其中B2,B6,B13水溶性更加突出，进而使其在NNK诱导肺上皮损伤中能够实现逆转损伤效果。
实施例22：millpuline A衍生物体外逆转NNK诱导小鼠肺上皮MLE-12细胞损伤
一、实验方法：
1.小鼠正常肺泡Ⅱ型上皮MLE-12的培养
以DMEM/F12培养基作为基础配制成内含10％胎牛血清的细胞培养液。细胞以约2.5×105cells/ml的浓度在5％CO2，37℃培养瓶中传代培养，至第三天贴壁细胞约占培养瓶底面积80-90％，以胰酶消化贴壁细胞，传代至另一培养瓶。
2.MTT法检测衍生物对MLE-12细胞成活率的影响
取对数生长期培养的MLE-12细胞，用含10％胎牛血清的新鲜DMEM/F12培养基将细胞密度调至2.5×105cells/mL，接种于96孔板内，100μL/well，于37℃，5％CO2的培养箱内培养。细胞贴壁培养12h后换成新鲜培养液，同时进行加药处理。将上述实施例制备获得20种衍生物分别设剂量100μM、50μM、10μM同时设空白对照。细胞加药后继续培养48h，然后向细胞液中加入MTT溶液，50μL/well，将细胞与2mg/mL MTT于37℃下共同孵育4h，吸除培养液，然后加入100μL的DMSO溶液，测定其光密度OD值。计算每一种样品3个孔OD值的平均值，利用平均值按如下公式计算细胞成活率(cell viability，CV％)(参见表1)。
细胞成活率％＝(样品组OD值的平均值-调零孔)/(空白对照组OD值的平均值-调零孔)×100％
无明显毒性作用的衍生物进行NNK模型保护作用的筛选，NNK用量为0.3mg/mL，安全浓度下的衍生物设剂量10μM、5μM、1μM同时设空白对照。细胞加药后继续培养48h，然后向细胞液中加入MTT溶液，50μL/well，将细胞与2mg/mL MTT于37℃下共同孵育4h，吸除培养液，然后加入100μL的DMSO溶液，测定其光密度OD值。计算每一种样品3个孔OD值的平均值，利用平均值按如下公式计算细胞成活率(cell viability，CV％)(参见表1)。
细胞成活率％＝(样品组OD值的平均值-调零孔)/(空白对照组OD值的平均值-调零孔)×100％
二、实验结果
合成的millpuline A衍生物逆转NNK诱导MLE-12肺上皮细胞损伤活性评价结果如表1中所示。
表1 millpuline A衍生物对B1-B20逆转NNK诱导损伤MLE-12肺上皮细胞损伤的活性(细胞存活率，Mean±sem)
Figure BDA0003135577680000141
注：与control组比，*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001；与NNK组比，#P<0.05，##P<0.01，###P<0.001
以上数据表明，millpuline A与本发明通式(Ⅰ)所述衍生物在20μM浓度下均可不同程度逆转NNK诱导的MLE-12肺上皮细胞损伤，同时由于本发明化合物水溶性改善，进而使得B2,B6,B13活性最为显著，其能够有效的缓解millpuline A的缺陷。
实施例23：millpuline A衍生物B6逆转纳米二氧化硅诱导小鼠肺损伤活性评价
一、实验操作
在SPF级环境下饲养C57BL/6小鼠，随机设定对照组、纳米二氧化硅组和B6给药组(n＝8)。剪脚趾以区分小鼠进行编号。编号完成后用0.4％的碘伏消毒。每天观察小鼠状态并记录体重。小鼠常规饲养，使其适应环境。
5％水合氯醛，5mg/kg腹腔注射，约5min后使用夹脚钳确认已麻醉完毕。若仍有夹脚反射，可以适量补注水合氯醛。滴注造模时使微量注射器平头针经由套管插入气管中进行滴注。将小鼠仰面朝上放在自制手术台上，手术钳拉出舌头，用棉棒擦拭口腔后。吸取纳米二氧化硅悬液，将滴注器轻轻插入气管进行滴注，滴注剂量为7mg/kg，滴注完毕后，空注射器500μL空气插入气管，帮助纳米二氧化硅进入气管抵达肺部。使小鼠保持直立，从上到下按压气管处，左右翻转，为了让纳米二氧化硅混悬液能够均匀分布于小鼠肺内。连续滴注3天，确认小鼠健康无异样，每天记下小鼠体重。
采用灌胃给药的方式，从造模前连续给药3天，造模后每天灌胃一次(B6低剂量组10mg/kg，高剂量组20mg/kg)。对照组每天分别灌胃等量的生理盐水，纳米二氧化硅按体重滴注，实验共持续17天，最后按照计划方案处死小鼠，而后观察小鼠肺组织切片(参见图2)，B6对小鼠肺组织蛋白表达的影响(参见图3)，以及对小鼠血清中MDA的影响(表3)。
二、实验结果
1.肺组织病理切片
取各组小鼠肺组织按照现有技术进行经固定、包埋、H&E染色后，观察参见图2可见对照组中的肺泡完整连续，肺泡结构清晰可见，肺泡腔透亮。而纳米二氧化硅组中肺组织有明显的炎症表现，肺泡腔大部分消失，伴纤维组织增生及炎症细胞浸润。对于B6高剂量组处理后的小鼠，肺组织炎性细胞浸润明显减轻，肺泡结构较纳米二氧化硅组相对完整，病变程度有所缓解。
2.B6对小鼠肺组织蛋白表达的影响
取小鼠肺组织检测Nrf2相关抗氧化蛋白水平变化，参见图3Western blot结果显示，与对照组相比，纳米二氧化硅组上调Nrf2及其下游II相代谢酶γ-GCSc的蛋白水平，灌胃B6低剂量组、高剂量组均能进一步上调Nrf2及其下游抗氧化蛋白水平。明显下调促凋亡蛋白Bax，上调抑凋亡蛋白Bcl-2，有效抑制纳米二氧化硅诱导的肺组织细胞凋亡。
3.B6对小鼠血清中MDA的影响
超氧化物歧化酶(SOD)可防止和清除活性氧的生成和蓄积，保护细胞免受外来物质损伤，间接反应机体清除氧自由基的能力。而过氧化脂质的终产物(MDA)的含量可间接表明机体细胞受自由基攻击的严重程度。使用试剂盒检测小鼠血清中MDA和SOD水平。在小鼠血清中，气管滴注纳米二氧化硅明显升高了MDA含量并降低了SOD活性，灌胃B6后显著降低了MDA含量并升高了SOD活性，结果见表2。
表2 B6对纳米二氧化硅致肺损伤小鼠血清中MDA含量和SOD活性的影响
Figure BDA0003135577680000161
由上述效果数据可见本发明通式(Ⅰ)所述衍生物其溶解性改善的同时保留逆转NNK诱导肺上皮细胞损伤作用，以及逆转由纳米二氧化硅诱导所引起小鼠肺损伤，使其能够对诸多引起肺损伤的因素起到修复的作用。
以上所述仅为本发明的优选实例，并非用于限制本发明，尽管参照前述实例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述实例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (9)

1.一类millpuline A衍生物，其特征在于：衍生物结构如通式Ⅰ所示，
Figure FDA0003135577670000011
其中,R1独立选自C1-C5烷基；
R2选自H、羟基、C1-C5烷氧基、卤素、C1-C5烷基、C1-C5卤代烷基、氰基或二亚甲氧基；n为1-5；
或，R2与相邻的C组成含有至少一个杂原子的3-6环,其中，杂原子为S、N或O。
2.按权利要求1所述的millpuline A衍生物，其特征在于：所述通式Ⅰ中，R1独立选自C1-C5烷基；
R2选自H、羟基、C1-C3烷氧基、卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、氰基或二亚甲氧基；n为1-3的整数；
或，R2与相邻的C组成含有至少1-3个杂原子的4-6环，其中，杂原子为O、S。
3.按权利要求2所述的millpuline A衍生物，其特征在于：所述通式Ⅰ中，R1选自C1-C5的直链或支链烃基；
R2选自H、-OH，-OCH3，-F，-Cl，-Br，-CF3，-CN，-CH3，-OCH2O-；n为1-3的整数；
或，R2与相邻的C组成含有至少1-3个杂原子的5-6环，其中，杂原子为O、S。
4.按权利要求3所述的millpuline A衍生物，其特征在于：所述衍生物为
Figure FDA0003135577670000021
5.一种权利要求1所述的通式(Ⅰ)衍生物的制备方法，其特征在于，按以下路线合成：2,4-二羟基苯甲醛(1)与3-甲基-2-丁烯醛溶剂中反应获得化合物2，化合物2在苯乙炔在合适溶剂和反应得化合物3，化合物3在合适溶剂中与氧化剂反应得化合物4，化合物4在合适溶剂下与催化剂反应生成化合物5，化合物5在可见光催化剂的作用下，与肉桂酸酯衍生物的在合适溶剂中光照反应获得通式Ⅰ所示衍生物。
6.按权利要求5所述的通式(Ⅰ)衍生物的制备方法，其特征在于，所述肉桂酸酯衍生物为肉桂酸甲酯、肉桂酸乙酯、肉桂酸丙酯、肉桂酸丁酯、肉桂酸异丙酯、肉桂酸异丁酯、肉桂酸异戊酯、阿魏酸甲酯、阿魏酸乙酯、4-氟肉桂酸甲酯、4-氯肉桂酸甲酯、4-溴肉桂酸甲酯、4-溴肉桂酸乙酯、4-三氟甲基肉桂酸甲酯、4-氰基肉桂酸乙酯、3-氰基肉桂酸甲酯、4-甲基肉桂酸甲酯、4-甲氧基肉桂酸乙酯、2,6-二氟肉桂酸甲酯或1,3-二氧戊环肉桂酸乙酯。
7.一种权利要求1所述的通式(Ⅰ)衍生物的应用，其特征在于，所述通式Ⅰ所示衍生物在制备在治疗肺损伤、肺炎、肺癌的药物中的应用。
8.一种药物组合物，其特征在于：包含权利要求1-4任一项所述通式(Ⅰ)所示衍生物作为的活性成分和药学上可接受的盐或药学载体；其中活性成分占组合物质量的0.01-99％。
9.一种权利要求8所述组合物的应用，其特征在于，所述组合物在制备在治疗肺损伤、肺炎、肺癌的药物中的应用。
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