CN115591494A - 一种利用微反应器连续制备医药中间体2-氨基-5-硝基吡啶的系统及方法 - Google Patents

一种利用微反应器连续制备医药中间体2-氨基-5-硝基吡啶的系统及方法 Download PDF

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Abstract

本发明属于化工技术领域，尤其涉及一种利用微反应连续制备医药中间体2‑氨基‑5‑硝基吡啶的系统及方法，所述方法具体为：2‑氨基吡啶的浓硫酸溶液和硝硫混酸在微反应器内混合、发生反应生成2‑氨基‑5‑硝基吡啶。所述系统包括四个微反应器，微反应器之间串联，最后一个微反应器和搅拌釜通过管道连接。本发明采用微反应器实现了2‑氨基‑5‑硝基吡啶的连续化制备，简化工艺流程，反应周期短，易于对反应控制且产物选择性高，提高制备过程的安全性，能够用于商业化生产医药中间体2‑氨基‑5‑硝基吡啶。

Description

一种利用微反应器连续制备医药中间体2-氨基-5-硝基吡啶 的系统及方法
技术领域
本发明属于化工生产技术领域，具体涉及一种制备2-氨基-5-硝基吡啶的装备和使用方法。
背景技术
2-氨基-5-硝基吡啶可作为医药、农药、染料中间体，用于合成多种吡啶化合物。目前报道的2-氨基-5-硝基吡啶合成方法主要是2-氨基吡啶为原料，在间歇釜内较低温度下向浓硫酸中加入2-氨基吡啶搅拌溶解，然后在低于30℃下缓慢滴加硝硫混酸，然后升温，在50℃左右搅拌反应5h，然后在低温下结晶分离得到2-氨基-5-硝基吡啶。上述工艺反应时间很长，产率低。
硝化反应是一个强放热过程，传统的间歇式制备过程常常伴随“热点”，一方面导致的安全问题；另一方面，由于局部温度过高，容易发生副反应，导致原料转化率低；同时工艺过程复杂、流程长、效率低及生产成本高。
相对于常规间歇釜，微反应器具有传热传质系数高，混合性能好，温度容易控制和过程安全可控等优点。微反应器有着极好的传热和传质能力，可以实现物料的均匀混合和反应热的高效传递。正是利用微反应器高效的传质传热特性，实现2-氨基吡啶硝化过程的热量快速传递，减少副反应的发生，提高过程安全性和选择性。采用微反应器制备2-氨基-5-硝基吡啶，为解决间歇釜制备过程存在的问题供新的方法和手段。因此，新型高效、安全的连续制备装备是亟待解决的问题。
发明内容
为了解决现有间歇釜生产过程中存在的转化率低、副反应多、过程产生“热点”带来的安全性等问题，本发明针对间歇釜制备2-氨基-5-硝基吡啶过程的存在的问题，提出了一种利用微反应器连续制备2-氨基-5-硝基吡啶的系统及方法，利用微反应器高效混合和优异的传质传热特性，能够强化反应过程的传质和传递反应热的能力，显著减少间歇式反应器的体积和反应时间，提高反应选择性，减少副反应的发生，强化过程安全性。同时微反应器和搅拌釜组合提高了生产效率。与传统的间歇式制备相比，该方法可以实现2-氨基-5-硝基吡啶连续化生产，原料转化率高，副反应少，产品收率达到78％以上，能够用于商业化生产医药中间体2-氨基-5-硝基吡啶，具有重要的商业价值。
一方面，本发明提供了一种利用微反应器内连续制备医药中间体2-氨基-5-硝基吡啶的系统，包括四个微反应器，四个微反应器之间通过管道串联，每个微反应器有内置微换热器，最后一级反应器和搅拌釜(收集釜)连接；
所述四个微反应器沿物料的流向方向依次为第一级微反应器、第二级微反应器、第三级微反应器和第四级微反应器，所述第四级微反应器和搅拌釜连接；
所述微反应器为套管式微通道反应器，所述套管式微反应器的内管为反应管、外管为换热器。
优选地，所述第一级微反应器、第二级微反应器为内径4～6mm，管长50～60cm，内管体积6.5～8.5ml的套管式微反应器，其内部装填孔隙率为85～97％的填料，实际反应体积6～7.5ml；所述第三级微反应器、第四级反应器为内径4～6mm，管长60～75cm，内管体积8～11ml的套管式微反应器，内部装填孔隙率为85～97％的填料，实际反应体积8～10ml。
优选地，所述填料为金属丝网填料，例如不锈钢丝网填料。
优选地，所述套管式微反应器的内管为反应管、外管为换热器。
优选地，不同级微反应器之间通过塑料软管连接，塑料软管的内径2～4mm，每段长度10～50cm。
优选地，所述搅拌釜为一般夹套式玻璃釜或不锈钢釜，通过外接冷媒控制釜内温度。
另一方面，本发明提供了一种利用上述系统制备2-氨基-5-硝基吡啶的方法，在第一级微反应器内2-氨基吡啶的浓硫酸溶液和硝硫混酸混合，发生硝化反应，形成反应液后继续在第二级微反应器、第三级微反应器和第四级微反应器内再混合反应，直至反应完全，最后物料进入搅拌釜，物料在搅拌釜内降温、用氨水中和、析晶，过滤得到产品2-氨基-5-硝基吡啶。
优选地，首先原料液的配制，包括2-氨基吡啶的浓硫酸溶液和硝硫混酸的配制；2-氨基吡啶的浓硫酸溶液的质量浓度为5wt％～20wt％，优选为10wt％；硝硫混酸溶液中，发烟硝酸和浓硫酸摩尔比为1:1.5～2.5，优选为1:2。
优选地，所述2-氨基吡啶的浓硫酸溶液的流速为4.5～5.5ml/min，所述硝硫混酸的流速为1.2～1.6ml/min。
优选地，将2-氨基吡啶的浓硫酸溶液和硝硫混酸在第一级反应器和第二级反应器内混合反应，2-氨基吡啶和硝酸的摩尔比为1:1.0～1.15；第一级反应器～和第二级反应器两个反应器的温度控制在10℃～60℃，优选反应温度为30～60℃。
优选地，混合反应液在第三级反应器和第四级反应器内重排反应，反应温度控制在50℃～80℃，优选反应温度为60℃。
优选地，所述反应物料在微反应器内的总停留时间为3～6min，优选总停留时间为4min。
优选地，所述用氨水中和至pH为4～5。
优选地，所述搅拌釜的析晶温度为0～15℃，优选析晶温度5℃。
上述利用微反应器连续制备2-氨基-5-硝基吡啶的方法，具体包括以下步骤：
(1)2-氨基吡啶的浓硫酸溶液的配制：在室温下，将一定量的2-氨基吡啶缓慢加入到浓硫酸中，搅拌使其完全溶解后形成2-氨基吡啶的浓硫酸溶液，作为原料A；其中，2-氨基吡啶的浓硫酸溶液的质量浓度为5wt％～20wt％；
(2)硝硫混酸溶液的配制：在室温下，将一定量的发烟硝酸缓慢加入到浓硫酸中，形成硝硫混酸溶液，作为原料B，其中硝酸和硫酸摩尔比为1:2；
(3)两股物料A(2-氨基吡啶的浓硫酸溶液)和B(硝硫混酸溶液)经由两台连续输送设备输入到微反应器，在第一级微反应器和第二级微反应器内混合、反应，并通过微反应器内置的换热器控制该段反应温度在10℃～60℃，优选为30℃；反应后的物料进入第三级微反应器和第四级微反应器。
(4)经第二级微反应器反应后的物料进入第三级微反应器和第四级微反应器，通过微反应器内置的换热器控制该反应器的反应温度在50℃～80℃，反应结束后，进入搅拌釜。
(5)反应完全后的物料进入搅拌釜，降温至0℃～15℃，用氨水中和，调节pH至4～5析晶，抽滤得到产品2-氨基-5-硝基吡啶。
本发明的有益效果为：(1)本发明采用微反应器实现了2-氨基-5-硝基吡啶在微反应器的连续化制备；(2)相比间歇式反应釜，本发明由于采用微反应器连续化制备，易于对反应控制，通过控制反应液的流速，使其混合效率高，高效的传质传热，反应过程温度可控，产物收率高等优点；(3)微反应器体积小，简化了工艺流程，放大容易；(4)反应周期短，反应液可以快速的在反应器内混合反应后流出反应器，缩短了反应液在反应器内的停留时间，避免了由于“热点”带来的副反应发生，产物的选择性高；(5)本发明结合硝化反应放热的特点和微反应器高效的传质传热特性使得生产过程安全性高，避免了反应过程“热点”造成的安全风险。
从以下实施实例描述中，本发明特征优势显而易见
附图说明
图1、本发明连续制备2-氨基-5-硝基吡啶流程图。
图中：1为第一级微反应器，2为第二级微反应器，3为第三级微反应器，4为第四级微反应器，5为输料泵，6为搅拌釜。
具体实施方式
为了使本领域技术人员更好地理解本发明，以下通过实施例对本发明做进一步说明，但这些实施例并不限制本发明的范围。实施例中所用的试剂等原料均为市售试剂，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段。
实施例1微反应器连续制备2-氨基-5-硝基吡啶
如图1所示，一种利用微反应器连续制备2-氨基-5-硝基吡啶的系统，包括四个微反应器，四个微反应器之间通过管道串联，每个微反应器有内置微换热器，最后一个反应器和搅拌釜连接；所述四个微反应器沿物料的流向方向依次为第一级微反应器1、第二级微反应器2、第三级微反应器3和第四级微反应器4，所述第四级微反应器4和搅拌釜6连接，所述第一级微反应器1连接两台输料泵5，所述两台输料泵5均为平流泵；所述四个微反应器均为套管式微通道反应器。所述第一级微反应器1、第二级微反应器2为内径4mm，管长55cm，内管体积6.9ml的套管式微反应器，其内部装填316不锈钢丝网填料，孔隙率95％，实际反应体积6.5ml；所述第三级微反应器3、第四级反应器4为内径4mm，管长70cm，内管体积8.8ml的套管式微反应器，内部装填金属丝网填料，孔隙率95％，实际反应体积8.4ml。所述套管式微反应器的内管为反应管、外管为换热器。不同级微反应器之间通过内径2mm的塑料软管连接，其长度为25cm。所述搅拌釜6为一般夹套式玻璃釜，通过外接冷媒控制釜内温度。
利用上述微反应器连续制备2-氨基-5-硝基吡啶的方法，具体步骤如下：
(1)室温下，先将2-氨基吡啶(0.903mol，85g)分批缓慢加入765g浓硫酸(98wt％)中，搅拌使其完全溶解，得到2-氨基吡啶的浓硫酸溶液，作为原料相A；其中2-氨基吡啶的质量浓度为10wt％。
(2)室温下，先将硝酸64.3g(1.0mol，98wt％)缓慢加入200g(2.0mol，98wt％)浓硫酸中，搅拌形成硝酸和硫酸摩尔比1:2的硝硫混酸溶液，作为原料相B。
(3)两股原料相A(5.5ml/min)和B(1.5ml/min)通过两台平流泵输入到微通道反应器中，通过外循环水浴控制反应器温度，两股物料在微第一级微反应器1和第二级微反应器2内强烈混合并反应；反应物料进一步进入第三级微反应器和第四级微反应器4，继续混合并反应；同时，控制第一级微反应器1和第二级微反应器2的反应温度为30℃；控制第三级微反应器3和第四级微反应器4的反应温度为50℃，物料在微反应器中总停留时间为4min。反应完全后产物进入收集釜，降温到5℃，搅拌滴加氨水调节pH为4，出现大量淡黄色沉淀，抽滤，得到产品2-氨基-5-硝基吡啶。经HPLC分析：原料转化率为99.5％，产品收率93.4％。
实施例2-5微反应器连续制备2-氨基-5-硝基吡啶
采用与实施例1相同的连续制备2-氨基-5-硝基吡啶的系统和方法。反应过程中，除反应温度之外，其他条件与实施例1相同。第一级微反应器1、第二级微反应器2、第三级微反应器3、第四级微反应器4的反应温度不相同，具体结果分别见表1。
表1、微通道反应器不同温度对反应的影响
Figure BDA0003883454160000051
实施例6-7微反应器连续制备2-氨基-5-硝基吡啶
采用与实施例1相同的连续制备2-氨基-5-硝基吡啶的系统和方法。反应过程中，除反应温度之外，其他条件与实施例1相同。第一级微反应器1、第二级微反应器2反应温度为30℃，第三级微反应器3、第四级微反应器4温度不相同，具体结果分别见表2。
表2、微通道反应器Ⅲ不同温度对反应的影响
Figure BDA0003883454160000061
实施例8-10微反应器连续制备2-氨基-5-硝基吡啶的具体步骤如下：
采用与实施例1相同的连续制备2-氨基-5-硝基吡啶的系统和方法。反应过程中，除微反应器的反应温度均为60℃之外，其他条件与实施例1相同。通过调节混酸相的进样量来控制2-氨基吡啶和硝酸的不同摩尔比，具体结果分别见表3。
表3、2-氨基-5-硝基吡啶和硝酸不同摩尔比对反应的影响
Figure BDA0003883454160000062
通过本发明的微反应器连续制备2-氨基-5-硝基吡啶的系统，利用了微反应器高效传质传热特性有效地改善了现有方法中“热点”带来的生产安全问题，提高了产物的选择性和减少了副反应的发生，实现了2-氨基-5-硝基吡啶微反应器连续化生产，具有很高的商业开发价值。
本领域技术人员可以理解，可对本发明做出一些修改或者调整。这些修改和调整也应当在本发明权利要求限定的范围之内。

Claims (10)

1.一种利用微反应器连续制备医药中间体2-氨基-5-硝基吡啶的系统，其特征在于，包括：四个微反应器，四个微反应器之间通过管道串联，每个微反应器设有微换热器，最后一个微反应器通过管道与搅拌釜连接；
所述四个微反应器沿物料的流向方向依次为第一级微反应器、第二级微反应器、第三级微反应器和第四级微反应器。
2.根据权利要求1所述系统，其特征在于，所述第一级微反应器、第二级反应器为内径4～6mm、管长50～60cm的套管式微反应器，所述第一级微反应器、第二级微反应器内部装填填料，孔隙率为85～97％；所述第三级微反应器、第四级反应器为内径4～6mm、管长60～75cm的套管式微反应器，所述第三级微反应器、第四级微反应器内部装填填料，孔隙率为85～97％；套管式微反应器内管为反应管、外管为换热器；不同级微反应器之间通过塑料软管连接；所述搅拌釜为夹套式玻璃釜或不锈钢釜。
3.根据权利要求1所述系统，其特征在于，所述填料为金属丝网填料；所述塑料软管的内径为2～4mm。
4.一种利用权利要求1-3中任意一项所述的系统制备2-氨基-5-硝基吡啶的方法，其特征在于：在第一级微反应器内2-氨基吡啶的浓硫酸溶液和硝硫混酸混合引发反应，形成反应液后继续在第二级微反应器、第三级微反应器和第四级微反应器内混合反应，直至反应完全后进入搅拌釜，在搅拌釜内降温、用氨水中和、析晶，过滤得到产品2-氨基-5-硝基吡啶。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述方法步骤如下：
(1)分别配制2-氨基吡啶的浓硫酸溶液和硝硫混酸溶液；
(2)将所述2-氨基吡啶的浓硫酸溶液和硝硫混酸分别由两台连续输送设备输送到第一级微反应器，在第一级微反应器混合、反应，并通过换热器控制第一级反应器的温度；
(3)经第一级微反应器反应后的物料进入第二级微反应器、第三级微反应器和第四级微反应器继续混合，直至反应完全，并通过换热器控制第二级微反应器、第三级微反应器和第四级微反应器的温度；
(4)反应完全后的物料进入搅拌釜降温、用氨水中和、析晶，过滤得到产品2-氨基-5-硝基吡啶。
6.根据权利要求4或5所述的方法，其特征在于，所述2-氨基吡啶的浓硫酸溶液的质量浓度为5wt％～20wt％；所述硝硫混酸溶液中硝酸和浓硫酸摩尔比为1.5～2.5；所述2-氨基吡啶与硝酸的摩尔比为1:1.0～1.15。
7.根据权利要求4或5所述的方法，其特征在于，所述第一级反应器和第二级反应器的温度控制在10℃～60℃；所述第三级反应器和第四级反应器的温度控制在50℃～80℃。
8.根据权利要求4或5所述的方法，其特征在于，所述反应物料在微反应器内的总停留时间为3～6min。
9.根据权利要求4或5所述的方法，其特征在于，所述搅拌釜中用氨水调节至pH为4～5，析晶温度为0～15℃。
10.根据权利要求4或5所述的方法，其特征在于，所述2-氨基吡啶的浓硫酸溶液的流速为4.5～5.5ml/min，所述硝硫混酸的流速为1.2～1.6ml/min。
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