CN115558713A - 一种检测心血管疾病药物反应相关基因位点的扩增引物组、试剂盒及检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种检测心血管疾病药物反应相关基因位点的扩增引物组、试剂盒及检测方法。本发明基于多重PCR和高通量测序技术，可以一次性对影响药物反应的22个基因的34个变异位点进行检测，可指导降血压类、降血糖类、降血脂类、抗心功能不全类、抗凝类相关药物的安全有效的使用。本发明提高了检测效率、准确率，同时降低了检测成本、简化操作步骤，是对心血管疾病个体化精准用药的创新。
Description
技术领域
本发明涉及基因检测领域，具体为一种检测心血管疾病药物反应相关基因位点的扩增引物组、试剂盒及检测方法。
背景技术
心血管疾病包括心脏疾病、脑血管疾病和血管疾病，具有“发病率高、致残率高、死亡率高、复发率高、并发症多”的特点，是全球人群死亡的主要原因，据世界卫生组织统计，每年有近1800万人死于心血管疾病，占全球死亡总人数的30％以上。调整生活作息、控制饮食、适当运动等日常生活方式的改善是部分心血管疾病治疗的基础，药物治疗是心血管疾病治疗的主要方式，介入治疗和外科手术治疗也是心血管疾病治疗的重要手段。
目前广泛使用的心血管疾病药物有：美托洛尔、硝苯地平、氨氯地平、卡托普利、依那普利、氯沙坦、氢氯噻嗪等降血压类药物；二甲双胍、格列齐特、格列本脲等降血糖类药物；辛伐他汀、匹伐他汀、阿托伐他汀等降血脂类药物；卡维地洛、地高辛、硝酸甘油等抗心功能不全类药物；华法林、氯吡格雷等抗凝类药物。临床药物治疗中大都根据经验用药，相同的药物，不同个体使用会出现不同的治疗效果。因此，因人而异、量体裁衣的个体化用药越来越重要。药物基因组学的发展推动着心血管疾病药物更安全有效的使用，通过对个体药物代谢酶、药物转运体或药物靶点基因多态性的检测，根据个体的基因型选择合适的心血管药物，避免药物不良反应的发生，获得最佳的治疗效果。
当前使用的基因检测方法有很多，如荧光定量PCR法、基因芯片法、一代测序法、高通量测序法等。荧光定量PCR法通量低，检测的基因位点较少。基因芯片法虽然能同时对多个基因位点进行检测，但其只可检测已知位点，灵活性低且费用高。一代测序法是基因检测的金标准，但其检测的位点较少。高通量测序法在基因检测中具有强大的功能，其通量高、准确率好。多重PCR技术可在同一反应体系中加入多对引物，同时扩增出多个目标DNA片段，可显著节省时间和试剂成本，高效、经济简便。多重PCR技术结合高通量测序可以一次性检测多个影响个体药物反应的基因位点，通量高且经济高效，可以帮助个体更安全有效的使用药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种检测心血管疾病药物反应相关基因位点的多重PCR扩增引物组、试剂盒及方法，可以高效率、低成本、全面的检测相关基因是否存在突变，指导个体安全有效的使用心血管疾病药物。为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：
本发明包括的多重PCR特异性扩增引物组涉及与心血管疾病药物毒副作用或有效性相关的22个基因的34个变异位点，基因及位点信息为：
基因位点的34对扩增引物的核酸序列如表1SEQ ID NO:1～SEQ ID NO:68所示。
本发明还公开了一种检测与心血管疾病药物反应相关的基因位点的试剂盒，包含所述扩增引物组、PCR扩增试剂(DNA聚合酶、dNTP混合物、缓冲液)、Index。
本发明检测心血管疾病药物反应相关基因位点，包括如下步骤：
S1.提取待测样本的基因组DNA，检测浓度及纯度，备用；
S2.第一轮多重PCR反应：
使用所述扩增引物组配置PCR反应体系，然后按照多重PCR反应程序进行反应；
S3.第二轮接头序列PCR
对S2所得多重PCR产物进行磁珠纯化，然后配置PCR反应体系，然后进行PCR反应进行末端修饰，与Index连接；
S4.文库质检与测序
对S3所得第二轮接头序列PCR所得产物进行磁珠纯化，然后使用Qubit进行浓度测定，记录文库浓度，然后测量文库片段长度和纯度，质检合格后进行高通量测序。
作为改进，S1步骤中所述待测样本包括：血液、咽拭子、唾液、石蜡包埋组织。
作为改进，S2步骤中所述多重PCR的反应体系为：
| 组分 | 体积 |
| IGT-EM808polymerasemixture | 10μl |
| EnhancerbufferNB(1N) | 3.5μl |
| EnhancerbufferM | 2.5μl |
| Primerpool | 5μl |
| gDNA | 40ng |
| ddH2O | 补足至30μl |
所述多重PCR反应程序为：95℃3min30s，1个循环；98℃20s，60℃4min，18个循环；72℃5min，1个循环。
作为改进，S3步骤中所述第二轮接头序列PCR反应体系为：
| 组分 | 体积 |
| 多重PCR产物 | 13.5μl |
| EnhancerbufferM | 2.5μl |
| ddH2O | 2μl |
| IGT-I5Index(10μM) | 1μl |
| IGT-I7Index(10μM) | 1μl |
| IGT-EM808polymerasemixture | 10μl |
所述第二轮接头序列PCR反应程序为：95℃3min30s，1个循环；98℃20s，58℃1min，72℃30s，9个循环；72℃5min，1个循环。
作为改进，S4所述质检合格的判断标准为：浓度处于5ng/μl-50ng/μl之间，片段长度分布在280-420bp之间，无杂峰。
作为改进，S4步骤中所述高通量测序平台包括IlluminaHiSeq/MiSeq/NextSeq等测序平台。
本发明的优点在于：
本发明可一次性对34个影响药物反应的基因位点进行检测，可指导降血压类、降血糖类、降血脂类、抗心功能不全类、抗凝类相关药物的安全有效的使用。本发明提高了检测效率、准确率，同时降低了检测成本、简化操作步骤，是对心血管疾病个体化精准用药的创新。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行详细和具体的介绍，以使更好的理解本发明，但是下述实施例并不限定本发明的保护范围。
实施例1
本实施例对引物进行设计和验证
引物设计使用primer3.0软件进行，引物长度在20-30nt之间，引物设计退火温度在60℃左右，扩增片段长度在150-300bp，得到基于多重PCR的34个基因位点的特异性引物，经过验证得到扩增特性良好的特异性引物，上述特异性引物、引物序列号、引物序列、扩增片段长度列于表1。
表1引物信息
设计完毕后，使用引物组对具体基因点位进行检验并验证引物组的检测效果。
使用引物组进行检测的方法如下：
S1.提取待测样本的基因组DNA，检测浓度及纯度，备用；待测样本包括但不限于血液、咽拭子、唾液、石蜡包埋组织等。
S2.第一轮多重PCR反应
按照表2配置多重PCR反应体系，然后使用配置好的多重PCR反应体系，进行PCR扩增，PCR扩增程序如表3所示。
表2多重PCR反应体系
| 组分 | 体积 |
| IGT-EM808polymerase mixture | 10μl |
| Enhancer buffer NB(1N) | 3.5μl |
| Enhancer buffer M | 2.5μl |
| Primer pool | 5μl |
| gDNA | 40ng |
| ddH2O | 补足至30μl |
表3多重PCR反应程序
S3.第二轮接头序列PCR
对S2所得多重PCR产物进行磁珠纯化，纯化后的多重PCR扩增产物按照表4配制反应体系，进行末端修饰，与Index连接。
表4第二轮接头序列PCR反应体系
| 组分 | 体积 |
| 多重PCR产物 | 13.5μl |
| Enhancer buffer M | 2.5μl |
| ddH2O | 2μl |
| IGT-I5 Index(10μM) | 1μl |
| IGT-I7 Index(10μM) | 1μl |
| IGT-EM808polymerase mixture | 10μl |
表5第二轮接头序列PCR反应程序
S4.文库质检与测序
对S3所得第二轮接头序列PCR所得产物进行磁珠纯化，然后使用Qubit进行浓度测定，记录文库浓度，然后测量文库片段长度和纯度，质检合格后进行高通量测序。
高通量测序平台包括但不限于Illumina HiSeq/MiSeq/NextSeq等测序平台等。
以Illumina NextSeq 550测序平台为例，说明上机进行高通量测序及数据分析方法：
(1)文库质检合格后，使用NextSeq 550测序仪进行测序，在运行进行时，控制软件会自动将碱基检出(BCL)文件传送到BaseSpace或指定的输出位置，以进行二级分析。
(2)将下机后的BCL文件使用bcl2fastq软件转换成FASTQ文件。
(3)使用FastQC软件对FASTQ文件进行质量检测，使用MultiQC软件对FastQC的结果进行汇总。
(4)使用Trimmomatic软件排除测序过程中低质量、被污染的Reads和测序接头。
(5)使用Burrow Wheeler Aligner软件把高质量的Reads与人类参考基因组(GRCh37版本)进行比对。
(6)使用Genome Analysis Toolkit version 4(GATK4)HaplotypeCaller软件鉴定变异的基因位点，得到目的基因位点的基因型。
实施例2
临床样本检测
验证例由3例临床唾液样本说明基于多重PCR技术检测与心血管药物反应相关基因位点的方法，包括以下步骤：
S1.提取3例样本的基因组DNA，检测浓度及纯度。
S2.第一轮多重PCR反应；反应方法与上述S2步骤中反应体系、反应程序相同。
S3.第二轮接头序列PCR反应，反应方法与上述S3步骤中反应体系、反应程序相同。
S4.文库质检与测序
将磁珠纯化后的第二轮PCR扩增子文库使用Qubit进行浓度测定，记录文库浓度，正常文库浓度范围为5ng/μl-50ng/μl。然后使用Qsep400全自动核酸蛋白分析系统进行文库片段长度和纯度测量，片段长度分布在280-420bp之间，无杂峰，质检合格，上机测序。
数据分析及检测结果的判断
使用上述通过Illumina NextSeq 550测序平台，所示的分析方法进行生物信息学分析，得到3例临床样本的34个基因位点的变异信息，检测结果如表6：
表6检测结果
从上表可以得出临床样本个体的基因型，并根据个体的基因型对使用到的心血管药物进行个体化用药指导。
以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不等同于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和替代也都在本发明的范畴之中。因此，不脱离本发明的精神和范围下所做的均等变换和修改，都应涵盖在本发明的范围内。
Claims (9)
1.一种检测心血管疾病药物反应相关基因位点的扩增引物组，其特征在于，所述相关基因及变异位点为：
所述基因位点的扩增引物组如SEQ ID NO:1～SEQ ID NO:68所示。
2.一种基于权利要求1的试剂盒，其特征在于，包含所述扩增引物组。
3.根据权利要求2所述的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒还包括PCR扩增试剂(DNA聚合酶、dNTP混合物、缓冲液)、Index。
4.一种基于权利要求1所述的心血管疾病药物反应相关基因位点的检测方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1.提取待测样本的基因组DNA，检测浓度及纯度，备用；
S2.第一轮多重PCR反应：
使用所述扩增引物组配置PCR反应体系，然后按照多重PCR反应程序进行反应；
S3.第二轮接头序列PCR
对S2所得多重PCR产物进行磁珠纯化，然后配置PCR反应体系，然后进行PCR反应进行末端修饰，与Index连接；
S4.文库质检与测序
对S3所得第二轮接头序列PCR所得产物进行磁珠纯化，然后使用Qubit进行浓度测定，记录文库浓度，然后测量文库片段长度和纯度，质检合格后进行高通量测序。
5.根据权利要求4所述的心血管疾病药物反应相关基因位点的检测方法，其特征在于，S1步骤中所述待测样本包括：血液、咽拭子、唾液、石蜡包埋组织。
6.根据权利要求4所述的心血管疾病药物反应相关基因位点的检测方法，其特征在于，S2步骤中所述多重PCR的反应体系为：
所述多重PCR反应程序为：95℃3min30s，1个循环；98℃20s，60℃4min，18个循环；72℃5min，1个循环。
7.根据权利要求4所述的心血管疾病药物反应相关基因位点的检测方法，其特征在于，S3步骤中所述第二轮接头序列PCR反应体系为：
所述第二轮接头序列PCR反应程序为：95℃3min30s，1个循环；98℃20s，58℃1min，72℃30s，9个循环；72℃5min，1个循环。
8.根据权利要求4所述的心血管疾病药物反应相关基因位点的检测方法，其特征在于，S4所述质检合格的判断标准为：浓度处于5ng/μl-50ng/μl之间，片段长度分布在280-420bp之间，无杂峰。
9.根据权利要求4所述的心血管疾病药物反应相关基因位点的检测方法，其特征在于，S4步骤中所述高通量测序平台包括Illumina HiSeq/MiSeq/NextSeq等测序平台。
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|---|---|---|---|---|
| CN117512093A (zh) * | 2023-11-07 | 2024-02-06 | 瑞因生物科技(广州)有限公司 | 用于人抗凝相关药物的基因位点检测的引物组、试剂及其方法 |
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2022
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