CN1155399C - 毛大丁草在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
毛大丁草在制备抗肿瘤药物中的应用，其中采用毛大丁草全草和/或根与根茎或其提取液，通过药效、毒理学实验表明，其毒性作用很低，具有显著的抑制肿瘤的作用。
Description
本发明涉及毛大丁草及其提取物在制备抗肿瘤药物中的应用。
癌症是严重威胁人类生命健康的疾病，目前临床使用的抗肿瘤化疗药物在作用于肿瘤细胞的同时，对正常人体细胞特别是生长迅速的细胞也有明显的抑制生长或杀灭作用，因而多具有很大的毒副作用，寻找具有较强抗肿瘤作用又安全的新药已成为全世界关注的课题。
中草药中有许多具有较好疗效又安全的抗癌药物，如人参及其提取物用作肝癌、食道癌等，见张民庆、龚惠明的专著《抗肿瘤中药的临床应用》[北京：人民卫生出版社，1998：346-347]。从天然产物特别是从中药中寻找新的抗肿瘤药物是国内外迅速发展的趋势。例如现已用于临床的紫杉醇就是从红豆杉树皮中提取的，目前已成为临床常用的一线肿瘤化疗药物之一，见Hortobagyi GN的文章《Recentprogress in the clinical development of docetaxel(taxotere)》[SeminOncol，1999，26(3 Suppl9)：32-36]。
毛大丁草(拉丁名Gerbera piloselloides Cass.)，为菊科扶郎花属植物，是多年生被毛草本植物，我国分布于云南、广东、湖南、江西等地，文献记载毛大丁草全草入药，全草包括叶、花、根、根茎等功效宣肺、止咳、发汗、利水、利气、活血；用于治疗感冒等，见中药大辞典(江苏新医学院，中药大辞典，上海：上海科学技术出版社，1977，446-447)，中药毛大丁草根又名白头翁，是毛大丁草的根与根茎，于夏、秋季采挖，功效清热解毒，理气活血。主通痈肿、乳蛾等。未见毛大丁草(中药名，实为毛大丁草全草)及毛大丁草根(中药名，实为毛大丁草根与根茎)用作抗肿瘤药物的文献记载。
本发明的目的在于提供一种具有毒副作用小、抗肿瘤效果好的毛大丁草全草和/或其根与根茎在制备抗肿瘤药物中的应用。
本发明是这样实现的。
毛大丁草及毛大丁草根两味中药，即毛大丁草全草、毛大丁草根与根茎，据文献记载，内服均采用煎汤即水提取的制法。本发明采用水提取(A组分)后，通过中等浓度乙醇分离成醇溶及醇不溶(B组分)两类组分，进一步在高浓度乙醇条件下分离中等浓度乙醇的醇溶组分，得醇不溶组分(C组分)和醇溶组分(D组分)。
文献报导，中药毛大丁草(全草)含以下化学成份：酚类、甙类、还原糖、挥发油、粘胶及叶绿素等。还含有紫花前胡内酯(Nodakenefin)、熊果甙(Arbutin)、氢醌(Quind)、异乔木萜醇(Isoarborinol)和五环三萜类化合物。中药毛大丁草根含毛大丁草醛(Piloselloidal)，毛大丁草酮(Piloselloidone)，羟基毛大丁草酮、羟基异毛大丁草酮、环毛大丁草酮、去氧去氢环毛大丁草酮等。
据此，经过分离鉴定，A组分中含有上述各类化合物，B组分中含多糖(还原糖)及部分黄酮、蒽醌类化合物、萜类化合物，C组分、D组分均含黄酮、蒽醌类、萜类化合物，其中D组分中黄酮类含量最大。
通过动物药理、毒理试验表明，毛大丁草全草和/或根与根茎各提取物毒性很低，A、B、C、D各提取物均具有显著的抑制肿瘤的作用。
中药毛大丁草和/或根也可以有采用乙醇提取物作为药用，或者其它有机溶剂提取。各有机溶剂的提取物应具有相类似的药效。
本发明的中药毛大丁草即(毛大丁草全草)和/或毛大丁草根(即毛大丁草根与根茎)也可以直接磨成粉末入药。
本发明的中药毛大丁草和/或毛大丁草根在制备或抗肿瘤药物时，其提取物经过常规生产工艺，添加常规的口服剂型的辅料，制成片剂、胶囊、颗粒剂、口服液等各服口服剂型，还可以提取其有效成份单体，制备成口服剂型或注射剂型。
本发明的毛大丁草和/或毛大丁草根可以与目前已知的其它抗肿瘤药复方，西药如环磷酰胺，5-FU或中药如人参等制成复方制剂，用于抗肿瘤。
本发明的毛大丁草也可单独采用叶或花或根或根茎入药。
下列实施例只用于说明本发明，而对本发明的保护范围无任何限制作用。
实施例1
毛大丁草提取物A、B、C、D的制备
a、毛大丁草(Gerbera piloselloides(Linn.)Cass.)的全草和或根与根茎，室温干燥。
b、毛大丁草(Gerbera piloselloides(Linn.)Cass.)的干燥全草和/或根与根茎加水，文火煮沸0.5～2h，过滤，收集过滤液，重复多次，合并滤液。将滤液加热浓缩至原液体积的1/3～1/5，得浓缩液水提取物A。
c、取上述水提取物A，逐渐加入乙醇，至乙醇浓度为体积百分比40％～50％，静置8～2h，过滤，得黑色沉淀物和棕红色上清液。
d、取上述黑色沉淀物，加乙醇洗涤1～3次，干燥，得黑色固体颗粒B。
e、取上述棕红色上清液，逐渐加乙醇，至乙醇浓度为体积百分比70％～85％，静置8～24h，过滤，得土黄色沉淀物和红黄色上清液。
f、取上述土黄色沉淀物，加乙醇洗涤多次，干燥，得土黄色粉末C。
g、将上述红黄色上清液，加热减压浓缩至原液的1/10～1/20，得红黄色混悬液D。
实施例2、提取物A、D、B、C的急性毒性试验
a.受试物：将提取物A、D的原液分别用蒸馏水调配成1000mg/ml(每毫升溶液相当于原药材的毫克数)；将提取物B、C分别用蒸馏水调配成200mg/ml的混悬液。
b.实验动物：NIH种小鼠，体重18～20g。
c.剂量设计与染毒方式：按霍恩氏法设计，未能求出LD50，故改求最大耐受剂量。取健康小鼠10只，每性别每组5只。给药前禁食12h，仅供水。提取物A、D、B、C均按10ml/kg的灌胃量，24小时内2次给药。给药后连续观察14天，记录动物的活动、体重变化和死亡情况。
d.试验结果：提取物A、D在24小时内灌胃总剂量为20,000mg/kg体重；提取物B、C在24小时内灌胃总剂量为4,000mg/kg体重，在14天的观察期内，未见小鼠死亡。小鼠活动和其它行为正常，毛色光亮贴身，体重继续增加。详细情况见表1。
e.结论：提取物A对NIH小鼠的半数致死剂量大于20g/kg。提取物B对NIH小鼠的半数致死剂量大于4g/kg。提取物C对NIH小鼠的半数致死剂量大于4g/kg。提取物D对NIH小鼠的半数致死剂量大于20g/kg。A、B、C、D毒性都很低，安全。
表1 提取物A、B、C、D灌胃对小鼠的死亡情况
| 受试物名称 | 24小时总剂量(mg/kg) | 雌性 | 雄性 | ||
| 动物数 | 死亡数 | 动物数 | 死亡数 | ||
| 提取物A | 20,000 | 5 | 0 | 5 | 0 |
| 提取物B | 4,000 | 5 | 0 | 5 | 0 |
| 提取物C | 4,000 | 5 | 0 | 5 | 0 |
| 提取物D | 20,000 | 5 | 0 | 5 | 0 |
实施例3.提取物A的抗肿瘤试验
1.药物 提取物A，用蒸馏水调节浓度；环磷酰胺
2.瘤株 小鼠S-180瘤株。
3.实验动物 NIH种小鼠，体重18～22克。
4.S-180瘤细胞的计数 选择接种S-180腹水型瘤株一周的小鼠，在无菌条件下，按常规方法取腹水，用生理盐水调节细胞浓度为1×107/ml，用于移植注射，按0.2ml接种于小鼠腋窝皮下。
5.剂量设计与实验步骤 取健康雄性小鼠50只，接种S-180瘤株，次日按随机原则分成5组，每组10只。提取物A试验组共分成3个剂量组，按10ml/kg的灌胃量，分别经口给予10000mg/kg、5000mg/kg和2500mg/kg；阴性对照组按10ml/kg的灌胃量经口给予蒸馏水；阳性对照组腹腔注射环磷酰胺20mg/kg。以上各组均于接种肿瘤后的次日连续给药7天，停药24小时后处死小鼠，称体重，解剖剥离瘤块，称瘤重，按以下疗效评价公式计算抑瘤率：抑瘤率(％)＝(a-b)a/×100，式中b为给药组平均留重，a为阴性对照组平均瘤重。用方差分析进行统计学处理。结果见表1。观察期内没有动物死亡。空白对照组平均瘤重大于1g，最小瘤重大于400mg，与阳性对照组抑瘤率比较有显著性差异(P＜0.05)，证明本实验系统准确、可靠。提取液A的3个剂量组均有一定的抑瘤作用，抑瘤率分别达54.7％(P＜0.01)、41.1％(P＜0.05)和23.2％(P＞0.05)。
表2.提取物A对小鼠S180肉瘤的抑制作用
| 剂量组(mg/kg) | 动物数(只) | 体重(g， x±s) | 瘤重(g， x±s) | 抑瘤率(％) | P值 | |
| 开始 | 结束 | |||||
| 阴性对照(0) | 10 | 20.9±1.8 | 28.0±2.6 | 1.104±0.549 | - | - |
| 环磷酰胺(20) | 10 | 20.6±1.7 | 25.1±2.3 | 0.317±0.172 | 71.3 | 0.000 |
| 高剂量(10000) | 10 | 20.6±1.8 | 27.3±1.6 | 0.449±0.225 | 54.7 | 0.003 |
| 中剂量(5000) | 10 | 20.6±1.8 | 26.3±1.4 | 0.650±0.337 | 41.1 | 0.025 |
| 低剂量(2500) | 10 | 20.4±2.1 | 27.9±2.4 | 0.848±0.677 | 23.2 | 0.197 |
6.以上试验重复两次，结果两次试验的抑瘤率与这次试验相近，而且高、中剂量组与阴性对照比较差异有显著性(P＜0.05)。
7.结论：提取物A对小鼠S180肉瘤有良好的抑制作用。实施例4.提取物B、C、D的抗肿瘤试验
1.药物 提取物B、C、D，用蒸馏水调节浓度；环磷酰胺
2.瘤株 小鼠S-180瘤株。
3.实验动物 NIH种小鼠，体重18～22克。
4.S-180瘤细胞的计数 选择接种S-180腹水型瘤株一周的小鼠，在无菌条件下，按常规方法取腹水，用生理盐水调节细胞浓度为1×107/ml，用于移植注射，按0.2ml接种于小鼠腋窝皮下。
5.剂量设计与实验步骤 取健康雄性小鼠50只，接种S-180瘤株，次日按随机原则分成5组，每组10只。提取物B、C、D，按10ml/kg的灌胃量，分别经口给予1000mg/kg、1000mg/kg和4000mg/kg；阴性对照组按10ml/kg的灌胃量经口给予蒸馏水；阳性对照组腹腔注射环磷酰胺20mg/kg。以上各组均于接种肿瘤后的次日连续给药8天，停药24小时后处死小鼠，称体重，解剖剥离瘤块，称瘤重，按以下疗效评价公式计算抑瘤率：抑瘤率(％)＝(a-b)a/×100，式中b为给药组平均留重，a为阴性对照组平均瘤重。用方差分析进行统计学处理。结果见表1。观察期内没有动物死亡。空白对照组平均瘤重大于1g，最小瘤重大于400mg，与阳性对照组抑瘤率比较有显著性差异(P＜0.05)，证明本实验系统准确、可靠。提取液B、C、D均有一定的抑瘤作用，抑瘤率分别达53.7％(P＜0.01)、47.6％(P＜0.01)和36.7％(P＜0.01)。
表3.提取物B、C、D对小鼠S180肉瘤的抑制作用
| 剂量组(mg/kg) | 动物数(只) | 体重(g， x±s) | 瘤重(g， x±s) | 抑瘤率(％) | P值 | |
| 开始 | 结束 | |||||
| 阴性对照(0) | 10 | 20.7±1.1 | 26.4±2.3 | 1.940±0.634 | - | - |
| 环磷酰胺(20) | 10 | 20.7±1.1 | 21.1±3.1 | 0.642±0.300 | 66.9 | 0.000 |
| 提取物B(1000) | 10 | 20.8±1.2 | 24.8±4.1 | 0.907±0.466 | 53.7 | 0.000 |
| 提取物C(1000) | 10 | 20.8±1.2 | 25.3±2.6 | 1.017±0.578 | 47.6 | 0.000 |
| 提取物D(4000) | 10 | 20.7±1.1 | 25.2±2.1 | 1.227±0.451 | 36.7 | 0.003 |
7.结论：提取物B、C、D对小鼠S180肉瘤均有良好的抑制作用。
Claims (10)
1、毛大丁草在制备抗肿瘤药物中的应用，其中采用毛大丁草全草和/或其根与根茎。
2、根据权利要求1所述的毛大丁草在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于采用毛大丁草全草和/或其根与根茎的水提取物。
3、根据权利要求1所述的毛大丁草在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于采用水提取后加乙醇分离，至乙醇浓度达40～50％体积百分比时而制备成的醇不溶组分。
4、根据权利要求2所述的毛大丁草在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于采用水提取后加乙醇分离，至乙醇浓度达40～50％体积百分比时而制备成的醇溶性组分。
5、根据权利要求4所述的毛大丁草在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于醇溶性组分加乙醇分离，至乙醇浓度达70～85％体积百分比而制备成的上清液。
6、根据权利要求4所述的毛大丁草在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于醇溶性组分加乙醇分离，至乙醇浓度达70～85％体积百分比而制备成的沉淀物。
7、根据权利要求1或2所述的毛大丁草在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于剂型采用口服剂型。
8、根据权利要求1或2所述的毛大丁草在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于毛大丁草全草和/或其根与根茎和其它抗肿瘤药制成复方制剂。
9、根据权利要求1所述的毛大丁草在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于采用毛大丁草全草和/或其根与根茎的乙醇提取物。
10、根据权利要求1所述的毛大丁草在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于单独采用叶或花或根或根茎。
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