CN115531380A - 一种氟代吡哆醛在制备用于抗癌症的药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医学技术领域，公开了一种氟代吡哆醛在制备用于抗癌症的药物中的用途，包括：用于预防和/或缓解和/或治疗癌症的药物中的用途。癌症为卵巢癌。用于预防和/或缓解和/或治疗癌症的药物包含氟代吡哆醛及药学上可接受的载体。用于预防和/或缓解和/或治疗癌症的药物的剂型为片剂、颗粒剂、胶囊剂、悬浮剂、糖浆剂、乳剂或注射剂。氟代吡哆醛通过诱导癌细胞衰老样死亡、周期阻滞和细胞凋亡。氟代吡哆醛通过诱导癌细胞凋亡起作用。本发明氟代吡哆醛能够有效抑制人卵巢癌细胞系SKOV3、OVCAR3、3AO、ES‑2的增殖和生长。本发明的氟代吡哆醛能够作为治疗卵巢癌的有效药物。
Description
技术领域
本发明属于生物医学技术领域，尤其涉及一种氟代吡哆醛在制备用于抗癌症的药物中的用途。
背景技术
目前，卵巢癌是女性常见的恶性肿瘤，其死亡率居女性肿瘤所致死亡率之首。由于卵巢癌早期缺乏明显的外显症状，病情隐匿，极易导致漏诊。大多数卵巢癌患者确诊时已出现转移，单纯的手术治疗难以彻底清除瘤灶，因此极易发生术后复发。超过70％的患者确诊时已属晚期，约70％的患者在术后两年内复发。
药物治疗是卵巢癌手术治疗的辅助手段，最初的治疗药物主要应用烷化剂类药物，包括环磷酰胺。随着新药研发的不断发展，铂类、吉西他滨、多西他滨、依托泊苷、紫杉醇等也逐渐被用于卵巢癌的治疗。但临床实践证明，单一化疗药物对卵巢癌的疗效不理想，因此联合给药方案成为临床卵巢癌的主要治疗方案。如环磷酰胺、顺铂联合用药以及紫杉醇与顺铂联合用药等等。目前在研的抗卵巢癌药物主要以靶向小分子药物为主。
现有技术尚没有关于氟代吡哆醛在制备治疗卵巢癌的药物的相关报道。
通过上述分析，现有技术存在的问题及缺陷为：
(1)现有技术尚没有关于氟代吡哆醛在制备治疗卵巢癌的药物的相关报道。
(2)尚未见维生素B6家族成员的修饰产物用作卵巢癌治疗的药物。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种氟代吡哆醛在制备用于抗癌症的药物中的用途。
本发明是这样实现的，一种氟代吡哆醛在制备用于预防和/或缓解和/或治疗癌症的药物中的用途。
进一步，所述氟代吡哆醛的有效剂量为：体外杀伤的IC50为20-100μM。
进一步，所述氟代吡哆醛化学结构式如下：
进一步，所述癌症为卵巢癌。
进一步，所述用于预防和/或缓解和/或治疗癌症的药物包含氟代吡哆醛及药学上可接受的载体。
进一步，所述用于预防和/或缓解和/或治疗癌症的药物的剂型为片剂、颗粒剂、胶囊剂、悬浮剂、糖浆剂、乳剂或注射剂。
进一步，所述氟代吡哆醛通过抑制癌细胞的增殖和生长起作用。
进一步，所述氟代吡哆醛通过诱导癌细胞衰老样死亡、周期阻滞和细胞凋亡起作用。
本发明的另一目的在于提供一种氟代吡哆醛在制备用于改善和/或预防卵巢癌的保健品中的应用。
本发明的另一目的在于提供一种氟代吡哆醛在制备用于改善和/或预防卵巢癌的食品中的应用。
结合上述的技术方案和解决的技术问题，请从以下几方面分析本发明所要保护的技术方案所具备的优点及积极效果为：
第一、针对上述现有技术存在的技术问题以及解决该问题的难度，紧密结合本发明的所要保护的技术方案以及研发过程中结果和数据等，详细、深刻地分析本发明技术方案如何解决的技术问题，解决问题之后带来的一些具备创造性的技术效果。具体描述如下：
本发明氟代吡哆醛能够有效抑制人卵巢癌细胞系SKOV3、OVCAR3、3AO、ES-2的增殖和生长。
第二，把技术方案看做一个整体或者从产品的角度，本发明所要保护的技术方案具备的技术效果和优点，具体描述如下：
本发明的氟代吡哆醛能够作为治疗卵巢癌的有效药物。
第三，作为本发明的权利要求的创造性辅助证据，还体现在以下几个重要方面：
(1)本发明的技术方案转化后的预期收益和商业价值为：
维生素B6家族成员本身廉价易得，且作为营养补剂在临床应用多年，作为水溶性维生素其安全剂量较高。本发明在前期专利基础上，设计了氟原子取代，其原料成本低，转化后的产物对肿瘤细胞杀伤效果好，具有良好的商业转化前景和社会福利价值。
(2)本发明的技术方案填补了国内外业内技术空白：
既往对于维生素B6家族的理解一直立足于磷酸吡哆醛作为家族中唯一活性形式的假设，且通过其抗炎、抗氧化效应发挥对肿瘤的抑制效应。但本发明在前期研究基础上，即吡哆醛本身即具有生物学活性，可通过非磷酸化状态发挥对卵巢癌的抑制效应，使用氟原子取代了吡哆醛中吡哆环上的第5位羟甲基中羟基，从而完全限制了转化为磷酸吡哆醛的可能，不仅增强了吡哆醛对卵巢癌细胞的杀伤效应，也为维生素B6家族衍生物使用于临床治疗提供了思路上的指导。
(3)本发明的技术方案解决了人们一直渴望解决、但始终未能获得成功的技术难题：
卵巢癌是女性生殖系统死亡率最高的恶性肿瘤，尽管当前化疗药物的迭代使部分患者的预后得到了显著改善，但是化疗药物耐药始终是患者最终将面对的困境。以PARPi为首的靶向药物的开发使存在同源重组缺陷(HRD)的患者显著得到了获益，但在临床中，这类患者仅占总人群的50％，且由于HRD的存在，对传统化疗药物的反应性本就更好。而另外一半并未携带同源重组缺陷的患者，目前还没有针对性的治疗方案来改善预后。本发明选择细胞代谢的中间产物入手，在对其进行修饰后，通过有别于传统化疗药物的作用机制对细胞产生杀伤，有望补充当前卵巢癌治疗手段中的空白。
(4)本发明的技术方案克服了技术偏见：
磷酸吡哆醛是公认的维生素B6家族活性形式，既往无论是营养学研究还是肿瘤相关的临床干预性研究，都是以磷酸吡哆醛的功能状态或体内含量作为检测标准进行的。且近年来的肿瘤学研究中，磷酸吡哆醛的抗癌效应被认为来自于其抗炎和抗氧化效应，而吡哆醛则仅仅是磷酸吡哆醛的前体物质，需要在细胞内被磷酸酯化后才能发挥生物学活性。本发明在前期研究基础上，构建了取代了磷酸酯基团结合位点的吡哆醛修饰化合物，完全限制了其转化为磷酸吡哆醛的可能，并验证了在卵巢癌细胞中非磷酸化的吡哆醛具有杀伤效应，克服了传统的技术偏见。
附图说明
图1是本发明实施例提供的氟代吡哆醛抑制人卵巢癌细胞系SKOV3生长的示意图。
图2是本发明实施例提供的氟代吡哆醛抑制人卵巢癌细胞系OVCAR3生长的示意图。
图3是本发明实施例提供的氟代吡哆醛抑制人卵巢癌细胞系3AO生长的示意图。
图4是本发明实施例提供的氟代吡哆醛抑制人卵巢癌细胞系ES-2生长的示意图。
图5是本发明实施例提供的氟代吡哆醛杀伤人卵巢癌细胞系SKOV3的IC50拟合曲线。
图6是本发明实施例提供的氟代吡哆醛杀伤人卵巢癌细胞系OVCAR3的IC50拟合曲线。
图7是本发明实施例提供的氟代吡哆醛杀伤人卵巢癌细胞系3AO的IC50拟合曲线。
图8是本发明实施例提供的氟代吡哆醛杀伤人卵巢癌细胞系ES-2的IC50拟合曲线。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本发明实施例提供的氟代吡哆醛在制备用于预防和/或缓解和/或治疗卵巢癌的药物中的用途。
本发明实施例提供的氟代吡哆醛的有效剂量为：体外实验对卵巢癌细胞的IC50均低于100μM。
本发明实施例提供的吡哆醛PL化学结构式如下：
本发明实施例提供的氟代吡哆醛化学结构式如下：
本发明实施例提供的氟代吡哆醛F-PL：F原子取代了吡哆环上羟甲基中的羟基。
将本发明实施例提供的氟代吡哆醛用于制备缓解和/或预防和/或治疗卵巢癌的药物。
如图1至图4所示，本发明实施例提供的氟代吡哆醛抑制人卵巢癌细胞系SKOV3、OVCAR3、3AO、ES-2生长的示意图。图1-图4中，灰色线条为溶剂对照，即等体积DMSO处理后各卵巢癌细胞系的生长情况，黑色线条为加入0.5mM F-PL后各卵巢癌细胞系生长情况。横坐标为细胞处理后的时间(单位为小时)，左侧纵坐标为细胞指数(Cell index)，其数值与细胞数目成正比。可见0.5mM F-PL处理后，卵巢癌细胞数目显著低于溶剂对照组，提示氟代吡哆醛F-PL对四种卵巢癌细胞均具有显著的抑制效应。
本发明实施例采用RTCA(活细胞无标记计数法)检测细胞生长情况。构建氟代吡哆醛，并利用DMSO配制为500mM无菌工作液；利用xCELLigence工作站及对应的培养板进行活细胞无标记计数检测。向E-Plate板中每孔加入50μl完全培养基用于基线校正，再加入100μl细胞悬液，使每孔细胞数为1×104，最后加入50μl完全培养基稀释的F-PL或等体积DMSO，使每孔终浓度为0.5mM，静置30min后，设置自动扫描间隙为15min，检测细胞增殖曲线，总扫描时间为72小时。
如图5至图8所示，本发明实施例提供的氟代吡哆醛杀伤人卵巢癌细胞系SKOV3、OVCAR3、3AO、ES-2的IC50拟合曲线。图5-图8中，左侧纵坐标为相较于对照组，细胞在不同浓度吡哆醛或氟代吡哆醛处理72小时后以对照组作为参照的存活率，横坐标为药物浓度。实线为梯度浓度的氟代吡哆醛处理细胞72小时后，细胞存活率的拟合曲线，虚线为梯度浓度的吡哆醛处理细胞72小时后，细胞存活率的拟合曲线，更低的半数致死率(IC50)提示药物对细胞更好的杀伤效果。氟代吡哆醛F-PL对四种卵巢癌细胞的IC50浓度远低于吡哆醛PL原型：吡哆醛处理SKOV3细胞的IC50为0.516mM，氟代吡哆醛处理SKOV3细胞的IC50为0.1041mM；吡哆醛处理OVCAR3细胞的IC50为0.4686mM，氟代吡哆醛处理OVCAR3细胞的IC50为0.05714mM；吡哆醛处理3AO细胞的IC50为0.8725mM，氟代吡哆醛处理3AO细胞的IC50为0.06044mM；吡哆醛处理ES-2细胞的IC50为0.3675mM，氟代吡哆醛处理ES-2细胞的IC50为0.024mM。以上结果提示对卵巢癌细胞来说，氟代吡哆醛F-PL具有比吡哆醛PL原型更强的杀伤效果。
本发明实施例采用96孔板及CCK-8法检测细胞对吡哆醛PL及氟代吡哆醛F-PL的反应性。向96孔板中铺入100μl细胞悬液，使每孔细胞总数为1×104，并向其中加入10μl吡哆醛或氟代吡哆醛工作液，吡哆醛在每孔中的最终浓度梯度为0、0.01、0.1、0.5、1、10mM，氟代吡哆醛在每孔中的最终浓度梯度为0、0.001、0.01、0.05、0.1、1mM。置于37℃孵育箱中培养72小时后，吸净上清，向孔中加入100μl完全培养基及10μl CCK-8试剂，37℃孵育30min后测定波长450nm处吸光度(OD值)，并计算各浓度处理下细胞的存活率，使用Graphpad 8.0软件绘制拟合曲线，并计算两种药物对不同细胞的半数致死率(IC50)。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种氟代吡哆醛在制备用于预防和/或缓解和/或治疗癌症的药物中的用途。
2.如权利要求1所述用途，其特征在于，所述氟代吡哆醛的有效剂量为：体外实验对卵巢癌细胞的IC50均低于100μM。
3.如权利要求1所述用途，其特征在于，所述氟代吡哆醛化学结构式如下：
4.如权利要求1所述用途，其特征在于，所述癌症为卵巢癌。
5.如权利要求1-3任意一项所述用途，其特征在于，所述用于预防和/或缓解和/或治疗癌症的药物包含氟代吡哆醛及药学上可接受的载体。
6.如权利要求1-3任意一项所述用途，其特征在于，所述用于预防和/或缓解和/或治疗癌症的药物的剂型为片剂、颗粒剂、胶囊剂、悬浮剂、糖浆剂、乳剂或注射剂。
7.如权利要求1-3任意一项所述用途，其特征在于，所述氟代吡哆醛通过抑制癌细胞的增殖和生长起作用。
8.如权利要求1-3任意一项所述用途，其特征在于，所述氟代吡哆醛通过诱导癌细胞衰老样死亡、周期阻滞和细胞凋亡起作用。
9.一种氟代吡哆醛在制备用于改善和/或预防卵巢癌的保健品中的用途。
10.一种氟代吡哆醛在制备用于改善和/或预防卵巢癌的食品中的用途。
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