CN115504966A - 一种金刚烷衍生物及其在医药上的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备治疗与JAK激酶活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
Description
技术领域
本发明涉及一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备治疗与JAK激酶活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
背景技术
Janus激酶\信号传导及转录激活因子(Janus-activated kinase Singaltransducers and activators of transcriprion，JAK-STAT)是近年来新发现的一条与细胞因子密切相关的细胞内信号传导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。Janus激酶是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶。有4个家族成员，分别是JAK1、JAK2、TYK2和JAK3。JAK/STAT信号通路是多种细胞生长、活化、分化、凋亡及其功能发挥过程中重要的一条细胞内信号转导途径，许多细胞因子如干扰素(IFN)家族、糖蛋白130(gp130)家族、γ-C家族及单链家族均能激活该信号通路。细胞因子受体的信号转导链带有JAK酪氨酸蛋白激酶，当这些细胞因子与细胞表面特异受体结合后，信号转导链上的JAK分子发生聚合且相互磷酸化而激活，并通过释放磷酸根(P)使另一条受体链胞内段上的酪氨酸残基(Y)发生磷酸化成为PY，这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形成“停泊位点”(docking site)，从而招募带有SH2结构域的转录因子STAT，此时STAT中的酪氨酸也从活化的JAK获得磷酸根而激活，并形成同源二聚体，与受体分离后，其核定位信号暴露而进入核内，与靶基因结合，调控基因的转录。JAK-STAT细胞内信号转导适用于干扰素、大多数白细胞介素以及多种细胞因子和内分泌因子。
对JAK酶家族的抑制可抑制多种关键促炎性细胞激素的信号传导。因此，JAK抑制剂很可能适用于发炎性皮肤病和其它发炎性疾病，如异位性皮肤炎(AD)、溃疡性结肠炎(UC)、克罗恩氏病(Crohn's disease)、过敏性鼻炎和其它炎症性皮肤病。但是，由于JAK/STAT路径对免疫系统的调节作用，全身性暴露的JAK抑制剂具有不利的全身免疫抑制作用，因此，需要提供在作用位点具有作用而无显著全身作用的新颖JAK抑制剂。具体来说，对于发炎性皮肤病，如异位性皮肤炎的治疗，需要提供新型JAK抑制剂，其可以局部给药且在皮肤中实现治疗学上相关暴露，所述暴露可以快速清除以最小化全身性暴露。
发明内容
本发明的目的在于提供一种能够抑制JAK激酶的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，及其中间体和制备方法，以及在制备治疗与JAK活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
本发明的化合物具有良好的JAK激酶抑制活性、抗炎活性、较好的安全性、肠靶向性、皮肤靶向性和良好的皮肤渗透性。
本发明提供一种通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
在某些实施方案中，R1选自H或卤素；在某些实施方案中，R1选自H、F；在某些实施方案中，R1选自F；
在某些实施方案中，R2选自H或C1-4烷基；在某些实施方案中，R2选自H、甲基；在某些实施方案中，R2选自甲基；
在某些实施方案中，R3选自-C(＝O)-R3a、-C(＝O)O-R3a；
在某些实施方案中，R3a选自C1-20烷基、C3-10碳环、3至10元杂环、-(CH2)n-C3-10碳环、-(CH2)n-3至10元杂环，所述的CH2、烷基、碳环、杂环任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C1-8烷基、-C1-4亚烷基-OH、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OC1-4亚烷基-OH、-OC1-4亚烷基-OC1-4烷基、C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，R3a选自C1-12烷基、C3-8环烷基、3至10元杂环烷基、-CH2-C3-8环烷基、-CH2-3至10元杂环烷基，所述的CH2、烷基、环烷基、杂环烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C1-8烷基、-C1-4亚烷基-OH、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OC1-4亚烷基-OH、-OC1-4亚烷基-OC1-4烷基、C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
在某些实施方案中，R3a选自取代的或者未取代的如下基团之一：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吗啉、哌嗪，当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、-C1-4亚烷基-OH、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OC1-4亚烷基-OH、-OC1-4亚烷基-OC1-4烷基、C3-6环烷基的取代基所取代；
在某些实施方案中，R3a选自取代的或者未取代的如下基团之一：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基，当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、Br、OH、＝O、氰基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、甲基、乙基、羟甲基、CF3、甲氧基、乙氧基、-OCH2OH、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCH2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基的取代基所取代；
在某些实施方案中，n选自1、2、3或4。
作为本发明的第一个实施方案，通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
R1选自H或卤素；
R2选自H或C1-4烷基；
R3选自-C(＝O)-R3a、-C(＝O)O-R3a；
R3a选自C1-20烷基、C3-10碳环、3至10元杂环、-(CH2)n-C3-10碳环、-(CH2)n-3至10元杂环，所述的CH2、烷基、碳环、杂环任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C1-8烷基、-C1-4亚烷基-OH、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OC1-4亚烷基-OH、-OC1-4亚烷基-OC1-4烷基、C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
n选自1、2、3或4。
作为本发明的第二个实施方案，通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
R1选自H、F；
R2选自H、甲基；
R3选自-C(＝O)-R3a、-C(＝O)O-R3a；
R3a选自C1-12烷基、C3-8环烷基、3至10元杂环烷基、-CH2-C3-8环烷基、-CH2-3至10元杂环烷基，所述的CH2、烷基、环烷基、杂环烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C1-8烷基、-C1-4亚烷基-OH、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OC1-4亚烷基-OH、-OC1-4亚烷基-OC1-4烷基、C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基含有1至3个选自O、S、N的杂原子。
作为本发明的第三个实施方案，通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
R1选自H、F；
R2选自H、甲基；
R3选自-C(＝O)-R3a、-C(＝O)O-R3a；
R3a选自取代的或者未取代的如下基团之一：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吗啉、哌嗪，当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、-C1-4亚烷基-OH、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OC1-4亚烷基-OH、-OC1-4亚烷基-OC1-4烷基、C3-6环烷基的取代基所取代。
作为本发明的第四个实施方案，通式(I)所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中
R1选自F；
R2选自甲基；
R3选自-C(＝O)-R3a、-C(＝O)O-R3a；
R3a选自取代的或者未取代的如下基团之一：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基，当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、Br、OH、＝O、氰基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、甲基、乙基、羟甲基、CF3、甲氧基、乙氧基、-OCH2OH、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCH2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基的取代基所取代。
本发明的某些实施方案中，R1选自H或卤素。
本发明的某些实施方案中，R1选自H、F。
本发明的某些实施方案中，R1选自F。
本发明的某些实施方案中，R2选自H或C1-4烷基。
本发明的某些实施方案中，R2选自H、甲基。
本发明的某些实施方案中，R2选自甲基。
本发明的某些实施方案中，R3选自-C(＝O)-R3a、-C(＝O)O-R3a。
本发明的某些实施方案中，R3a选自C1-20烷基、C3-10碳环、3至10元杂环、-(CH2)n-C3-10碳环、-(CH2)n-3至10元杂环，所述的CH2、烷基、碳环、杂环任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C1-8烷基、-C1-4亚烷基-OH、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OC1-4亚烷基-OH、-OC1-4亚烷基-OC1-4烷基、C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子。
本发明的某些实施方案中，R3a选自C1-12烷基、C3-8环烷基、3至10元杂环烷基、-CH2-C3-8环烷基、-CH2-3至10元杂环烷基，所述的CH2、烷基、环烷基、杂环烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C1-8烷基、-C1-4亚烷基-OH、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OC1-4亚烷基-OH、-OC1-4亚烷基-OC1-4烷基、C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基含有1至3个选自O、S、N的杂原子。
本发明的某些实施方案中，R3a选自C1-10烷基、C3-8环烷基、3至10元杂环烷基、-CH2-C3-8环烷基、-CH2-3至10元杂环烷基，所述的CH2、烷基、环烷基、杂环烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C1-8烷基、-C1-4亚烷基-OH、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OC1-4亚烷基-OH、-OC1-4亚烷基-OC1-4烷基、C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基含有1至3个选自O、S、N的杂原子。
本发明的某些实施方案中，R3a选自C1-8烷基、C3-8环烷基、3至8元杂环烷基、-CH2-C3-8环烷基、-CH2-3至8元杂环烷基，所述的CH2、烷基、环烷基、杂环烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C1-8烷基、-C1-4亚烷基-OH、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OC1-4亚烷基-OH、-OC1-4亚烷基-OC1-4烷基、C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基含有1至3个选自O、S、N的杂原子。
本发明的某些实施方案中，R3a选自C1-6烷基、C3-6环烷基、3至6元杂环烷基、-CH2-C3-6环烷基、-CH2-3至6元杂环烷基，所述的CH2、烷基、环烷基、杂环烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C1-8烷基、-C1-4亚烷基-OH、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OC1-4亚烷基-OH、-OC1-4亚烷基-OC1-4烷基、C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基含有1至3个选自O、S、N的杂原子。
本发明的某些实施方案中，R3a选自取代的或者未取代的如下基团之一：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吗啉、哌嗪，当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、-C1-4亚烷基-OH、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OC1-4亚烷基-OH、-OC1-4亚烷基-OC1-4烷基、C3-6环烷基的取代基所取代。
本发明的某些实施方案中，R3a选自取代的或者未取代的如下基团之一：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基，当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、Br、OH、＝O、氰基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、甲基、乙基、羟甲基、CF3、甲氧基、乙氧基、-OCH2OH、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCH2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基的取代基所取代。
本发明的某些实施方案中，n选自1、2、3或4。
本发明所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自如下结构之一：
本发明还提供通式(I)化合物的制备方法及其中间体。
本发明涉及一种药物组合物，包括任意上述化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体。
本发明涉及任意上述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与JAK激酶活性或表达量相关疾病的药物中的应用，优选地，所述疾病选自炎性疾病。
本领域的参考书和专著，详细介绍了可用于制备本文所述化合物的反应物的合成，或提供了描述该制备方法的文章以供参考。这些参考书和专著包括：“SyntheticOrganic Chemistry”,John Wiley&Sons,Inc.,New York；S.R.Sandler et al.,“OrganicFunctional Group Preparations,”2nd Ed.,Academic Press,New York,1983；H.O.House,“Modern Synthetic Reactions”,2nd Ed.,W.A.Benjamin,Inc.Menlo Park,Calif.1972；T.L.Gilchrist,“Heterocyclic Chemistry”,2nd Ed.,John Wiley&Sons,NewYork,1992；J.March,“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms andStructure”,4th Ed.,Wiley Interscience,New York,1992；Fuhrhop,J.and Penzlin G.“Organic Synthesis:Concepts,Methods,Starting Materials”,Second,Revised andEnlarged Edition(1994)John Wiley&Sons ISBN:3 527-29074-5；Hoffman,R.V.“OrganicChemistry,An Intermediate Text”(1996)Oxford University Press,ISBN 0-19-509618-5；Larock,R.C.“Comprehensive Organic Transformations:A Guide toFunctional Group Preparations”2nd Edition(1999)Wiley-VCH,ISBN:0-471-19031-4；March,J.“Advanced Organic Chemistry:Reactions,Mechanisms,and Structure”4thEdition(1992)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-60180-2；Otera,J.(editor)“ModernCarbonyl Chemistry”(2000)Wiley-VCH,ISBN:3-527-29871-1；Patai,S.“Patai’s1992Guide to the Chemistry of Functional Groups”(1992)Interscience ISBN:0-471-93022-9；Solomons,T.W.G.“Organic Chemistry”7th Edition(2000)John Wiley&Sons,ISBN:0-471-19095-0；Stowell,J.C.,“Intermediate Organic Chemistry”2ndEdition(1993)Wiley-Interscience,ISBN:0-471-57456-2；“Industrial OrganicChemicals:Starting Materials and Intermediates:An Ullmann’s Encyclopedia”(1999)John Wiley&Sons,ISBN:3-527-29645-X,in 8volumes；“Organic Reactions”(1942-2000)John Wiley&Sons,in over 55volumes；and“Chemistry of FunctionalGroups”John Wiley&Sons,in 73volumes.
通过美国化学会化学文摘社制备的已知化学物质的索引，可以选择性地识别特定和类似的反应物，这些索引可在大多数公共图书馆和大学图书馆以及在线获得。已知但在目录中不可商购的化学品可选地由定制化学合成工厂制备，其中许多标准化学供应工厂(例如，上面列出的那些)提供定制合成服务。制备和选择本文所述化合物的药用盐的参考文献是P.H.Stahl&C.G.Wermuth“Handbook of Pharmaceutical Salts”,VerlagHelvetica Chimica Acta,Zurich,2002.
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括12C、13C和14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括16O、17O和18O，硫的同位素包括32S、33S、34S和36S，氮的同位素包括14N和15N，氟的同位素包括17F和19F，氯的同位素包括35Cl和37Cl，溴的同位素包括79Br和81Br。
“烷基”是指1至20个碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃基，优选为1至8个碳原子的烷基，更优选为1至6个碳原子的烷基，进一步优选为1至4个碳原子的烷基。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；所述的烷基可以任选进一步被0至6个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、C1-6烷基、C1-6羟基烷基、C1-6烷氧基、3至8元碳环基、3至8元杂环基、3至8元碳环基氧基、3至8元杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代，本文中出现的烷基，其定义与本定义一致。
“烷氧基”是指-O-烷基。非限制性实施例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。所述的烷氧基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的烷氧基，其定义与本定义一致。
“环烷基”是指3至20个碳原子的直链或支链饱和环状脂肪族烃基，优选为3至10个碳原子的环烷基。非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基。所述的环烷基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的环烷基，其定义与本定义一致。
“杂环基”或”杂环”是指取代的或未取代的饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是3至8元的单环、4至12元双环或者10至15元三环体系，且包含1至3个选自N、O或S的杂原子，优选3至8元杂环基，杂环基的环中选择性取代的N、S可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性实施例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基。所述的杂环基可以任选进一步被0至5个选自F、Cl、Br、I、＝O、羟基、巯基、硝基、氰基、氨基、烷基氨基、酰胺基、烯基、炔基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、碳环基氧基、杂环基氧基、羧基或者羧酸酯基的取代基所取代。本文中出现的杂环基，其定义与本定义一致。
“螺环”是指取代的或未取代的单环之间共用一个原子(称螺原子)的5至20元多环基团，其可以包含0至5个双键，且可以含有0至5个选自N、O或S(＝O)n的杂原子。优选为6至14元，进一步优选为6至12元，更优选6至10元，其非限定性实例包括：
“并环”是指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环基团，其中一个或多个环可以含有0个或多个双键，且可以是取代的或未取代，并环体系中的各个环可以含0至5个选自N、S(＝O)n或O的杂原子。优选为5至20元，进一步优选为5至14元，更有选5至12元，再进一步优选5至10元。非限定性实例包括：
当被取代时，取代基可以为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。本文中出现的并环，其定义与本定义一致。
“桥环”是指任意两个不直接连接的原子的多环基团，可以含有0个或多个双键，且可以是取代的或未取代的，并环体系中的任意环可以含0至5个选自N、S(＝O)n或O杂原子或基团(其中n为1、1、2)。环原子包含5至20个原子，优选为5至14个原子，进一步优选5至12个，在进一步优选5至10个。非限定性实例包括
和金刚烷。当被取代时，取代基可以为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。本文中出现的桥环，其定义与本定义一致。
“杂单环”是指单环体系的“杂环基”或“杂环”，本文中出现的杂单环，其定义与本定义一致。
“杂并环”是指含有杂原子的“并环”。本文中出现的杂并环，其定义与本定义一致。
“杂螺环”是指含有杂原子的“螺环”。本文中出现的杂螺环，其定义与本定义一致。
“杂桥环”是指含有杂原子的“桥环”。本文中出现的杂桥环，其定义与本定义一致。
“杂芳基”或“杂芳环”是指取代或未取代的5至14元芳香环，且含有1至5个选自N、O或S(＝O)n杂原子或基团，优选5至10元杂芳香环，进一步优选5至6元。杂芳基的非限制性实施例包括但不限于吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、硫代吗啉、1,3-二噻烷、苯并咪唑、苯并咪唑、苯并吡啶、吡咯并吡啶等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包含
当被取代时，取代基可以为1至5个选自F、Cl、Br、I、烷基、环烷基、烷氧基、卤代烷基、硫醇、羟基、硝基、巯基、氨基、氰基、异氰基、芳基、杂芳基、杂环基、桥环基、螺环基、并环基、羟基烷基、＝O、羰基、醛、羧酸、甲酸酯、-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-O-(CH2)m-C(＝O)-Ra、-(CH2)m-C(＝O)-NRbRc、-(CH2)mS(＝O)nRa、-(CH2)m-烯基-Ra、ORd或-(CH2)m-炔基-Ra(其中m、n为0、1或2)、芳基硫基、硫代羰基、硅烷基或-NRbRc等基团，其中Rb与Rc独立选自包括H、羟基、氨基、羰基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、磺酰基、三氟甲磺酰基，作为选择，Rb与Rc可形成五或六元环烷基或杂环基。Ra与Rd各自独立选自芳基、杂芳基、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、羰基、酯基、桥环基、螺环基或并环基。本文中出现的杂芳基或杂芳环，其定义与本定义一致。
“含有1至4个选自O、S、N的杂原子”是指含有1、2、3或4个选自O、S、N的杂原子。
“0至X个取代基所取代”是指被0、1、2、3…X个取代基所取代，X选自1至10之间的任意整数。如“0至4个取代基所取代”是指被0、1、2、3或4个取代基所取代。如“0至5个取代基所取代”是指被0、1、2、3、4或5个取代基所取代。如“杂桥环任选进一步被0至4个选自H或F的取代基所取代”是指杂桥环任选进一步被0、1、2、3或4个选自H或F的取代基所取代。
X-Y元的环(X选自小于Y大于等于3的整数，Y选自4至12之间的任意整数)包括了X+1、X+2、X+3、X+4…Y元的环。环包括了杂环、碳环、芳环、芳基、杂芳基、环烷基、杂单环、杂并环、杂螺环或杂桥环。如“4-7元杂单环”是指4元、5元、6元或7元的杂单环，“5-10元杂并环”是指5元、6元、7元、8元、9元或10元的杂并环。
“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本发明化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”是指一种或多种本发明所述化合物、其药学上可接受的盐或前药和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实施例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
“前药”是指可经体内代谢转化为具有生物活性的本发明化合物。本发明的前药通过修饰本发明化合物中的氨基或者羧基来制备，该修饰可以通过常规的操作或者在体内被除去，而得到母体化合物。当本发明的前药被施予哺乳动物个体时，前药被割裂形成游离的氨基或者羧基。
“共晶”是指活性药物成分(API)和共晶形成物(CCF)在氢键或其他非共价键的作用下结合而成的晶体，其中API和CCF的纯态在室温下均为固体，并且各组分间存在固定的化学计量比。共晶是一种多组分晶体，既包含两种中性固体之间形成的二元共晶，也包含中性固体与盐或溶剂化物形成的多元共晶。
“动物”是指包括哺乳动物，例如人、陪伴动物、动物园动物和家畜，优选人、马或者犬。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“选择性地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。
“IC50”是对指定的生物过程(或该过程中的某个组分比如酶、受体、细胞等)抑制一半时所需的药物或者抑制剂的浓度。
具体实施方式
为了完成本发明的目的，根据本领域技术人员已知的有机合成技术，从市售的化学品和/或化学文献中描述的化合物开始，制备本文所述反应中使用的化合物“商业上可用的化学品”是从标准的商业来源获得的，包括上海阿拉丁生化科技股份有限公司，上海麦克林生化科技有限公司，Sigma-Aldrich，阿法埃莎(中国)化学有限公司，梯希爱(上海)化成工业发展有限公司，安耐吉化学，上海泰坦科技股份有限公司，科龙化工，百灵威科技有限公司等。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或(和)质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用(Bruker Avance III 400和Bruker Avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)；
MS的测定用(Agilent 6120B(ESI)和Agilent 6120B(APCI))；
HPLC的测定使用Agilent 1260DAD高压液相色谱仪(Zorbax SB-C18 100×4.6mm,3.5μM)；
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm；
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200-300目硅胶为载体。
DIPEA：N,N-二异丙基乙胺
PE：石油醚
EA：乙酸乙酯
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
THF：四氢呋喃
HATU：2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯
DMAP：4-二甲氨基吡啶
Py：吡啶
实施例1：Cis-(5-氟-2-((5-羟基金刚烷-2-基)(甲基)氨基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(化合物1)
Cis-(5-fluoro-2-((5-hydroxyadamantan-2-yl)(methyl)amino)-6-((5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino)pyrimidin-4-yl)methyl tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylate
第一步：Cis-N-(5-羟基金刚烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-1b)
Cis-tert-butyl N-(5-hydroxyadamantan-2-yl)carbamate
冰水浴下，依次将三乙胺(43.46g,429.52mmol)、二碳酸二叔丁酯(32.14g,147.26mmol)加入到Cis-4-氨基金刚烷-1-醇盐酸盐(Int-1a)(25.00g,122.72mmol)的甲醇(250mL)溶液中，然后保持室温反应4小时。反应完毕后，减压浓缩干反应液，然后加水(200mL)稀释，乙酸乙酯萃取(200mL x3)。合并有机相，有机相用饱和食盐水(500mL)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压浓缩得Cis-N-(5-羟基金刚烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-1b)粗品(30.00g,Yield:94％)，无需纯化，直接用于下一步。
第二步：Cis-4-(甲氨基)金刚烷-1-醇(Int-1)
Cis-(methylamino)adamantan-1-ol
冰水浴下，分批次、缓慢的将氢化铝锂(21.29g,561.05mmol)加入到N-Cis-N-(5-羟基金刚烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(Int-1b)(30.00g,112.21mmol)的THF(1000mL)溶液中。加完后，升温至回流反应16小时。反应完毕后，降至室温。然后在冰水浴下，缓慢的将30％氢氧化钠溶液(200mL)加入反应体系中淬灭反应。过滤，滤液减压浓缩后，得到目标化合物Cis-4-(甲氨基)金刚烷-1-醇(Int-1)(20.00g,Yield：98％)
第三步：5-氟-2,6-二羟基嘧啶-4-羧酸乙酯(1b)
Ethyl 5-fluoro-2,6-dihydroxypyrimidine-4-carboxylate
冰水浴下，将5-氟-2,6-二羟基嘧啶-4-羧酸(1a)(102.00g,0.59mol)加入到无水乙醇(1.5L)中,缓慢滴加SOCl2(697.05g,5.86mol)。混合物在90℃下搅拌60h。LCMS检测原料反应完全，冷却至室温，减压浓缩部分溶剂，过滤，收集滤饼，得5-氟-2,6-二羟基嘧啶-4-羧酸乙酯(1b)(103.00g，Yield：87％)。
LCMS m/z＝203.1[M+1]+。
第四步：2,6-二氯-5-氟嘧啶-4-羧酸乙酯(1c)
Ethyl 2,6-dichloro-5-fluoropyrimidine-4-carboxylate
室温下，将5-氟-2,6-二羟基嘧啶-4-羧酸乙酯(1b)(46.00g,0.23mol)加入到POCl3(310mL)中,加入N，N-二乙基苯胺(23.80g,0.16mol)。混合物在100℃下搅拌过夜。LCMS检测原料完全，冷却，将反应液减压浓缩，残余物倒入冰水(1L),水相用乙酸乙酯(2Lx2)萃取,合并有机相，有机相用饱和NaHCO3溶液(1L),饱和食盐水(1L)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩滤液后得粗品。粗品经制备柱分离纯化(石油醚：乙酸乙酯(v/v)＝100:1)得到2,6-二氯-5-氟嘧啶-4-羧酸乙酯(1c)(41.00g，Yield：75％)。
LCMS m/z＝239.0[M+1]+。
第五步：2-氯-5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-羧酸乙酯(1d)
Ethyl 2-chloro-5-fluoro-6-((5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino)pyrimidine-4-carboxylate
将2,6-二氯-5-氟嘧啶-4-羧酸乙酯(1c)(41.00g,0.17mol)溶于EtOH(500mL)中，加入5-甲基-1H-吡唑-3-胺(16.66mg,0.17mol)和DIPEA(44.34g,0.34mol)，混合物在室温下搅拌反应2h。减压浓缩三分之一反应液后，加入H2O(2L),析出大量固体。过滤，滤饼用水淋洗，真空干燥得到2-氯-5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-羧酸乙酯(1d)(38.00g,Yield：74％)。
LCMS m/z＝300.0[M+1]+。
第六步：6-{[(叔丁氧基)羰基](1-[(叔丁氧基)羰基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基}-2-氯-5-氟嘧啶-4-羧酸乙酯(1e)
Ethyl
6-{[(tert-butoxy)carbonyl](1-[(tert-butoxy)carbonyl]-5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino}-2-chloro-5-fluoropyrimidine-4-carboxylate
室温下，将二碳酸二叔丁酯(91.03g,417.10mmol)加入到2-氯-5-氟-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-羧酸乙酯(1d)(25.00g,83.42mmol)、4-二甲氨基吡啶(25.48g,208.55mmol)的二氯甲烷(300mL)溶液中。然后，室温反应5小时。反应完毕后，加水100mL淬灭反应，二氯甲烷(300mL x3)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，有机相减压浓缩后，得粗品。粗品经柱层析(PE:EA＝5:1)分离纯化得到6-{[(叔丁氧基)羰基](1-[(叔丁氧基)羰基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基}-2-氯-5-氟嘧啶-4-羧酸乙酯(1e)(11.00g,Yield:26％)
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.46(s,1H),4.48(q,2H),2.55(s,3H),1.60(s,9H),1.49(s,9H),1.42(t,3H).
第七步：Cis-叔丁基6-{[(叔丁氧基)羰基](1-[(叔丁氧基)羰基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基}-5-氟-2-(甲基[5-羟基金刚烷-2-基]氨基)嘧啶-4-羧酸乙酯(1h)
Cis-tert-butyl6-{[(tert-butoxy)carbonyl](1-[(tert-butoxy)carbonyl]-5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)
amino}-5-fluoro-2-(methyl[5-hydroxyadamantan-2-yl]amino)pyrimidine-4-carboxylate
室温下，将N,N-二异丙基乙胺(11.37g，88.00mmol)加入到6-{[(叔丁氧基)羰基](1-[(叔丁氧基)羰基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基}-2-氯-5-氟嘧啶-4-羧酸乙酯(1e)(11.00g,22.00mmol)，Cis-4-(甲氨基)金刚烷-1-醇(Int-1)(4.79g,26.40mmol)的二甲基亚砜(55mL)溶液中。升温至80℃反应14小时。反应完毕后，降至室温，加水(100mL)中淬灭反应，乙酸乙酯(200mL x2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(50mL x2)反洗，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压浓缩得粗品Cis-叔丁基6-{[(叔丁氧基)羰基](1-[(叔丁氧基)羰基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基}-5-氟-2-(甲基[5-羟基金刚烷-2-基]氨基)嘧啶-4-羧酸乙酯(1h)(9.00g,Yield:63％)无需纯化，直接做下一步。
LCMS m/z＝445.2，545.3[M+1]+
第八步：Cis-5-氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2-(甲基[-5-羟基金刚烷-2-基]氨基)嘧啶-4-羧酸乙酯(1g)
Cis-ethyl5-fluoro-6-[(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]-2-(methyl[5-hydroxyadamantan-2-yl]amino)pyrimidine-4-carboxylate
室温下，将三氟乙酸(25mL)加入到Cis-叔丁基6-{[(叔丁氧基)羰基](1-[(叔丁氧基)羰基]-5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基}-5-氟-2-(甲基[5-羟基金刚烷-2-基]氨基)嘧啶-4-羧酸酯(1g)(9.00g,13.96mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中。室温反应4小时。反应完毕后，减压浓缩反应液，得粗品。粗品经C18反向制备柱分离提纯(纯化方法：粗品用DMF溶解，过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.5％的氨水)。梯度洗脱方法：乙腈由10％梯度洗脱80％(流速：60mL/min；洗脱时间20min))，减压浓缩后得到Cis-5-氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2-(甲基[-5-羟基金刚烷-2-基]氨基)嘧啶-4-羧酸乙酯(1g)(6.00g，Yield:96％)。LCMS m/z＝445.3[M+1]+
第九步：Cis-4-[(5-氟-4-(羟甲基)-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基)(甲基)氨基]金刚烷-1-醇(1f)
Cis-4-[(5-fluoro-4-(hydroxymethyl)-6-[(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]pyrimidin-2-yl)(methyl)amino]adamantan-1-ol
冰水浴下，依次将无水氯化钙(5.99g,54.00mmol)、硼氢化钠(4.09g,108.00mmol)加入到Cis-5-氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2-(甲基[-5-羟基金刚烷-2-基]氨基)嘧啶-4-羧酸乙酯(1g)(6.00g，13.50mmol)的THF(30mL)与乙醇(30mL)混合溶液中。室温反应4小时。反应完毕后，加饱和碳酸钠溶液(25mL)淬灭反应。过滤除去不溶物。滤液减压浓缩得粗品。粗品经C18纯化(制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.05％的氨水)。梯度洗脱方法：乙腈由10％梯度洗脱55％(流速：60mL/min；洗脱时间17min)，冻干后得到Cis-4-[(5-氟-4-(羟甲基)-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基)(甲基)氨基]金刚烷-1-醇(1f)(3.90g，Yield:72％)。LCMS m/z＝403.3[M+1]+
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.35(s,1H),4.54(d,2H),4.17-4.13(m,1H),3.35(s,3H),2.55-2.48(m,2H),2.27(s,3H),2.18-2.10(m,1H),2.06-1.98(m,2H),1.90-1.80(m,2H),1.76-1.70(m,4H),1.65-1.57(m,2H).
第十步：Cis-(5-氟-2-((5-羟基金刚烷-2-基)(甲基)氨基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(化合物1)
Cis-(5-fluoro-2-((5-hydroxyadamantan-2-yl)(methyl)amino)-6-((5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino)pyrimidin-4-yl)methyl tetrahydro-2H-pyran-4-carboxylate
室温下，将N,N-二异丙基乙胺(191.28mg,1.48mmol)加入到Cis-4-[(5-氟-4-(羟甲基)-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基)(甲基)氨基]金刚烷-1-醇(1f)(150.00mg,0.37mmol)，四氢吡喃-4-甲酸(120.38mg,0.93mmol)、4-二甲氨基吡啶(9.04mg,0.07mmol)的DMF(2mL)溶液中，室温搅拌反应15分钟。然后将HATU(351.71mg,0.93mmol)加入到反应液中。保持室温反应24小时。然后向反应液中加入水合肼(82.88mg,1.29mmol，Purity:50％)，室温搅拌0.5小时。反应完毕后，将反应液倒入到水(10mL)中淬灭反应，乙酸乙酯(10mL x2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x2)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压浓缩得粗品。粗品经Pre-HPLC纯化(仪器及制备柱：采用Waters2767制备液相，制备柱型号是Sunfire@PrepC18，5μm，内径*长度＝19mm*250mm)。制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含1％的氨水)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱50％(流速：15mL/min；洗脱时间15min)，冻干得Cis-(5-氟-2-((5-羟基金刚烷-2-基)(甲基)氨基)-6-((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基)嘧啶-4-基)四氢-2H-吡喃-4-羧酸甲酯(化合物1)(100.00mg,Yield:52％)。
LCMS m/z＝515.3[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.98(s,1H),9.34(s,1H),6.35(s,1H),5.02(d,2H),4.38(s,1H),4.02-3.99(m,1H),3.86-3.77(m,2H),3.39-3.31(m,2H),3.23(s,3H),2.71-2.62(m,1H),2.41-2.33(m,2H),2.20(s,3H),2.09-2.02(m,1H),1.91-1.83(m,2H),1.82-1.68(m,4H),1.66-1.54(m,6H),1.50-1.44(m,2H).
实施例2：Cis-(5-氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2-(甲基[5-羟基金刚烷-2-基]氨基)嘧啶-4-基)丁酸甲酯(化合物2)
Cis-(5-fluoro-6-[(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]-2-(methyl[5-hydroxyadamantan-2-yl]amino)pyrimidin-4-yl)methyl butanoate
室温下，将N,N-二异丙基乙胺(191.28mg,1.48mmol)加入到Cis-4-[(5-氟-4-(羟甲基)-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基)(甲基)氨基]金刚烷-1-醇(1f)(150.00mg,0.37mmol)，丁酸(81.50mg,0.93mmol)、4-二甲氨基吡啶(9.04mg,0.07mmol)的DMF(2mL)溶液中，室温搅拌反应15分钟。然后将HATU(351.71mg,0.93mmol)加入到反应液中。保持室温反应24小时。然后向反应液中加入水合肼(82.88mg,1.29mmol，Purity:50％)，室温搅拌0.5小时。反应完毕后，将反应液倒入到水(10mL)中淬灭反应，乙酸乙酯(10m Lx2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x2)洗涤，无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压浓缩得粗品。粗品经Pre-HPLC纯化(仪器及制备柱：采用Waters2767制备液相，制备柱型号是Sunfire@PrepC18，5μm，内径*长度＝19mm*250mm)。制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含1％的氨水)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱50％(流速：15mL/min；洗脱时间15min)，冻干后得到Cis-(5-氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2-(甲基[5-羟基金刚烷-2-基]氨基)嘧啶-4-基)丁酸甲酯(化合物2)(30.00mg,Yield:17％)。
LCMS m/z＝473.4[M+1]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.99(s,1H),9.32(s,1H),6.37(s,1H),4.99(d,2H),4.38(s,1H),4.02-3.99(m,1H),3.23(s,3H),2.40-2.32(m,4H),2.20(s,3H),2.08-2.04(m,1H),1.91-1.83(m,2H),1.75-1.68(m,2H),1.64-1.52(m,6H),1.50-1.43(m,2H),0.90(t,3H).
实施例3：Cis-(5-氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2-(甲基[5-羟基金刚烷-2-基]氨基)嘧啶-4-基)甲基丙烷-2-基乙酸甲酯(化合物3)
Cis-(5-fluoro-6-[(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]-2-(methyl[5-hydroxyadamantan-2-yl]amino)pyrimidin-4-yl)methyl acetate
将Cis-4-[(5-氟-4-(羟甲基)-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基)(甲基)氨基]金刚烷-1-醇(1f)(200mg,0.5mmol)加入到N,N-二甲基甲酰胺/吡啶(7.5mL,v/v＝2:1)中,冷却到0℃,滴加乙酰氯(290mg,3.75mmol)。滴完后室温下搅拌过夜。然后加入水合肼(0.2mL，80％)，反应1h。反应结束后，加入水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mL x2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x2)反洗，无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压浓缩得粗品。粗品经Pre-HPLC纯化(仪器及制备柱：采用Waters 2767制备液相，制备柱型号是XBridge@Prep C18，内径*长度＝19mm*250mm)。制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.05％的氨水)。梯度洗脱方法：乙腈由10％梯度洗脱55％(流速：12mL/min；洗脱时间17min)，冻干后得到Cis-(5-氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2-(甲基[5-羟基金刚烷-2-基]氨基)嘧啶-4-基)甲基丙烷-2-基乙酸甲酯(化合物3)(109mg，49％)。
LCMS m/z＝445.4[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.99(s,1H),9.32(s,1H),6.38(s,1H),4.98(d,2H),4.38(s,1H),4.03-3.96(m,1H),3.23(s,3H),2.42-2.34(m,2H),2.21(s,3H),2.12-2.02(m,4H),1.92-1.82(m,2H),1.77-1.67(m,2H),1.66-1.55(m,4H),1.52-1.42(m,2H).
实施例4：Cis-(5-氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2-(甲基[5-羟基金刚烷-2-基]氨基)嘧啶-4-基)甲基丙烷-2-基碳酸酯(化合物4)
Cis-(5-fluoro-6-[(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]-2-(methyl[5-hydroxyadamantan-2-yl]amino)pyrimidin-4-yl)methyl propan-2-yl carbonate
将Cis-4-[(5-氟-4-(羟甲基)-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基)(甲基)氨基]金刚烷-1-醇(200mg,0.5mmol)(1f)加入到N,N-二甲基甲酰胺/吡啶(7.5mL,v/v＝2:1)中,冷却到0℃,滴加氯甲酸异丙酯(460mg,3.75mmol)。滴完后室温下搅拌过夜。然后加入水合肼(0.2mL，80％)，反应1h。反应结束后，加入水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mL x2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x2)反洗，无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压浓缩得粗品。粗品经Pre-HPLC纯化(仪器及制备柱：采用Waters 2767制备液相，制备柱型号是XBridge@Prep C18，内径*长度＝19mm*250mm)。制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.05％的氨水)。梯度洗脱方法：乙腈由10％梯度洗脱55％(流速：12mL/min；洗脱时间17min)，冻干后得到Cis-(5-氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2-(甲基[5-羟基金刚烷-2-基]氨基)嘧啶-4-基)甲基丙烷-2-基碳酸酯(化合物4)(120mg，49％)。
LCMS m/z＝489.4[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.99(s,1H),9.35(s,1H),6.38(s,1H),5.03(s,2H),4.85-4.72(m,1H),4.38(s,1H),4.04-3.94(m,1H),3.23(s,3H),2.42-2.34(m,2H),2.21(s,3H),2.10-2.01(m,1H),1.94-1.81(m,2H),1.78-1.68(m,2H),1.66-1.54(m,4H),1.52-1.43(m,2H),1.24(d,6H).
实施例5：Cis-(5-氟-6-[((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2-(甲基[(2s，5S)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基)嘧啶-4-基)庚酸甲酯(化合物5)
Cis-
(5-fluoro-6-[(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]-2-(methyl[(2s,5S)-5-hydroxyadamantan-2-yl]amino)pyrimidin-4-yl)methyl heptanoate
将Cis-4-[(5-氟-4-(羟甲基)-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基)(甲基)氨基]金刚烷-1-醇(1f)(200mg,0.5mmol)加入到DMF(5mL)中,依次加入庚酸(291.2mg,2.24mmol)、HATU(661.4mg,1.74mmol)、DMAP(60.72mg,0.5mmol)和DIPEA(384.3mg,3mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。LCMS检测原料反应完全，加入水合肼(0.2mL,4mmol)搅拌反应1h,然后加水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mL x3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x3)反洗，无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压浓缩得粗品。粗品经Pre-HPLC纯化(仪器及制备柱：采用Waters 2767制备液相，制备柱型号是XBridge@Prep C18，内径*长度＝19mm*250mm)。制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.05％的氨水)。梯度洗脱方法：乙腈由10％梯度洗脱55％(流速：12mL/min；洗脱时间17min)，冻干后得到Cis-(5-氟-6-[((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2-(甲基[(2s，5S)-5-羟基金刚烷-2-基]氨基)嘧啶-4-基)庚酸甲酯(化合物5)(47mg，18％)。LCMS m/z＝515.3[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),9.39(s,1H),6.34(s,1H),4.98(d,2H),4.41(s,1H),4.05-3.95(m,1H),3.23(s,3H),2.41-2.31(m,4H),2.20(s,3H),2.08-2.02(m,1H),1.91-1.82(m,2H),1.75-1.67(m,2H),1.66-1.42(m,8H),1.31-1.20(m,6H),0.89-0.81(m,3H).
实施例6：Cis-(5-氟-6-[((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2-(甲基[5-羟基金刚烷-2-基]氨基)嘧啶-4-基)戊酸甲酯(化合物6)
Cis-(5-fluoro-6-[(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]-2-(methyl[5-hydroxyadamantan-2-yl]amino)pyrimidin-4-yl)methyl pentanoate
将Cis-4-[(5-氟-4-(羟甲基)-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基)(甲基)氨基]金刚烷-1-醇(1f)(200mg,0.5mmol)加入到DMF(8mL)中,依次加入戊酸(228.4mg,2.24mmol)、HATU(661.4mg,1.74mmol)、DMAP(60.72mg,0.5mmol)和DIPEA(384.3mg,3mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。LCMS检测原料反应完全，加入水合肼(0.2mL,4mmol)搅拌反应1h,然后加水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mL x2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x2)反洗，无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压浓缩得粗品。粗品经Pre-HPLC纯化(仪器及制备柱：采用Waters 2767制备液相，制备柱型号是XBridge@Prep C18，内径*长度＝19mm*250mm)。制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.05％的氨水)。梯度洗脱方法：乙腈由10％梯度洗脱55％(流速：12mL/min；洗脱时间17min)，冻干后得到Cis-(5-氟-6-[((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2-(甲基[5-羟基金刚烷-2-基]氨基)嘧啶-4-基)戊酸甲酯(化合物6)(150mg，61％)。LCMS m/z＝478.4[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.96(s,1H),9.35(s,1H),6.34(s,1H),4.99(d,2H),4.38(s,1H),4.02-3.98(m,1H),3.23(s,3H),2.40-2.33(m,4H),2.20(s,3H),2.09-2.02(m,1H),1.91-1.82(m,2H),1.76-1.67(m,2H),1.65-1.43(m,8H),1.36-1.24(m,2H),0.86(t,3H).
实施例7：Cis-(5-氟-6-[((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2-(甲基[5-羟基金刚烷-2-基]氨基)嘧啶-4-基)甲基氧杂戊-4-基碳酸酯(化合物7)
Cis-(5-fluoro-6-[(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]-2-(methyl[5-hydroxyadamantan-2-yl]amino)pyrimidin-4-yl)methyl oxepan-4-yl carbonate
第一步：氯化四氢-2H-吡喃-4-基酯(7b)
tetrahydro-2H-pyran-4-yl carbonochloridate
冰水浴下，将吡啶(1.26mL,15.6mmol)的四氢呋喃(8.0mL)滴加到三光气(1.54g,5.2mmol)的四氢呋喃(18mL)中，混合物在此温度下搅拌10min。然后加入四氢-2H-吡喃-4-醇(7a)(0.92mL,9.8mmol)的四氢呋喃(14mL),混合物在室温搅拌反应1h,加入乙酸乙酯(50mL)稀释，有机相依次用H2O(70mL)，0.2M盐酸(50mL)和饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液减压浓缩得氯化四氢-2H-吡喃-4-基酯(7b)(1.5g，92％)，直接用于下一步。。
第二步：Cis-(5-氟-6-[((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2-(甲基[5-羟基金刚烷-2-基]氨基)嘧啶-4-基)甲基氧杂戊-4-基碳酸酯(化合物7)
Cis-(5-fluoro-6-[(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]-2-(methyl[5-hydroxyadamantan-2-yl]amino)pyrimidin-4-yl)methyl oxepan-4-yl carbonate
将Cis-4-[(5-氟-4-(羟甲基)-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基)(甲基)氨基]金刚烷-1-醇(1f)(200mg,0.5mmol)加入到THF/Py(7.5mL,v/v＝2:1)中,冷却到0℃,滴加氯化四氢-2H-吡喃-4-基酯(7b)(0.61g,5.0mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。LCMS检测原料反应完全，加入水合肼(0.2mL,4mmol)搅拌反应1h,然后加水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mL x2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x2)反洗，无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压浓缩得粗品。粗品经Pre-HPLC纯化(仪器及制备柱：采用Waters 2767制备液相，制备柱型号是XBridge@Prep C18，内径*长度＝19mm*250mm)。制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.05％的氨水)。梯度洗脱方法：乙腈由10％梯度洗脱55％(流速：12mL/min；洗脱时间17min)，冻干后得到Cis-(5-氟-6-[((5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2-(甲基[5-羟基金刚烷-2-基]氨基)嘧啶-4-基)甲基氧杂戊-4-基碳酸酯(化合物7)(146mg，55％)。
LCMS m/z＝531.3[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.97(s,1H),9.39(s,1H),6.34(s,1H),5.05(d,2H),4.81-4.72(m,1H),4.38(s,1H),4.04-3.98(m,1H),3.82-3.73(m,2H),3.50-3.39(m,2H),3.23(s,3H),2.41-2.34(m,2H),2.20(s,3H),2.07-2.03(m,1H),1.95-1.82(m,4H),1.77-1.67(m,2H),1.65-1.52(m,6H),1.51-1.42(m,2H).
实施例8：Cis-(5-氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2-(甲基[5-羟基金刚烷-2-基]氨基)嘧啶-4-基)丙酸甲酯(化合物8)
Cis-(5-fluoro-6-[(5-methyl-1H-pyrazol-3-yl)amino]-2-(methyl[5-hydroxyadamantan-2-yl]amino)pyrimidin-4-yl)methyl propanoate
将Cis-4-[(5-氟-4-(羟甲基)-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]嘧啶-2-基)(甲基)氨基]金刚烷-1-醇(1f)(200mg,0.5mmol)加入到DMF(8mL)中，依次加入戊酸(100mg,1.35mmol)、DMAP(20mg,0.16mmol)、DIPEA(260mg,2.01mmol)和HATU(420mg,2.21mmol)。混合物在室温下搅拌过夜,LCMS检测原料反应完全。加入水合肼(0.2mL,4mmol),室温搅拌1h后,加入水(10mL)淬灭反应，乙酸乙酯(20mL x2)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL x2)反洗，无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压浓缩得粗品。粗品经Pre-HPLC纯化(仪器及制备柱：采用Waters 2767制备液相，制备柱型号是XBridge@Prep C18，内径*长度＝19mm*250mm)。制备方法：粗品用DMF溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.05％的氨水)。梯度洗脱方法：乙腈由10％梯度洗脱55％(流速：12mL/min；洗脱时间17min)，冻干后得到Cis-(5-氟-6-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)氨基]-2-(甲基[5-羟基金刚烷-2-基]氨基)嘧啶-4-基)丙酸甲酯(化合物8)(8mg，3.5％)。
LCMS m/z＝459.4[M+1]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.98(s,1H),9.35(s,1H),6.35(s,1H),4.99(d,2H),4.38(s,1H),4.02-3.96(m,1H),3.23(s,3H),2.42-2.34(m,4H),2.20(s,3H),2.08-2.03(m,1H),1.92-1.82(m,2H),1.76-1.68(m,2H),1.65-1.55(m,4H),1.50-1.44(m,2H),1.06(t,3H).
生物测试例
测试例1：对JAK1、JAK2、JAK3与Tyk2激酶的抑制活性
采用Cisbio公司的HTRF KinEASE-TK kit(货号：62TK0PEC)进行检测，具体方法如下所示：用1x kinase buffer稀释化合物，使其为终浓度的2.5倍；分别将酶JAK1、JAK2、JAK3与Tyk2(Carna；08-144、08-045、08-046与08-147)稀释成15μg/mL、0.185μg/mL、1.665μg/mL与5μg/mL；将ATP分别稀释成19.6μM(JAK1)、19.8μM(JAK2)、7.15μM(JAK3)与25.3μM(Tyk2)；将TK Substrate-biotin储存液稀释成10μM。
用1x kinase buffer进行10μL激酶反应：实施例化合物或1x kinase buffer 4μL+TKSubstrate-biotin 2μL+酶2μL+ATP 2μL，混匀并室温孵育2小时(JAK1)、30分钟(JAK2与JAK3)或50分钟(Tyk2)后，加入5μL Streptavidin-XL665(500nM)和5μL TK Antibody-cryptate(1x)，继续室温孵育1小时。酶标仪(PHERAstar FSX)测定665nm与620nm荧光值。根据式(1)计算信号比值Ratio，使用Origin 9.2计算和分析IC50。
Ratio＝[Signal 665]/[Signal 620]*104 式(1)
本发明化合物JAK1、JAK2、JAK3与Tyk2激酶的抑制活性通过以上的实验进行测定。
结论：本发明化合物对JAK1、JAK2、JAK3与Tyk2激酶具有良好抑制活性。
测试例2：IL-2/anti-CD3诱导人PBMC细胞中STAT5磷酸化实验
取健康志愿者外周血至抗凝管中，将其与PBS按照1:1充分混匀稀释。在10mL离心分离管(Greiner bioone，Cat#163290)底部加入适量Ficoll，将稀释后的血液沿管壁缓慢加入，在室温、400×g条件下离心30分钟，离心后吸取单个核细胞置入另一离心管中，加入5倍体积PBS。在室温、300×g条件下离心10分钟后，洗涤细胞两次。末次离心后，弃上清，加入1mL HBSS重悬细胞并计数。化合物用DMSO溶解配成10mM母液，用HBSS稀释至3倍终浓度备用；384孔板每孔加入4μL细胞液与2μL化合物在37℃、5％CO2条件下培养1小时(空白孔和阴性对照孔加2μL含3‰DMSO的HBSS)。加入2μL含400ng/mL IL-2(R&D，Cat#202-IL-050)与4μg/mL anti-CD3(BD，Cat#555329)的混合液后，在37℃、5％CO2条件下孵育0.5小时。后续使用p-STAT5 AlphaLisa试剂盒(PE，Cat#ALSU-PST5-B500)按如下步骤检测：每孔加入2μL的5X裂解液，封板，低速震荡10分钟；配制受体混合液(包含反应缓冲液1、反应缓冲液2、激活缓冲液与受体微珠)，每孔加入2.5μL受体混合液，封板，避光低速震荡2分钟后室温孵育1.5小时；配制供体混合液(包含稀释缓冲液与受体微珠)，并每孔加入2.5μL供体混合液，封板，避光低速震荡2分钟后室温孵育1.5小时。用BMG酶标仪(PHERAstar FSX)读板检测后，使用Origin 9.2软件中DoseResp函数拟合得出IC50值。
表1.本发明化合物对IL-2/anti-CD3诱导人PBMC细胞中STAT5磷酸化的抑制活性IC50值
| 序号 | 化合物 | IC<sub>50</sub>(nM) |
| 1 | 化合物1 | <500nM |
| 2 | 化合物3 | <500nM |
| 3 | 化合物7 | <500nM |
| 4 | 化合物8 | <500nM |
结论：本发明化合物对IL-2/anti-CD3诱导人PBMC细胞中STAT5磷酸化具有良好抑制活性，IC50值小于500nM。
Claims (8)
1.一种化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，化合物选自通式(I)所示的化合物，其中，
R1选自H或卤素；
R2选自H或C1-4烷基；
R3选自-C(＝O)-R3a、-C(＝O)O-R3a；
R3a选自C1-20烷基、C3-10碳环、3至10元杂环、-(CH2)n-C3-10碳环、-(CH2)n-3至10元杂环，所述的CH2、烷基、碳环、杂环任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C1-8烷基、-C1-4亚烷基-OH、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OC1-4亚烷基-OH、-OC1-4亚烷基-OC1-4烷基、C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环含有1至3个选自O、S、N的杂原子；
n选自1、2、3或4。
2.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
R1选自H、F；
R2选自H、甲基；
R3a选自C1-12烷基、C3-8环烷基、3至10元杂环烷基、-CH2-C3-8环烷基、-CH2-3至10元杂环烷基，所述的CH2、烷基、环烷基、杂环烷基任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C1-8烷基、-C1-4亚烷基-OH、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OC1-4亚烷基-OH、-OC1-4亚烷基-OC1-4烷基、C3-6环烷基的取代基所取代，所述的杂环烷基含有1至3个选自O、S、N的杂原子。
3.根据权利要求2所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
R3a选自取代的或者未取代的如下基团之一：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、氮杂环丁基、氮杂环丁基、氮杂环戊基、氮杂环己基、氧杂环丁基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基、吗啉、哌嗪，当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、卤素、OH、＝O、氰基、NH2、NHC1-4烷基、N(C1-4烷基)2、C1-4烷基、-C1-4亚烷基-OH、卤素取代的C1-4烷基、C1-4烷氧基、-OC1-4亚烷基-OH、-OC1-4亚烷基-OC1-4烷基、C3-6环烷基的取代基所取代。
4.根据权利要求3所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中，
R1选自F；
R2选自甲基；
R3选自-C(＝O)-R3a、-C(＝O)O-R3a；
R3a选自取代的或者未取代的如下基团之一：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、己基、氧杂环丁基、氧杂环戊基、氧杂环己基，当被取代时，任选进一步被0至4个选自H、F、Br、OH、＝O、氰基、NH2、NHCH3、N(CH3)2、甲基、乙基、羟甲基、CF3、甲氧基、乙氧基、-OCH2OH、-OCH2CH2OCH3、-OCH2CH2OCH2CH3、环丙基、环丁基、环戊基、环己基的取代基所取代。
5.根据权利要求1所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，其中该化合物选自如下结构之一：
6.一种药物组合物，包括权利要求1-5任意一项所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶，以及药学上可接受的载体。
7.根据权利要求1-5任意一项所述的化合物或者其立体异构体、互变异构体、氘代物、溶剂化物、前药、代谢产物、药学上可接受的盐或共晶在用于制备治疗与JAK激酶活性或表达量相关疾病的药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的疾病选自炎性疾病。
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