CN115490707A - 连续流管式反应器制备7-anca中间体的方法 - Google Patents

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穆晨星
晁喜会
宋威威
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Abstract

本发明公开了一种连续流管式反应器制备7‑ANCA中间体的方法，连续流管式反应器包括：连续流臭氧化反应器和连续流还原反应器，具体为：以7‑ANCA中间体I的二氯甲烷溶液为原料液，臭氧为氧化剂，两物料液分别经过液体计量泵和气体流量计进入混合器，再流经管式反应器I，然后进入气液分离罐，得到中间体II的溶液；以中间体II的溶液为原料液，亚磷酸三乙酯为还原剂，两物料分别经过各自的液体计量泵进入混合器，再流经管式反应器II，然后经萃取分层、得到7‑ANCA中间体III的溶液。本发明解决了间歇釜式臭氧氧化步骤和还原步骤中反应温度低、反应时间长等问题，并消除间歇釜式氧化和还原过程中，因过氧化物聚集而产生的爆炸隐患，并适合工业化生产。

Description

连续流管式反应器制备7-ANCA中间体的方法
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，涉及一种连续流管式反应器制备7-ANCA中间体的方法。
背景技术
7-氨基-3-无-3-头孢环-4-羧酸（7-ANCA），是制备头孢唑肟和头孢布希的关键中间体。7-ANCA合成难度大，合成步骤较多，生产工艺及技术水平要求高。其结构式如下：
Figure 603998DEST_PATH_IMAGE001
。
Figure 565001DEST_PATH_IMAGE002
。
现有技术中，制备中间体III步骤是间歇釜式臭氧氧化和还原反应，其反应温度为-60~-70℃，反应时间4-4.5h，反应条件苛刻，需要超低温，反应时间较长，能耗较高。特别是在臭氧氧化过程中，容易发生过氧化物聚集而产生爆炸，安全隐患很大。目前国内大多采用这种间歇釜式生产工艺，严重阻碍了7-ANCA的生产，造成该产品在市场上一直供不应求。因此如何开发一种反应条件温和，安全性较高的生产工艺，成为生产实际中的迫切要求。
发明内容
为了解决现有技术存在的缺陷，本发明提供一种连续流管式反应器制备7-ANCA中间体的方法，解决臭氧氧化反应温度低、能耗高等问题，并消除间歇釜式氧化和还原过程中，因过氧化物聚集而产生的爆炸隐患。
本发明是通过以下技术方案实现的：
本发明的连续流管式反应器制备7-ANCA中间体的方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一：连续流管式反应器制备7-ANCA中间体II：
以7-ANCA中间体I的二氯甲烷溶液为原料液，臭氧为氧化剂，两物料液分别经过液体计量泵和气体流量计进入混合器，再流经管式反应器I，然后进入气液分离罐，得到中间体II的溶液；HPLC确认原料中间体I≤1%即为反应完毕；气液分离罐及时通入N2，排除罐内多余臭氧。
步骤二：连续流管式反应器制备7-ANCA中间体III：
以中间体II的溶液为原料液，亚磷酸三乙酯为还原剂，两物料分别经过各自的液体计量泵进入混合器，再流经管式反应器II，进入接受釜，接受釜中加入去离子水，加入对甲基苯磺酸，升温到一定温度进行反应，搅拌，静置分层，分离，水层用溶剂萃取，合并有机相，有机相用5%氯化钠溶液洗涤一次，分层，有机相回流分水至水分＜0.1%，得到的7-ANCA中间体III溶液，可直接用于下步反应。
合成路线如下：
Figure 541047DEST_PATH_IMAGE003
。
一种优选实施方式，步骤一中，反应溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲醇、乙醇中的一种或多种。
一种优选实施方式，步骤一中，中间体I：臭氧摩尔比为1：1.0-5.0。
一种优选实施方式步骤一中，混合器和管式反应器I中总反应时间为5s-30s。
5s-30s是料液开始流进混合器到出来管式反应器I的时间，料液流动是个连续过程。两种原料相遇就会发生反应，反应时间跟料液量无关，跟流速和反应器长度有关，料液多，只是连续生产时间变长，反应时间不变。
一种优选实施方式，步骤一中，反应温度为-30℃~-40℃。
一种优选实施方式，步骤二中，反应温度为-30℃~-40℃，与步骤一共用一套冷媒。
步骤二中，加入酸提供酸性环境PH值为4-5，升温至8-12℃反应1.5-2.3h后静置分层；加入的酸采用对甲基苯磺酸、冰醋酸或磷酸；有机相用3-8%氯化钠溶液洗涤一次，分层，有机相回流分水至水分＜0.1%，得到的7-ANCA中间体III溶液，能直接用于下步反应。
一种优选实施方式，步骤二中，中间体II：亚磷酸三乙酯摩尔比为：1:1.5-2.5。
一种优选实施方式，步骤二中，混合器和管式反应器II中总反应时间为5s-15s。
本发明的有益效果：将连续流管式反应器应用到制备7-ANCA中间体中，解决了间歇釜式臭氧氧化步骤和还原步骤中反应温度低、能耗高、反应时间长等问题，并消除间歇釜式氧化和还原过程中，因过氧化物聚集而产生的爆炸隐患，并适合工业化生产。
连续流反应，反应时间极短，在管道内接触就反应。因为在混合器和管式反应器中，两种原料各自逐渐送入，反应迅速，送入一点、反应一点、送走一点，避免了大量原料的聚集，避免了大量臭氧造成气压过大，避免发生爆炸，避免了大量液体原料与臭氧接触不足造成反应不充分。
反应温度在-30℃~-40℃，反应条件简单、容易达到。
附图说明
图1为本发明的工艺流程示意图。
具体实施方式
实施例1：
Figure 488275DEST_PATH_IMAGE004
。
步骤一：（1）反应瓶中加入2.1Kg二氯甲烷，室温搅拌下，加入0.2公斤中间体I，溶清后加入1Kg甲醇混匀，得到中间体I的二氯甲烷溶液，溶液与液体计量泵I相连，泵流速设定为12-48 mL/min。
（2）打开臭氧发生器的冷却水，打开氧气瓶，将臭氧发生器的氧气流速调至35-140L/h。该步骤中，中间体I：臭氧摩尔比为1：1.2。
（3）管式反应器I和II温度降为-35℃。打开臭氧发生器电源，气流稳定后，开启液体计量泵I。两物料液预冷后进入混合器，再流经管式反应器I，然后进入气液分离罐，得到中间体II的溶液，HPLC确认原料中间体I≤1%即为反应完毕。气液分离罐及时通入N2，排除罐内多余臭氧。该步骤中，混合器和管式反应器I中总反应时间为15s。
步骤二：（1）气液分离罐中的中间体II溶液与液体计量泵II相连，泵流速设定为12-48mL/min；亚磷酸三乙酯溶液与液体计量泵III相连，泵流速设定为0.45-1.8 mL/min。开启液体计量泵III，稳定后再开启液体计量泵II。两物料液预冷后进入混合器，再流经管式反应器II，然后进入接收瓶。该步骤中，混合器和管式反应器II中总反应时间为5s。
（2）向接收瓶中加入去离子水800g，对甲基苯磺酸10g，提供酸性环境PH值为3-4，升至10℃反应2h。静置分层，水层用0.4Kg二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相加500g的5%氯化钠溶液洗涤一次，分层，有机相回流分水至水分＜0.1%，得到的7-ANCA中间体III溶液，HPLC（高效液相色谱仪）测定含中间体III 185g，可直接用于下步反应，纯度91%，两步总摩尔收率92.3%。
实施例2：
步骤一：（1）反应釜中加入21Kg二氯甲烷，室温搅拌下，加入2公斤中间体I，溶清后加入10Kg甲醇混匀，得到中间体I的二氯甲烷溶液，溶液与液体计量泵I相连，泵流速设定为120-480 mL/min。
（2）打开臭氧发生器的冷却水，打开氧气瓶，将臭氧发生器的氧气流速调至525-2100 L/h。该步骤中，中间体I：臭氧摩尔比为1：1.8。
（3）管式反应器I和II温度降为-40℃。打开臭氧发生器电源，气流稳定后，开启液体计量泵I。两物料液预冷后进入混合器，再流经管式反应器I，然后进入气液分离罐，得到中间体II的溶液，HPLC确认原料中间体I≤1%即为反应完毕。气液分离罐及时通入N2，排除罐内多余臭氧。该步骤中，混合器和管式反应器I总反应时间为10.1s。
步骤二：（1）气液分离罐中的中间体II溶液与液体计量泵II相连，泵流速设定为60-240 mL/min；亚磷酸三乙酯溶液与液体计量泵III相连，泵流速设定为2.25-9 mL/min。开启液体计量泵III，稳定后再开启液体计量泵II。两物料液预冷后进入混合器，再流经管式反应器II，然后进入接收釜。该步骤中，混合器和管式反应器II总反应时间为10s。
（2）向接收釜中加入去离子水8Kg，磷酸100g，提供酸性环境PH值为4-5，升至12℃反应1.5 h。静置分层，水层用4Kg二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相加5Kg的7%氯化钠溶液洗涤一次，分层，有机相回流分水至水分＜0.1%，得到的7-ANCA中间体III溶液，HPLC（高效液相色谱仪）测定含中间体III 1.86Kg，可直接用于下步反应，纯度94%，两步总摩尔收率92.8%。
实施例3：
步骤一：（1）反应釜中加入20Kg1，2-二氯乙烷，室温搅拌下，加入2公斤中间体I，搅拌后加入10Kg乙醇混匀，得到中间体I的1，2-二氯乙烷溶液，溶液与液体计量泵I相连，泵流速设定为100-400 mL/min。
（2）打开臭氧发生器的冷却水，打开氧气瓶，将臭氧发生器的氧气流速调至729-2916 L/h。该步骤中，中间体I：臭氧摩尔比为1：2.5。
（3）管式反应器I和II温度降为-40℃。打开臭氧发生器电源，气流稳定后，开启液体计量泵I。两物料液预冷后进入混合器，再流经管式反应器I，然后进入气液分离罐，得到中间体II的溶液，HPLC确认原料中间体I≤1%即为反应完毕。气液分离罐及时通入N2，排除罐内多余臭氧。该步骤中，混合器和管式反应器I总反应时间为7.3s。
步骤二：（1）气液分离罐中的中间体II溶液与液体计量泵II相连，泵流速设定为40-160 mL/min；亚磷酸三乙酯溶液与液体计量泵III相连，泵流速设定为1.5-6 mL/min。开启液体计量泵III，稳定后再开启液体计量泵II。两物料液预冷后进入混合器，再流经管式反应器II，然后进入接收釜。该步骤中，混合器和管式反应器II总反应时间为15s。
（2）向接收釜中加入去离子水8Kg，冰醋酸110g，提供酸性环境PH值为3-4，升至12℃反应1.5 h。静置分层，水层用3.8Kg1，2-二氯乙烷萃取，合并有机相，有机相加5Kg的4%氯化钠溶液洗涤一次，分层，有机相回流分水至水分＜0.1%，得到的7-ANCA中间体III溶液，HPLC（高效液相色谱仪）测定含中间体III 1.88Kg，可直接用于下步反应，纯度93%，两步总摩尔收率93.8%。
臭氧是通过臭氧发生器现产生，臭氧发生器出口浓度大约在80-120mg/L左右，中间体I分子量482.17。为保证反应彻底，臭氧的量要多加。
步骤二（3）得到的中间体III，后续反应可以直接使用，且不影响后步产品纯度。中间体III不稳定，一般不从溶液内拿出。如果拿到这步的中间体III固体，纯度会很高，但会影响后步收率。

Claims (10)

1.一种连续流管式反应器制备7-ANCA中间体的方法，其特征在于：包括以下步骤：
步骤一：连续流管式反应器制备7-ANCA中间体II：
以7-ANCA中间体I的二氯甲烷溶液为原料液，臭氧为氧化剂，两物料液分别经过液体计量泵和气体流量计进入混合器，再流经管式反应器I，然后进入气液分离罐，得到中间体II的溶液；
步骤二：连续流管式反应器制备7-ANCA中间体III：
以中间体II的溶液为原料液，亚磷酸三乙酯为还原剂，两物料分别经过各自的液体计量泵进入混合器，再流经管式反应器II，进入接受釜，接受釜中加入去离子水，加入酸，升温到一定温度进行反应，搅拌，静置分层，分离，水层再用溶剂萃取，合并有机相，有机相用氯化钠溶液洗涤，分层，有机相回流分水，得到的7-ANCA中间体III溶液；
合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
。
2.根据权利要求1所述的连续流管式反应器制备7-ANCA中间体的方法，其特征在于：步骤一中，得到中间体II的溶液后，HPLC确认原料中间体I≤1%即为反应完毕；气液分离罐及时通入N2，排除罐内多余臭氧。
3.根据权利要求1所述的连续流管式反应器制备7-ANCA中间体的方法，其特征在于：步骤一中，反应溶剂为二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、甲醇、乙醇中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的连续流管式反应器制备7-ANCA中间体的方法，其特征在于：步骤一中中间体I：臭氧摩尔比为1：1-5。
5.根据权利要求1所述的连续流管式反应器制备7-ANCA中间体的方法，其特征在于：步骤一中，混合器和管式反应器I中总反应时间为5s-30s。
6.根据权利要求1所述的连续流管式反应器制备7-ANCA中间体的方法，其特征在于：步骤一中，反应温度为-30℃~-40℃。
7.根据权利要求1所述的连续流管式反应器制备7-ANCA中间体的方法，其特征在于：步骤二中，加入酸提供酸性环境PH值为4-5，升温至8-12℃反应1.5-2.3h后静置分层；加入的酸采用对甲基苯磺酸、冰醋酸或磷酸；有机相用3-8%氯化钠溶液洗涤一次，分层，有机相回流分水至水分＜0.1%，得到的7-ANCA中间体III溶液，能直接用于下步反应。
8.根据权利要求1所述的连续流管式反应器制备7-ANCA中间体的方法，其特征在于：步骤二中，反应温度为-30℃~-40℃，与步骤一共用一套冷媒。
9.根据权利要求1所述的连续流管式反应器制备7-ANCA中间体的方法，其特征在于：步骤二中，中间体II：亚磷酸三乙酯摩尔比为：1:1.5-2.5。
10.根据权利要求1所述的连续流管式反应器制备7-ANCA中间体的方法，其特征在于：步骤二中，混合器和管式反应器II中总反应时间为5s-15s。
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