CN115485255A - 有机金属亲核试剂的制造方法及使用有机金属亲核试剂的反应方法 - Google Patents

有机金属亲核试剂的制造方法及使用有机金属亲核试剂的反应方法 Download PDF

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Abstract

第一课题是提供一种有机金属亲核试剂的制造方法，该方法通过降低有机溶剂的使用来降低环境负荷，通过不需要调整气氛和水分(湿分)从而无需使用大规模的装置，被认为是简便的手段，第二课题是提供一种能够通过一锅法等有效且简便的手段进行有机金属亲核试剂与各种有机亲电试剂的反应并在成本方面有利的反应方法，第三课题是提供一种反应性更优异的有机金属亲核试剂的简便的制造方法。作为解决手段，提供一种如下的有机金属亲核试剂的制造方法：在相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物的存在下，通过机械化学法使有机卤化物与金属或金属化合物反应。

Description

有机金属亲核试剂的制造方法及使用有机金属亲核试剂的反 应方法
技术领域
本发明涉及一种利用了机械化学法的新型有机金属亲核试剂的制造方法。另外，涉及一种使用利用了机械化学法的有机金属亲核试剂的反应方法。
背景技术
作为有机金属亲核试剂，例如，格氏(Grignard)试剂(RMgX)广为人知。格氏试剂是自1900年由维克多·格林尼亚发现以来，现代有机合成中使用最多的碳亲核试剂之一。特别是格氏试剂与羰基化合物的反应，可以说是碳-碳键形成反应的先驱，在合成醇类方面非常重要。但是，以现有的格氏试剂为代表的有机金属亲核试剂的制造方法及使用其的反应方法必须在氮等非活性气体中、在严格的禁水条件下进行，在实用方面存在课题。进而，需要大量使用有机溶剂，从降低环境负荷的观点来看有改善的余地。
使反应原料彼此直接接触而不使用有机溶剂的有机合成反应方法具有低环境负荷，在学术上和工业上对其都很感兴趣。作为这样的有机合成反应方法，机械化学法受到关注。机械化学法是通过研磨、剪切、冲击、压缩等手段对固体原料施加机械能，从而使固体原料活化而使其反应的方法。
专利文献1中记载了通过利用机械化学效应进行官能团之间的反应来制造具有重复单元的高分子化合物的方法。
专利文献2中记载了在碱金属氢氧化物的存在下对有机溴化合物进行机械化学处理并进行脱溴的方法。
非专利文献1中记载了混合氯化芳基、镁和正丁胺，认为利用球磨机的机械化学法进行的脱氯使用了格氏试剂。
非专利文献2中记载了在无溶剂条件下，在手套箱中通过使用球磨机的机械化学法使卤化萘与镁反应，从而得到格氏试剂。但是，在通过机械化学法使该格氏试剂与酮反应的情况下，也发生了意外的反应，只能得到包含副产物的反应混合物。
在非专利文献3中记载了在无溶剂条件下，在手套箱中通过使用球磨机的机械化学法使氟萘、镁和氯化铁反应。但是，偶联反应物的联萘的收率非常低，为20％左右。
专利文献1：日本专利第6733985号公报
专利文献2：日本特开2002-30003号公报
非专利文献1：Fresenius Encironmental Bulletin,Vol.20,No.10a,P.2794-2805(2011)
非专利文献2：Australian Journal of Chemistry,Vol.54,P.423-425
非专利文献3：Molecules 2020,25,570
在医药、有机材料、食品、高分子等领域，格氏试剂等有机金属亲核试剂对于制造各种化合物、中间体极其有用并被广泛使用。
但是，在制造有机金属亲核试剂时，为了减轻氧及水分(湿分)的影响，需要在大规模的密闭空间装置中形成使用了稀有气体等的非活性气氛，或者使用大量的干燥有机溶剂(无水有机溶剂)。另外，还需要考虑通过去除金属试剂表面的氧化皮膜等来活化反应试剂的手段等。此外，在处理、保管有机金属亲核试剂时，需要考虑Schlenk平衡等。因此，希望在环境负荷及反应设备的成本方面等得到改善。
另外，格氏试剂虽然是反应性优异的有机金属亲核试剂，但是有时因基质而造成反应收率低。
本发明要解决的第一课题是提供一种有机金属亲核试剂的制造方法，通过降低有机溶剂的使用来降低环境负荷，通过不需要调整气氛和水分(湿分)从而无需使用大规模的装置，被认为是简便的手段。
本发明要解决的第二课题是提供一种能够通过一锅(one-pot)法等有效且简便的手段进行有机金属亲核试剂与各种有机亲电试剂的反应并在成本方面有利的反应方法。
本发明要解决的第三课题是提供一种反应性更优异的有机金属亲核试剂的简便的制造方法。
发明内容
本发明人为了解决上述课题反复进行了深入的研究，结果着眼于利用使用了球磨机等的机械化学法的有机合成反应能够在不使用有机溶剂的情况下简便地实施。
本发明人研究的结果发现：(a)在球磨机中进行有机卤化物与金属或金属化合物的反应时，通过在反应体系中添加极少量的醚化合物，从而能够在空气中、无溶剂条件下有效地生成目标有机亲核试剂(有机镁亲核试剂/格氏试剂等)；(b)这样制备的有机亲核试剂通过一锅法与醛、酮等各种亲电试剂反应，从而提供对应的产物；(c)这样制备的有机亲核试剂还能够应用于使用Ni催化剂的偶联反应等各种反应，至此完成了本发明。
即，本发明提供以下有机金属亲核试剂的制造方法、醇的制造方法、加成反应方法及偶联方法。
[第1项]
一种有机金属亲核试剂的制造方法，在相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物的存在下，通过机械化学法使有机卤化物与金属或金属化合物反应。
[第2项]
一种醇的制造方法，在相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物的存在下，通过机械化学法使有机卤化物与金属或金属化合物反应而制造有机金属亲核试剂，进一步加入有机羰基化合物并通过机械化学法进行反应。
[第3项]
一种醇的制造方法，在相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物的存在下，通过机械化学法使有机卤化物、金属或金属化合物与有机羰基化合物反应。
[第4项]
一种加成反应方法，在相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物的存在下，通过机械化学法使有机卤化物与金属或金属化合物反应而制造有机金属亲核试剂，进一步加入亲电试剂并通过机械化学法进行反应。
[第5项]
一种加成反应方法，在相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物的存在下，通过机械化学法使有机卤化物、金属或金属化合物与亲电试剂反应。
[第6项]
一种偶联反应方法，在相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物的存在下，通过机械化学法使有机卤化物与金属或金属化合物反应而制造有机金属亲核试剂，进一步加入镍催化剂及磺酸酯化合物并通过机械化学法进行反应。
[第7项]
一种偶联反应方法，在相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物及镍催化剂的存在下，通过机械化学法使有机卤化物、金属或金属化合物与磺酸酯化合物反应。
[第8项]
一种加成反应方法，在相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物的存在下，通过机械化学法使有机卤化物与金属或金属化合物反应而制造有机金属亲核试剂，进一步加入共轭烯酮化合物并通过机械化学法进行反应。
[第9项]
一种加成反应方法，在相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物的存在下，通过机械化学法使有机卤化物、金属或金属化合物与共轭烯酮化合物反应。
[第10项]
一种组合物，通过第1项所述的方法得到，所述组合物包含卤化有机金属化合物和醚化合物，所述醚化合物的含量相对于所述卤化有机金属化合物1当量为0.5～10当量。
[第11项]
一种卤化有机金属化合物-醚化合物络合物，通过第1项所述的方法得到，所述卤化有机金属化合物-醚化合物络合物至少由卤化有机金属化合物和醚化合物构成，并且由下式(A)表示，
[R11-(MX)p]q-rE……(A)
(式中，R11是来自卤化有机金属化合物的p价的有机基团，M是来自卤化有机金属化合物的金属，X是卤素，E是醚化合物。在有多个R11、M、X及E的情况下，分别可以相同也可以不同。p是1以上的整数，q是2以上的数，r是大于0的数)。
[第12项]
一种卤化有机金属化合物-醚化合物络合物，至少由卤化有机金属化合物和醚化合物构成，并且由下式(A)表示，
[R11-(MX)p]q-rE……(A)
(式中，R11是来自卤化有机金属化合物的p价的有机基团，M是来自卤化有机金属化合物的金属，X是卤素，E是醚化合物，在有多个R11、M、X及E的情况下，分别可以相同也可以不同，p是1以上的整数，q是2以上的数，r是大于0的数)。
[第13项]
一种有机金属亲核试剂，使用相对于醚化合物在20℃的溶解度小于1.0mol/L的有机卤化物，并且通过第1项所述的方法得到。
根据本发明，提供一种有机金属亲核试剂的制造方法，通过降低有机溶剂的使用来降低环境负荷，通过不需要调整气氛和水分(湿分)从而无需使用大规模的装置，被认为是简便的手段。
根据本发明，提供一种能够通过一锅法等有效且简便的手段进行有机金属亲核试剂与各种有机亲电试剂的反应并在成本方面有利的反应方法。
根据本发明，提供一种反应性更优异的有机金属亲核试剂的简便的制造方法。
附图说明
图1是在实施例116中通过机械化学法制作的PhMgBr和通过溶液相制作的PhMgBr的Mg-K NEXAFS光谱。
图2是在实施例116中通过机械化学法制作的PhMgBr和通过溶液相制作的PhMgBr的C-K NEXAFS光谱。
图3是示出在实施例116中通过机械化学法制作的(PhMgBr)m-nTHF络合物的结构的一例的图。
具体实施方式
本发明的第一实施方式是有机金属亲核试剂的制造方法，在相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物的存在下，通过机械化学法使有机卤化物与金属或金属化合物反应。
本发明的第二实施方式是醇的制造方法，在相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物的存在下，通过机械化学法使有机卤化物与金属或金属化合物反应而制造有机金属亲核试剂，进一步加入有机羰基化合物并通过机械化学法进行反应。
本发明的第三实施方式是醇的制造方法，在相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物的存在下，通过机械化学法使有机卤化物、金属或金属化合物与有机羰基化合物反应。
本发明的第四实施方式是加成反应方法，通过机械化学法使包含有机卤化物、金属或金属化合物、亲电试剂和相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物的反应成分进行反应。
在第四实施方式中，本发明的第4-1实施方式是加成反应方法，在相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物的存在下，通过机械化学法使有机卤化物与金属或金属化合物反应，进一步加入亲电试剂并通过机械化学法进行反应。
在第四实施方式中，本发明的第4-2实施方式是加成反应方法，在相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物的存在下，通过机械化学法使有机卤化物、金属或金属化合物与亲电试剂反应。
本发明的第五实施方式是偶联反应方法，通过机械化学法使包含有机卤化物、金属或金属化合物、磺酸酯化合物、相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物和镍催化剂的反应成分进行反应。
在第五实施方式中，本发明的第5-1实施方式是偶联反应方法，在相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物的存在下，通过机械化学法使有机卤化物与金属或金属化合物反应，进一步加入镍催化剂及磺酸酯化合物并通过机械化学法进行反应。
在第五实施方式中，本发明的第5-2实施方式是偶联反应方法，在相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物和镍催化剂的存在下，通过机械化学法使有机卤化物、金属或金属化合物与磺酸酯化合物反应。
本发明的第六实施方式是加成反应方法，通过机械化学法使包含有机卤化物、金属或金属化合物、共轭烯酮化合物和相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物的反应成分进行反应。
在第六实施方式中，本发明的第6-1的实施方式是加成反应方法，在相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物的存在下，通过机械化学法使有机卤化物与金属或金属化合物反应，进一步加入共轭烯酮化合物并通过机械化学法进行反应。
在第六实施方式中，本发明的第6-2的实施方式是加成反应方法，在相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物的存在下，通过机械化学法使有机卤化物、金属或金属化合物与共轭烯酮化合物反应。
本发明的第七实施方式是组合物，通过在相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物的存在下，通过机械化学法使有机卤化物与金属或金属化合物反应的方法得到，该组合物包含卤化有机金属化合物和醚化合物，醚化合物的含量相对于卤化有机金属化合物1当量为0.5～10当量。
本发明的第八实施方式是卤化有机金属化合物-醚化合物络合物，至少由卤化有机金属化合物和醚化合物构成，并且由下式(A)表示，
[R11-(MX)p]q-rE……(A)
(式中，R11是来自卤化有机金属化合物的p价的有机基团，M是来自卤化有机金属化合物的金属，X是卤素，E是醚化合物。在有多个R11、M、X及E的情况下，分别可以相同也可以不同。p是1以上的整数，q是2以上的数，r是大于0的数)。
本发明的第九实施方式是有机金属亲核试剂，在相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物的存在下，通过机械化学法使相对于醚化合物在20℃的溶解度小于1.0mol/L的有机卤化物与金属或金属化合物进行反应而得到。
以下，对本发明的各方式进行详细说明。
[第一实施方式]
本发明的第一实施方式是有机金属亲核试剂的制造方法，在相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物的存在下，通过机械化学法使有机卤化物与金属或金属化合物反应。
<有机卤化物>
本发明的有机金属亲核试剂的制造方法中使用的有机卤化物是下述式(I)表示的化合物(I)。
A1-Xm (I)
(式中，A1表示取代的或未取代的m价的芳香族烃基、取代的或未取代的m价的芳香族杂环基、取代的或未取代的m价的脂肪族烃基、或者取代的或未取代的m价的不饱和脂肪族烃基中的任一种，
X各自独立地表示F(氟)、Cl(氯)、Br(溴)或I(碘)，
m表示X的数量且为1以上的整数)。
化合物(I)可以单独使用一种或组合两种以上使用。
化合物(I)可以直接使用市售品，或对市售品精制后使用。
(式(I)中的A1基)
{取代的或未取代的m价的芳香族烃基}
A1中的取代的或未取代的m价的芳香族烃基的碳原子数没有特别限定，例如为6～60，优选为6～40，更优选为6～30。
在m价的芳香族烃基中，m为1以上的整数，例如为1～10，优选为1～6，更优选为1～4。
在A1中的取代的或未取代的m价的芳香族烃基中，作为m＝1的1价的芳香族烃基，例如可以举出苯基、萘基、蒽基(或anthracene基)、菲基(或phenanthrene基)、联苯基、三联苯基、芘基(或嵌二萘基)、苝基(或二萘嵌苯基)、三亚苯基(或9,10-苯并菲基)、芴基等。
另外，在A1中的取代的或未取代的m价的芳香族烃基中，作为m为2以上的整数的m价的芳香族烃基，例如可以举出从上述1价的芳香族烃基中的芳香环中去除m-1个氢的基团。
{取代的或未取代的m价的芳香族杂环基}
A1中的取代的或未取代的m价的芳香族杂环基的碳原子数没有特别限定，例如为4～60，优选为4～40，更优选为4～30。
在A1中的m价的芳香族杂环基中，m为1以上的整数，例如为1～10，优选为1～6，更优选为1～4。
在A1中的取代的或未取代的m价的芳香族杂环基中，作为m＝1的1价的芳香族杂环基，例如包括硫代苯基(噻吩基或噻嗯基)、亚噻吩基(或噻吩二基)、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、苯基二苯并亚噻吩基和二苯并亚噻吩基苯基等含硫杂芳基；呋喃基(或氧茂基)、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、苯基二苯并呋喃基和二苯并呋喃基苯基等含氧杂芳基；吡啶基(或氮苯基)、亚吡啶基(或吡啶二基)、嘧啶基(或间二氮苯基)、吡嗪基(或对二氮杂苯基)、喹啉基(或氮杂萘基)、异喹啉基(或isoquinoline基)、咔唑基(或氮杂芴基)、9-苯基咔唑基、吖啶基(或氮蒽基)、喹唑啉基(或间二氮杂萘基)、喹喔啉基(或对二氮萘基)、1,6-萘啶基、1,8-萘啶基和卟啉基(或卟啉环)等含氮杂芳基；苯并噻唑基(或1,3-硫氮杂茚基)等包含二种以上的杂原子(例如氮和硫)的杂芳基。进而，可以举出吡咯基、噻咯基、硼杂环戊二烯基、磷杂环戊二烯基、硒酚基、锗杂环戊二烯基团、吲哚基、茚基、苯并噻咯基、苯并硼杂环戊二烯基、苯并磷杂环戊二烯基、苯并硒酚基、苯并锗杂环戊二烯基团、二苯并噻咯基、二苯并硼杂环戊二烯基、二苯并磷杂环戊二烯基、二苯并硒酚基、二苯并锗杂环戊二烯基团、二苯并噻吩5-氧化物基、9H-芴-9-酮基、二苯并噻吩5,5-二氧化物基、氮杂苯并噻吩基、氮杂苯并呋喃基、氮杂吲哚基、氮杂茚基、氮杂苯并噻咯基、氮杂苯并硼杂环戊二烯基、氮杂苯并磷杂环戊二烯基、氮杂苯并硒酚基、氮杂苯并锗杂环戊二烯基团、氮杂二苯并噻吩基、氮杂二苯并呋喃基、氮杂咔唑基、氮杂芴基、氮杂二苯并噻咯基、氮杂二苯并硼杂环戊二烯基、氮杂二苯并磷杂环戊二烯基、氮杂二苯并硒酚基、氮杂二苯并锗杂环戊二烯基团、氮杂二苯并噻吩5-氧化物基、氮杂-9H-芴-9-酮基、氮杂二苯并噻吩5,5-二氧化物基、哒嗪基、三嗪基、菲咯啉基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、5,6,7,8-四氢异喹啉基、5,6,7,8-四氢喹啉基等。
另外，在A1中的取代的或未取代的m价的芳香族杂环基中，作为m为2以上的整数的m价的芳香族杂环基，例如可以举出从上述1价的芳香族杂环基中的芳香环中去除m-1个氢的基团。另外，可以举出苯并[1,2-c:4,5-c']双[1,2,5]噻二唑骨架(苯并双噻二唑基)等。
{取代的或未取代的m价的脂肪族烃基}
A1中的取代的或未取代的m价的脂肪族烃基的碳原子数没有特别限定，例如为1～60、优选为1～40、更优选为1～30。
在A1中的m价的脂肪族烃基中，m为1以上的整数，例如为1～10，优选为1～6，更优选为1～4。
在A1中的取代的或未取代的m价的脂肪族烃基中，作为m＝1的1价的脂肪族烃基，例如可以举出烷基、环烯烃基等饱和脂肪族烃基。
另外，在A1中的取代的或未取代的m价的脂肪族烃基中，作为m为2以上的整数的m价的脂肪族烃基，例如可以举出从上述1价的脂肪族烃基中去除m-1个氢的基团。
A1中的取代的或未取代的m价的不饱和脂肪族烃基的碳原子数没有特别限定，例如为2～60，优选为3～40，更优选为5～30。
在A1中的m价的不饱和脂肪族烃基中，m为1以上的整数，例如为1～10，优选为1～6，更优选为1～4。
在A1中的取代的或未取代的m价的不饱和脂肪族烃基中，作为m＝1的1价的芳香族烃基，例如可以举出烯基、炔基等。
另外，在A1中的取代的或未取代的m价的不饱和脂肪族烃基中，作为m为2以上的整数的m价的不饱和脂肪族烃基，例如可以举出从上述1价的不饱和脂肪族烃基中去除m-1个氢的基团。
(A1中的取代基)
A1中的取代的或未取代的m价的芳香族烃基、取代的或未取代的m价的芳香族杂环基、取代的或未取代的m价的脂肪族烃基、或者取代的或未取代的m价的不饱和脂肪族烃基所具有或不具有的取代基只要能够进行本发明的目标反应，则没有特别限制。
作为取代基，例如可以举出选自以下中的一种以上：碳原子数1～24、优选1～18、更优选1～12、进一步优选1～8的烷基(例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、辛基等)；碳原子数1～24、优选1～18、更优选1～12、进一步优选1～8的烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、辛氧基等)；碳原子数3～24、优选3～18、更优选3～12、进一步优选3～8的环烷基(例如环丙基氧基、环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基等)；碳原子数1～24、优选1～18、更优选1～12、进一步优选1～8的烯基(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、辛烯基等)；碳原子数1～24、优选1～18、更优选1～12、进一步优选1～8的炔基(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、辛炔基等)；碳原子数5～24、优选5～18、更优选5～12、进一步优选5～8的芳基(例如苯基、萘基、联苯基等)；碳原子数7～24、优选7～19、更优选7～13、进一步优选7～9的芳烷基(例如，单苯基甲基、单苯基丙基、三苯基甲基等)；碳原子数5～24、优选5～18、更优选5～12、进一步优选5～8的芳氧基(例如苯氧基、萘氧基、联苯氧基等)；碳原子数4～24、优选4～18、更优选4～12、进一步优选4～8的杂芳基(例如，硫代苯基、呋喃基、咔唑基、苯并硫代苯基、苯并呋喃基、吲哚基、吡咯基、吡啶基等)；碳原子数1～24、优选1～18、更优选1～12、进一步优选1～8的酰基(例如，乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、庚酰基及其酰基中含有的羰基被酯基或酰胺基取代的基团等)；碳原子数1～24、优选1～18、更优选1～12、进一步优选1～8的氨基(例如二苯基氨基、二甲基氨基等)；氟、碳原子数1～30、优选1～12的含氟烃基等含氟基团；氰基、硝基等。
取代基彼此可以相互交联，也可以由全部取代基形成环状结构(芳香族基团)。取代基可以进一步具有取代基。
(式(I)中的X基)
X各自独立地表示F(氟)、Cl(氯)、Br(溴)或I(碘)。
其中，从反应性和操作性等方面考虑，优选Cl(氯)、Br(溴)或I(碘)。
化合物(I)中的X的数量只要为1以上，则没有特别限制。例如为1～6，优选为1～4，更优选为1～3。
在本发明中，化合物(I)中的X的数m为整数，只要在至少一个能够与金属或金属化合物反应而形成有机金属亲核试剂的范围内，则没有特别限制。例如为1～10，优选为1～8，更优选为1～6，进一步优选为1～4。
(化合物(I)的具体例)
作为化合物(I)中的式(I)中的A1，具体而言，例如可以示例下述基团。
萘基、芳基(例如苯基等)萘基、具有亚烷基(例如亚乙基等)交联的萘基、具有亚芳基(例如亚苯基等)交联的萘基等萘基；
菲基；
蒽基、芳基(例如苯基等)蒽基、二芳基(例如二萘基等)蒽基、二芳基羰基(例如双(三烷基苯基)羰基等)蒽基等蒽基；
芘基、烷基(例如叔丁基等)芘基等芘基；
联苯基、具有亚烷基(例如丙烯、异丙烯等)交联的联苯基等联苯基；
三联苯基、四芳基(例如四苯基等)基、五芳基等多苯基；
联亚三苯基；
2-芳基(例如苯基等)乙烯基苯基、1,2,2-三芳基(例如三苯基等)乙烯基苯基、2-芳基(例如苯基等)乙炔基苯基、苯基、烷基(例如甲基)苯基、二烷基(例如二甲基)苯基、烷氧基(例如甲氧基)苯基、二烷基氨基(例如二甲基氨基)苯基、二芳基(例如二苯基)氨基苯基、全氟烷基(例如三氟甲基)苯基、烷基(例如乙基)氧基羰基苯基、烷酰基(例如酰基)苯基等苯基；
芳基(例如苯基等)取代咔唑基；
蒽-9,10-二酮基；
芳基(例如苯基等)取代噻吩基、噻吩基、苯并噻二唑基；
甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正辛基等碳原子数1～20的直链或支链烷基；
环丙基、环丁基、环戊基、环己基等碳原子数3～20的环状烷基；
乙烯基、丙烯基(烯丙基)、丁烯基、戊烯基、己烯基、辛烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、辛炔基等碳原子数2～20的不饱和脂肪族基；
从这些1价的基团中去除一个以上的氢后的2价以上的基团。
作为本发明的交叉偶联反应方法中使用的化合物(I)的具体例，例如可以举出选自实施例1～150中使用的化合物中的一种以上。
<金属>
金属或金属化合物只要能够与有机卤化物反应而形成有机金属亲核试剂，则没有特别限定。作为金属，例如可以举出选自碱土类金属、碱金属、过渡金属、锌、铝、铟、锡、铋、硼、硅、镓、锗、锑、铅、稀土类元素金属中的一种以上。作为金属化合物，可以举出选自这些金属的盐(氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、碳酸盐等)、这些金属的氧化物等中的一种以上。
其中，优选选自镁、钙、锶、锂、锰、钯、钛、锌、铝、铋、铟、钐、这些金属的盐、这些金属的氧化物等中的一种以上。
金属的用量没有特别限定。相对于有机卤化物1当量，例如为0.1当量以上，优选为0.5当量以上，更优选为0.7当量以上，例如为10.0当量以下，优选为5.0当量以下，更优选为3.0当量以下。如果小于0.1当量，则反应不能充分进行，收率有可能下降。如果大于10.0当量，则需要去除未反应的金属，另外，未反应的金属有可能引起副反应。
<醚化合物>
醚化合物是分子内具有一个以上的醚键(-O-)的化合物，只要在有机卤化物与金属或金属化合物反应时为非活性的化合物，则没有特别限定。
例如，可以举出选自以下中的一种以上：二乙基醚、二异丙基醚、二丁基醚、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、四氢吡喃、二甲氧基乙烷、4-二噁烷、茴香醚、乙酰氧基-2-乙氧基乙烷、丙二醇单甲醚乙酸酯、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、1-甲氧基-1,1,2,2-四氟乙烷、1-乙氧基-1,1,2,2-四氟乙烷等。
醚化合物可以根据需要与有机溶剂等混合使用。
作为有机溶剂，例如可以举出选自以下中的一种以上：苯、甲苯、二甲苯、均二苯乙烯、癸烯等芳香族类溶剂；己烷、戊烷、庚烷等脂肪族类溶剂；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、1-丁醇、1,1-二甲基乙醇、叔丁醇、2-甲氧基乙醇、乙二醇等醇类溶剂；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯苯、1,2-二氯苯等卤代烃类溶剂；乙腈、N,N’-二甲基甲酰胺、N,N’-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基亚砜等极性溶剂等；吡啶等。
醚化合物的用量相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量。优选为0.7当量以上，更优选为1.0当量以上，进一步优选为1.2当量以上，更进一步优选为1.5当量以上，另外，优选为7.0当量以下，更优选为5.0当量以下。如果小于0.5当量，则不能有效地合成有机金属亲核试剂，特别是格氏试剂，在供于之后的反应时，反应有可能无法充分进行。如果大于10.0当量，会导致醚化合物实质上作为溶剂发挥功能，难以将机械化学作用加入到反应成分中，因此不能有效地合成有机金属亲核试剂、特别是格氏试剂，在供于之后的反应时，反应有可能无法充分进行。
<机械化学法>
机械化学法是通过剪切、压缩、拉伸、研磨、摩擦、混炼、混合、分散、破碎、振荡等方法对反应物质(特别是固体的反应物质)施加机械能，从而使反应物质活化，提供结构变化、相错位、反应性、吸附性、催化剂活性等的处理方法。由此，还可以期待表面的活化、表面积的增加、晶格缺陷的增加、晶粒的尺寸的减少或无定形化等。
用于机械化学法的装置只要是能够通过上述方法施加机械能的装置，则没有特别限定。
作为这样的装置，例如可以举出选自以下中的一种以上：
球磨机、棒磨机、喷射磨机、SAG磨机等粉碎机；
旋转式石磨、捣碎机等磨碎机；
水平圆筒型、V型、双圆锥型、正方立方体型、S型及连续V型等(水平轴旋转)容器旋转型混合装置；
水平圆筒型、V型、双圆锥型及球磨机型等(带挡板叶片)容器旋转型混合装置；
锁定型及交叉旋转型等(旋转振动)容器旋转型混合装置；
带型、桨型、单轴转子型及袋磨机型等(水平轴旋转)固定容器型混合装置；
带型、螺杆型、行星型、涡轮型、高速流动型、旋转圆盘型及马勒型(マーラー)等(垂直轴旋转)固定容器型混合装置；
振动磨型及筛等(振动)固定容器型混合装置；
不均匀流动层、旋转流动层、带上升管的模具及喷射泵型等(流动化)流体运动型混合装置；
重力型及静态混合器等(重力)流体运动型混合装置；
双轴型混炼机、单轴型混炼机、搅拌机、辊磨机等混炼机；等。
在本发明中，优选使用球磨机等粉碎机、磨碎机、混合装置、混炼机等。
在本发明的有机金属亲核试剂的制造方法中，进行机械化学法时施加的能量没有特别限定，可以考虑反应原料的种类、各自的量、反应温度等适当地确定。
例如，在使用球磨机的情况下，可以在5Hz以上、优选10Hz以上、更优选20Hz以上进行振荡。
机械化学法的原理等的详细情况不明确，但可以认为如下。
当对各原料化合物赋予机械能时，通过吸收机械能来使原料化合物的表面活化。由此，可以认为在活化并具有能量的表面之间发生化学反应，导致原料化合物分子间的反应。例如，在使用球磨机的情况下，通过对原料化合物赋予机械能，从而原料化合物表面被切削而活化(去除非活性表面)。
<反应条件>
本发明的反应条件只要是通过有机卤化物与金属或金属化合物反应而可形成有机金属亲核试剂的条件，则没有特别限定。
(温度)
反应温度(混合时的反应容器内温度)可以为-50℃～500℃。在本发明中，可以不加热而在室温(23℃)附近进行。另外，也可以通过使用加热枪等加热装置，将反应容器内(反应体系)加热到所希望的温度。
将反应温度控制在-50℃～500℃的方法没有特别限定，可以使用进行化学反应时使用的温度控制方法。例如，可以举出通过在液氮等中浸渍反应容器来控制反应容器内的温度的方法、使用暖风来控制反应容器内的温度的方法、用规定温度的热介质覆盖反应容器来控制反应容器内的温度的方法、设置发热体来控制反应容器内温度的方法等。
在本发明中，从安全性和温度控制操作的容易性的观点等考虑，优选将由加热枪产生的暖风吹到反应容器上来控制反应容器内的温度的方法。
(压力)
压力没有特别限定，可以在任意的压力下进行反应。此时，可以使用减压装置或加压装置。在本发明中，可以在不加压和不减压的情况下进行反应。
(反应气氛)
反应气氛(混合时的反应容器内的气氛)没有特别限定，可以考虑有机卤化物和金属的种类、各自的量、反应温度等适当地确定。
例如，可以不特别进行气氛调整而在大气气氛中进行。另外，可以在氮、氦、氖、氩等非活性气体气氛中进行。
通常，在合成作为有机金属亲核试剂的代表例的格氏试剂时，在非活性气氛下避免氧和水分的条件下进行，但本发明在不需要在非活性气氛下、不需要严格管理氧和水分，在这一点上是有利的。
(反应时间)
反应时间(混合时间；通过机械手段进行处理的时间)没有特别限定，可以考虑有机卤化物和金属的种类、各自的量、反应温度等适当地确定。
例如，反应时间可以为1分钟以上，优选为3分钟以上，更优选为5分钟以上。反应时间的上限没有特别限定，例如可以为10小时以下，优选为5小时以下，更优选为3小时以下。
(反应成分的投入顺序等、反应后的处理等)
向反应容器中投入有机卤化物、金属及醚化合物的各成分的顺序没有特别限定。另外，对投入手段也没有特别限定。
在反应结束后，可以根据需要对得到的反应产物进行精制。精制方法没有特别限制，例如可以使用过滤、蒸馏、再结晶、柱色谱法、溶剂清洗等方法。
[反应装置]
本发明中使用的反应装置所具备的反应容器只要是在化合物的反应装置中所能够具备的各种反应容器，则没有特别限定，可以考虑有机卤化物、金属及醚化合物、反应产物的各自的种类、各自的量、反应温度、气氛、反应压力等而适当地确定。例如，在本发明中，在使用机械地进行混合处理的装置(例如球磨机等)的情况下，可以将球磨罐等用作反应容器。
搅拌本发明的反应装置所具备的反应容器内的容纳物的手段只要是在化合物的反应装置中所能够具备的各种搅拌手段，则没有特别限定。在本发明中，可以使用上述<机械化学法>中记载的、通过机械地进行混合处理的装置的手段。作为机械地进行混合处理的装置，例如优选使用球磨机。
本发明的反应装置所具备的反应容器内的温度调整手段只要是以在-50℃～500℃的温度下进行交叉偶联反应的方式进行温度调整的手段，则没有特别限定。在本发明中，可以使用上述<反应条件>的(温度)中记载的温度调整手段。例如，优选使用加热枪加热反应容器的方法。
本发明中使用的反应装置还可以具备计量手段、减压或加压手段、气氛调整手段(气体导入或排出手段)、各种成分的投入手段、各种成分及反应产物的取出手段、精制手段、分析手段等在化合物的反应装置中所能够具备的各种手段。
<有机金属亲核试剂>
作为在第一实施方式中制造的有机金属亲核试剂，可以举出各种物质。其中，特别优选可以举出格氏试剂(有机氯化镁、有机溴化镁、有机碘化镁)、有机钙试剂(“Heacy”Grignard试剂)、有机锰试剂。
本发明人对在实施例116中通过机械化学法制作的PhMgBr和通过溶液相制作的PhMgBr，进行其Mg-K吸收端中的X射线吸收端精细结构(NEXAFS)及C-K吸收端中的X射线吸收端精细结构的测定，并比较了各光谱。
其结果，如图1及图2所示，在实施例116中，通过机械化学法制作的PhMgBr和通过溶液相制作的PhMgBr的Mg-K及C-K NEXAFS光谱良好地拟合，因此，可知通过机械化学法制作的PhMgBr和通过溶液相制作的PhMgBr均是具有碳-镁键的几乎同样的有机镁种。进而，在C-K NEXAFS光谱中，在285.7eV和287.7eV处观测到强的1s-π*跃迁峰，证明作为起始物质的溴苯的C-Br键发生变化而形成碳-镁键。
[第二实施方式]
本发明的第二实施方式是醇的制造方法，在相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物的存在下，通过机械化学法使有机卤化物与金属或金属化合物反应，进一步加入有机羰基化合物并通过机械化学法进行反应。
在第二实施方式中，有机卤化物、金属或金属化合物及醚化合物可以与第一实施方式中的记载同样。另外，关于有机卤化物与金属或金属化合物的反应条件等，也可以与第一实施方式中的记载同样。
进而，在第二实施方式中，有机卤化物与金属或金属化合物的反应产物、有机羰基化合物的反应时使用的机械化学法及反应装置均可以与第一实施方式中的记载同样。
<有机羰基化合物>
有机羰基化合物是分子内具有羰基的化合物，只要是能够与有机金属亲核试剂(格氏试剂)进行偶联反应而形成醇的化合物，则没有特别限定。
例如可以举出选自醛、酮、酯、酮酯、缩醛等中的一种以上。
当使用醛时，可以得到仲醇，当使用酮或酯时，可以制造叔醇。
有机羰基化合物的用量没有特别限定。相对于有机卤化物1当量，例如为0.1当量以上，优选为0.2当量以上，更优选为0.3当量以上，例如为10.0当量以下，优选为5.0当量以下，更优选为3.0当量以下。在小于0.1当量或大于10.0当量的情况下，反应有可能无法充分进行，收率有可能下降。进而，过量存在的成分可能与反应产物等发生副反应。
作为醛，没有特别限定，例如可以是脂肪族醛、芳香族醛、杂环醛等中的任一种。例如，可以举出选自以下中的一种以上：乙醛、丙醛、丁醛、戊醛、己醛、环己醛、异丁醛、巴豆醛、2-环戊烯醛、苯甲醛、2-氟苯甲醛、4-氟苯甲醛、乙二醛、丙二醛、琥珀醛、戊二醛、己二醛、庚二醛、癸二醛、丙烯醛、水杨醛、邻苯二醛、糠醛、5-甲基糠醛、2-噻吩甲醛、苯基乙醛、邻甲苯醛、对甲苯醛、2,4-二甲基苯甲醛、2-甲基-5-异丙基苯甲醛(对甲硅烷-2-醛)、枯醛、4-(三氟甲基)苯甲醛、对茴香醛、2,4-二甲氧基苯甲醛、3,4-二甲氧基苯甲醛(甲基香豆素)、5-甲氧基-3,4-亚甲基二氧基苯甲醛、1-萘醛、2-萘醛、6-甲氧基-2-萘醛等。
作为酮，没有特别限定，可以举出选自以下中的一种以上：在羰基碳上键合有两个选自脂肪族烃基、脂环族烃基、芳香族烃基、杂环基的基团的化合物；或者羰基碳构成脂环式烃的环的化合物等。
例如，可以举出由二苯甲酮、丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮、环己酮、苯乙酮、丙酸、乙酰萘酮、环己酮、环戊酮、1-茚酮-或2-茚酮、1--四氢萘酮或2--四氢萘酮、金刚烷酮；甲基-2-噻吩基酮或甲基-3-噻吩基酮、甲基-2-吡啶酮、2,2’-二噻吩基酮、二乙基酮、苄基、乙酰丙酮、甲基异丙基酮、乙基苯基酮、芴酮、茚酮、3,3,5-三甲基环己酮、蒽醌、苊醌、醌、苯甲酰丙酮等中的一种以上。
作为酯，没有特别限定，可以举出脂肪族羧酸的烷基酯或芳香族羧酸的烷基酯。例如可以举出选自乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯甲酸乙酯、苯甲酸丁酯等中的一种以上。
<反应条件>
在第二实施方式中，关于有机卤化物及金属的反应产物与羰基化合物的反应条件，只要是通过它们反应而形成醇的条件，则没有特别限定。
(温度、压力、气氛、时间)
反应温度(混合时的反应容器内温度)可以为-50℃～500℃。在本发明中，可以不加热而在室温(23℃)附近进行。另外，也可以通过使用加热枪等加热装置，将反应容器内(反应体系)加热到所希望的温度。
作为将反应温度控制在-50℃～500℃的方法，可以使用第一实施方式的<反应条件>的(温度)中记载的方法。
压力没有特别限定，可以在任意的压力下进行反应。此时，可以使用减压装置或加压装置。在本发明的第二实施方式中，可以在不加压和不减压的情况下进行反应。
反应气氛(混合时的反应容器内的气氛)没有特别限定，可以考虑有机金属亲核试剂或羰基化合物的种类、各自的量、反应温度等适当地确定。
例如，可以不特别进行气氛调整而在大气气氛中进行。另外，可以在氮、氦、氖、氩等非活性气体气氛中进行。在本发明的第二实施方式中，可以在大气气氛中进行。
反应时间(混合时间；通过机械手段进行处理的时间)没有特别限定，可以考虑有机金属亲核试剂或羰基化合物的种类、各自的量、反应温度等适当地确定。
例如，反应时间可以为1分钟以上，优选为3分钟以上，更优选为5分钟以上。反应时间的上限没有特别限定，例如可以为10小时以下，优选为5小时以下，更优选为3小时以下。
(反应成分的投入顺序等、反应后的处理等)
向反应容器中投入羰基化合物的手段没有特别限定。
在反应结束后，可以根据需要精制作为所得到的反应产物的醇。精制方法没有特别限制，例如可以使用过滤、蒸馏、再结晶、柱色谱法、溶剂清洗等方法。
<醇>
在第二实施方式的醇的制造方法中，当使用醛时，可以得到仲醇，当使用酮或酯时，可以制造叔醇。
[第三实施方式]
本发明的第三实施方式是醇的制造方法，在相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物的存在下，通过机械化学法使有机卤化物、金属或金属化合物与有机羰基化合物反应。
本发明的第三实施方式是相当于所谓的巴比耶反应(Barbier-Raction)的反应。
第三实施方式中使用的有机卤化物及醚化合物可以与第一实施方式中的记载同样，有机羰基化合物可以与第二实施方式中的记载同样。
另外，在第三实施方式中，在有机卤化物、金属及有机羰基化合物的反应时使用的机械化学法及反应装置均可以与第一实施方式中的记载同样。
<金属或金属化合物>
金属或金属化合物只要是在使有机卤化物、金属或金属化合物与有机羰基化合物反应时能够形成醇，则没有特别限定。例如，可以举出选自以下中的一种以上：碱土类金属、碱金属、过渡金属、锌、铝、铟、锡、铋、硼、硅、镓、锗、锑、铅、稀土元素金属、它们的金属盐(氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、碳酸盐等)、这些金属的氧化物等。
其中，优选选自以下中的一种以上：镁、钙、锶、锂、锰、钯、钛、锌、铝、铋、铟、钐、这些金属的盐(氯化物、碘化物等)等。
金属或金属化合物的用量相对于有机卤化物1当量，例如为0.1当量以上，优选为0.5当量以上，更优选为0.7当量以上，例如为10.0当量以下，优选为5.0当量以下，更优选为3.0当量以下。在小于0.1当量或大于10.0当量的情况下，反应有可能无法充分进行，收率有可能下降。进而，过量存在的成分可能与反应产物等发生副反应。
<反应条件>
在第三实施方式中，有机卤化物、金属或金属化合物与有机羰基化合物的反应条件只要是它们反应能够形成醇的条件，则没有特别限定。
反应温度(混合时的反应容器内温度)可以为-50℃～500℃。在本发明中，可以不加热而在室温(23℃)附近进行。另外，也可以通过使用加热枪等加热装置，将反应容器内(反应体系)加热到所希望的温度。
作为将反应温度控制在-50℃～500℃的方法，可以使用第一实施方式的<反应条件>的(温度)中记载的方法。
压力没有特别限定，可以在任意的压力下进行反应。此时，可以使用减压装置或加压装置。在本发明的第三实施方式中，可以在不加压和不减压的情况下进行反应。
反应气氛(混合时的反应容器内的气氛)没有特别限定，可以考虑有机卤化物、金属或金属化合物及羰基化合物的种类、各自的量、反应温度等适当地确定。
例如，可以不特别进行气氛调整而在大气气氛中进行。另外，可以在氮、氦、氖、氩等非活性气体气氛中进行。在本发明的第三实施方式中，可以在大气气氛中进行。
反应时间(混合时间；通过机械手段进行处理的时间)没有特别限定，可以考虑有机卤化物、金属或金属化合物及羰基化合物的种类、各自的量、反应温度等适当地确定。
例如，反应时间可以为1分钟以上，优选为3分钟以上，更优选为5分钟以上。反应时间的上限没有特别限定，例如可以为10小时以下，优选为5小时以下，更优选为3小时以下。
(反应成分的投入顺序等、反应后的处理等)
向反应容器中投入有机卤化物、金属或金属化合物、醚化合物及羰基化合物的各成分的顺序没有特别限定。另外，对投入手段也没有特别限定。
在反应结束后，可以根据需要对得到的反应产物进行精制。精制方法没有特别限制，例如可以使用过滤、蒸馏、再结晶、柱色谱法、溶剂清洗等方法。
[第四实施方式]
本发明的第四实施方式是加成反应方法，通过机械化学法使包含有机卤化物、金属或金属化合物、亲电试剂及相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物的反应成分进行反应。
在第四实施方式中，本发明的第4-1实施方式涉及加成反应方法，在相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物的存在下，通过机械化学法使有机卤化物与金属或金属化合物反应，进一步加入亲电试剂并通过机械化学法进行反应。
在第四实施方式中，本发明的第4-2实施方式涉及加成反应方法，在相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物的存在下，通过机械化学法使有机卤化物、金属或金属化合物与亲电试剂反应。
在第四实施方式中，有机卤化物、金属及醚化合物可以与第一实施方式中的记载同样。另外，关于有机卤化物与金属或金属化合物的反应条件等，也可以与第一实施方式中的记载同样。
进而，在第四实施方式中，在有机卤化物与金属或金属化合物的反应产物、亲电试剂的反应中使用的机械化学法及反应装置均可以与第一实施方式中的记载同样。
<亲电试剂>
亲电试剂例如为选自以下中的一种以上：酮基、醛基、羧酸酰胺基、羧酸酯基、卤基、氰基、卤化硅烷基、卤化磷(5价)基、卤化磷(3价)基、卤化硼基、具有硼-氧键的基、卤化金属基、杂甲硅烷基、亚氨基、卤化酰基、环氧基、二硫化物基、二氧化碳(CO2)、羧酸酐、酰卤基、氮丙啶基等具有官能团的化合物，只要是能够与有机金属亲核试剂(格氏试剂)反应的化合物，则没有特别限定。
在亲电试剂中，作为具有酮基、醛基及羧酸酯基的化合物，可以使用第二实施方式中记载的羰基化合物。
在亲电试剂中，作为具有羧酸酰胺基的化合物，可以举出通过使胺与乙酸、丙酸、苯甲酸等羧酸反应而得到的具有对应的羧酸酰胺基的化合物。
在亲电试剂中，作为具有卤基的化合物，可以举出在第一实施方式中举出的有机卤化物、同时具有3个烷基或芳基且具有1个卤基的硅烷化合物、同时具有2个烷基或芳基且具有1个卤基的磷化合物(2价和5价)、同时具有3个烷基或芳基且具有1个卤基的硼化合物、具有卤基的过渡金属络合物(例如在结构中包含卤化镍(II)、卤化钯(II)、卤化铂(II)、卤化钴(I或III)、卤化铑(I或III)、卤化铱(I或III)、卤化铜(I)、卤化银(I)、卤化金(I)、卤化铁(II)及(III)、卤化钌(II)、卤化钛(IV)及(II)、卤化锆(IV)、且具有或不具有配体的络合物)。
亲电试剂的用量没有特别限定。相对于有机卤化物1当量，例如为0.1当量以上，优选为0.2当量以上，更优选为0.3当量以上，例如为10.0当量以下，优选为5.0当量以下，更优选为3.0当量以下。在小于0.1当量或大于10.0当量的情况下，反应有可能无法充分进行，收率有可能下降。进而，过量存在的成分可能与反应产物等发生副反应。
<反应条件>
在第四实施方式中，有机卤化物及金属的反应产物与亲电试剂的反应条件只要是它们能够反应形成产物的条件，则没有特别限定。
(温度、压力、气氛、时间)
反应温度(混合时的反应容器内温度)可以为-50℃～500℃。在本发明中，可以不加热而在室温(23℃)附近进行。另外，也可以通过使用加热枪等加热装置，将反应容器内(反应体系)加热到所希望的温度。
作为将反应温度控制在-50℃～500℃的方法，可以使用第一实施方式的<反应条件>的(温度)中记载的方法。
压力没有特别限定，可以在任意的压力下进行反应。此时，可以使用减压装置或加压装置。在本发明的第四实施方式中，可以在不加压和不减压的情况下进行反应。
反应气氛(混合时的反应容器内的气氛)没有特别限定，可以考虑有机金属亲核试剂或亲电试剂的种类、各自的量、反应温度等适当地确定。
例如，可以不特别进行气氛调整而在大气气氛中进行。另外，可以在氮、氦、氖、氩等非活性气体气氛中进行。在本发明的第四实施方式中，可以在大气气氛中进行。
反应时间(混合时间；通过机械手段进行处理的时间)没有特别限定，可以考虑有机金属亲核试剂或亲电试剂的种类、各自的量、反应温度等适当地确定。
例如，反应时间可以为1分钟以上，优选为3分钟以上，更优选为5分钟以上。反应时间的上限没有特别限定，例如可以为10小时以下，优选为5小时以下，更优选为3小时以下。
(反应成分的投入顺序等、反应后的处理等)
向反应容器中投入亲电试剂的手段没有特别限定。
在反应结束后，可以根据需要对得到的反应产物进行精制。精制方法没有特别限制，例如可以使用过滤、蒸馏、再结晶、柱色谱法、溶剂清洗等方法。
<反应产物>
在第四实施方式中，根据亲电试剂，可以得到各种化合物。
使用具有羧酸酰胺基的化合物作为亲电试剂时，可以得到对应的羧酸酯化合物。
使用具有羧酸酯基的化合物作为亲电试剂时，可以得到对应的醇化合物。
使用具有氰基的化合物作为亲电试剂时，可以得到对应的羧酸酯化合物。
使用具有卤基的化合物作为亲电试剂时，可以得到卤基被有机金属亲核试剂中的有机基团(脂肪族烃基、芳香族烃基等)取代的化合物。
[第五实施方式]
本发明的第五实施方式是偶联反应方法，通过机械化学法使包含有机卤化物、金属或金属化合物、磺酸酯化合物、相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物和镍催化剂的反应成分进行反应。
在第五实施方式中，本发明的第5-1实施方式是偶联反应方法，在相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物的存在下，通过机械化学法使有机卤化物与金属或金属化合物反应，进一步加入镍催化剂及磺酸酯化合物并通过机械化学法进行反应。
在第五实施方式中，本发明的第5-2实施方式是偶联反应方法，在相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物及镍催化剂的存在下，通过机械化学法使有机卤化物、金属或金属化合物与磺酸酯化合物反应。
本发明的第五实施方式是相当于所谓的熊田·玉尾·Corriu偶联反应(Kumada-Tamao-Corriu Coupling Reaction)的反应。
在第五实施方式中，有机卤化物、金属及醚化合物可以与第一实施方式中的记载同样。另外，关于有机卤化物与金属或金属化合物的反应条件等，也可以与第一实施方式中的记载同样。
进而，在第五实施方式中，有机卤化物与金属或金属化合物的反应产物、磺酸酯化合物在镍催化剂下进行反应时使用的机械化学法及反应装置均可以与第一实施方式中的记载同样。
<镍催化剂>
作为镍催化剂，只要是能够催化有机金属亲核试剂与磺酸酯化合物的反应，则没有特别限定。例如，可以举出选自以下中的一种以上：氯化镍(II)、溴化镍(II)、碘化镍(II)、硝酸镍(II)、乙酸镍(II)、硫酸镍(II)、碳酸镍(II)、甲酸镍、乙酸镍、乙酰丙酮镍(II)、二氯[双(三苯基膦)]镍(II)[Ni(PPh3)2Cl2]、二溴[双(三苯基膦)]镍(II)[Ni(PPh3)2Br2]、二氯[双(二苯基膦)甲烷]镍(II)[Ni(dppm)Cl2]、二氯[1,2-双(二苯基膦基)乙烷]镍(II)[Ni(dppe)Cl2]、二氯[1,3-双(二苯基膦基)丙烷]镍(II)[Ni(dppp)Cl2]、二氯(乙二胺)镍、二氯(N,N,N’,N’-四甲基乙二胺)镍(II)、二氯(N,N,N’,N’-四甲基乙二胺)镍(II)/三苯基膦混合物、二氯[双(三正丁基膦)]镍(II)、[1,1’-双(二苯基膦)铁]镍(II)二氯化物、双(1,5-环辛二烯)镍(0)、双(1,5-环辛二烯)镍(0)/三苯基膦混合物、双(1,5-环辛二烯)镍(0)/三苯基膦混合物、镍(0)羰基、四(三苯基膦)镍(0)等。
镍催化剂的用量没有特别限定。相对于有机卤化物1当量，例如为1.0×10-3当量以上，优选为0.01当量以上，更优选为0.1当量以上，例如为3.0当量以下，优选为2.0当量以下，更优选为1.0当量以下，进一步优选为0.5当量以下。在小于1.0×10-3当量的情况或大于3.0当量的情况下，反应有可能无法顺利进行。
<磺酸酯化合物>
作为磺酸酯化合物，只要是在镍催化剂的存在下与有机金属亲核试剂进行偶联反应(熊田·玉尾·Corriu偶联反应)的化合物，则没有特别限定。
例如，可以举出选自以下中的一种以上：对甲苯磺酸、苯磺酸、萘磺酸等芳烃磺酸的、碳原子数1～10的烷基酯、碳原子数6～20的芳基酯、碳原子数6～20的杂芳基酯、碳原子数3～10的环烷基酯等。
磺酸酯化合物的用量没有特别限定。相对于有机卤化物1当量，例如为0.1当量以上，优选为0.2当量以上，更优选为0.3当量以上，例如为10.0当量以下，优选为5.0当量以下，更优选为3.0当量以下。在小于0.1当量的情况下或大于10.0当量的情况下，反应有可能无法充分进行，收率有可能下降。进而，过量存在的成分可能与反应产物等发生副反应。
<反应条件>
在第五实施方式中，有机卤化物及金属的反应产物与镍催化剂下的磺酸酯化合物的反应条件只要是它们能够反应而形成产物的条件，则没有特别限定。
(温度、压力、气氛、时间)
反应温度(混合时的反应容器内温度)可以为-50℃～500℃。在本发明中，可以不加热而在室温(23℃)附近进行。另外，也可以通过使用加热枪等加热装置，将反应容器内(反应体系)加热到所希望的温度。
作为将反应温度控制在-50℃～500℃的方法，可以使用第一实施方式的<反应条件>的(温度)中记载的方法。
压力没有特别限定，可以在任意的压力下进行反应。此时，可以使用减压装置或加压装置。在本发明的第五实施方式中，可以在不加压和不减压的情况下进行反应。
反应气氛(混合时的反应容器内的气氛)没有特别限定，可以考虑有机金属亲核试剂或磺酸酯化合物的种类、各自的量、反应温度等适当地确定。
例如，可以不特别进行气氛调整而在大气气氛中进行。另外，可以在氮、氦、氖、氩等非活性气体气氛中进行。在本发明的第五实施方式中，可以在大气气氛中进行。
反应时间(混合时间；通过机械手段进行处理的时间)没有特别限定，可以考虑有机金属亲核试剂或磺酸酯化合物的种类、各自的量、反应温度等适当地确定。
例如，反应时间可以为1分钟以上，优选为3分钟以上，更优选为5分钟以上。反应时间的上限没有特别限定，例如可以为10小时以下，优选为5小时以下，更优选为3小时以下。
(反应成分的投入顺序等、反应后的处理等)
向反应容器中投入亲电试剂的手段没有特别限定。
在反应结束后，可以根据需要对得到的反应产物进行精制。精制方法没有特别限制，例如可以使用过滤、蒸馏、再结晶、柱色谱法、溶剂清洗等方法。
<反应产物>
在第五实施方式中，根据有机卤化物及磺酸酯化合物，可以得到各种偶联反应产物。具体而言，可以得到有机卤化物中的卤基被磺酸酯化合物中的酯基取代的偶联反应产物。
[第六实施方式]
本发明的第六实施方式是加成反应方法，通过机械化学法使包含有机卤化物、金属或金属化合物、共轭烯酮化合物和相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物的反应成分进行反应。
在第六实施方式中，本发明的第6-1的实施方式是加成反应方法，在相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物的存在下，通过机械化学法使有机卤化物与金属或金属化合物反应，进一步加入共轭烯酮化合物并通过机械化学法进行反应。
在第六实施方式中，本发明的第6-2的实施方式是加成反应方法，在相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物的存在下，通过机械化学法使有机卤化物、金属或金属化合物与共轭烯酮化合物反应。
在第六实施方式中，有机卤化物、金属或金属化合物、醚化合物可以与第一实施方式中的记载同样。另外，关于有机卤化物与金属或金属化合物的反应条件等，也可以与第一实施方式中的记载同样。
进而，在第六实施方式中，有机卤化物与金属或金属化合物的反应产物、共轭烯酮化合物的反应时使用的机械化学法及反应装置均可以与第一实施方式中的记载同样。
<共轭烯酮化合物>
作为共轭烯酮化合物，例如可以举出分子中具有-CO-CH＝CH-的结构的化合物。烯酮结构(-CO-CH＝CH-)的两末端分别可以举出选自氢、芳香族烃基、脂肪族烃基、杂环基中的一种以上，并且两末端的基团可以相互键合并环化。
作为共轭烯酮化合物，例如可以举出选自以下中的一种以上：甲基乙烯基酮、2-环己烯-1-酮、2-环戊烯-1-酮、2-环庚烯-1-酮、1-苯基-2-丁烯-1-酮、5-甲基-3-己烯-2-酮、3-壬烯-2-酮、亚苄基丙酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、3-丁烯-2-酮、3-壬烯-2-酮、1,3-二苯基-2-丙烯-1-酮、3-苯基-2-丙烯醛、丙烯醛等。
共轭烯酮化合物的用量没有特别限定。相对于有机卤化物1当量，例如为0.1当量以上，优选为0.2当量以上，更优选为0.3当量以上，例如为10.0当量以下，优选为5.0当量以下，更优选为3.0当量以下。在小于0.1当量的情况或大于10.0当量的情况下，反应有可能无法充分进行，从而收率有可能下降。进而，过量存在的成分可能与反应产物等发生副反应。
[第七实施方式]
本发明的第七实施方式涉及组合物，通过在相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物的存在下，通过机械化学法使有机卤化物与金属或金属化合物反应的方法得到，该组合物包含卤化有机金属化合物和醚化合物，醚化合物的含量相对于卤化有机金属化合物1当量为0.5～10当量。
在第七实施方式中使用的有机卤化物、金属或金属化合物及醚化合物例如均可以举出与第一实施方式中的记载同样的物质。另外，反应时使用的机械化学法及反应装置均可以与第一实施方式中的记载同样。
第七实施方式所涉及的组合物，例如通过在相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物的存在下，通过机械化学法使有机卤化物与金属或金属化合物反应的方法，作为泥状混合物(膏)而得到。
以往，由于格氏试剂等有机金属亲核试剂是将反应原料溶解于溶剂后合成的物质，是含有大量有机溶剂的形态，因此有机溶剂含量少的情况迄今为止并不普遍。本发明的第七实施方式所涉及的组合物包含溶剂含量少的膏状组合物，在操作性和反应效率等方面是有利的。
[第八实施方式]
本发明的第八实施方式是卤化有机金属化合物-醚化合物络合物，至少由卤化有机金属化合物和醚化合物构成，该卤化有机金属化合物-醚化合物络合物由下式(A)表示，
[R11-(MX)p]q-rE……(A)
(式中，R11是来自卤化有机金属化合物的p价的有机基团，M是来自卤化有机金属化合物的金属，X是卤素，E是醚化合物，在有多个R11、M、X及E的情况下，分别可以相同也可以不同，p是1以上的整数，q是2以上的数，r是大于0的数)。
式(A)中的A11是与第一方式中记载的有机卤化物所涉及的式(I)中的A1同样的基团，即表示取代的或未取代的m价的芳香族烃基、取代的或未取代的m价的芳香族杂环基、取代的或未取代的m价的脂肪族烃基、或者取代的或未取代的m价的不饱和脂族烃基中的任一种。作为具体的基团，与第一方式中的记载同样。
式(A)中的M与构成第一方式中所记载的金属或金属化合物的金属同样。
式(A)中的X各自独立地为F(氟)、Cl(氯)、Br(溴)或I(碘)。
式(A)中的E是配位于卤化有机金属化合物的醚化合物，例如可以举出第一方式中记载的醚化合物。
式(A)中的p表示卤化有机金属化合物中的卤化金属基的数量，并且是1以上的整数。优选为1以上且6以下的整数，更优选为1以上且3以下的整数。
式(A)中的q是构成络合物的卤化有机金属化合物的量，式(A)中的r是构成络合物的醚化合物的量(配位于卤化有机金属化合物的醚化合物的数量)。
作为q，例如为1以上，优选为2以上，更优选为2以上且12以下。
r是大于0的数，例如0.5以上，优选为1以上，更优选为2～12的整数。
由下式(A)表示的卤化有机金属化合物-醚化合物络合物可以通过第一方式所涉及的有机金属亲核试剂的制造方法得到，
[R11-(MX)p]q-rE……(A)
(式中，R11是来自卤化有机金属化合物的p价的有机基团，M是来自卤化有机金属化合物的金属，X是卤素，E是醚化合物，在有多个R11、M、X及E的情况下，分别可以相同也可以不同，p是1以上的整数，q是2以上的数，r是大于0的数)。另外，即使使用除此以外的方法，也能够容易地得到。
例如，在实施例116中，相对于有机卤化物(溴苯)1当量，在反应体系中加入2.0当量的醚化合物(四氢呋喃(THF))。
在溶液中的格氏试剂中，已知溶剂分子与Mg原子配位，关于醚化合物(THF)对通过机械化学法由固相反应得到的格氏试剂的结构产生怎样的影响，使用模型络合物[Ph-MgBr]4-rTHF(r＝0、2、4、6、8)，通过理论计算和NEXAFS光谱的比较，进行了固体结构的解析。
为了求出这些络合物的最稳定结构，使用量子化学计算程序“ORCA”，在GFN-xTB的理论水平上使用SC-AFIR法，将AFIR法的模型碰撞能量参数Gamma设为200kJ/mol，仅进行最小采样计算。
其结果是对于[Ph-MgBr]4，获得了1623的局部稳定结构。接着，选择最稳定的结构，并分别追加2、4、6或8分子THF进行第二次取样计算。[Ph-MgBr]4-rTHF的情况下，在r＝2、4、6、8的的情况下最终给出了1511、1426、948、750的局部稳定结构。然后通过使用RIJCOSX近似(在ORCA封装中实现)在B3LYP-D3/Def2SVP级的理论计算中重新优化通过采样计算得到的稳定结构。此外，在RIJCOSX近似中使用了被称为def2/J的辅助基函数。另外，在相同的理论水平上进行频率计算，确认了最优化的结构都是极小的。此外，由于本反应是在固体状态下进行的，因此不采用溶剂化模型。所有的Gibbs能量在298.15K、1atm(1个标准大气压)下评价。
图3示出在B3LYP-D3/Def2SVP级由[Ph-MgBr]4-rTHF表示的卤化有机金属化合物-醚化合物络合物的优化结构。此外，r＝0、2、4、6、8，为了清楚明了，省略了所有的氢原子。
如图3所示，发现最稳定的[PhMgBr]4异构体具有立方晶结构。THF分子追加配位在Mg原子上，这样的配位最终诱发了立方结构中的Mg-Br键的断裂。由此可知，由于THF分子的配位，立方晶体结构变化为更开放的结构。
即，由图3可知，通过在络合物中含有THF(醚化合物)，不含有THF的卤化有机金属化合物(r＝0)中的立方体结构变化为更开口的结构，产生THF向Mg原子的配位和随之产生的Mg-Br键的断裂。
因此，根据图1～图3推测，由式(A)：
[R11-(MX)p]q-rE……(A)
表示的化合物由于配位的醚化合物的影响，从反应性低的封闭形式变成反应性更高的开放形式。另外，本发明不受该推测的约束。
[第九实施方式]
本发明的第九实施方式是有机金属亲核试剂，在相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物的存在下，通过机械化学法使相对于醚化合物在20℃的溶解度小于1.0mol/L的有机卤化物与金属或金属化合物进行反应而得到。
作为相对于醚化合物在20℃的溶解度小于1.0mol/L的有机卤化物，没有特别限定。例如可以举出在第一实施方式中记载的有机卤化物之中，相对于醚化合物在20℃的溶解度小于1.0mol/L的有机卤化物。特别可以举出由下式(II)表示的化合物，
A2-(A3)n-A4-X……(II)
(式中，A2是取代的或未取代的1价的芳香族基团、取代的或未取代的1价的杂环基团和取代的或未取代的1价的环状脂肪族基团中的任一种，A3和A4是取代的或未取代的1价的芳香族基团、取代的或未取代的1价的杂环基团和取代的或未取代的1价的环状脂肪族基团中的任一种，在有多个A3的情况下，它们可以相同也可以不同，A3和A4可以相同也可以不同，n是1～10的整数)。作为构成A2、A3及A4的环，例如可以举出苯环、萘环、环己烷环、噻吩环、吡咯环、呋喃环、噁二唑环、吡啶环等。例如可以举出在实施例115中使用的化合物(4-溴对三联苯)等。
由于相对于醚化合物在20℃的溶解度小于1.0mol/L的有机卤化物不会充分溶解于醚类溶剂等有机溶剂中，因此是迄今为止不能成为格氏试剂等有机金属亲核试剂的原料的化合物。
本发明的第九实施方式是基于以往不能作为格氏试剂等有机金属亲核试剂的原料使用的化合物的有机金属亲核试剂，作为扩大有机合成的可能性的试剂非常有用。
关于在第九实施方式中使用的金属或金属化合物及醚化合物，例如可以举出在第一实施方式中记载的物质。
另外，在第九实施方式中，有机卤化物与金属或金属化合物反应时使用的机械化学法及反应装置均可以与第一实施方式中的记载同样。
[其他使用成分]
在本发明第一～第九实施方式中，除了有机卤化物、金属或金属化合物、醚化合物、有机羰基化合物、亲电试剂、镍催化剂、磺酸酯化合物及共轭烯酮化合物以外，可以将以往用于有机金属亲核试剂(格氏试剂)的合成的成分、有机金属亲核试剂(格氏试剂)与有机羰基化合物、亲电试剂、镍催化剂、磺酸酯化合物或共轭烯酮化合物反应时使用的成分作为其他成分使用。
实施例
以下，通过具体例详细说明本发明。这些具体例只是本发明的一个方式。本发明不受这些例子的任何限定。
本具体例中使用的化合物，只要没有特别记载，就不精制而直接使用市售品。
在本实施例中使用的各化合物的结构式中，Me表示甲基，t-Bu或tBu表示叔丁基，Ph表示苯基，Ts表示甲苯基(对甲苯磺酰基)，TBS表示叔丁基二甲基甲硅烷基。
另外，“equiv(eq.)”表示“当量”。
在实施例和比较例中，使用球磨机进行反应时，在不锈钢制球磨罐中投入各试剂，使用了弗尔德科学仪器公司(Verder Scientific Co.,Ltd.(旧莱驰公司(Retsch))制的球磨机MM400型。
使用球磨机进行交叉偶联反应时的加热用加热枪(Takagi Co.,Ltd.制造，HG-1450B)在规定的温度下加热球磨罐的外侧。
使用热成像(Thermographic image)确认了加热枪的设定温度与球磨罐内部的温度(反应体系的温度)的关系，结果如下。
[表1]
加热枪温度 罐内部温度
250℃ 119.9℃
200℃ 99.5℃
150℃ 74.0℃
未加热 32.1℃
[实施例1～60]
<一种醇的制造方法，在相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物的存在下，通过机械化学法使有机卤化物与金属或金属化合物反应，进一步加入有机羰基化合物并通过机械化学法进行反应>
[化学式1]
Figure BDA0003899529180000291
[实施例1]
在装有直径10mm的不锈钢制球的5mL不锈钢制球磨罐中，在空气下，加入128.3mg(0.75mmol，1.5eq.)的4-溴甲苯(4-bromotoluene)作为有机卤化物、18.2mg(0.75mmol，1.5eq.)的镁作为金属、以及123μL(1.5mmol，3.0eq.)的四氢呋喃作为醚化合物。关闭球磨罐的盖子，将球磨罐安装于球磨机，在室温(30℃)下振荡60分钟并搅拌(30Hz)使其反应。然后打开球磨罐的盖子，加入53.1mg(0.5mmol，1.0eq.)的苯甲醛(benzaldehyde)作为有机羰基化合物。关闭球磨罐的盖子，将球磨罐安装于球磨机，在室温(30℃)下振荡60分钟并搅拌(30Hz)使其反应。
在反应结束后，用二氯甲烷提取反应混合物，用硫酸镁使其干燥。然后通过过滤去除无机盐。用蒸发器去除二氯甲烷后，通过1H NMR求出NMR收率的结果为91％。通过硅胶柱色谱精制粗混合物，从而分离得到目标醇((4-甲基苯基)苯基甲醇)(86.1mg，0.43mmol，分离收率(Isolated yield)86％)。
[实施例2～30]
作为有机卤化物和有机羰基化合物，使用表2的化合物，将各成分的用量设为有机卤化物1.5eq.、金属(镁)1.5eq.、醚化合物(四氢呋喃)3.0eq.及有机羰基化合物0.05mmol(1.0eq.)，除此以外以与实施例1同样的方式进行反应而得到反应产物。将结果与分离收率及NMR收率一同示于表2。
[表2]
实施例 有机卤化物 有机羰基化合物 反应产物 分离收率(％) NMR收率(％)
1 11a 12a 13aa 86 91
2 11a 12b 13ab 70 86
3 11a 12c 13ac 62 66
4 11a 12d 13ad 74 80
5 11a 12e 13ae 69 72
6 11a 12f 13af 72 81
7 11b 12a 13ba 84 94
8 11b 12b 13bb 70 84
9 11b 12c 13bc 73 75
10 11b 12d 13bd 82 88
11 11b 12e 13be 79 83
12 11b 12f 13bf 73 83
13 11c 12a 13ca 77 81
14 11c 12b 13cb 70 81
15 11c 12c 13cc 62 70
16 11c 12d 13cd 71 71
17 11c 12e 13ce 54
18 11c 12f 13cf 48
19 11d 12a 13da 73 90
20 11d 12b 13db 46 62
21 11d 12c 13dc 67 70
22 11d 12d 13dd 58
23 11d 12e 13de 66
24 11d 12f 13df 68 73
25 11e 12a 13ea 24
26 11e 12b 13eb 40
27 11e 12c 13ec 26
28 11e 12d 13ed 33
29 11e 12e 13ee 15
30 11e 12f 13ef 19
[实施例31～60]
作为有机卤化物和有机羰基化合物，使用表3的化合物，将各成分的用量设为有机卤化物2.0eq.、金属(镁)5.0eq.、醚化合物(四氢呋喃)3.0eq.及有机羰基化合物0.05mmol(1.0eq.)，除此以外以与实施例1同样的方式进行反应而得到反应产物。将结果与分离收率及NMR收率一同示于表3。
[表3]
实施例 有机卤化物 有机羰基化合物 反应产物 分离收率(％) NMR收率(％)
31 11a 12a 13aa 56 78
32 11a 12b 13ab 42 61
33 11a 12c 13ac 55 68
34 11a 12d 13ad 64 70
35 11a 12e 13ae 60 85
36 11a 12f 13af 68 75
37 11b 12a 13ba 64 75
38 11b 12b 13bb 63
39 11b 12c 13bc 58 67
40 11b 12d 13bd 45 63
41 11b 12e 13be 69 82
42 11b 12f 13bf 73 82
43 11c 12a 13ca 67 75
44 11c 12b 13cb 61
45 11c 12c 13cc 55 62
46 11c 12d 13cd 61 74
47 11c 12e 13ce 72
48 11c 12f 13cf 65 72
49 11d 12a 13da 77 92
50 11d 12b 13db 62
51 11d 12c 13dc 55 67
52 11d 12d 13dd 60 71
53 11d 12e 13de 63 77
54 11d 12f 13df 99
55 11e 12a 13ea 58 74
56 11e 12b 13eb 42 50
57 11e 12c 13ec 43 44
58 11e 12d 13ed 30 41
59 11e 12e 13ee 22 38
60 11e 12f 13ef 50 51
表2和表3中的有机卤化物分别如下。
[化学式2]
Figure BDA0003899529180000311
表2和表3中的有机羰基化合物分别如下。
[化学式3]
Figure BDA0003899529180000312
表2和表3中的反应产物分别如下。
[化学式4]
Figure BDA0003899529180000321
[实施例61]
在装有直径10mm的不锈钢制球的5mL不锈钢制球磨罐中，在空气下，加入207.1mg(1.00mmol，2.0eq.)的2-溴代萘作为有机卤化物、60.8mg(2.50mmol，5.0eq.)的镁作为金属、以及123μL(1.5mmol，3.0eq.)的四氢呋喃作为醚化合物。关闭球磨罐的盖子，将球磨罐安装于球磨机，在加热枪温度110℃加热的同时振荡60分钟并搅拌(30Hz)使其反应。然后打开球磨罐的盖子，加入53.1mg(0.5mmol，1.0eq.)的苯甲醛作为有机羰基化合物和205μL(5.0eq.)的四氢呋喃作为醚化合物。关闭球磨罐的盖子，将球磨罐安装于球磨机，在室温(30℃)下振荡60分钟并搅拌(30Hz)使其反应。
在反应结束后，用二氯甲烷提取反应混合物，用硫酸镁使其干燥。然后通过过滤去除无机盐。用蒸发器去除二氯甲烷后，通过1H NMR求出NMR收率的结果为85％。通过硅胶柱色谱精制粗混合物，从而分离得到目标醇(苯基(2-萘基)甲醇)。分离收率为77％。
[实施例62～66]
作为有机卤化物和有机羰基化合物，使用表4的化合物，将各成分的用量设为有机卤化物2.0eq.、金属5.0eq.、醚化合物3.0eq.和有机羰基化合物0.50mmol(1.0eq.)，除此以外以与实施例61同样的方式进行反应而得到反应产物。将结果与分离收率一同示于表4。
[实施例67～72]
作为有机卤化物和有机羰基化合物，使用表4的化合物，将各成分的用量设为有机卤化物1.5eq.、金属(镁)1.5eq.、醚化合物(四氢呋喃)3.0eq.和有机羰基化合物0.50mmol(1.0eq.)，除此以外以与实施例61同样的方式进行反应而得到反应产物。将结果与分离收率及NMR收率一同示于表4。
[表4]
实施例 有机卤化物 有机羰基化合物 反应产物 分离收率(％) NMR收率(％)
61 21a 22a 23aa 77
62 21b 22a 23ba 75 93
63 21b 22b 23bb 76 81
64 21c 22a 23ca 82
65 21d 22a 23da 79
66 21e 22a 23ea 75
67 21a 22a 23aa 61
68 21b 22a 23ba 76 80
69 21b 22b 23bb 60 72
70 21c 22a 23ca 61
71 21d 22a 23da <1
72 21e 22a 23ea 35
表4中的有机卤化物分别如下。
[化学式5]
Figure BDA0003899529180000331
表4中的有机羰基化合物分别如下。
[化学式6]
Figure BDA0003899529180000341
表4中的反应产物分别如下。
[化学式7]
Figure BDA0003899529180000342
[实施例73～77、比较例1、2]
<醚化合物的技术意义>
[实施例73]
在装有直径10mm的不锈钢制球的5mL不锈钢制球磨罐中，在空气下，加入128.3mg(0.75mmol，1.5eq.)的4-溴甲苯(4-bromotoluene)作为有机卤化物、18.2mg(0.75mmol，1.5eq.)的镁作为金属、以及123μL(1.5mmol，3.0eq.)的四氢呋喃作为醚化合物。关闭球磨罐的盖子，将球磨罐安装于球磨机，在室温(30℃)下振荡60分钟并搅拌(30Hz)使其反应。然后打开球磨罐的盖子并确认里面，发现生成了浅橙色的泥状混合物(膏)。
然后，进一步加入53.1mg(0.5mmol，1.0eq.)的苯甲醛(benzaldehyde)作为有机羰基化合物。关闭球磨罐的盖子，将球磨罐安装于球磨机，在室温(30℃)下振荡60分钟并搅拌(30Hz)使其反应。
在反应结束后，用二氯甲烷提取反应混合物，用硫酸镁使其干燥。然后通过过滤去除无机盐。用蒸发器去除二氯甲烷，得到反应产物(二苯基甲醇)。通过1HNMR求出NMR收率的结果为91％。
由此，得到了包含卤化有机镁化合物和醚化合物、并且醚化合物的含量相对于卤化有机镁化合物1当量为0.5～10当量的组合物。
[比较例1]
在装有直径10mm的不锈钢制球的5mL不锈钢制球磨罐中，在空气下，加入128.3mg(0.75mmol，1.5eq.)的4-溴甲苯(4-bromotoluene)作为有机卤化物、以及18.2mg(0.75mmol，1.5eq.)的镁作为金属。关闭球磨罐的盖子，将球磨罐安装于球磨机，在室温(30℃)下振荡60分钟并搅拌(30Hz)使其反应。然后打开球磨罐的盖子并确认里面，得到灰色的油状物质。
然后，进一步加入53.1mg(0.5mmol，1.0eq.)的苯甲醛(benzaldehyde)作为有机羰基化合物。关闭球磨罐的盖子，将球磨罐安装于球磨机，在室温(30℃)下振荡60分钟并搅拌(30Hz)使其反应。
在反应结束后，用二氯甲烷提取反应混合物，用硫酸镁使其干燥。然后通过过滤去除无机盐。用蒸发器去除二氯甲烷，得到反应产物(二苯基甲醇)。通过1HNMR求出NMR收率的结果为6％。
[实施例74～77、比较例2]
作为有机卤化物和醚化合物，使用表5的化合物，使各成分的用量与实施例73同样，除此以外以与实施例73同样的方式进行反应而得到反应产物(二苯基甲醇)。将结果与NMR收率一同示于表5。
[表5]
有机卤化物 醚化合物 NMR收率(％)
实施例73 溴苯(Bromobenzene) 四氢呋喃(Tetrahydrofuran) 94
实施例74 氯苯(Chlorobenzene) 四氢呋喃(Tetrahydrofuran) 74
实施例75 碘苯(Iodebenzene) 四氢呋喃(Tetrahydrofuran) 84
实施例76 溴苯(Bromobenzene) 乙醚(Diethyl ether) 79
实施例77 溴苯(Bromobenzene) 环戊基甲醚(Cyclopentyl methyl ether) 87
比较例1 溴苯(Bromobenzene) - 6
比较例2 溴苯(Bromobenzene) 己烷(hexane) 1
[实施例78～83]
<一种醇的制造方法，在相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物的存在下，通过机械化学法使有机卤化物、金属或金属化合物与有机羰基化合物(亲电试剂)反应>
[化学式8]
Figure BDA0003899529180000351
[实施例78]
在装有直径10mm的不锈钢制球的5mL不锈钢制球磨罐中，在空气下，加入157.0mg(1.00mmol；2.0eq.)的溴苯作为有机卤化物、60.8mg(2.50mmol；5.0eq.)的镁作为金属、53.1mg(0.50mmol；1.0eq.)的苯甲醛作为有机羰基化合物、123μL(1.5mmol，3.0eq.)的四氢呋喃作为醚化合物。关闭球磨罐的盖子，将球磨罐安装于球磨机，在室温(30℃)下振荡15分钟并搅拌(30Hz)使其反应。
在反应结束后，用二氯甲烷提取反应混合物，用硫酸镁使其干燥。然后通过过滤去除无机盐。用蒸发器去除二氯甲烷后，通过1H NMR求出NMR收率的结果为91％。通过硅胶柱色谱精制粗混合物，从而分离得到目标醇(二苯基甲醇)。分离收率为93％。
[实施例79～83]
作为有机卤化物和/或有机羰基化合物，使用表6的化合物，除此以外以与实施例78同样的方式进行反应而得到反应产物。将结果与分离收率及NMR收率一同示于表6。
[表6]
实施例 有机卤化物 亲电子试剂 反应产物 分离收率(％) NMR收率(％)
78 31a 32a 33aa 93
79 31a 32b 33ab 92
80 31a 32c 33ac 86
81 31b 32a 33ba 72 91
82 31b 32b 33bb 63 71
83 31b 32c 33bc 52 73
表6中的有机卤化物分别如下。
[化学式9]
Figure BDA0003899529180000361
表6中的有机羰基化合物分别如下。
[化学式10]
Figure BDA0003899529180000362
表6中的反应产物分别如下。
[化学式11]
Figure BDA0003899529180000371
[实施例84～90]
<一种加成反应方法，在相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物的存在下，通过机械化学法使有机卤化物与金属或金属化合物反应，进一步加入亲电试剂并通过机械化学法进行反应>
[化学式12]
Figure BDA0003899529180000372
[实施例84]
<与Weinreb酰胺的反应>
在装有直径10mm的不锈钢制球的5mL不锈钢制球磨罐中，在空气下，加入137.0mg(1.00mmol，2.0eq.)的1-溴丁烷(41a)作为有机卤化物、60.8mg(2.50mmol，5.0eq.)的镁作为金属、以及123μL(1.5mmol，3.0eq.)的四氢呋喃作为醚化合物。关闭球磨罐的盖子，将球磨罐安装于球磨机，在室温(30℃)下振荡60分钟并搅拌(30Hz)使其反应。然后，打开球磨罐的盖子，加入82.6mg(0.5mmol，1.0eq.)的N-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(42a)作为亲电试剂(Weinreb酰胺)。关闭球磨罐的盖子，将球磨罐安装于球磨机，在室温(30℃)下振荡60分钟并搅拌(30Hz)使其反应。
在反应结束后，用二氯甲烷提取反应混合物，用硫酸镁使其干燥。然后通过过滤去除无机盐。用蒸发器去除二氯甲烷后，通过1H NMR求出NMR收率的结果为69％。通过硅胶柱色谱精制粗混合物，从而分离得到目标1-苯基-1-戊酮(43aa)。分离收率为53％。
[实施例85]
<与Weinreb酰胺的反应>
将各成分的用量设为有机卤化物1.5eq.、金属1.5eq.、醚化合物3.0eq.和亲电试剂(Weinreb酰胺)0.50mmol(1.0eq.)，除此以外以与实施例84同样的方式进行反应而得到目标1-苯基-1-戊酮(43aa)。NMR收率为60％。
[实施例86]
<与酯的反应>
在装有直径10mm的不锈钢制球的5mL不锈钢制球磨罐中，在空气下，加入137.0mg(1.00mmol，3.0eq.)的1-溴丁烷(41a)作为有机卤化物、24.3mg(1.00mmol，3.0eq.)的镁作为金属、以及164μL(2.0mmol，6.0eq.)的四氢呋喃作为醚化合物。关闭球磨罐的盖子，将球磨罐安装于球磨机，在室温(30℃)下振荡60分钟并搅拌(30Hz)使其反应。然后打开球磨罐的盖子，加入44.9mg(0.33mmol，1.0eq.)的苯甲酸甲酯(42b)。关闭球磨罐的盖子，将球磨罐安装于球磨机，在室温(30℃)下振荡60分钟并搅拌(30Hz)使其反应。
在反应结束后，用二氯甲烷提取反应混合物，用硫酸镁使其干燥。然后通过过滤去除无机盐。用蒸发器去除二氯甲烷后，通过1H NMR求出NMR收率的结果为73％。通过硅胶柱色谱精制粗混合物，从而分离得到目标5-苯基-5-壬醇(43ab)。分离收率为61％。
[实施例87]
<与腈的反应>
在装有直径10mm的不锈钢制球的5mL不锈钢制球磨罐中，在空气下，加入137.0mg(1.00mmol，2.0eq.)的1-溴丁烷(41a)作为有机卤化物、60.8mg(2.50mmol，5.0eq.)的镁作为金属、以及123μL(1.5mmol，3.0eq.)的四氢呋喃作为醚化合物。关闭球磨罐的盖子，将球磨罐安装于球磨机，在室温(30℃)下振荡60分钟并搅拌(30Hz)使其反应。然后打开球磨罐的盖子，加入76.6mg(0.5mmol，1.0eq.)的2-萘腈4c。关闭球磨罐的盖子，将球磨罐安装于球磨机，在室温(30℃)下振荡60分钟并搅拌(30Hz)使其反应。
在反应结束后，用二氯甲烷提取反应混合物，用硫酸镁使其干燥。然后通过过滤去除无机盐。用蒸发器去除二氯甲烷后，通过硅胶柱色谱精制粗混合物，从而分离得到目标1-(萘-2-基)1-戊酮(43ac)。分离收率为52％。
[实施例88]
将各成分的用量设为有机卤化物1.5eq.、金属1.5eq.、醚化合物3.0eq.和亲电试剂(丁腈)0.50mmol(1.0eq.)，除此以外以与实施例87同样的方式进行反应而得到目标1-(萘-2-基)1-戊酮(43ac)。NMR收率为40％。
[实施例89]
<与氯硅烷的反应>
在装有直径10mm的不锈钢制球的5mL不锈钢制球磨罐中，在空气下，加入117.8mg(0.75mmol，1.5eq.)的溴苯(41b)作为有机卤化物、18.2mg(0.75mmol，1.5eq.)的镁作为金属、以及123μL(1.5mmol，3.0eq.)的四氢呋喃作为醚化合物。关闭球磨罐的盖子，将球磨罐安装于球磨机，在室温(30℃)下振荡60分钟并搅拌(30Hz)使其反应。然后打开球磨罐的盖子，加入85.3mg(0.5mmol，1.0eq.)的氯二甲基苯基硅烷(42d)、23.8mg(0.125mmol，0.25eq.)的碘化铜。关闭球磨罐的盖子，将球磨罐安装于球磨机，在室温(30℃)下振荡60分钟并搅拌(30Hz)使其反应。
在反应结束后，用二氯甲烷提取反应混合物，用硫酸镁使其干燥。然后通过过滤去除无机盐。用蒸发器去除二氯甲烷后，通过1H NMR求出NMR收率的结果为86％。通过硅胶柱色谱精制粗混合物，从而分离得到目标二甲基二苯基硅烷(43bd)。分离收率为62％。
[实施例90]
<与氯硅烷的反应>
将各成分的用量设为有机卤化物2.0eq.、金属5.0eq.、醚化合物3.0eq.和亲电试剂(氯硅烷)0.50mmol(1.0eq.)，除此以外以与实施例89同样的方式进行反应而得到目标二甲基二苯基硅烷(43bd)。分离收率为48％。
实施例84～90中使用的有机卤化物(41a、41b)、亲电试剂(42a、42b、42c和42d)及反应产物(43aa、43ab、43ac和43bd)分别如下。
[化学式13]
Figure BDA0003899529180000391
[实施例91～108]
<一种偶联方法，在相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物的存在下，通过机械化学法使有机卤化物与金属或金属化合物反应，进一步加入镍催化剂及磺酸酯化合物并通过机械化学法进行反应>
[化学式14]
Figure BDA0003899529180000401
[实施例91]
在装有直径10mm的不锈钢制球的5mL不锈钢制球磨罐中，在空气下，加入137mg(1.0mmol；3.0eq.)的1-溴丁烷(51a)作为有机卤化物、60.8mg(2.5mmol；7.5eq.)的镁作为金属、123μL(1.5mmol；4.5eq.)的四氢呋喃作为醚化合物。关闭球磨罐的盖子，将球磨罐安装于球磨机，在室温(30℃)下振荡60分钟并搅拌(30Hz)使其反应。然后打开球磨罐的盖子，加入17.4mg(0.033mmol；0.1eq.)的10mol％的[1,2-双(二苯基膦基)乙烷]镍(II)二氯((dppe)NiCl2)作为镍催化剂、98.5mg(0.33mmol；1.0eq.)的2-萘基化物(52a)作为磺酸酯化合物。关闭球磨罐的盖子，将球磨罐安装于球磨机，在室温(30℃)下振荡60分钟并搅拌(30Hz)使其反应。
在反应结束后，用二氯甲烷提取反应混合物，用硫酸镁使其干燥。然后通过过滤去除无机盐。用蒸发器去除二氯甲烷后，通过硅胶柱色谱精制粗混合物，从而得到目标2-正丁基-萘。分离收率为75％。
[实施例92～99]
作为有机卤化物和/或磺酸酯化合物使用表7的化合物，除此以外以与实施例91同样的方式进行反应而得到反应产物。将结果与分离收率一同示于表7。
[实施例100～108]
作为有机卤化物和/或磺酸酯化合物使用表7的化合物，将各成分的用量设为有机卤化物1.5eq.、金属(镁)1.5eq.、醚化合物(四氢呋喃)3.0eq.和磺酸酯化合物0.33mmol(1.0eq.)，除此以外以与实施例91同样的方式进行反应而得到反应产物。将结果与分离收率及NMR收率一同示于表7。
[表7]
实施例 有机卤化物 磺酸酯化合物 反应产物 分离收率(％) NMR收率(％)
91 51a 52a 53aa 75
92 51a 52b 53ab 70
93 51b 52a 53ba 88 99
94 51a 52c 53ac 36
95 51a 52d 53ad 79
96 51c 52a 53ca 78 >99
97 51d 52a 53da 87
98 51e 52a 53ea 43 55
99 51f 52a 53fa 40 53
100 51a 52a 53aa 35
101 51a 52b 53ab 44
102 51b 52a 53ba 31
103 51a 52c 53ac 26
104 51a 52d 53ad 41
105 51c 52a 53ca 16
106 51d 52a 53da 21
107 51e 52a 53ea 4
108 51f 52a 53fa ＜1
表7中的有机卤化物分别如下。
[化学式15]
Figure BDA0003899529180000411
表7中的磺酸酯化合物分别如下。
[化学式16]
Figure BDA0003899529180000412
表7中的反应产物分别如下。
[化学式17]
Figure BDA0003899529180000413
[实施例109]
<一种偶联方法，在相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物的存在下，通过机械化学法使有机卤化物、金属或金属化合物、磺酸酯化合物与镍催化剂反应>
[化学式18]
Figure BDA0003899529180000421
在装有直径10mm的不锈钢制球的5mL不锈钢制球磨罐中，在空气下，加入137.0mg(1.0mmol)的1-溴丁烷作为有机卤化物、60.8mg(2.5mmol)的镁作为金属、98.5mg(0.33mmol)的2-萘基化物作为磺酸酯化合物(甲苯甲酰化合物)、17.4mg(0.033mmol)的10mol％的[1,2-双(二苯基膦基)乙烷]镍(II)二氯((dppe)NiCl2)作为镍催化剂、123μL(1.5mmol)的四氢呋喃作为醚化合物。关闭球磨罐的盖子，将球磨罐安装于球磨机，在室温(30℃)下振荡90分钟并搅拌(30Hz)使其反应。在反应结束后，用二氯甲烷提取反应混合物，用硫酸镁使其干燥。然后通过过滤去除无机盐。用蒸发器去除二氯甲烷后，通过1H NMR求出目标2-正丁基-萘的NMR收率。NMR收率为43％。
[实施例110～113]
<一种加成反应方法，在相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物的存在下，通过机械化学法使有机卤化物与金属或金属化合物反应，进一步加入共轭烯酮化合物并通过机械化学法进行反应>
[化学式19]
Figure BDA0003899529180000422
[实施例110]
在装有直径10mm的不锈钢制球的5mL不锈钢制球磨罐中，在空气下，加入157.0mg(1.00mmol；2.0eq.)的溴苯作为有机卤化物、60.8mg(2.5mmol；5.0eq.)的镁作为金属、123μL(1.5mmol，3.0eq.)的四氢呋喃作为醚化合物。关闭球磨罐的盖子，将球磨罐安装于球磨机，在室温(30℃)下振荡60分钟并搅拌(30Hz)使其反应。然后打开球磨罐的盖子，加入73.1mg(0.50mmol；1.0eq.)的亚苄基丙酮作为共轭烯酮化合物。关闭球磨罐的盖子，将球磨罐安装于球磨机，在室温(30℃)下振荡60分钟并搅拌(30Hz)使其反应。
在反应结束后，用二氯甲烷提取反应混合物，用硫酸镁使其干燥。然后通过过滤去除无机盐。用蒸发器去除二氯甲烷后，通过1H NMR求出NMR收率的结果是1,2-加成体为59％且1.4-加成体为8％。
[实施例111]
将各成分的用量设为有机卤化物(溴苯)1.5eq.、金属(镁)1.5eq.、醚化合物(四氢呋喃)3.0eq.和共轭烯酮化合物(亚苄基丙酮)0.50mmol(1.0eq.)，除此以外以与实施例110同样的方式进行反应及精制而得到反应产物。通过1H NMR求出NMR收率的结果是1,2-加成体为56％且1.4-加成体为7％。
[实施例112]
与36.5mg(0.25mmol；1.0eq.)的亚苄基丙酮一起加入95.2mg(0.5mmol；2.0eq.)的碘化铜，除此以外以与实施例110同样的方式进行反应。通过1H NMR求出NMR收率的结果是得到1,2-加成体为4％且1.4-加成体为46％的反应混合物。
[实施例113]
与73.1mg(0.5mmol；1.0eq.)的亚苄基丙酮一起加入184.9mg(0.75mmol；1.5eq.)的氯化铈，除此之外以与实施例110同样的方式进行反应。通过1H NMR求出NMR收率的结果是1,2-加成体为37％且1.4-加成体为6％。
[比较例3]
将117.8mg(0.75mmol；1.5eq.)的溴苯和18.2mg(0.75mmol；1.5eq.)的镁与0.5mL四氢呋喃混合，在室温下反应60分钟。然后加入73.1mg(0.50mmol；1.0eq.)的亚苄基丙酮，在室温下反应60分钟。
在反应结束后，用二氯甲烷提取反应混合物，用硫酸镁使其干燥。然后通过过滤去除无机盐。用蒸发器去除二氯甲烷后，通过1H NMR求出NMR收率的结果是1,2-加成体为75％且1.4-加成体为25％。
[实施例114]
<一种加成反应方法，在相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物的存在下，通过机械化学法使有机卤化物、金属或金属化合物与共轭烯酮化合物反应>
[化学式20]
Figure BDA0003899529180000441
在装有直径10mm的不锈钢制球的5mL不锈钢制球磨罐中，在空气下，加入157.0mg(1.00mmol)的溴苯作为有机卤化物、60.8mg(2.5mmol)的镁、104.1mg(0.5mmol)的查耳酮(1,3-二苯基-2-丙烯-1-酮)作为共轭烯酮化合物、123μL(1.5mmol)的四氢呋喃作为醚化合物。关闭球磨罐的盖子，将球磨罐安装于球磨机，在室温(30℃)下振荡60分钟并搅拌(30Hz)使其反应。
在反应结束后，用二氯甲烷提取反应混合物，用硫酸镁使其干燥。然后通过过滤去除无机盐。用蒸发器去除二氯甲烷后，通过1H NMR求出NMR收率的结果为60％。
[实施例115、比较例4]
<机械化学法对低溶解度卤化物的优越性>
[实施例115]
在装有直径10mm的不锈钢制球的5mL不锈钢制球磨罐中，在空气下，加入309.2mg(1.00mmol；2.0eq.)的4-溴对三联苯(4-bromo-p-terphenyl：71a)作为有机卤化物、60.8mg(2.50mmol；5.0eq.)的镁作为金属、以及123μL(1.5,mmol，3.0eq.)的四氢呋喃作为醚化合物。关闭球磨罐的盖子，将球磨罐安装于球磨机，一边用加热枪加热使内部温度达到70℃，一边振荡60分钟并搅拌(30Hz)使其反应。然后打开球磨罐的盖子，加入67.1mg(0.50mmol；1.0eq.)的3-苯基丙醛(72a)作为有机羰基化合物。关闭球磨罐的盖子，将球磨罐安装于球磨机，在空气中在室温(30℃)下振荡60分钟并搅拌(30Hz)使其反应。
在反应结束后，用二氯甲烷提取反应混合物(73aa)，用硫酸镁使其干燥。然后通过过滤去除无机盐。用蒸发器去除二氯甲烷后，通过1H NMR求出NMR收率的结果为42％。
[比较例4]
在反应容器中加入309.2mg(1.00mmol；2.0eq.)的4-溴对三联苯(71a)作为有机卤化物、60.8mg(2.50mmol；5.0eq.)的镁作为金属、以及3mL(0.33mmol)的四氢呋喃作为醚化合物，在氮气氛下回流24小时使其反应。然后，在反应容器中加入67.1mg(0.50mmol；1.0eq.)的3-苯基丙醛(72a)作为有机羰基化合物，在氮气氛中，在室温(30℃)下反应60分钟。
在反应结束后，用二氯甲烷提取反应混合物(73aa)，用硫酸镁使其干燥。然后通过过滤去除无机盐。用蒸发器去除二氯甲烷后，通过1H NMR求出NMR收率的结果为小于1％。
实施例115和比较例4中使用的有机卤化物(4-溴对三联苯：71a)、有机羰基化合物(3-苯基丙醛：72a)及反应产物(73aa)分别如下。
[化学式21]
Figure BDA0003899529180000451
[实施例116、比较例5]
<通过NEXAFS光谱鉴定有机金属亲核试剂>
[实施例116]
在装有直径10mm的不锈钢制球的5mL不锈钢制球磨罐中，在空气下，加入157.0mg(1.00mmol；1.0eq.)的溴苯作为有机卤化物、24.3mg(1.00mmol；1.0eq.)的镁作为金属、164μL(2.00mmol，2.0eq.)的四氢呋喃作为醚化合物。关闭球磨罐的盖子，将球磨罐安装于球磨机，在室温(30℃)下振荡60分钟并搅拌(30Hz)使其反应。
在反应结束后，通过精制反应混合物，得到目标有机金属亲核试剂PhMgBr(苯基溴化镁)。
对于在实施例116中通过机械化学法制作的PhMgBr和通过溶液相制作的PhMgBr(16％四氢呋喃溶液，约1mol/L；市售品)，进行Mg K-edge NEXAFS(Mg-K吸收端中的X射线吸收端精细结构(NEXAFS))和C K-edge NEXAFS(C-K吸收端中的X射线吸收端精细结构)的测定，比较各光谱。
关于Mg K-edge NEXAFS的测定，使用UVSOR-III同步加速器的软X射线束线BL2A来进行。将通过机械化学方法制作的PhMgBr的黏胶(gummy)状样品贴附到高纯度铟箔并固定到杯形样品支架上。关于通过溶液相制作的PhMgBr样品，通过在高纯度铟箔上滴加未使MgBr2沉淀的PhMg的1.0M THF溶液而干燥。
在机械手上固定样品支架并设置在排气至1×10-6Pa以下的真空室内，在氩气气氛下慎重地进行样品制备及设置作业。
Mg K-edge NEXAFS光谱(1250-1400eV)是在氩气氛下测定样品的漏极电流并通过总电子产率(TEYS)获得的。入射到Mg K-edge的软X射线的能量分辨率在1300～1330eV的范围为0.2eV，在1250～1300eV及1330～1400eV的范围为1.0eV。
关于C K-edge NEXAFS测定，使用UVSOR-III同步加速器的软X射线束线BL3U进行。PhMgBr样品全部固定在不锈钢制的样品支架上，以与Mg K-edge NEXAFS测定同样的方式设置在排气至1×10-6Pa以下的真空腔室中。
C K-edge NEXASF光谱(280-300eV)是在氩气氛下测定样品的漏极电流并通过总电子产率(TEYS)获得的。入射到C K-edge的软X射线的能量分辨率在283～293eV的范围为0.05eV，在280～283eV及293～300eV的范围为0.2eV。
铟箔的背景的去除、基线的校正、得到的光谱的标准化等数据处理使用Athena程序进行。
2价的阳离子Mg2+种的形成可以通过从成为起始点的镁片的Mg0吸收端(1302.6eV)到Mg-K吸收端(1307.4eV)的高能转移来清楚地确认(图1)。
由于通过机械化学法制作的PhMgBr和通过溶液相制作的PhMgBr的Mg-KNEXAFS光谱及C-K NEXAFS光谱如图1及图2所示良好地拟合，因此在机械化学法中也以与以往的制法(在THF溶液中的制造)同样的方式能够确认形成了具有碳-镁键的几乎同样的有机镁种(有机金属亲核试剂)。
另外，在图2所示的C-K NEXAFS光谱中，在285.7eV和287.7eV观察到强的1s-π*跃迁峰，由此证明作为起始物质的溴苯的C-Br键发生变化并形成碳-镁键。
由图3可知，通过在络合物中含有THF(醚化合物)，从而不含THF的卤化有机金属化合物(r＝0)中的立方体结构变化为反应性更高的开口的结构，产生THF向Mg原子的配位及其随之而来的Mg-Br键的切断。
由实施例1～116及比较例1～5可知，本发明所涉及的有机金属亲核试剂的制造方法、醇的制造方法、加成反应方法及偶联反应方法是能够以简便的方法及反应条件减轻环境负荷，进而能够减轻成本并在产业上非常有用的发明。
例如，由实施例73～77及比较例1、2可知，使用醚化合物这一点显著优越。
例如，由实施例115及比较例4可知，由以往难以形成有机金属亲核试剂的化合物，能够以简便的方法和反应条件得到有机金属亲核试剂，具有显著的优势。
[实施例117]
<钙碳亲核试剂(“重”格氏(“Heavy”Grignard)试剂)的机械化学合成>
在装有2个直径5mm的不锈钢制球的1.5mL不锈钢制球磨罐中，在空气下，加入127mg(0.5mmol；1eq.)的1-碘萘(1-Iodonaphthalene)作为有机卤化物、30mg(0.75mmol；1.5eq.)的钙粉末(纯度99％，粒径5mm以下)作为金属、以及196μL(2mmol，4.0eq.)的四氢吡喃(THP)作为醚化合物。关闭球磨罐的盖子，将球磨罐安装于球磨机，一边用加热枪加热使内部温度达到60℃，一边振荡60分钟并搅拌(30Hz)使其反应。然后打开球磨罐的盖子，加入1mL(1mmol；2eq.)的1.0M盐酸。用二氯甲烷提取作为反应产物的萘，用硫酸镁使其干燥。过滤后，用蒸发器去除二氯甲烷，通过1H NMR求出NMR收率的结果为32％。另外，转换率大于99％。
[实施例118～135]
<钙碳亲核试剂(”重”格氏试剂)在机械化学合成和烷基化反应中的应用>
[化学式22]
Figure BDA0003899529180000471
[实施例118]
在装有2个直径5mm的不锈钢制球的1.5mL不锈钢制球磨罐中，在空气下，加入127mg(0.5mmol；1eq.)的1-碘萘(1-Iodonaphthalene)作为芳香族卤化物和312mg(2mmol；4eq.)的碘乙烷作为脂肪族卤化物、30mg(0.75mmol；1.5eq.)的钙粉末(纯度99％，粒径5mm以下)作为金属、以及196μL(2mmol，4.0eq.)的四氢吡喃(THP)作为醚化合物。关闭球磨罐的盖子，将球磨罐安装于球磨机，一边用加热枪加热使内部温度达到60℃，一边振荡60分钟并搅拌(30Hz)使其反应。
在反应结束后，用二氯甲烷提取作为反应产物的1-乙基萘，用硫酸镁使其干燥。过滤后，用蒸发器去除二氯甲烷，得到反应性产物。通过1H NMR求出NMR收率的结果为80％，求出分离收率的结果为69％。
[实施例119]
使用18mg(0.75mmol；1.5eq.)的镁粉末作为金属，除此以外以与实施例118同样的方式进行反应及精制并得到反应产物。通过1H NMR求出NMR收率的结果为15％。
由此可知，即使在使用镁时收率低且反应困难的情况下，使用钙时也能够以高收率容易地进行反应。
[实施例120～135]
使用表8的化合物作为芳香族卤化物和脂肪族卤化物，除此以外以与实施例118同样的方式进行反应而得到反应产物。将结果与分离收率及NMR收率一同示于表8。
[表8]
实施例 芳香族卤化物 脂肪族卤化物 反应产物 分离收率(％) NMR收率(％)
118 101a 102a 103a 80 69
119(Mg) 101a 102a 103a 15
120 101b 102a 103b 41 65
121 101c 102a 103c 52 63
122 101d 102a 103d 67 74
123 101e 102a 103e 73 80
124 101f 102a 103f 58 73
125 101g 102a 103g 40 58
126 101h 102a 103h 64 72
127 101i 102a 103i 80 82
128 101a 102b 103j 52 77
129 101a 102c 103k 65 75
130 101a 102d 103l 58 69
131 101a 102e 103m 62 73
132 101a 102f 103n 63
133 101a 102g 103o 57
134 101a 102h 103p 47 54
135 101a 102i 103q 63
表8中的芳香族卤化物分别如下。
[化学式23]
Figure BDA0003899529180000481
表8中的脂肪族卤化物分别如下。
[化学式24]
Figure BDA0003899529180000491
表8中的反应产物分别如下。
[化学式25]
Figure BDA0003899529180000492
[实施例136～141]
<有机锰试剂的机械化学合成>
[化学式26]
Figure BDA0003899529180000493
[实施例136]
在装有直径10mm的不锈钢制球的5mL不锈钢制球磨罐中，在空气下，加入1mmol的1-氟-2-碘苯作为芳香族卤化物、3mmol的锰粉末作为金属、以及2mmol的四氢呋喃(THF)作为醚化合物。关闭球磨罐的盖子，将球磨罐安装于球磨机，一边用加热枪加热使内部温度达到35℃，一边振荡180分钟并搅拌(30Hz)使其反应。然后，打开球磨罐的盖子，结果是在球磨罐内生成糊状物，未确认到锰粉末。接着，在球磨罐中加入2mmol的1-辛醛(CH3(CH2)6CHO)。关闭球磨罐的盖子，将球磨罐安装于球磨机，在空气中，在内部温度35℃振荡30分钟并搅拌(30Hz)使其反应。
在反应结束后，用二氯甲烷提取反应产物，用硫酸镁使其干燥。过滤后，用蒸发器去除二氯甲烷，得到反应性产物。通过1H NMR求出NMR收率的结果为50％。
[实施例137～141]
使用表9的化合物作为芳香族卤化物，将内部温度设为70℃，除此以外以与实施例136同样的方式进行反应而得到反应产物。将结果与NMR收率一同示于表9。
[表9]
实施例 芳香族卤化物 反应产物 NMR收率(％)
136 201a 202a 50
137 201b 202b 69
138 201c 202c 58
139 201d 202c 39
140 201e 202d 59
141 201f 202e 36
表9中的芳香族卤化物分别如下。
[化学式27]
Figure BDA0003899529180000501
表9中的反应产物分别如下。
[化学式28]
Figure BDA0003899529180000511
[比较例6～9]
<有机锰试剂在溶液条件下的制备>
[比较例6]
在烧瓶中加入1mmol的1-氟-2-碘苯作为芳香族卤化物、3mmol(3eq.)的锰粉末作为金属、以及0.5mol的四氢呋喃(THF)作为醚化合物。在氮气氛下，在体系内温度35℃搅拌1.5小时后，加入2mmol(2eq.)的1-辛醛，在25℃搅拌30分钟。通过1H NMR求出反应产物(表9中的202a)的NMR收率，但未检测到反应产物。另外，芳香族卤化物的回收率为79％，确认锰粉末与芳香族卤化物未生成反应。
[比较例7～9]
在氮气氛下，在体系内温度70℃搅拌1.5小时(比较例7)、在体系内温度35度下搅拌24小时(比较例8)或在体系内温度70℃搅拌24小时(比较例9)后，加入1-辛醛，除此以外以与比较例6同样的方式，通过1H NMR求出反应产物(表9中的202a)的NMR收率，但均未检测到反应产物。另外，芳香族卤化物的回收率分别为91％(比较例7)、77％(比较例8)及85％(比较例9)，确认锰粉末与芳香族卤化物未生成反应。
[实施例142～150]
<有机锰试剂的机械化学合成中的醚化合物的效果>
[实施例142]
在装有直径10mm的不锈钢制球的5mL不锈钢制球磨罐中，在空气下，加入1mmol的五氟碘苯作为芳香族卤化物、3mmol的锰粉末作为金属、以及207μL的二甲醚作为醚化合物(2mmol(2eq.)；下述化合物221a)。关闭球磨罐的盖子，将球磨罐安装于球磨机，一边用加热枪加热使内部温度达到35℃，一边振荡90分钟并搅拌(30Hz)使其反应。然后，打开球磨罐的盖子，结果是在球磨罐内生成糊状物，未确认到锰粉末。接着，在球磨罐内加入2mmol(2eq.)的1-辛醛。关闭球磨罐的盖子，将球磨罐安装于球磨机，在空气中，在内部温度35℃振荡30分钟并搅拌(30Hz)使其反应。
在反应结束后，用二氯甲烷提取反应产物，用硫酸镁使其干燥。过滤后，用蒸发器去除二氯甲烷，得到反应性产物。通过1H NMR求出NMR收率的结果为40％。
[实施例143～150]
作为醚化合物，使用表10的化合物为2eq.的量(2mmol)，除此以外以与实施例142同样的方式进行反应而得到反应产物。将结果与NMR收率一同示于表10。
[表10]
实施例 醚化合物 NMR收率(％)
142 203a 40
143 203b 54
144 203c 26
145 203d 64
146 203e 64
147 203f 57
148 203g 77
149 203h 66
150 203i 10
表10中的醚化合物分别如下。
[化学式29]
Figure BDA0003899529180000521
作为通过金属锰与卤化物的反应得到有机锰试剂的方法，例如已知以下(i)或(ii)的方法。
[化学式30]
Figure BDA0003899529180000522
[化学式31]
Figure BDA0003899529180000531
上述(i)是经过卤化锰MnX2的还原的方法，上述(ii)是使用金属Mn和添加剂的调整方法，是使用难以操作的高反应性的活化剂或添加剂的调整方法。另一方面，本发明的基于机械化学法的有机锰试剂的调整方法是不使用难以操作的活化剂或添加剂的简便方法，极为有利。
另外，如比较例6～9所示，在以往的溶液体系中，即使将金属Mn和卤化物混合，也不会反应且不能得到目标化合物。在这方面，本发明的基于机械化学法的有机锰试剂的调整方法也是极为有利的。

Claims (13)

1.一种有机金属亲核试剂的制造方法，在相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物的存在下，通过机械化学法使有机卤化物与金属或金属化合物反应。
2.一种醇的制造方法，在相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物的存在下，通过机械化学法使有机卤化物与金属或金属化合物反应而制造有机金属亲核试剂，进一步加入有机羰基化合物并通过机械化学法进行反应。
3.一种醇的制造方法，在相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物的存在下，通过机械化学法使有机卤化物、金属或金属化合物与有机羰基化合物反应。
4.一种加成反应方法，在相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物的存在下，通过机械化学法使有机卤化物与金属或金属化合物反应而制造有机金属亲核试剂，进一步加入亲电试剂并通过机械化学法进行反应。
5.一种加成反应方法，在相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物的存在下，通过机械化学法使有机卤化物、金属或金属化合物与亲电试剂反应。
6.一种偶联反应方法，在相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物的存在下，通过机械化学法使有机卤化物与金属或金属化合物反应而制造有机金属亲核试剂，进一步加入镍催化剂及磺酸酯化合物并通过机械化学法进行反应。
7.一种偶联反应方法，在相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物及镍催化剂的存在下，通过机械化学法使有机卤化物、金属或金属化合物与磺酸酯化合物反应。
8.一种加成反应方法，在相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物的存在下，通过机械化学法使有机卤化物与金属或金属化合物反应而制造有机金属亲核试剂，进一步加入共轭烯酮化合物并通过机械化学法进行反应。
9.一种加成反应方法，在相对于有机卤化物1当量为0.5～10.0当量的醚化合物的存在下，通过机械化学法使有机卤化物、金属或金属化合物与共轭烯酮化合物反应。
10.一种组合物，通过权利要求1所述的方法得到，所述组合物包含卤化有机金属化合物和醚化合物，所述醚化合物的含量相对于所述卤化有机金属化合物1当量为0.5～10当量。
11.一种卤化有机金属化合物-醚化合物络合物，通过权利要求1所述的方法得到，所述卤化有机金属化合物-醚化合物络合物至少由卤化有机金属化合物和醚化合物构成，并且由下式(A)表示，
[R11-(MX)p]q-rE……(A)
式中，R11是来自卤化有机金属化合物的p价的有机基团，M是来自卤化有机金属化合物的金属，X是卤素，E是醚化合物，在有多个R11、M、X及E的情况下，分别可以相同也可以不同，p是1以上的整数，q是2以上的数，r是大于0的数。
12.一种卤化有机金属化合物-醚化合物络合物，至少由卤化有机金属化合物和醚化合物构成，并且由下式(A)表示，
[R11-(MX)p]q-rE……(A)
式中，R11是来自卤化有机金属化合物的p价的有机基团，M是来自卤化有机金属化合物的金属，X是卤素，E是醚化合物，在有多个R11、M、X及E的情况下，分别可以相同也可以不同，p是1以上的整数，q是2以上的数，r是大于0的数。
13.一种有机金属亲核试剂，使用相对于醚化合物在20℃的溶解度小于1.0mol/L的有机卤化物，并且通过权利要求1所述的方法得到。
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