WO2022196796A1 - 有機金属求核剤の製造方法、及び有機金属求核剤を用いる反応方法 - Google Patents
有機金属求核剤の製造方法、及び有機金属求核剤を用いる反応方法 Download PDFInfo
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Definitions
- the present invention relates to a method for producing a novel organometallic nucleophile using a mechanochemical method.
- the present invention also relates to a reaction method using an organometallic nucleophile using a mechanochemical method.
- a Grignard reagent As an organometallic nucleophile, for example, a Grignard reagent (RMgX) is widely known.
- Grignard reagents have been one of the most used carbon nucleophiles in modern organic synthesis since their discovery in 1900 by Victor Grignard.
- the reaction between a Grignard reagent and a carbonyl compound is a reaction that can be said to be the forerunner of the carbon-carbon bond forming reaction, and is very important in synthesizing alcohols.
- existing methods for producing organometallic nucleophiles, including Grignard reagents, and reaction methods using them must be carried out in an inert gas such as nitrogen under strict water-free conditions. There were some issues. Furthermore, it is necessary to use a large amount of organic solvent, and there is room for improvement from the viewpoint of reducing the environmental load.
- the organic synthesis reaction method in which the raw materials are brought into direct contact with each other and does not use an organic solvent, has a low environmental impact and is of interest both academically and industrially.
- Mechanochemical methods are attracting attention as such organic synthesis reaction methods.
- the mechanochemical method is a method of applying mechanical energy to a solid raw material by means of grinding, shearing, impact, compression, etc., thereby activating and reacting the solid raw material.
- Patent Literature 1 describes a method for producing a polymer compound having repeating units by reacting functional groups with each other through a mechanochemical effect.
- Patent Document 2 describes a method of debrominating an organic bromine compound by mechanochemically treating it in the presence of an alkali metal hydroxide.
- Non-Patent Document 1 describes that aryl chloride, magnesium and n-butylamine are mixed and dechlorination by a mechanochemical method using a ball mill is thought to go through a Grignard reagent.
- Non-Patent Document 2 describes that a Grignard reagent is obtained by reacting halogenated naphthalene and magnesium under solvent-free conditions in a glove box by a mechanochemical method using a ball mill.
- the Grignard reagent and the ketone were reacted by the mechanochemical method, an unexpected reaction occurred and only a reaction mixture containing by-products could be obtained.
- Non-Patent Document 3 describes that fluoronaphthalene, magnesium and iron chloride are reacted under solvent-free conditions by a mechanochemical method using a ball mill in a glove box. However, the yield of binaphthalene from the coupling reaction is very low, in the 20% range.
- Organometallic nucleophiles such as Grignard reagents are extremely useful and widely used for producing various compounds and intermediates in the fields of pharmaceuticals, organic materials, foods, polymers and the like.
- Organometallic nucleophiles in order to reduce the effects of oxygen and moisture (moisture), it is necessary to create an inert atmosphere using a large-scale sealed space apparatus using noble gases, etc., or to use a large amount of dry organic It is necessary to use a solvent (anhydrous organic solvent). It is also necessary to consider means for activating the reaction reagent by removing the oxide film on the surface of the metal reagent.
- Khignard reagent is an organometallic nucleophile with excellent reactivity, the reaction yield was sometimes low depending on the substrate.
- the first problem to be solved by the present invention is that the environmental load is reduced by reducing the use of organic solvents, and a large-scale apparatus is used because it is unnecessary to adjust the atmosphere and moisture (humidity). It is an object of the present invention to provide a method for producing an organometallic nucleophilic agent, which is a simple means without any need.
- the second problem to be solved by the present invention is that the reaction between an organometallic nucleophilic agent and various organic electrophilic agents can be carried out by an efficient and simple means such as a one-pot method, which is advantageous in terms of cost. It is to provide a reaction method.
- a third problem to be solved by the present invention is to provide a simple method for producing a highly reactive organometallic nucleophilic agent.
- the present inventors have made intensive studies to solve the above problems, and as a result, have focused on the fact that an organic synthesis reaction by a mechanochemical method using a ball mill or the like can be easily carried out without using an organic solvent. .
- Nucleating agents organomagnesium nucleophiles/Grignard reagents, etc.
- organic nucleophiles prepared in this way can be applied to various reactions such as coupling reactions using Ni catalysts. , and came to complete the present invention.
- the present invention provides the following method for producing an organometallic nucleophile, method for producing alcohol, method for addition reaction, and method for coupling.
- [Section 1] Manufacture of an organometallic nucleophile by reacting an organic halide with a metal or metal compound by a mechanochemical method in the presence of 0.5 to 10.0 equivalents of an ether compound per equivalent of the organic halide.
- [Section 2] Manufacture of an organometallic nucleophile by reacting an organic halide and a metal or metal compound by a mechanochemical method in the presence of 0.5 to 10.0 equivalents of an ether compound with respect to 1 equivalent of the organic halide.
- R 11 , M, X and E may be the same or different, p is an integer of 1 or more, q is a number of 2 or more, and r is a number greater than 0.)
- R 11 , M, X and E may be the same or different, p is an integer of 1 or more, q is a number of 2 or more, and r is a number greater than 0.)
- the environmental load is reduced by reducing the use of organic solvents, and it is a simple means without using a large-scale device by eliminating the need to adjust the atmosphere and moisture (humidity).
- a method for making an organometallic nucleophile is provided.
- INDUSTRIAL APPLICABILITY According to the present invention, the reaction between an organometallic nucleophilic agent and various organic electrophilic agents can be carried out by efficient and simple means such as a one-pot system, and a reaction method that is advantageous in terms of cost is provided.
- INDUSTRIAL APPLICABILITY The present invention provides a simple method for producing highly reactive organometallic nucleophiles.
- FIG. 11 shows an example of the structure of a (PhMgBr)m—nTHF complex prepared by a mechanochemical method in Example 116;
- an organic halide and a metal or metal compound are combined in the presence of 0.5 to 10.0 equivalents of an ether compound with respect to 1 equivalent of the organic halide by a mechanochemical method.
- an organic halide and a metal or metal compound are combined by a mechanochemical method in the presence of 0.5 to 10.0 equivalents of an ether compound with respect to 1 equivalent of the organic halide.
- a third embodiment of the present invention is a mechanochemical reaction in which an organic halide, a metal or a metal compound, and an organic carbonyl compound are combined in the presence of 0.5 to 10.0 equivalents of an ether compound per equivalent of the organic halide. It is a method of producing alcohol by chemical reaction.
- a fourth embodiment of the present invention is a reaction component comprising an organic halide, a metal or metal compound, an electrophile, and 0.5 to 10.0 equivalents of an ether compound per equivalent of the organic halide. is an addition reaction method in which the is reacted by a mechanochemical method.
- the 4-1 embodiment of the present invention is characterized in that an organic halide and a metal or a metal compound are combined with 0.5 to 10.0 equivalents of an ether compound with respect to 1 equivalent of the organic halide. It is an addition reaction method in which the reaction is performed by a mechanochemical method in the presence of, and an electrophilic agent is added and the reaction is performed by a mechanochemical method.
- the 4-2 embodiment of the present invention is characterized in that the organic halide, the metal or metal compound, and the electrophile are added in an amount of 0.5 to 10 per equivalent of the organic halide. This is an addition reaction method in which the reaction is carried out by a mechanochemical method in the presence of .0 equivalent of an ether compound.
- a fifth embodiment of the present invention comprises an organic halide, a metal or a metal compound, a sulfonate ester compound, 0.5 to 10.0 equivalents of an ether compound per equivalent of the organic halide, and a nickel catalyst.
- This is a coupling reaction method in which reaction components containing and are reacted by a mechanochemical method.
- the 5-1 embodiment of the present invention is characterized in that an organic halide and a metal or a metal compound are combined with 0.5 to 10.0 equivalents of ether per equivalent of the organic halide.
- the organic halide, the metal or the metal compound, and the sulfonic acid ester compound are added in an amount of 0.5 to 0.5 to 1 equivalent of the organic halide.
- a sixth embodiment of the present invention is a reaction component comprising an organic halide, a metal or metal compound, a conjugated enone compound, and 0.5 to 10.0 equivalents of an ether compound per equivalent of the organic halide.
- the 6-1 embodiment of the present invention is characterized in that an organic halide and a metal or a metal compound are combined in an amount of 0.5 to 10.0 equivalents of ether per equivalent of the organic halide.
- the 6-2 embodiment of the present invention is characterized in that the organic halide, the metal or metal compound, and the conjugated enone compound are added in an amount of 0.5 to 10 per equivalent of the organic halide.
- an organic halide and a metal or metal compound are combined by a mechanochemical method in the presence of 0.5 to 10.0 equivalents of an ether compound with respect to 1 equivalent of the organic halide.
- An eighth embodiment of the present invention comprises at least a halogenated organometallic compound and an ether compound of formula (A): [R 11 -(MX) p ] q -rE (A) (wherein R 11 is a p-valent organic group derived from a halogenated organometallic compound, M is a metal derived from a halogenated organometallic compound, X is a halogen, and E is an ether compound.
- R 11 , M, X and E may be the same or different, p is an integer of 1 or more, q is a number of 2 or more, and r is a number greater than 0.)
- an organic halide having a solubility at 20° C. of less than 1.0 mol/L in an ether compound and a metal or a metal compound are added to 0.5 to 0.5 to 1 equivalent of the organic halide.
- an organic halide and a metal or metal compound are combined in the presence of 0.5 to 10.0 equivalents of an ether compound with respect to 1 equivalent of the organic halide by a mechanochemical method.
- a method for producing an organometallic nucleophile by reacting is also possible.
- the organic halide used in the method for producing an organometallic nucleophile of the present invention is compound (I) represented by the following formula (I).
- a 1 -X m (I) (In the formula, A 1 is an optionally substituted m-valent aromatic hydrocarbon group, an optionally substituted m-valent aromatic heterocyclic group, an optionally substituted m represents either a valent aliphatic hydrocarbon group or an optionally substituted m-valent unsaturated aliphatic hydrocarbon group.
- Each X independently represents F (fluorine), Cl (chlorine), Br (bromine) or I (iodine).
- m is the number of X and represents an integer of 1 or more.
- Compound (I) can be used singly or in combination of two or more. As compound (I), a commercial product can be used as it is or after purification.
- the number of carbon atoms in the optionally substituted m-valent aromatic hydrocarbon group for A 1 is not particularly limited, and is, for example, 6-60, preferably 6-40, more preferably 6-30.
- m is an integer of 1 or more, for example 1-10, preferably 1-6, more preferably 1-4.
- the m-valent aromatic hydrocarbon group in which m is an integer of 2 or more includes, for example, the above-mentioned monovalent aromatic Examples thereof include those obtained by removing m-1 hydrogen from the aromatic ring in the group hydrocarbon group.
- ⁇ m-valent aromatic heterocyclic group optionally having a substituent ⁇ The number of carbon atoms in the optionally substituted m-valent aromatic heterocyclic group for A 1 is not particularly limited, and is, for example, 4-60, preferably 4-40, more preferably 4-30.
- m is an integer of 1 or more, for example 1-10, preferably 1-6, more preferably 1-4.
- the m-valent aromatic heterocyclic group in which m is an integer of 2 or more includes, for example, the above-mentioned monovalent aromatic Examples thereof include those in which m ⁇ 1 hydrogen atoms are removed from the aromatic ring in the group heterocyclic group.
- Benzo[1,2-c:4,5-c']bis[1,2,5]thiadiazole skeleton (benzobisthiadiazole group) and the like can also be mentioned.
- the number of carbon atoms in the optionally substituted m-valent aliphatic hydrocarbon group in A 1 is not particularly limited, and is, for example, 1-60, preferably 1-40, more preferably 1-30.
- m is an integer of 1 or more, for example 1-10, preferably 1-6, more preferably 1-4.
- the m-valent aliphatic hydrocarbon group in which m is an integer of 2 or more includes, for example, the above-mentioned monovalent aliphatic Group hydrocarbon groups from which m ⁇ 1 hydrogen has been removed.
- the carbon number of the optionally substituted m-valent unsaturated aliphatic hydrocarbon group in A 1 is not particularly limited, and is, for example, 2 to 60, preferably 3 to 40, more preferably 5 to 30. .
- m is an integer of 1 or more, for example 1-10, preferably 1-6, more preferably 1-4.
- the m-valent unsaturated aliphatic hydrocarbon group in which m is an integer of 2 or more includes, for example, Examples include a monovalent unsaturated aliphatic hydrocarbon group from which m ⁇ 1 hydrogen atoms have been removed.
- m-valent aromatic hydrocarbon group optionally having substituent(s) for A 1
- m-valent aromatic heterocyclic group optionally having substituent(s)
- m-valent optionally having substituent(s) The aliphatic hydrocarbon group of or the optionally substituted m-valent unsaturated aliphatic hydrocarbon group may have any substituent, as long as the intended reaction of the present invention can be carried out. not.
- substituents include alkyl groups having 1 to 24 carbon atoms, preferably 1 to 18 carbon atoms, more preferably 1 to 12 carbon atoms, more preferably 1 to 8 carbon atoms (e.g., methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, tert-butyl group, pentyl group, hexyl group, octyl group, etc.); 8 alkoxy groups (e.g., methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, octyloxy, etc.); carbon A cycloalkyl group having a number of 3 to 24, preferably 3 to 18, more preferably 3 to 12, and still more preferably 3 to 8 (eg, cyclopropyloxy, cyclobutyloxy
- Each X independently represents F (fluorine), Cl (chlorine), Br (bromine) or I (iodine). Among these, Cl (chlorine), Br (bromine), or I (iodine) is preferable from the viewpoint of reactivity, handleability, and the like.
- the number of X in compound (I) is not particularly limited as long as it is 1 or more. For example, 1-6, preferably 1-4, more preferably 1-3.
- the number m of X in compound (I) is an integer, and is not particularly limited as long as at least one can react with a metal or metal compound to form an organometallic nucleophile. For example, 1 to 10, preferably 1 to 8, more preferably 1 to 6, still more preferably 1 to 4.
- a 1 in formula (I) in compound (I) include the following groups. Naphthyl groups such as naphthyl groups, aryl (e.g., phenyl, etc.) naphthyl groups, naphthyl groups having alkylene (e.g., ethylene, etc.) bridges, naphthyl groups having arylene (e.g., phenylene, etc.) bridges; phenanthrenyl group; Anthracenyl groups such as anthracenyl group, aryl (e.g., phenyl) anthracenyl group, diaryl (e.g., dinaphthyl, etc.) anthracenyl group, diarylboryl (e.g., bis(trialkylphenyl)boryl, etc.) anthracenyl group; pyrenyl group, pyrenyl group such as alkyl (eg,
- methyl)phenyl group dialkyl (e.g. dimethyl)phenyl group, alkoxy (e.g. methoxy)phenyl group, dialkylamino (e.g. dimethylamino)phenyl group, diaryl (e.g.
- diphenyl)aminophenyl group perfluoro phenyl groups such as alkyl (e.g., trifluoromethyl)phenyl groups, alkyl (e.g., ethyl)oxycarbonylphenyl groups, alkanoyl (e.g., acyl)phenyl groups; aryl (e.g., phenyl, etc.)-substituted carbazolyl group; anthracene-9.10-dione group; aryl (e.g., phenyl, etc.)-substituted thienyl group, thiophene group, benzothiadiazole group; A straight chain having 1 to 20 carbon atoms such as methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, t-butyl group, n-pentyl group, n-hexyl group, n
- compound (I) used in the cross-coupling reaction method of the present invention include, for example, one or more selected from the group consisting of the compounds used in Examples 1-150.
- the metal or metal compound is not particularly limited as long as it can react with an organic halide to form an organic metal nucleophile.
- the metal is, for example, one selected from the group consisting of alkaline earth metals, alkali metals, transition metals, zinc, aluminum, indium, tin, bismuth, boron, silicon, gallium, germanium, antimony, lead, and rare earth element metals. The above is given.
- Examples of the metal compound include one or more selected from the group consisting of salts of these metals (chlorides, bromides, iodides, nitrates, sulfates, carbonates, etc.), oxides of these metals, and the like.
- magnesium calcium, strontium, lithium, manganese, palladium, titanium, zinc, aluminum, bismuth, indium, samarium, salts of these metals, oxides of these metals, etc. preferable.
- the amount of metal used is not particularly limited. relative to 1 equivalent of the organic halide, for example 0.1 equivalent or more, preferably 0.5 equivalent or more, more preferably 0.7 equivalent or more, for example 10.0 equivalent or less, preferably 5.0 equivalent or less; More preferably, it is 3.0 equivalents or less. If the amount is less than 0.1 equivalent, the reaction may not proceed sufficiently and the yield may decrease. If it exceeds 10.0 equivalents, it is necessary to remove unreacted metal, and unreacted metal may cause side reactions.
- the ether compound is a compound having one or more ether bonds (--O--) in the molecule, and is not particularly limited as long as it is an inert compound upon reaction between the organic halide and the metal or metal compound.
- diethyl ether diisopropyl ether, dibutyl ether, t-butyl methyl ether, tetrahydrofuran, tetrahydropyran, dimethoxyethane, 1,4-dioxane, anisole, acetoxy-2-ethoxyethane, propylene glycol monomethyl ether acetate, ethylene glycol dimethyl ether, At least one selected from the group consisting of diethylene glycol dimethyl ether, 1-methoxy-1,1,2,2-tetrafluoroethane, 1-ethoxy-1,1,2,2-tetrafluoroethane and the like.
- the ether compound may be used by mixing with an organic solvent or the like, if necessary.
- organic solvents include aromatic solvents such as benzene, toluene, xylene, mesitylene durene, and decalin; aliphatic solvents such as hexane, pentane, and heptane; methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, 1- alcohol solvents such as butanol, 1,1-dimethylethanol, tert-butanol, 2-methoxyethanol, ethylene glycol; halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, chlorobenzene, 1,2-dichlorobenzene polar solvents such as acetonitrile, N,N'-dimethylformamide, N,N'-dimethylacetamide, N-methyl-2-pyrrolidone and dimethylsulfoxide; and one or more selected from the group
- the amount of the ether compound used is 0.5 to 10.0 equivalents per equivalent of the organic halide. preferably 0.7 equivalents or more, more preferably 1.0 equivalents or more, still more preferably 1.2 equivalents or more, even more preferably 1.5 equivalents or more, and more preferably 7.0 equivalents or less, more preferably is 5.0 equivalents or less. If the amount is less than 0.5 equivalent, the organometallic nucleophile, particularly the Grignard reagent, cannot be synthesized efficiently, and the reaction may not proceed sufficiently when subjected to subsequent reactions. If it exceeds 10.0 equivalents, the ether compound will substantially function as a solvent, making it difficult to add a mechanochemical effect to the reaction components. However, there is a risk that the reaction will not proceed sufficiently when subjected to the subsequent reaction.
- Mechanochemical methods apply mechanical energy to reactants (especially solid reactants) by methods such as shearing, compression, stretching, grinding, friction, kneading, mixing, dispersion, pulverization, and shaking.
- This is a treatment method that activates reactants and imparts structural changes, phase transitions, reactivity, adsorptivity, catalytic activity, and the like.
- An apparatus for the mechanochemical method is not particularly limited as long as it can apply mechanical energy by the above method.
- Examples of such devices include: Pulverizers such as ball mills, rod mills, jet mills, SAG mills; Grinding machines such as rotary millstones and crushers; (horizontal axis rotation) vessel rotary mixers such as horizontal cylindrical, V-shaped, double cone-shaped, square cube-shaped, S-shaped and continuous V-shaped; Vessel rotary mixers (with baffle blades) such as horizontal cylindrical, V-shaped, double cone and ball mill types; (Rotational vibration) vessel rotary mixers such as rocking and cross-rotary types; (horizontal axis rotating) stationary vessel type mixing devices such as ribbon type, paddle type, single shaft rotor type and bag mill type; (vertical axis rotating) stationary vessel type mixers such as ribbon type, screw type, planetary type, turbine type, high flow type, rotating disk type and Mahler type; (vibrating) fixed vessel mixing devices such as vibrating mills and sieves; (fluidized) hydrokinetic mixers such as heterogeneous fluidized bed, swirling fluidized bed, rise
- the amount of energy to be applied when performing the mechanochemical method is not particularly limited, and can be appropriately determined in consideration of the type and amount of each reaction raw material, the reaction temperature, and the like. can.
- shaking can be performed at 5 Hz or higher, preferably 10 Hz or higher, and more preferably 20 Hz or higher.
- reaction conditions of the present invention are not particularly limited as long as the organic halide can react with the metal or metal compound to form an organic metal nucleophile.
- the reaction temperature (temperature)
- the reaction temperature can be -50°C to 500°C. In the present invention, it can be carried out at around room temperature (23° C.) without heating.
- the inside of the reaction vessel (reaction system) may be heated to a desired temperature by using a heating device such as a heat gun.
- the method for controlling the reaction temperature to ⁇ 50° C. to 500° C. is not particularly limited, but a temperature control method used for chemical reactions can be used.
- a method of controlling the temperature in the reaction vessel by immersing the reaction vessel in liquid nitrogen or the like a method of controlling the temperature in the reaction vessel using hot air, a method of covering the reaction vessel with a heat medium at a predetermined temperature, A method of controlling the temperature inside the container, a method of controlling the temperature inside the reaction container by providing a heating element, and the like can be mentioned.
- the method of controlling the temperature in the reaction vessel by applying warm air generated by a heat gun to the reaction vessel is preferable from the viewpoint of safety and ease of temperature control operation.
- the pressure is not particularly limited, and the reaction can be carried out under any pressure. At that time, a decompression device or a pressurization device can be used. In the present invention, the reaction can be carried out without pressurization or pressure reduction.
- the reaction atmosphere (atmosphere in the reaction vessel during mixing) is not particularly limited, and can be appropriately determined in consideration of the types and amounts of each of the organic halides and metals, the reaction temperature, and the like. For example, it can be carried out in an air atmosphere without adjusting the atmosphere. Moreover, it can be carried out in an inert gas atmosphere such as nitrogen, helium, neon, argon or the like. Generally, synthesis of Grignard reagents, which are representative examples of organometallic nucleophiles, is carried out under conditions that avoid oxygen and moisture under an inert atmosphere. It is advantageous in that strict control of moisture is not required.
- reaction time The reaction time (mixing time; time for treatment by mechanical means) is not particularly limited, and can be appropriately determined in consideration of the types and amounts of the organic halides and metals, the reaction temperature, and the like. For example, it can be 1 minute or longer, preferably 3 minutes or longer, and more preferably 5 minutes or longer. Although the upper limit of the reaction time is not particularly limited, it can be, for example, 10 hours or less, preferably 5 hours or less, and more preferably 3 hours or less.
- reaction product may be purified, if necessary.
- the purification method is not particularly limited, and methods such as filtration, distillation, recrystallization, column chromatography, and washing with a solvent are used, for example.
- the reaction vessel provided in the reaction apparatus used in the present invention is not particularly limited as long as it is various reaction vessels that can be provided in the reaction apparatus for compounds, and organic halides, metal and ether compounds, reaction products It can be appropriately determined in consideration of the type and amount of each, reaction temperature, atmosphere, reaction pressure, and the like.
- an apparatus for example, a ball mill or the like
- a ball mill jar or the like can be used as a reaction vessel.
- the means for stirring the content in the reaction vessel provided in the reaction apparatus of the present invention is not particularly limited as long as it is various stirring means that can be provided in the reaction apparatus for compounds.
- a ball mill for example, is preferably used as an apparatus for mechanically performing the mixing process.
- the means for adjusting the temperature in the reaction vessel provided in the reaction apparatus of the present invention is not particularly limited as long as it is a means for adjusting the temperature so that the cross-coupling reaction is carried out at a temperature of -50°C to 500°C.
- the temperature adjusting means described in (Temperature) of ⁇ Reaction Conditions> can be used.
- a method of heating the reaction vessel using a heat gun is preferably used.
- the reaction apparatus used in the present invention further comprises metering means, depressurization or pressurization means, atmosphere adjustment means (gas introduction or discharge means), input means for various components, means for taking out various components and reaction products, purification means, It may be provided with various means that can be provided in the compound reaction apparatus, such as analysis means.
- organometallic nucleophiles can be used as the organometallic nucleophiles produced in the first embodiment.
- organometallic nucleophiles particularly preferred are Grignard reagents (organomagnesium chloride, organomagnesium bromide, and organomagnesium iodite), organocalcium reagents (“Heacy” Grignard reagents), and organomanganese reagents.
- PhMgBr prepared by the mechanochemical method in Example 116 and PhMgBr prepared in the solution phase were examined for the X-ray absorption edge fine structure (NEXAFS) at the Mg-K absorption edge and at the C-K absorption edge.
- the X-ray absorption edge fine structure was measured and each spectrum was compared.
- FIGS. 1 and 2 the Mg-K and C-K NEXAFS spectra of PhMgBr produced by the mechanochemical method in Example 116 and PhMgBr produced in the solution phase are well approximated.
- both the one prepared by the mechanochemical method and the one prepared by the solution phase are almost the same organomagnesium species having carbon-magnesium bonds. Furthermore, strong 1s- ⁇ * transition peaks were observed at 285.7 eV and 287.7 eV in the CK NEXAFS spectrum, indicating that the C-Br bond of the starting material, bromobenzene, changed to form a carbon-magnesium bond. confirmed to have been formed.
- an organic halide and a metal or metal compound are combined by a mechanochemical method in the presence of 0.5 to 10.0 equivalents of an ether compound with respect to 1 equivalent of the organic halide.
- the organic halides, metals or metal compounds, and ether compounds can be similar to those described in the first embodiment.
- the reaction conditions and the like between the organic halide and the metal or metal compound can be the same as those described in the first embodiment.
- the reaction product of the organic halide and the metal or metal compound, and the mechanochemical method and reaction apparatus used in the reaction of the organic carbonyl compound are all the same as those described in the first embodiment. can be similar.
- Organic carbonyl compound is not particularly limited as long as it is a compound having a carbonyl group in the molecule and capable of forming an alcohol by a coupling reaction with an organic metal nucleophile (Grignard reagent).
- organic metal nucleophile Grignard reagent
- examples thereof include one or more selected from the group consisting of aldehydes, ketones, esters, ketoesters, acetals and the like. When aldehydes are used, secondary alcohols can be obtained, and when ketones or esters are used, tertiary alcohols can be produced.
- the amount of the organic carbonyl compound used is not particularly limited.
- Aldehydes are not particularly limited, but may be, for example, aliphatic aldehydes, aromatic aldehydes, heterocyclic aldehydes, or the like.
- the ketone is not particularly limited, but may be one in which two groups selected from an aliphatic hydrocarbon group, an alicyclic hydrocarbon group, an aromatic hydrocarbon group, and a heterocyclic group are bonded to the carbonyl carbon, One or more selected from the group consisting of those in which the carbonyl carbon forms a ring of an alicyclic hydrocarbon.
- esters include, but are not limited to, alkyl esters of aliphatic carboxylic acids and alkyl esters of aromatic carboxylic acids. Examples thereof include one or more selected from the group consisting of ethyl acetate, butyl acetate, ethyl benzoate, butyl benzoate and the like.
- reaction conditions of the reaction product of the organic halide and the metal and the carbonyl compound are not particularly limited as long as they can react to form an alcohol.
- the reaction temperature (temperature, pressure, atmosphere, time)
- the reaction temperature can be -50°C to 500°C. In the present invention, it can be carried out at around room temperature (23° C.) without heating.
- the inside of the reaction vessel (reaction system) may be heated to a desired temperature by using a heating device such as a heat gun.
- a heating device such as a heat gun.
- the method described in ⁇ Reaction conditions> (Temperature) in the first embodiment can be used.
- the pressure is not particularly limited, and the reaction can be carried out under any pressure. At that time, a decompression device or a pressurization device can be used.
- the reaction can be carried out without pressure and vacuum.
- the reaction atmosphere is not particularly limited, and can be appropriately determined in consideration of the types and amounts of the organometallic nucleophilic agent and the carbonyl compound, the reaction temperature, and the like.
- it can be carried out in an air atmosphere without adjusting the atmosphere.
- it can be carried out in an inert gas atmosphere such as nitrogen, helium, neon, argon or the like.
- it can be carried out in an air atmosphere.
- the reaction time (mixing time; time for treatment by mechanical means) is not particularly limited, and can be appropriately determined in consideration of the types and amounts of the organometallic nucleophilic agent and the carbonyl compound, the reaction temperature, and the like. For example, it can be 1 minute or longer, preferably 3 minutes or longer, and more preferably 5 minutes or longer. Although the upper limit of the reaction time is not particularly limited, it can be, for example, 10 hours or less, preferably 5 hours or less, and more preferably 3 hours or less.
- the means for charging the carbonyl compound into the reaction vessel is not particularly limited. After completion of the reaction, the resulting reaction product, alcohol, can be purified if necessary.
- the purification method is not particularly limited, and methods such as filtration, distillation, recrystallization, column chromatography, and washing with a solvent can be used.
- ⁇ Alcohol> In the method for producing alcohol according to the second embodiment, secondary alcohols can be produced when aldehydes are used, and tertiary alcohols can be produced when ketones or esters are used.
- a third embodiment of the present invention an organic halide, a metal or metal compound, and an organic carbonyl compound are combined in the presence of 0.5 to 10.0 equivalents of an ether compound per equivalent of the organic halide.
- a method for producing alcohol by reacting by a mechanochemical method is a reaction corresponding to the so-called Barbier-Reaction.
- the organic halides and ether compounds used in the third embodiment can be the same as those described in the first embodiment, and the organic carbonyl compounds as described in the second embodiment. can be similar.
- the mechanochemical method and reactor used for the reaction of organic halides, metals, and organic carbonyl compounds can all be the same as those described in the first embodiment.
- the metal or metal compound is not particularly limited as long as it can form an alcohol when the organic halide, metal or metal compound, and organic carbonyl compound are reacted.
- the amount of the metal or metal compound used is, for example, 0.1 equivalent or more, preferably 0.5 equivalent or more, more preferably 0.7 equivalent or more, and for example 10.0 equivalent or less with respect to 1 equivalent of the organic halide. , preferably 5.0 equivalents or less, more preferably 3.0 equivalents or less. If the amount is less than 0.1 equivalents or more than 10.0 equivalents, the reaction may not proceed sufficiently, and the yield may decrease. Furthermore, there is a possibility that the components present in excess may cause side reactions with reaction products and the like.
- the reaction conditions of the organic halide, the metal or metal compound, and the organic carbonyl compound are not particularly limited as long as they can react to form an alcohol.
- the reaction temperature (temperature inside the reaction vessel during mixing) can be -50°C to 500°C. In the present invention, it can be carried out at around room temperature (23° C.) without heating.
- the inside of the reaction vessel (reaction system) may be heated to a desired temperature by using a heating device such as a heat gun.
- a heating device such as a heat gun.
- the method described in ⁇ Reaction conditions> (Temperature) in the first embodiment can be used.
- the pressure is not particularly limited, and the reaction can be carried out under any pressure. At that time, a decompression device or a pressurization device can be used. In a third embodiment of the invention, the reaction can be carried out without pressure and vacuum.
- the reaction atmosphere is not particularly limited, and can be appropriately determined in consideration of the types and amounts of each of the organic halide, metal or metal compound, and carbonyl compound, reaction temperature, and the like.
- it can be carried out in an air atmosphere without adjusting the atmosphere.
- it can be carried out in an inert gas atmosphere such as nitrogen, helium, neon, argon or the like.
- it can be carried out in an air atmosphere.
- the reaction time (mixing time; time for treatment by mechanical means) is not particularly limited, and should be determined as appropriate in consideration of the type and amount of each of the organic halide, metal or metal compound, and carbonyl compound, reaction temperature, etc. can be done.
- reaction time can be 1 minute or longer, preferably 3 minutes or longer, and more preferably 5 minutes or longer.
- the upper limit of the reaction time is not particularly limited, it can be, for example, 10 hours or less, preferably 5 hours or less, and more preferably 3 hours or less.
- the order in which the organic halide, metal or metal compound, ether compound, and carbonyl compound are added to the reaction vessel is not particularly limited. Also, the means for introducing is not particularly limited. After completion of the reaction, the obtained reaction product may be purified, if necessary.
- a purification method is not particularly limited, and methods such as filtration, distillation, recrystallization, column chromatography, washing with a solvent, and the like are used, for example.
- a fourth embodiment of the present invention is a reaction component comprising an organic halide, a metal or metal compound, an electrophile, and 0.5 to 10.0 equivalents of an ether compound per equivalent of the organic halide.
- the 4-1 embodiment of the present invention is characterized in that an organic halide and a metal or a metal compound are combined with 0.5 to 10.0 equivalents of ether per equivalent of the organic halide.
- the present invention relates to an addition reaction method in which a reaction is performed by a mechanochemical method in the presence of a compound, and an electrophilic agent is added to react by a mechanochemical method.
- the 4-2 embodiment of the present invention is characterized in that the organic halide, the metal or metal compound, and the electrophile are added in an amount of 0.5 to 10 per 1 equivalent of the organic halide. It relates to an addition reaction method in which the reaction is carried out by a mechanochemical method in the presence of .0 equivalent of an ether compound.
- the organic halides, metals and ether compounds can be similar to those described in the first embodiment.
- the reaction conditions and the like between the organic halide and the metal or metal compound can be the same as those described in the first embodiment.
- the mechanochemical method and reaction apparatus used in the reaction of the organic halide, the reaction product of the metal or metal compound, and the electrophilic agent are all described in the first embodiment. can be similar to
- Electrophiles include, for example, ketone groups, aldehyde groups, carboxylic acid amide groups, carboxylic acid ester groups, halogen groups, cyano groups, halogenated silane groups, halogenated phosphorus (pentavalent) groups, halogenated phosphorus (trivalent) group, boron halide group, group having a boron-oxygen bond, metal halide group, heterosilyl group, imino group, acyl halide group, epoxy group, disulfide group, carbon dioxide (CO 2 ), carboxylic acid anhydride, imide
- ketone groups aldehyde groups, carboxylic acid amide groups, carboxylic acid ester groups, halogen groups, cyano groups, halogenated silane groups, halogenated phosphorus (pentavalent) groups, halogenated phosphorus (trivalent) group, boron halide group, group having a boron-oxygen bond, metal halide group
- the carbonyl compound described in the second embodiment can be used as the compound having a ketone group, an aldehyde group and a carboxylate group.
- compounds having a carboxylic acid amide group include compounds having a corresponding carboxylic acid amide group obtained by reacting a carboxylic acid such as acetic acid, propionic acid, and benzoic acid with an amine.
- the compounds having a halogen group include the organic halides mentioned in the first embodiment, silane compounds having three alkyl groups or aryl groups and one halogen group, and alkyl groups.
- a phosphorus compound (divalent and pentavalent) having two aryl groups and one halogen group, a boron compound having three alkyl or aryl groups and one halogen group, and a halogen group transition metal complexes e.g., nickel (II) halides, palladium (II) halides, platinum (II) halides, cobalt (I or III) halides, rhodium (I or III) halides, iridium halides ( I or III), copper (I) halide, silver (I) halide, gold (I) halide, iron (II) (III) halide, ruthenium (II) halide, titanium (IV) halide (II), a complex containing zirconium (IV) halide in its structure and having or not having a ligand).
- nickel (II) halides palladium (II) halides, platinum (II) halides
- the amount of the electrophilic agent used is not particularly limited. relative to 1 equivalent of the organic halide, for example 0.1 equivalent or more, preferably 0.2 equivalent or more, more preferably 0.3 equivalent or more, for example 10.0 equivalent or less, preferably 5.0 equivalent or less; More preferably, it is 3.0 equivalents or less. If the amount is less than 0.1 equivalents or more than 10.0 equivalents, the reaction may not proceed sufficiently, and the yield may decrease. Furthermore, there is a possibility that the components present in excess may cause side reactions with reaction products and the like.
- the reaction conditions between the reaction product of the organic halide and the metal and the electrophile are not particularly limited as long as they can react to form a product.
- the reaction temperature (temperature, pressure, atmosphere, time)
- the reaction temperature can be -50°C to 500°C. In the present invention, it can be carried out at around room temperature (23° C.) without heating.
- the inside of the reaction vessel (reaction system) may be heated to a desired temperature by using a heating device such as a heat gun.
- a heating device such as a heat gun.
- the method described in ⁇ Reaction conditions> (Temperature) in the first embodiment can be used.
- the pressure is not particularly limited, and the reaction can be carried out under any pressure. At that time, a decompression device or a pressurization device can be used. In a fourth embodiment of the invention, the reaction can be carried out without applying pressure or pressure.
- the reaction atmosphere (atmosphere in the reaction vessel during mixing) is not particularly limited, and can be appropriately determined in consideration of the types and amounts of the organometallic nucleophilic agents and electrophilic agents, the reaction temperature, and the like. For example, it can be carried out in an air atmosphere without adjusting the atmosphere. Moreover, it can be carried out in an inert gas atmosphere such as nitrogen, helium, neon, argon or the like. In the fourth embodiment of the present invention, it can be carried out in an air atmosphere.
- the reaction time (mixing time; time for treatment by mechanical means) is not particularly limited, and can be appropriately determined in consideration of the types and amounts of the organometallic nucleophiles and electrophiles, the reaction temperature, and the like. . For example, it can be 1 minute or longer, preferably 3 minutes or longer, and more preferably 5 minutes or longer. Although the upper limit of the reaction time is not particularly limited, it can be, for example, 10 hours or less, preferably 5 hours or less, and more preferably 3 hours or less.
- the means for introducing the electrophile into the reaction vessel is not particularly limited. After completion of the reaction, the obtained reaction product may be purified, if necessary.
- a purification method is not particularly limited, and methods such as filtration, distillation, recrystallization, column chromatography, washing with a solvent, and the like are used, for example.
- ⁇ Reaction product> various compounds can be obtained depending on the electrophile.
- a compound having a carboxylic acid amide group is used as an electrophile
- a corresponding carboxylic acid ester compound can be obtained.
- the corresponding alcohol compound can be obtained.
- a compound having a cyano group is used as an electrophile
- a corresponding carboxylic acid ester compound can be obtained.
- a fifth embodiment of the present invention comprises an organic halide, a metal or a metal compound, a sulfonate ester compound, 0.5 to 10.0 equivalents of an ether compound per equivalent of the organic halide, and a nickel catalyst.
- This is a coupling reaction method in which reaction components containing and are reacted by a mechanochemical method.
- the 5-1 embodiment of the present invention is characterized in that an organic halide and a metal or a metal compound are combined with 0.5 to 10.0 equivalents of ether per equivalent of the organic halide.
- the organic halide, the metal or the metal compound, and the sulfonic acid ester compound are added in an amount of 0.5 to 0.5 to 1 equivalent of the organic halide.
- a fifth embodiment of the present invention is a reaction corresponding to the so-called Kumada-Tamao-Corriu Coupling Reaction.
- the organic halides, metals and ether compounds can be the same as those described in the first embodiment.
- the reaction conditions and the like between the organic halide and the metal or metal compound can be the same as those described in the first embodiment.
- the mechanochemical method and reaction apparatus used for the reaction of the organic halide, the reaction product of the metal or metal compound, and the sulfonate ester compound in the presence of a nickel catalyst are both the first It can be similar to those described in the embodiment.
- the nickel catalyst is not particularly limited as long as it can catalyze the reaction between the organometallic nucleophilic agent and the sulfonate ester compound.
- the amount of nickel catalyst used is not particularly limited. With respect to 1 equivalent of the organic halide, it is, for example, 1.0 ⁇ 10 -3 equivalents or more, preferably 0.01 equivalents or more, more preferably 0.1 equivalents or more, for example 3.0 equivalents or less, preferably 2.0 equivalents. equivalent or less, more preferably 1.0 equivalent or less, and still more preferably 0.5 equivalent or less. If the amount is less than 1.0 ⁇ 10 ⁇ 3 equivalents or more than 3.0 equivalents, the reaction may not proceed smoothly.
- the sulfonate ester compound is not particularly limited as long as it undergoes a coupling reaction (Kumada-Tamao-Colew coupling reaction) with an organometallic nucleophilic agent in the presence of a nickel catalyst.
- the amount of the sulfonic acid ester compound used is not particularly limited.
- reaction conditions of the reaction product of the organic halide and the metal with the sulfonate ester compound in the presence of a nickel catalyst are conditions that allow them to react to form the product. It is not particularly limited.
- the reaction temperature (temperature, pressure, atmosphere, time)
- the reaction temperature can be -50°C to 500°C. In the present invention, it can be carried out at around room temperature (23° C.) without heating.
- the inside of the reaction vessel (reaction system) may be heated to a desired temperature by using a heating device such as a heat gun.
- a heating device such as a heat gun.
- the method described in ⁇ Reaction conditions> (Temperature) in the first embodiment can be used.
- the pressure is not particularly limited, and the reaction can be carried out under any pressure. At that time, a decompression device or a pressurization device can be used.
- the reaction can be carried out without applying pressure or pressure.
- the reaction atmosphere is not particularly limited, and can be appropriately determined in consideration of the types and amounts of the organometallic nucleophilic agent and the sulfonate ester compound, the reaction temperature, and the like.
- it can be carried out in an air atmosphere without adjusting the atmosphere.
- it can be carried out in an inert gas atmosphere such as nitrogen, helium, neon, argon or the like.
- it can be carried out in an air atmosphere.
- the reaction time (mixing time; time for treatment by mechanical means) is not particularly limited, and can be determined as appropriate in consideration of the type and amount of each of the organometallic nucleophilic agent and sulfonic acid ester compound, the reaction temperature, etc. can. For example, it can be 1 minute or longer, preferably 3 minutes or longer, and more preferably 5 minutes or longer.
- the upper limit of the reaction time is not particularly limited, it can be, for example, 10 hours or less, preferably 5 hours or less, and more preferably 3 hours or less.
- the means for introducing the electrophile into the reaction vessel is not particularly limited. After completion of the reaction, the obtained reaction product may be purified, if necessary.
- the purification method is not particularly limited, and methods such as filtration, distillation, recrystallization, column chromatography, and washing with a solvent are used, for example.
- a sixth embodiment of the present invention is a reaction component comprising an organic halide, a metal or metal compound, a conjugated enone compound, and 0.5 to 10.0 equivalents of an ether compound per equivalent of the organic halide. are reacted by a mechanochemical method.
- the 6-1 embodiment of the present invention is characterized in that an organic halide and a metal or a metal compound are combined with 0.5 to 10.0 equivalents of ether per equivalent of the organic halide.
- This is an addition reaction method in which the reaction is carried out by a mechanochemical method in the presence of a compound, and a conjugated enone compound is added and the reaction is carried out by a mechanochemical method.
- the organic halide, the metal or the metal compound, and the conjugated enone compound are added in an amount of 0.5 to 10 per equivalent of the organic halide.
- This is an addition reaction method in which the reaction is carried out by a mechanochemical method in the presence of .0 equivalent of an ether compound.
- the organic halides, metals or metal compounds, ether compounds can be the same as those described in the first embodiment.
- the reaction conditions and the like between the organic halide and the metal or metal compound can be the same as those described in the first embodiment.
- the mechanochemical method and reactor used in the reaction of the organic halide, the reaction product of the metal or metal compound, and the conjugated enone compound are all described in the first embodiment. It can be made similar to a thing.
- Conjugated enone compounds include, for example, methyl vinyl ketone, 2-cyclohexene-1-one, 2-cyclopenten-1-one, 2-cyclohepten-1-one, 1-phenyl-2-buten-1-one, 5- Methyl-3-hexen-2-one, 3-nonen-2-one, benzylideneacetone, 5,6-dihydro-2H-pyran-2-one, 3-buten-2-one, 3-nonen-2-one , 1,3-diphenyl-2-propen-1-one, 3-phenyl-2-propenal, acrylaldehyde and the like.
- the amount of the conjugated enone compound used is not particularly limited.
- an organic halide and a metal or metal compound are combined by a mechanochemical method in the presence of 0.5 to 10.0 equivalents of an ether compound with respect to 1 equivalent of the organic halide.
- the present invention relates to a composition obtained by a reaction method, comprising a halogenated organometallic compound and an ether compound, wherein the content of the ether compound is 0.5 to 10 equivalents per equivalent of the halogenated organometallic compound.
- Examples of the organic halides, metals or metal compounds, and ether compounds used in the seventh embodiment are the same as those described in the first embodiment.
- the mechanochemical method and reaction apparatus used for the reaction can all be the same as those described in the first embodiment.
- the composition according to the seventh embodiment for example, an organic halide and a metal or a metal compound in the presence of 0.5 to 10.0 equivalents of an ether compound per equivalent of the organic halide, mechano It was obtained as a muddy mixture (slurry) by a chemical reaction method.
- organometallic nucleophiles such as Grignard reagents are synthesized after dissolving reaction raw materials in a solvent, and are in a form containing a large amount of organic solvent. It has never been common.
- the composition according to the seventh embodiment of the present invention includes a slurry composition with a low solvent content, which is advantageous in terms of handleability, reaction efficiency, and the like.
- An eighth embodiment of the present invention comprises at least a halogenated organometallic compound and an ether compound of formula (A): [R 11 -(MX) p ] q -rE (A) (wherein R 11 is a p-valent organic group derived from a halogenated organometallic compound, M is a metal derived from a halogenated organometallic compound, X is a halogen, and E is an ether compound.
- R 11 , M, X and E may be the same or different, p is an integer of 1 or more, q is a number of 2 or more, and r is a number greater than 0.) It is a halogenated organometallic compound-ether compound complex represented by
- a 11 in formula (A) is the same group as A 1 in formula (I) relating to the organic halide described in the first aspect, i.e., an m-valent aromatic optionally having a substituent A hydrocarbon group, an optionally substituted m-valent aromatic heterocyclic group, an optionally substituted m-valent aliphatic hydrocarbon group, or optionally having a substituent represents any m-valent unsaturated aliphatic hydrocarbon group.
- Specific groups are the same as those described in the first embodiment.
- M in Formula (A) is the same as the metal constituting the metal or metal compound described in the first embodiment
- X in Formula (A) is each independently F (fluorine), Cl (chlorine ), Br (bromine) or I (iodine).
- E in formula (A) is an ether compound that coordinates to the halogenated organometallic compound, and includes, for example, the ether compounds described in the first embodiment.
- p in the formula (A) represents the number of metal halide groups in the organometallic halide compound and is an integer of 1 or more. It is preferably an integer of 1 or more and 6 or less, and more preferably an integer of 1 or more and 3 or less.
- q in the formula (A) is the amount of the halogenated organometallic compound that constitutes the complex
- r in the formula (A) is the amount of the ether compound that constitutes the complex (coordinated to the halogenated organometallic compound number of ether compounds).
- q is, for example, 1 or more, preferably 2 or more, more preferably 2 or more and 12 or less.
- r is a number greater than 0, for example, 0.5 or more, preferably 1 or more, and more preferably an integer of 2-12.
- THF tetrahydrofuran
- organic halide bromobenzene
- FIG. 3 shows the optimized structure at the B3LYP-D3/Def2SVP level of the halogenated organometallic compound-ether compound complex represented by [Ph-MgBr] 4 -rTHF.
- r 0, 2, 4, 6, 8 and all hydrogen atoms are omitted for clarity.
- the most stable [PhMgBr] 4 isomer was found to adopt a cubic crystal structure, as shown in FIG.
- a THF molecule was additionally coordinated to the Mg atom, and such coordination ultimately induced cleavage of the Mg-Br bond in the cubic conformation. From this, it can be seen that the cubic crystal structure changed to a more open structure due to the coordination of the THF molecule. That is, from FIG.
- an organic halide having a solubility at 20° C. of less than 1.0 mol/L in an ether compound and a metal or a metal compound are added to 0.5 to 0.5 to 1 equivalent of the organic halide. It is an organometallic nucleophile obtained by a mechanochemical reaction in the presence of 10.0 equivalents of an ether compound.
- the organic halide having a solubility at 20° C. of less than 1.0 mol/L in ether compounds is not particularly limited. For example, among the organic halides described in the first embodiment, organic halides having a solubility of less than 1.0 mol/L in ether compounds at 20°C can be mentioned.
- a 2 is any of an optionally substituted monovalent aromatic group, an optionally substituted monovalent heterocyclic group and an optionally substituted monovalent cycloaliphatic group
- a 3 and A 4 are an optionally substituted monovalent aromatic group, an optionally substituted monovalent heterocyclic group and an optionally substituted monovalent cycloaliphatic group any of them, when there are a plurality of A 3 , they may be the same or different, A 3 and A 4 may be the same or different, and n is an integer of 1 to 10.
- a compound represented by is mentioned.
- rings constituting A 2 , A 3 and A 4 examples include benzene ring, naphthalene ring, cyclohexane ring, thiophene ring, pyrrole ring, furan ring, oxadiazole ring and pyridine ring.
- the compound (4-bromo-p-terphenyl) used in Example 115 can be used.
- Organic halides with a solubility of less than 1.0 mol/L in ether compounds at 20°C are not sufficiently soluble in organic solvents such as ether solvents. It is a compound that could not have been.
- the ninth embodiment of the present invention is an organometallic nucleophile based on a compound such as a Grignard reagent that could not be used as a raw material for an organometallic nucleophile, and is extremely useful as a reagent that expands the possibilities of organic synthesis. be.
- Metals or metal compounds and ether compounds used in the ninth embodiment include, for example, those described in the first embodiment. Also, in the ninth embodiment, the mechanochemical method and reaction apparatus used in the reaction of the organic halide and the metal or metal compound can all be the same as those described in the first embodiment.
- Example 1 128.3 mg (0.75 mmol, 1.5 equiv) of 4-bromotoluene as an organic halide was placed in a 5 mL stainless steel ball mill jar containing stainless steel balls with a diameter of 10 mm under air. 18.2 mg (0.75 mmol, 1.5 equiv) of magnesium as a metal and 123 ⁇ L (1.5 mmol, 3.0 equiv) of tetrahydrofuran as an ether compound were added. The lid of the ball mill jar was closed, the ball mill was mounted, and the mixture was shaken and stirred (30 Hz) at room temperature (30° C.) for 60 minutes to react.
- the lid of the ball mill jar was opened, and 53.1 mg (0.5 mmol, 1.0 equiv) of benzaldehyde was added as an organic carbonyl compound.
- the lid of the ball mill jar was closed, the ball mill was mounted, and the mixture was shaken and stirred (30 Hz) at room temperature (30° C.) for 60 minutes to react.
- the reaction mixture was extracted with dichloromethane and dried over magnesium sulfate. After that, inorganic salts were removed by filtration. After removing dichloromethane with an evaporator, the NMR yield was determined by 1H NMR and found to be 91%.
- the crude mixture was purified by silica gel column chromatography to isolate the desired alcohol ((4-methylphenyl)phenylmethanol) (86.1 mg, 0.43 mmol, isolated yield 86%).
- Example 2 As organic halides and organic carbonyl compounds, the compounds in Table 2 were used, and the amount of each component used was 1.5 equiv for organic halides, 1.5 equiv for metal (magnesium), 3.0 equiv for ether compounds (tetrahydrofuran), and 3.0 equiv for organic carbonyl compounds.
- a reaction product was obtained by conducting the reaction in the same manner as in Example 1, except that the amount was adjusted to 0.05 mmol (1.0 equiv). The results are shown in Table 2 together with the isolated yield and NMR yield.
- Example 31 to 60 As organic halides and organic carbonyl compounds, the compounds in Table 3 were used, and the amount of each component used was 2.0 equiv for organic halides, 5.0 equiv for metal (magnesium), 3.0 equiv for ether compounds (tetrahydrofuran), and 3.0 equiv for organic carbonyl compounds. A reaction product was obtained by conducting the reaction in the same manner as in Example 1, except that the amount was adjusted to 0.05 mmol (1.0 equiv). The results are shown in Table 3 together with the isolated yield and NMR yield.
- the organic carbonyl compounds in Tables 2 and 3 are as follows.
- Example 61 207.1 mg (1.00 mmol, 2.0 equiv) of 2-bromonaphthalene as an organic halide and 60.8 mg of magnesium as a metal are placed in a 5 mL stainless steel ball mill jar containing stainless steel balls with a diameter of 10 mm under air. (2.50 mmol, 5.0 equiv) and 123 ⁇ L (1.5 mmol, 3.0 equiv) of tetrahydrofuran as an ether compound were added. The lid of the ball mill jar was closed, the ball mill was mounted, and the mixture was shaken and stirred (30 Hz) for 60 minutes while being heated at a heat gun temperature of 110° C. to cause a reaction.
- the lid of the ball mill jar was opened, and 53.1 mg (0.5 mmol, 1.0 equiv) of benzaldehyde as an organic carbonyl compound and 205 ⁇ L (5.0 equiv) of tetrahydrofuran as an ether compound were added.
- the lid of the ball mill jar was closed, the ball mill was mounted, and the mixture was shaken and stirred (30 Hz) at room temperature (30° C.) for 60 minutes to react. After completion of the reaction, the reaction mixture was extracted with dichloromethane and dried over magnesium sulfate. After that, inorganic salts were removed by filtration.
- the NMR yield was determined by 1H NMR and found to be 85%.
- the target alcohol phenyl(2-naphthyl)methanol
- the isolated yield was 77%.
- Example 62-66 As organic halides and organic carbonyl compounds, the compounds in Table 4 were used, and the amount of each component used was 2.0 equiv for organic halides, 5.0 equiv for metals, 3.0 equiv for ether compounds, and 0.50 mmol (1. 0 equiv), the reaction was carried out in the same manner as in Example 61 to obtain a reaction product. The results are shown in Table 4 together with the isolated yield.
- Example 67-72 As organic halides and organic carbonyl compounds, the compounds in Table 4 were used, and the amount of each component used was 1.5 equiv for organic halides, 1.5 equiv for metal (magnesium), 3.0 equiv for ether compounds (tetrahydrofuran), and 3.0 equiv for organic carbonyl compounds. A reaction product was obtained by carrying out the reaction in the same manner as in Example 61, except that the amount was adjusted to 0.50 mmol (1.0 equiv). The results are shown in Table 4 together with the isolated yield and NMR yield.
- the organic halides in Table 4 are as follows.
- the organic carbonyl compounds in Table 4 are as follows.
- Example 73 128.3 mg (0.75 mmol, 1.5 equiv) of 4-bromotoluene as an organic halide was placed in a 5 mL stainless steel ball mill jar containing stainless steel balls with a diameter of 10 mm under air. 18.2 mg (0.75 mmol, 1.5 equiv) of magnesium as a metal and 123 ⁇ L (1.5 mmol, 3.0 equiv) of tetrahydrofuran as an ether compound were added.
- the lid of the ball mill jar was closed, the ball mill was mounted, and the mixture was shaken and stirred (30 Hz) at room temperature (30° C.) for 60 minutes to react. After that, when the lid of the ball mill jar was opened and the inside was checked, it was found that a muddy mixture (slurry) of light orange color had been produced. After that, 53.1 mg (0.5 mmol, 1.0 equiv) of benzaldehyde was further added as an organic carbonyl compound. The lid of the ball mill jar was closed, the ball mill was mounted, and the mixture was shaken and stirred (30 Hz) at room temperature (30° C.) for 60 minutes to react.
- reaction mixture was extracted with dichloromethane and dried over magnesium sulfate. After that, inorganic salts were removed by filtration. Dichloromethane was removed by an evaporator to obtain a reaction product (diphenylmethanol). The NMR yield was determined by 1H NMR to be 91%. As a result, a composition containing the halogenated organomagnesium compound and the ether compound was obtained, wherein the content of the ether compound was 0.5 to 10 equivalents per equivalent of the halogenated organomagnesium compound.
- Example 74 to 77 Comparative Example 2
- the compounds shown in Table 5 were used as the organic halogen compound and the ether compound, and the amount of each component used was the same as in Example 73. Obtained.
- the results are shown in Table 5 together with the NMR yield.
- Example 78 157.0 mg (1.00 mmol; 2.0 equiv) of bromobenzene as an organic halide and 60.8 mg (2. 50 mmol; 5.0 equiv), 53.1 mg (0.50 mmol; 1.0 equiv) of benzaldehyde as an organic carbonyl compound, and 123 ⁇ L (1.5 mmol, 3.0 equiv) of tetrahydrofuran as an ether compound were added. The lid of the ball mill jar was closed, the ball mill was mounted, and the mixture was shaken and stirred (30 Hz) at room temperature (30° C.) for 15 minutes to react.
- the reaction mixture was extracted with dichloromethane and dried over magnesium sulfate. After that, inorganic salts were removed by filtration. After removing dichloromethane with an evaporator, the NMR yield was determined by 1H NMR and found to be 91%.
- the target alcohol (diphenylmethanol) was isolated by purifying the crude mixture by silica gel column chromatography. The isolated yield was 93%.
- Example 79 to 83 A reaction product was obtained in the same manner as in Example 78, except that the compounds shown in Table 6 were used as the organic halide and/or organic carbonyl compound. The results are shown in Table 6 together with the isolated yield and NMR yield.
- the organic halides in Table 6 are as follows.
- the organic carbonyl compounds in Table 6 are as follows.
- Example 85 ⁇ Reaction with Weinreb amide> The amount of each component used was 1.5 equiv for organic halides, 1.5 equiv for metals, 3.0 equiv for ether compounds, and 0.50 mmol (1.0 equiv) for electrophiles (Weinreb amide).
- the desired 1-phenylpentan-1-one (43aa) was obtained by reaction in the same manner as in Example 84. NMR yield was 60%.
- the lid of the ball mill jar was opened, and 76.6 mg (0.5 mmol, 1.0 equiv) of 2-naphthonitrile 4c was added.
- the lid of the ball mill jar was closed, the ball mill was mounted, and the mixture was shaken and stirred (30 Hz) at room temperature (30° C.) for 60 minutes to react.
- the reaction mixture was extracted with dichloromethane and dried over magnesium sulfate. After that, inorganic salts were removed by filtration. After removing dichloromethane with an evaporator, the crude mixture was purified by silica gel column chromatography to isolate the desired 1-(naphthalen-2-yl)pentan-1-one (43ac). The isolated yield was 52%.
- Example 87 except that the amount of each component used was 1.5 equiv of organic halide, 1.5 equiv of metal, 3.0 equiv of ether compound and 0.50 mmol (1.0 equiv) of electrophile (nitrile).
- the desired 1-(naphthalen-2-yl)pentan-1-one (43ac) was obtained in the same manner as in . NMR yield was 40%.
- the lid of the ball mill jar was closed, the ball mill was mounted, and the mixture was shaken and stirred (30 Hz) at room temperature (30° C.) for 60 minutes to react. After that, the lid of the ball mill jar was opened, and 85.3 mg (0.5 mmol, 1.0 equiv) of chlorodimethylphenylsilane (42d) and 23.8 mg (0.125 mmol, 0.25 equiv) of copper iodide were added.
- the lid of the ball mill jar was closed, the ball mill was mounted, and the mixture was shaken and stirred (30 Hz) at room temperature (30° C.) for 60 minutes to react. After completion of the reaction, the reaction mixture was extracted with dichloromethane and dried over magnesium sulfate.
- Example 90 ⁇ Reaction with chlorosilane> Example 89 except that the amount of each component used was 2.0 equiv for organic halide, 5.0 equiv for metal, 3.0 equiv for ether compound, and 0.50 mmol (1.0 equiv) for electrophile (chlorosilane).
- the desired dimethyldiphenylsilane (43bd) was obtained by reacting in the same manner as in . The isolated yield was 48%.
- the organic halides (41a, 41b), electrophiles (42a, 42b, 42c and 42d) and reaction products (43aa, 43ab, 43ac and 43bd) used in Examples 84-90 are as follows, respectively. .
- Example 91 137 mg (1.0 mmol; 3.0 equiv) of 1-bromobutane (51a) as an organic halide and 60.8 mg of magnesium as a metal ( 2.5 mmol; 7.5 equiv), and 123 ⁇ L (1.5 mmol; 4.5 equiv) of tetrahydrofuran as an ether compound were added.
- the lid of the ball mill jar was closed, the ball mill was mounted, and the mixture was shaken and stirred (30 Hz) at room temperature (30° C.) for 60 minutes to react.
- Example 92-99 A reaction product was obtained in the same manner as in Example 91, except that the compounds shown in Table 7 were used as the organic halide and/or sulfonate compound. The results are shown in Table 7 together with the isolated yield.
- Example 100 to 108 As the organic halide and / or sulfonic acid ester compound, the compounds in Table 7 are used, and the amount of each component used is 1.5 equiv for the organic halide, 1.5 equiv for the metal (magnesium), 3.0 equiv for the ether compound (tetrahydrofuran) and A reaction product was obtained in the same manner as in Example 91, except that the sulfonate ester compound was adjusted to 0.33 mmol (1.0 equiv). The results are shown in Table 7 together with the isolated yield and NMR yield.
- the organic halides in Table 7 are as follows.
- the sulfonic acid ester compounds in Table 7 are as follows.
- Example 109 ⁇ An organic halide, a metal or metal compound, a sulfonic acid ester compound, and a nickel catalyst are combined in the presence of 0.5 to 10.0 equivalents of an ether compound with respect to 1 equivalent of the organic halide, and a mechanochemical method is performed.
- Coupling method > 137.0 mg (1.0 mmol) of 1-bromobutane as an organic halide, 60.8 mg (2.5 mmol) of magnesium as a metal, and 98.5 mg (0.33 mmol) of 2-naphthyl tosylate as a sulfonic acid ester compound (tosylal compound), and 10 mol% of [1,2-bis(diphenylphosphino)ethane]nickel(II) dichloride (( 17.4 mg (0.033 mmol) of dppe)NiCl 2 ) and 123 ⁇ L (1.5 mmol) of tetrahydrofuran as an ether compound were added.
- the lid of the ball mill jar was closed, the ball mill was mounted, and the mixture was shaken and stirred (30 Hz) at room temperature (30° C.) for 90 minutes to react. After completion of the reaction, the reaction mixture was extracted with dichloromethane and dried over magnesium sulfate. After that, inorganic salts were removed by filtration. After removing dichloromethane with an evaporator, the NMR yield of the target 2-n-butyl-naphthalene was determined by 1H NMR. NMR yield was 43%.
- Example 110 157.0 mg (1.00 mmol; 2.0 equiv) of bromobenzene and 60.8 mg (2.5 mmol; 5.0 equiv), and 123 ⁇ L (1.5 mmol; 3.0 equiv) of tetrahydrofuran was added as an ether compound.
- the lid of the ball mill jar was closed, the ball mill was mounted, and the mixture was shaken and stirred (30 Hz) at room temperature (30° C.) for 60 minutes to react. After that, the lid of the ball mill jar was opened, and 73.1 mg (0.50 mmol; 1.0 equiv) of benzylideneacetone was added as a conjugated enone compound.
- the lid of the ball mill jar was closed, the ball mill was mounted, and the mixture was shaken and stirred (30 Hz) at room temperature (30° C.) for 60 minutes to react. After completion of the reaction, the reaction mixture was extracted with dichloromethane and dried over magnesium sulfate. After that, inorganic salts were removed by filtration. After removing the dichloromethane with an evaporator, the NMR yield was determined by 1H NMR to find that the 1,2-adduct was 59% and the 1,4-adduct was 8%.
- Example 111 The amount of each component used is an organic halide (bromobenzene) 1.5 equiv, a metal (magnesium) 1.5 equiv, an ether compound (tetrahydrofuran) 3.0 equiv, and a conjugated enone compound (benzylideneacetone) 0.50 mmol (1.0 equiv).
- a reaction product was obtained by carrying out the reaction and purification in the same manner as in Example 110, except that NMR yields determined by 1H NMR were 56% for the 1,2-adduct and 7% for the 1,4-adduct.
- Example 112 A reaction was carried out in the same manner as in Example 110, except that 36.5 mg (0.25 mmol; 1.0 equiv) of benzylideneacetone and 95.2 mg (0.5 mmol; 2.0 equiv) of copper iodide were added. The NMR yield was determined by 1H NMR to obtain a reaction mixture containing 4% 1,2-adduct and 46% 1,4-adduct.
- Example 113 A reaction was carried out in the same manner as in Example 110, except that 73.1 mg (0.5 mmol; 1.0 equiv) of benzylideneacetone and 184.9 mg (0.75 mmol; 1.5 equiv) of cerium chloride were added. NMR yields determined by 1H NMR were 37% for the 1,2-adduct and 6% for the 1,4-adduct.
- Example 114 ⁇ An organic halide, a metal or a metal compound, and a conjugated enone compound are reacted by a mechanochemical method in the presence of 0.5 to 10.0 equivalents of an ether compound with respect to 1 equivalent of the organic halide, addition Reaction method> 157.0 mg (1.00 mmol) of bromobenzene as an organic halide, 60.8 mg (2.5 mmol) of magnesium, a conjugated enone compound, and 104.1 mg (0.5 mmol) of chalcone (1,3-diphenyl-2-propen-1-one) as an ether compound and 123 ⁇ L (1.5 mmol) of tetrahydrofuran as an ether compound were added.
- the lid of the ball mill jar was closed, the ball mill was mounted, and the mixture was shaken and stirred (30 Hz) at room temperature (30° C.) for 60 minutes to react. After completion of the reaction, the reaction mixture was extracted with dichloromethane and dried over magnesium sulfate. After that, inorganic salts were removed by filtration. After removing dichloromethane with an evaporator, the NMR yield was determined by 1H NMR and found to be 60%.
- Example 115 Comparative Example 4
- Example 115 309.2 mg of 4-bromo-p-terphenyl (4-bromo-p-terphenyl: 71a) as an organic halide was added to a 5 mL stainless steel ball mill jar containing stainless steel balls with a diameter of 10 mm under air. 00 mmol; 2.0 equiv), 60.8 mg (2.50 mmol; 5.0 equiv) of magnesium as a metal, and 123 ⁇ L (1.5 mmol, 3.0 equiv) of tetrahydrofuran as an ether compound were added.
- the lid of the ball mill jar was closed, the jar was mounted on the ball mill, and the jar was shaken and stirred (30 Hz) for 60 minutes while being heated with a heat gun so that the internal temperature was 70.degree. After that, the lid of the ball mill jar was opened, and 67.1 mg (0.50 mmol; 1.0 equiv) of 3-phenylpropionaldehyde (72a) was added as an organic carbonyl compound.
- the lid of the ball mill jar was closed, the ball mill was mounted, and the mixture was shaken and stirred (30 Hz) in the air at room temperature (30° C.) for 60 minutes to react.
- the reaction mixture (73aa) was extracted with dichloromethane and dried over magnesium sulfate. After that, inorganic salts were removed by filtration. After removing dichloromethane with an evaporator, the NMR yield was determined by 1H NMR and found to be 42%.
- reaction mixture (73aa) was extracted with dichloromethane and dried over magnesium sulfate. After that, inorganic salts were removed by filtration. After removing dichloromethane with an evaporator, the NMR yield was determined by 1H NMR and found to be less than 1%.
- the organic halide (4-bromo-p-terphenyl: 71a)), the organic carbonyl compound (3-phenylpropionaldehyde: 72a) and the reaction product (73aa) used in Example 115 and Comparative Example 4 are as follows. It is as follows.
- Example 116 Comparative Example 5
- Example 116 157.0 mg (1.00 mmol; 1.0 equiv) of bromobenzene as an organic halide and 24.3 mg (1. 00 mmol; 1.0 equiv), and 164 ⁇ L (2.00 mmol, 2.0 equiv) of tetrahydrofuran was added as an ether compound.
- the lid of the ball mill jar was closed, the ball mill was mounted, and the mixture was shaken and stirred (30 Hz) at room temperature (30° C.) for 60 minutes to react.
- the target organometallic nucleophile PhMgBr phenylmagnesium bromide
- PhMgBr phenylmagnesium bromide
- solution phase 16% tetrahydrofuran solution, about 1 mol / L; commercial product
- Mg K-edge NEXAFS X-ray at Mg-K absorption edge Absorption edge fine structure (NEXAFS)
- C K-edge NEXAFS X-ray absorption edge fine structure at the C—K absorption edge
- Measurements of Mg K-edge NEXAFS were performed using the soft X-ray beamline BL2A of the UVSOR-III synchrotron.
- a gummy sample of PhMgBr prepared by the mechanochemical method was attached to a high-purity indium foil and fixed in a cup-shaped sample holder.
- Samples of PhMgBr prepared in the solution phase were dried by dropping a 1.0 M THF solution of PhMgBr without precipitating MgBr 2 onto a high purity indium foil.
- the sample holder was fixed to a manipulator, placed in a vacuum chamber evacuated to 1 ⁇ 10 ⁇ 6 Pa or less, and carefully prepared and placed in an argon atmosphere.
- Mg K-edge NEXAFS spectra (1250-1400 eV) were acquired in total electron yields (TEYs) under an argon atmosphere by measuring the drain current of the sample.
- the energy resolution of soft X-rays incident on the Mg K-edge was 0.2 eV in the range of 1300 to 1330 eV, and 1.0 eV in the ranges of 1250 to 1300 eV and 1330 to 1400 eV.
- CK-edge NEXAFS measurements were performed using the soft X-ray beamline BL3U of the UVSOR-III synchrotron. All PhMgBr samples were fixed in stainless steel sample holders and installed in a vacuum chamber evacuated to 1 ⁇ 10 ⁇ 6 Pa or less in the same manner as in the Mg K-edge NEXAFS measurement. C K-edge NEXASF spectra (280-300 eV) were acquired in total electron yields (TEYs) under an argon atmosphere by measuring the drain current of the sample.
- the energy resolution of soft X-rays incident on the CK-edge was 0.05 eV in the range of 283-293 eV, and 0.2 eV in the ranges of 280-283 eV and 293-300 eV.
- Data processing such as indium foil background removal, baseline correction, and normalization of the obtained spectra was performed using the Athena program.
- the lid of the ball mill jar was closed, the ball mill was mounted, and the mixture was shaken and stirred (30 Hz) for 60 minutes while being heated with a heat gun so that the internal temperature was 60° C., and the mixture was reacted. After that, the lid of the ball mill jar was opened, and 1 mL (1 mmol; 2 equiv) of 1.0 M hydrochloric acid was added. The reaction product, naphthalene, was extracted with dichloromethane and dried over magnesium sulfate. After filtering, the dichloromethane was removed by an evaporator, and the NMR yield was determined by 1H NMR to be 32%. Also, the conversion was greater than 99%.
- Example 118 In a 1.5 mL stainless steel ball mill jar containing two 5 mm diameter stainless steel balls, 127 mg (0.5 mmol; 1 equiv) of 1-iodonaphthalene as an aromatic halide and fat 312 mg (2 mmol; 4 equiv) of iodoethane as a group halide, 30 mg (0.75 mmol; 1.5 equiv) of calcium powder (99% purity, particle size 5 mm or less) as a metal, and 196 ⁇ L of tetrahydropyran (THP) as an ether compound. (2 mmol, 4.0 equiv) was added.
- THP tetrahydropyran
- the lid of the ball mill jar was closed, the ball mill was mounted, and the mixture was shaken and stirred (30 Hz) for 60 minutes while being heated with a heat gun so that the internal temperature was 60° C., and the mixture was reacted.
- the reaction product 1-ethylnaphthalene
- dichloromethane was extracted with dichloromethane and dried over magnesium sulfate. After filtering, dichloromethane was removed by an evaporator to obtain a reactive product.
- the NMR yield was determined by 1H NMR to be 80%, and the isolated yield was determined to be 69%.
- Example 119 Except for using 18 mg (0.75 mmol; 1.5 equiv) of magnesium powder as the metal, the reaction and purification were carried out in the same manner as in Example 118 to obtain a reaction product.
- the NMR yield was determined by 1H NMR to be 15%. From this, it can be seen that even if the yield is low and the reaction is difficult when magnesium is used, the reaction can be easily carried out with high yield when calcium is used.
- Example 120 to 135 A reaction product was obtained in the same manner as in Example 118 except that the compounds shown in Table 8 were used as the aromatic halide and the aliphatic halide. Results are shown in Table 8 along with isolated yield and NMR yield.
- Example 136 1 mmol of 1-fluoro-2-iodobenzene as an aromatic halide, 3 mmol of manganese powder as a metal, and tetrahydrofuran (THF ) was added at 2 mmol.
- the lid of the ball mill jar was closed, the ball mill was mounted, and the jar was shaken and stirred (30 Hz) for 180 minutes while being heated with a heat gun so that the internal temperature was 35° C., thereby causing a reaction. After that, when the lid of the ball mill jar was opened, a paste-like substance was produced in the ball mill jar, and manganese powder was not confirmed.
- Example 137-141 A reaction product was obtained in the same manner as in Example 136, except that the compound shown in Table 9 was used as the aromatic halide and the internal temperature was 70°C. The results are shown in Table 9 together with the NMR yield.
- Example 142 ⁇ Effect of ether compound in mechanochemical synthesis of organic manganese reagent> [Example 142] In a 5 mL stainless steel ball mill jar containing 10 mm diameter stainless steel balls, under air, 1 mmol of pentafluoroiodobenzene as an aromatic halide, 3 mmol of manganese powder as a metal, and 207 ⁇ L of dimethyl ether (2 mmol (2 equiv) and compound 221a) below was added.
- the lid of the ball mill jar was closed, the jar was mounted on the ball mill, and the jar was shaken and stirred (30 Hz) for 90 minutes while being heated with a heat gun so that the internal temperature was 35.degree. After that, when the lid of the ball mill jar was opened, a paste-like substance was produced in the ball mill jar, and manganese powder was not confirmed. Subsequently, 2 mmol (2 equiv) of 1-octanal was added into the ball mill jar. The lid of the ball mill jar was closed, the ball mill was mounted, and the mixture was shaken and stirred (30 Hz) in the air at an internal temperature of 35° C. for 30 minutes to cause a reaction.
- reaction product was extracted with dichloromethane and dried over magnesium sulfate. After filtering, dichloromethane was removed by an evaporator to obtain a reactive product.
- the NMR yield was determined by 1H NMR to be 40%.
- Example 143 to 150 A reaction product was obtained in the same manner as in Example 142, except that the amount (2 mmol) of the compound shown in Table 10 was used as the ether compound so as to provide 2 equiv. The results are shown in Table 10 together with the NMR yield.
- the ether compounds in Table 10 are as follows.
- the above (i) is a method through the reduction of manganese halide MnX 2
- the above (ii) is a preparation method using metal Mn and additives, which is difficult to handle and highly reactive activators and additives. is an adjustment method using
- the method for preparing an organomanganese reagent by the mechanochemical method of the present invention is a simple method that does not use difficult-to-handle activators or additives, and is extremely advantageous.
- Comparative Examples 6 to 9 in the conventional solution system, even if metal Mn and a halide are mixed, they do not react and the desired compound cannot be obtained. In this respect as well, the method for preparing an organomanganese reagent by the mechanochemical method of the present invention is extremely advantageous.
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Abstract
Description
特許文献2には、有機臭素化合物を、アルカリ金属水酸化物の存在下でメカノケミカル処理して、脱臭素化する方法が記載されている。
非特許文献2には、ハロゲン化ナフタレンとマグネシウムとを無溶媒条件で、グローブボックス中でボールミルを用いるメカノケミカル法により反応させ、グリニャール試薬を得ることが記載されている。しかし、このグリニャール試薬とケトンとをメカノケミカル法により反応させた場合、予期せぬ反応も起きてしまい副生成物を含む反応混合物しか得ることができなかったとされている。
非特許文献3には、フルオロナフタレン、マグネシウム及び塩化鉄を無溶媒条件で、グローブボックス中でボールミルを用いるメカノケミカル法により反応させることが記載されている。しかし、カップリング反応物のビナフタレンの収率は20%台と非常に低い。
しかし、有機金属求核剤の製造に際しては、酸素及び水分(湿分)の影響を軽減するため、大掛かりな密閉空間装置で希ガス等を用いた不活性雰囲気とすることや、大量の乾燥有機溶媒(無水有機溶媒)を使用することが必要である。また、金属試薬表面の酸化被膜の除去等による反応試薬の活性化手段等についても考慮する必要がある。さらに、有機金属求核剤の取扱い、保管に際しては、Schlenk平衡等について考慮する必要がある。このため、環境負荷及び反応設備のコスト面等で改善が望まれていた。
また、グリニャール試薬は反応性に優れた有機金属求核剤であるものの、基質により反応収率が低い場合があった。
本発明が解決しようとする第2の課題は、有機金属求核剤と各種有機求電子剤との反応を、ワンポット方式等の効率的で簡便な手段で行うことができ、コスト面で有利な反応方法を提供することである。
本発明が解決しようとする第3の課題は、より反応性に優れた有機金属求核剤の簡便な製造方法を提供することである。
本発明者らの検討の結果、(a)有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物との反応をボールミル中で行う際、反応系中にごく少量のエーテル化合物を添加することにより、目的の有機求核剤(有機マグネシウム求核剤/グリニャール試薬等)を、空気中、無溶媒条件下で効率よく生成し得ること、(b)このように調製した有機求核剤は、ワンポット方式でアルデヒドやケトン等の種々の求電子剤と反応し、対応する生成物を与えること、(c)このように調製した有機求核剤は、Ni触媒を用いたカップリング反応等の各種の反応にも応用できること、を見出し、本発明を完成させるに至った。
[項1]
有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物とを、有機ハロゲン化物1当量に対して0.5~10.0当量のエーテル化合物の存在下で、メカノケミカル法により反応させる、有機金属求核剤の製造方法。
[項2]
有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物とを、有機ハロゲン化物1当量に対して0.5~10.0当量のエーテル化合物の存在下で、メカノケミカル法により反応させて有機金属求核剤を製造し、さらに有機カルボニル化合物を加えてメカノケミカル法により反応させる、アルコールの製造方法。
[項3]
有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物と、有機カルボニル化合物とを、有機ハロゲン化物1当量に対して0.5~10.0当量のエーテル化合物の存在下で、メカノケミカル法により反応させる、アルコールの製造方法。
[項4]
有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物とを、有機ハロゲン化物1当量に対して0.5~10.0当量のエーテル化合物の存在下で、メカノケミカル法により反応させて有機金属求核剤を製造し、さらに求電子剤を加えてメカノケミカル法により反応させる、付加反応方法。
[項5]
有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物と、求電子剤とを、有機ハロゲン化物1当量に対して0.5~10.0当量のエーテル化合物の存在下で、メカノケミカル法により反応させる、付加反応方法。
[項6]
有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物とを、有機ハロゲン化物1当量に対して0.5~10.0当量のエーテル化合物の存在下で、メカノケミカル法により反応させて有機金属求核剤を製造し、さらにニッケル触媒及びスルホン酸エステル化合物を加えてメカノケミカル法により反応させる、カップリング反応方法。
[項7]
有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物と、スルホン酸エステル化合物とを、有機ハロゲン化物1当量に対して0.5~10.0当量のエーテル化合物及びニッケル触媒の存在下で、メカノケミカル法により反応させる、カップリング反応方法。
[項8]
有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物とを、有機ハロゲン化物1当量に対して0.5~10.0当量のエーテル化合物の存在下で、メカノケミカル法により反応させて有機金属求核剤を製造し、さらに共役エノン化合物を加えてメカノケミカル法により反応させる、付加反応方法。
[項9]
有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物と、共役エノン化合物とを、有機ハロゲン化物1当量に対して0.5~10.0当量のエーテル化合物の存在下で、メカノケミカル法により反応させる、付加反応方法。
[項10]
項1に記載の方法により得られ、ハロゲン化有機金属化合物とエーテル化合物を含み、前記エーテル化合物の含有量が前記ハロゲン化有機金属化合物1当量に対して0.5~10当量である、組成物。
[項11]
項1に記載の方法により得られ、少なくともハロゲン化有機金属化合物とエーテル化合物から構成される、下記式(A):
[R11-(MX)p]q-rE ・・(A)
(式中、R11はハロゲン化有機金属化合物由来のp価の有機基、Mはハロゲン化有機金属化合物由来の金属、Xはハロゲンであり、Eはエーテル化合物である。R11、M、X及びEが複数ある場合、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。pは1以上の整数、qは2以上の数、rは0より大きい数である。)
で表される、ハロゲン化有機金属化合物-エーテル化合物錯体。
[項12]
少なくともハロゲン化有機金属化合物とエーテル化合物から構成される、下記式(A):
[R11-(MX)p]q-rE ・・(A)
(式中、R11はハロゲン化有機金属化合物由来のp価の有機基、Mはハロゲン化有機金属化合物由来の金属、Xはハロゲンであり、Eはエーテル化合物である。R11、M、X及びEが複数ある場合、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。pは1以上の整数、qは2以上の数、rは0より大きい数である。)
で表される、ハロゲン化有機金属化合物-エーテル化合物錯体。
[項13]
エーテル化合物に対する20℃での溶解度が1.0mol/L未満の有機ハロゲン化物を用い、項1に記載の方法により得られる、有機金属求核剤。
本発明により、有機金属求核剤と各種有機求電子剤との反応を、ワンポット方式等の効率的で簡便な手段で行うことができ、コスト面で有利な反応方法が提供される。
本発明により、より反応性に優れた有機金属求核剤の簡便な製造方法が提供される。
本発明の第2の実施態様は、有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物とを、有機ハロゲン化物1当量に対して0.5~10.0当量のエーテル化合物の存在下で、メカノケミカル法により反応させ、さらに有機カルボニル化合物を加えてメカノケミカル法により反応させる、アルコールの製造方法である。
本発明の第3の実施態様は、有機ハロゲン化物、金属又は金属化合物、及び有機カルボニル化合物を、有機ハロゲン化物1当量に対して0.5~10.0当量のエーテル化合物の存在下で、メカノケミカル法により反応させる、アルコールの製造方法である。
本発明の第4の実施態様は、有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物と、求電子剤と、有機ハロゲン化物1当量に対して0.5~10.0当量のエーテル化合物とを含む反応成分を、メカノケミカル法により反応させる、付加反応方法である。
第4の実施態様のうち、本発明の第4-1の実施態様は、有機ハロゲン化物と金属又は金属化合物とを、有機ハロゲン化物1当量に対して0.5~10.0当量のエーテル化合物の存在下で、メカノケミカル法により反応させ、さらに求電子剤を加えてメカノケミカル法により反応させる、付加反応方法である。
第4の実施態様のうち、本発明の第4-2の実施態様は、有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物と、求電子剤とを、有機ハロゲン化物1当量に対して0.5~10.0当量のエーテル化合物の存在下で、メカノケミカル法により反応させる、付加反応方法である。
第5の実施態様のうち、本発明の第5-1の実施態様は、有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物とを、有機ハロゲン化物1当量に対して0.5~10.0当量のエーテル化合物の存在下で、メカノケミカル法により反応させ、さらにニッケル触媒及びスルホン酸エステル化合物を加えてメカノケミカル法により反応させる、カップリング反応方法である。
第5の実施態様のうち、本発明の第5-2の実施態様は、有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物と、スルホン酸エステル化合物とを、有機ハロゲン化物1当量に対して0.5~10.0当量のエーテル化合物及びニッケル触媒の存在下で、メカノケミカル法により反応させる、カップリング反応方法である。
本発明の第6の実施態様は、有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物と、共役エノン化合物と、有機ハロゲン化物1当量に対して0.5~10.0当量のエーテル化合物とを含む反応成分を、メカノケミカル法により反応させる、付加反応方法である。
第6の実施態様のうち、本発明の第6-1の実施態様は、有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物とを、有機ハロゲン化物1当量に対して0.5~10.0当量のエーテル化合物の存在下で、メカノケミカル法により反応させ、さらに共役エノン化合物を加えてメカノケミカル法により反応させる、付加反応方法である。
第6の実施態様のうち、本発明の第6-2の実施態様は、有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物と、共役エノン化合物とを、有機ハロゲン化物1当量に対して0.5~10.0当量のエーテル化合物の存在下で、メカノケミカル法により反応させる、付加反応方法である。
本発明の第7の実施態様は、有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物とを、有機ハロゲン化物1当量に対して0.5~10.0当量のエーテル化合物の存在下で、メカノケミカル法により反応させる方法により得られ、ハロゲン化有機金属化合物とエーテル化合物を含み、エーテル化合物の含有量がハロゲン化有機金属化合物1当量に対して0.5~10当量である、組成物である。
本発明の第8の実施態様は、少なくともハロゲン化有機金属化合物とエーテル化合物から構成される、下記式(A):
[R11-(MX)p]q-rE ・・(A)
(式中、R11はハロゲン化有機金属化合物由来のp価の有機基、Mはハロゲン化有機金属化合物由来の金属、Xはハロゲンであり、Eはエーテル化合物である。R11、M、X及びEが複数ある場合、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。pは1以上の整数、qは2以上の数、rは0より大きい数である。)
で表される、ハロゲン化有機金属化合物-エーテル化合物錯体である。
本発明の第9の実施態様は、エーテル化合物に対する20℃での溶解度が1.0mol/L未満の有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物とを、有機ハロゲン化物1当量に対して0.5~10.0当量のエーテル化合物の存在下で、メカノケミカル法により反応させて得られる、有機金属求核剤である。
以下、本発明の各態様について、詳細に説明する。
本発明の第1の実施態様は、有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物とを、有機ハロゲン化物1当量に対して0.5~10.0当量のエーテル化合物の存在下で、メカノケミカル法により反応させる、有機金属求核剤の製造方法である。
本発明の有機金属求核剤の製造方法に用いられる有機ハロゲン化物は、下記の式(I)で表される化合物(I)である。
A1-Xm (I)
(式中、
A1は、置換基を有していてもよいm価の芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよいm価の芳香族複素環基、置換基を有していてもよいm価の脂肪族炭化水素基、又は置換基を有していてもよいm価の不飽和脂肪族炭化水素基のいずれかを表す。
Xは、各々独立して、F(フッ素)、Cl(塩素)、Br(臭素)又はI(ヨウ素)を表す。
mは、Xの数で1以上の整数を表す。)
化合物(I)は、1種を単独で又は2種以上を組み合わせて用いることができる。
化合物(I)は、市販品をそのまま又は精製して用いることができる。
{置換基を有していてもよいm価の芳香族炭化水素基}
A1における置換基を有していてもよいm価の芳香族炭化水素基の炭素数は特に限定されず、例えば6~60、好ましくは6~40、より好ましくは6~30である。
m価の芳香族炭化水素基において、mは1以上の整数であり、例えば1~10、好ましくは1~6、より好ましくは1~4である。
A1における置換基を有していてもよいm価の芳香族炭化水素基において、m=1である1価の芳香族炭化水素基としては、例えば、フェニル基、ナフチル基、アントラセニル基(又はアントラセン基)、フェナントレニル基(又はフェナントレン基)、ビフェニル基、ターフェニル基、ピレニル基(又はピレン基)、ペリレニル基(又はペリレン基)、トリフェニレニル基(又はトリフェニレン基)、フルオレニル基等があげられる。
また、A1における置換基を有していてもよいm価の芳香族炭化水素基において、mが2以上の整数であるm価の芳香族炭化水素基としては、例えば、前記1価の芳香族炭化水素基中の芳香環から、m-1個の水素を除いたものがあげられる。
A1における置換基を有していてもよいm価の芳香族複素環基の炭素数は特に限定されず、例えば4~60、好ましくは4~40、より好ましくは4~30である。
A1におけるm価の芳香族複素環基において、mは1以上の整数であり、例えば1~10、好ましくは1~6、より好ましくは1~4である。
A1における置換基を有していてもよいm価の芳香族複素環基において、m=1である1価の芳香族複素環基としては、例えば、チオフェニル基(チオフェン基又はチエニル基)、チエニレニル基(又はチオフェンジイル基)、ベンゾチエニル基(ベンゾチオフェン基)、ジベンゾチエニル基(ジベンゾチオフェン基)、フェニルジベンゾチエニレニル基及びジベンゾチエニレニルフェニル基等の含硫黄ヘテロアリール基;フラニル基(又はフラン基)、ベンゾフラニル基(ベンゾフラン基)、ジベンゾフラニル基(ジベンゾフラン基)、フェニルジベンゾフラニル基及びジベンゾフラニルフェニル基等の含酸素ヘテロアリール基;ピリジル基(又はピリジン基)、ピリジレニル基(又はピリジンジイル基)、ピリミジニル基(又はピリミジン基)、ピラジル基(又はピラジン基)、キノリル基(又はキノリン基)、イソキノリル基(又はイソキノリン基)、カルバゾリル基(又はカルバゾール基)、9-フェニルカルバゾリル基、アクリジニル基(又はアクリジン基)、キナゾリル基(又はキナゾリン基)、キノキサリル基(又はキノキサリン基)、1,6-ナフチリジニル基、1,8-ナフチリジニル基及びポルフィリン基(又はポルフィリン環)等の含窒素ヘテロアリール基;ベンゾチアゾリル基(又はベンゾチアゾール基)、ベンゾチアジアゾール基等の二種以上のヘテロ原子(例えば、窒素と硫黄)を含むヘテロアリール基を含む。さらに、ピロール基、シロール基、ボロール基、ホスホール基、セレノフェン基、ゲルモール基、インドール基、インデン基、ベンゾシロール基、ベンゾボロール基、ベンゾホスホール基、ベンゾセレノフェン基、ベンゾゲルモール基、ジベンゾシロール基、ジベンゾボロール基、ジベンゾホスホール基、ジベンゾセレノフェン基、ジベンゾゲルモール基、ジベンゾチオフェン5-オキシド基、9H-フルオレン-9-オン基、ジベンゾチオフェン5,5-ジオキシド基、アザベンゾチオフェン基、アザベンゾフラン基、アザインドール基、アザインデン基、アザベンゾシロール基、アザベンゾボロール基、アザベンゾホスホール基、アザベンゾセレノフェン基、アザベンゾゲルモール基、アザジベンゾチオフェン基、アザジベンゾフラン基、アザカルバゾール基、アザフルオレン基、アザジベンゾシロール基、アザジベンゾボロール基、アザジベンゾホスホール基、アザジベンゾセレノフェン基、アザジベンゾゲルモール基、アザジベンゾチオフェン5-オキシド基、アザ-9H-フルオレン-9-オン基、アザジベンゾチオフェン5,5-ジオキシド基、ピリダジン基、トリアジン基、フェナントロリン基、ピラゾール基、イミダゾール基、トリアゾール基、オキサゾール基、イソオキサゾール基、チアゾール基、イソチアゾール基、オキサジアゾール基、チアジアゾール基、ベンゾピラゾル基、ベンゾイミダゾール基、ベンゾオキサゾール基、ベンゾオキサジアゾール基、5,6,7,8-テトラヒドロイソキノリン基、5,6,7,8-テトラヒドロキノリン基等があげられる。
また、A1における置換基を有していてもよいm価の芳香族複素環基において、mが2以上の整数であるm価の芳香族複素環基としては、例えば、前記1価の芳香族複素環基中の芳香環から、m-1個の水素を除いたものがあげられる。また、ベンゾ[1,2-c:4,5-c′]ビス[1,2,5]チアジアゾール骨格(ベンゾビスチアジアゾール基)等があげられる。
A1における置換基を有していてもよいm価の脂肪族炭化水素基の炭素数は特に限定されず、例えば1~60、好ましくは1~40、より好ましくは1~30である。
A1におけるm価の脂肪族炭化水素基において、mは1以上の整数であり、例えば1~10、好ましくは1~6、より好ましくは1~4である。
A1における置換基を有していてもよいm価の脂肪族炭化水素基において、m=1である1価の脂肪族炭化水素基としては、例えば、アルキル基、シクロオレフィン基等の飽和脂肪族炭化水素基があげられる。
また、A1における置換基を有していてもよいm価の脂肪族炭化水素基において、mが2以上の整数であるm価の脂肪族炭化水素基としては、例えば、前記1価の脂肪族炭化水素基から、m-1個の水素を除いたものがあげられる。
A1におけるm価の不飽和脂肪族炭化水素基において、mは1以上の整数であり、例えば1~10、好ましくは1~6、より好ましくは1~4である。
A1における置換基を有していてもよいm価の不飽和脂肪族炭化水素基において、m=1である1価の芳香族炭化水素基としては、例えば、アルケニル基、アルキニル基等があげられる。
また、A1における置換基を有していてもよいm価の不飽和脂肪族炭化水素基において、mが2以上の整数であるm価の不飽和脂肪族炭化水素基としては、例えば、前記1価の不飽和脂肪族炭化水素基から、m-1個の水素を除いたものがあげられる。
A1における置換基を有していてもよいm価の芳香族炭化水素基、置換基を有していてもよいm価の芳香族複素環基、置換基を有していてもよいm価の脂肪族炭化水素基、又は置換基を有していてもよいm価の不飽和脂肪族炭化水素基が有していてもよい置換基は、本発明が目的とする反応を行える限り特に制限されない。
置換基としては、例えば、炭素数1~24、好ましくは1~18、より好ましくは1~12、さらに好ましくは1~8のアルキル基(例えば、メチル基、エチル基、n-プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、tert-ブチル基、ペンチル基、ヘキシル基、オクチル基等);炭素数1~24、好ましくは1~18、より好ましくは1~12、さらに好ましくは1~8のアルコキシ基(例えば、メトキシ基、エトキシ基、n-プロポキシ基、イソプロポキシ基、n-ブトキシ基、イソブトキシ基、tert-ブトキシ基、ペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基等);炭素数3~24、好ましくは3~18、より好ましくは3~12、さらに好ましくは3~8のシクロアルキル基(例えば、シクロプロピルオキシ基、シクロブチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等);炭素数1~24、好ましくは1~18、より好ましくは1~12、さらに好ましくは1~8のアルケニル基(例えば、エテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、オクテニル基等);炭素数1~24、好ましくは1~18、より好ましくは1~12、さらに好ましくは1~8のアルキニル基(例えば、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、オクチニル基等);炭素数5~24、好ましくは5~18、より好ましくは5~12、さらに好ましくは5~8のアリール基(例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基等);炭素数7~24、好ましくは7~19、より好ましくは7~13、さらに好ましくは7~9のアリールアルキル基(例えば、モノフェニルメチル基、モノフェニルプロピル基、トリフェニルメチル基等);炭素数5~24、好ましくは5~18、より好ましくは5~12、さらに好ましくは5~8のアリールオキシ基(例えば、フェノキシ基、ナフチルオキシ基、ビフェニルオキシ基等);炭素数4~24、好ましくは4~18、より好ましくは4~12、さらに好ましくは4~8のヘテロアリール基(例えば、チオフェニル基、フラニル基、カルバゾール基、ベンゾチオフェニル基、ベンゾフラニル基、インドリル基、ピロリル基、ピリジル基等);炭素数1~24、好ましくは1~18、より好ましくは1~12、さらに好ましくは1~8のアシル基(例えば、アセチル基、プロピオニル基、ブタノイル基、ペンタノイル基、ヘプタノイル基並びにそのアシル基に含まれるカルボニル基が、エステル基又はアミド基で置換された基等);炭素数1~24、好ましくは1~18、より好ましくは1~12、さらに好ましくは1~8のアミノ基(例えば、ジフェニルアミノ基、ジメチルアミノ基等);フッ素、炭素数1~30、好ましくは1~12のフッ素含有炭化水素基等のフッ素含有基;シアノ基、ニトロ基等からなる群より選ばれる1種以上があげられる。
置換基同士は、相互に架橋していてもよく、置換基全体で、環状構造(芳香族基)を形成してもよい。置換基は、さらに置換基を有してよい。
Xは、各々独立して、F(フッ素)、Cl(塩素)、Br(臭素)又はI(ヨウ素)を表す。
このうち、反応性や取扱性等の点から、Cl(塩素)、Br(臭素)又はI(ヨウ素)が好ましい。
化合物(I)中のXの数は、1以上であれば特に制限されない。例えば1~6、好ましくは1~4、より好ましくは1~3である。
本発明において、化合物(I)中のXの数mは、整数であって、少なくとも1つが金属又は金属化合物と反応して有機金属求核剤を形成し得る範囲であれば特に制限されない。例えば1~10、好ましくは1~8、より好ましくは1~6、さらに好ましくは1~4である。
化合物(I)における式(I)中のA1として、具体的には、例えば、下記の基が例示できる。
ナフチル基、アリール(例えば、フェニル等)ナフチル基、アルキレン(例えば、エチレン等)架橋を有するナフチル基、アリーレン(例えば、フェニレン等)架橋を有するナフチル基等のナフチル基;
フェナントレニル基;
アントラセニル基、アリール(例えば、フェニル等)アントラセニル基、ジアリール(例えば、ジナフチル等)アントラセニル基、ジアリールボリル(例えば、ビス(トリアルキルフェニル)ボリル等)アントラセニル基等のアントラセニル基;
ピレニル基、アルキル(例えば、tert-ブチル等)ピレニル基等のピレニル基;
ビフェニル基、アルキレン(例えば、プロピレン、イソプロピレン等)架橋を有するビフェニル基等のビフェニル基;
ターフェニル基、テトラアリール(例えば、テトラフェニル等)基、ペンタアリール基等のポリフェニル基;
トリフェニレニル基;
2-アリール(例えば、フェニル等)エテニルフェニル基、1,2,2-トリアリール(例えば、トリフェニル等)エテニルフェニル基、2-アリール(例えば、フェニル等)エチニルフェニル基、フェニル基、アルキル(例えば、メチル)フェニル基、ジアルキル(例えば、ジメチル)フェニル基、アルコキシ(例えば、メトキシ)フェニル基、ジアルキルアミノ(例えば、ジメチルアミノ)フェニル基、ジアリール(例えば、ジフェニル)アミノフェニル基、パーフルオロアルキル(例えば、トリフルオロメチル)フェニル基、アルキル(例えば、エチル)オキシカルボニルフェニル基、アルカノイル(例えば、アシル)フェニル基等のフェニル基;
アリール(例えば、フェニル等)置換カルバゾリル基;
アントラセン-9.10-ジオン基;
アリール(例えば、フェニル等)置換チエニル基、チオフェン基、ベンゾチアジアゾール基;
メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基、n-ペンチル基、n-ヘキシル基、n-オクチル基等の炭素数1~20の直鎖又は分岐アルキル基;
シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基等の炭素数3~20の環状アルキル基;
エテニル基(ビニル基)、プロペニル基(アリル基)、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、オクテニル基、エチニル基、プロピニル基、ブチニル基、ペンチニル基、ヘキシニル基、オクチニル基等の炭素数2~20の不飽和脂肪族基
これらの1価の基から、1つ以上の水素を除いた2価以上の基
金属又は金属化合物は、有機ハロゲン化物と反応し、有機金属求核剤を形成し得るものであれば、特に限定されない。金属としては、例えば、アルカリ土類金属、アルカリ金属、遷移金属、亜鉛、アルミニウム、インジウム、スズ、ビスマス、ホウ素、ケイ素、ガリウム、ゲルマニウム、アンチモン、鉛、希土類元素金属からなる群より選ばれる1種類以上があげられる。金属化合物としては、これらの金属の塩(塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、炭酸塩等)、これらの金属の酸化物等からなる群より選ばれる1種類以上があげられる。
このうち、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、リチウム、マンガン、パラジウム、チタン、亜鉛、アルミニウム、ビスマス、インジウム、サマリウム、これらの金属の塩、これらの金属の酸化物等からなる群より選ばれる1種類以上が好ましい。
エーテル化合物は、分子内にエーテル結合(-O-)を1つ以上有する化合物であり、有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物との反応に際して不活性の化合物であれば、特に限定されない。
例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、t-ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、ジメトキシエタン、1,4-ジオキサン、アニソール、アセトキシ-2-エトキシエタン、プロピレングリコールモノメチルエーテルアセテート、エチレングリコールジメチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル、1-メトキシ-1,1,2,2-テトラフルオロエタン、1-エトキシ-1,1,2,2-テトラフルオロエタン等からなる群より選ばれる1種類以上があげられる。
有機溶媒としては、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンデュレン、デカリン等の芳香族系溶媒;ヘキサン、ペンタン、ヘプタン等の脂肪族系溶媒;メタノール、エタノール、n-プロパノ-ル、イソプロパノール、1-ブタノール、1,1-ジメチルエタノール、tert-ブタノール、2-メトキシエタノール、エチレングリコール等のアルコール系溶媒;ジクロロメタン、クロロホルム、四塩化炭素、クロロベンゼン、1,2-ジクロロベンゼン等のハロゲン化炭化水素系溶媒;アセトニトリル、N,N’-ジメチルホルムアミド、N,N’-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリドン、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等;ピリジン等からなる群より選ばれる1種以上があげられる。
メカノケミカル法は、反応物質(特に、固体の反応物質)に対して、せん断、圧縮、延伸、摩砕、摩擦、混練、混合、分散、解砕、振とう等の方法により機械的エネルギーを加えることにより、反応物質を活性化させ、構造変化、相転位、反応性、吸着性、触媒活性などを与える処理方法である。これにより、表面の活性化、表面積の増加、格子欠陥の増加、結晶粒子の大きさの減少や無定形化等も期待できる。
メカノケミカル法のための装置は、前記の方法により機械的エネルギーを加えることができる装置であれば、特に限定されない。
そのような装置として、例えば、
ボールミル、ロッドミル、ジェットミル、SAGミル等の粉砕機;
回転式石臼、擂潰機(らいかいき)等の磨砕機;
水平円筒型、V型、二重円錐型、正方立方体型、S型及び連続V型等の(水平軸回転)容器回転型混合装置;
水平円筒型、V型、二重円錐型及びボールミル型等の(邪魔板羽根付き)容器回転型混合装置;
ロッキング型及びクロスロータリー型等の(回転振動)容器回転型混合装置;
リボン型、パドル型、単軸ロータ型及びバグ・ミル型等の(水平軸回転)固定容器型混合装置;
リボン型、スクリュー型、遊星型、タービン型、高速流動型、回転円盤型及びマーラー型等の(垂直軸回転)固定容器型混合装置;
振動ミル型及びふるい等の(振動)固定容器型混合装置;
不均一流動層、旋回流動層、上昇管付き型及びジョットポンプ型等の(流動化)流体運動型混合装置;
重力型及びスタティックミキサー等の(重力)流体運動型混合装置;
二軸型混練機、一軸型混練機、ミキサー、ロールミル等の混練機;
等からなる群より選ばれる1種以上があげられる。
本発明においては、ボールミル等の粉砕機、摩砕機、混合装置、混練機等が好ましく用いられる。
例えば、ボールミルを用いる場合には、振とうを5Hz以上、好ましくは10Hz以上、より好ましくは20Hz以上で行うことができる。
それぞれの原料化合物に機械的エネルギーが付与されると、機械的エネルギーを吸収することで、原料化合物の表面が活性化される。これにより、活性化しエネルギーを有する表面の間で化学反応が生起し、原料化合物分子間での反応につながると考えられる。例えば、ボールミルを用いた場合、原料化合物への機械的エネルギーの付与により、原料化合物表面が削られて活性化する(不活性な表面が除去される)こととなる。
本発明の反応条件は、有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物とが反応することで、有機金属求核剤が形成され得る条件であれば、特に限定されない。
反応温度(混合時の反応容器内温度)は、-50℃~500℃とできる。本発明においては、加熱することなく室温(23℃)付近で行うことができる。また、ヒートガン等の加熱装置を用いることで、反応容器内(反応系)を所望の温度に加熱してもよい。
反応温度を-50℃~500℃に制御する方法は特に限定されないが、化学反応を行う際に用いられる温度制御方法を用いることができる。例えば、液体窒素等に反応容器を浸漬することで反応容器内の温度を制御する方法、温風を用いて反応容器内の温度を制御する方法、反応容器を所定の温度の熱媒体で覆い反応容器内の温度を制御する方法、発熱体を設けて反応容器内温度を制御する方法等があげられる。
本発明においては、ヒートガンにより発生させた温風を反応容器に当て反応容器内の温度を制御する方法が、安全性や温度制御操作の容易性の観点等から好ましい。
圧力は特に限定されず、任意の圧力下で反応を行うことができる。その際、減圧装置や加圧装置を用いることができる。本発明においては、加圧及び減圧することなく反応を行うことができる。
反応雰囲気(混合時の反応容器内の雰囲気)は、特に限定されず、有機ハロゲン化物や金属の種類や各々の量、反応温度等を考慮し、適宜定めることができる。
例えば、特に雰囲気調整を行わず、大気雰囲気で行うことができる。また、窒素、ヘリウム、ネオン、アルゴン等の不活性ガス雰囲気で行うことができる。
通常、有機金属求核剤の代表例であるグリニャール試薬の合成に際しては、不活性雰囲気下酸素及び水分を避ける条件で行われるが、本発明は、不活性雰囲気下にする必要がなく、酸素や水分の厳密な管理が必要でない点で有利である。
反応時間(混合時間;機械的手段による処理を行う時間)は、特に限定されず、有機ハロゲン化物や金属の種類や各々の量、反応温度等を考慮し、適宜定めることができる。
例えば、1分以上、好ましくは3分以上、より好ましくは5分以上とできる。反応時間の上限は特に限定されないが、例えば、10時間以下、好ましくは5時間以下、より好ましくは3時間以下とできる。
反応容器に有機ハロゲン化物、金属及びエーテル化合物の各成分を投入する順序は、特に限定されない。また、投入手段についても、特に限定されない。
反応終了後、得られた反応生成物を、必要に応じて精製してもよい。精製方法は、特に制限されず、例えば、濾過、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、溶媒による洗浄等の方法が用いられる。
本発明で用いられる反応装置に備えられている反応容器は、化合物の反応装置に備えることができる各種の反応容器であれば特に限定されず、有機ハロゲン化物、金属及びエーテル化合物、反応生成物の各々の種類や各々の量、反応温度、雰囲気、反応圧力等を考慮して、適宜定めることができる。例えば、本発明において、機械的に混合処理を行う装置(例えば、ボールミル等)を用いる場合には、ボールミルジャー等を反応容器として用いることができる。
本発明の反応装置に備えられている反応容器内の収容物を撹拌する手段は、化合物の反応装置に備えることができる各種の撹拌手段であれば特に限定されない。本発明においては、前記<メカノケミカル法>に記載した、機械的に混合処理を行う装置による手段を用いることができる。機械的に混合処理を行う装置としては、例えば、ボールミルが好ましく用いられる。
本発明で用いられる反応装置は、さらに、計量手段、減圧又は加圧手段、雰囲気調整手段(気体導入又は排出手段)、各種成分の投入手段、各種成分・反応生成物の取出手段、精製手段、分析手段等の化合物の反応装置に備えることができる各種の手段を備えていてもよい。
第1の実施態様で製造される有機金属求核剤としては、種々のものがあげられる。このうち、特に好ましくは、グリニャール試薬(有機マグネシウムクロリド、有機マグネシウムブロミド、有機マグネシウムアイオダイト)、有機カルシウム試薬(“Heacy”Grignard試薬)、有機マンガン試薬があげられる。
本発明者らは、実施例116においてメカノケミカル法で作製したPhMgBrと、溶液相で作製したPhMgBrについて、そのMg-K 吸収端におけるX線吸収端微細構造(NEXAFS)及びC-K 吸収端におけるX線吸収端微細構造の測定を行い、各スペクトルを比較した。
その結果、図1及び図2に示すように、実施例116においてメカノケミカル法で作製したPhMgBrと、溶液相で作製したPhMgBrのMg-K及びC-K NEXAFSスペクトルが良好に近似していることから、メカノケミカル法で作製したものと溶液相で作製したものは、いずれも、炭素-マグネシウム結合を有するほぼ同様の有機マグネシウム種であることがわかる。さらに、C-K NEXAFSスペクトルにおいて、285.7eV及び287.7eVに強い1s-π*遷移ピークが観測されており、出発物質であるブロモベンゼンのC-Br結合が変化して炭素-マグネシウム結合が形成されたことが裏付けられている。
本発明の第2の実施態様は、有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物とを、有機ハロゲン化物1当量に対して0.5~10.0当量のエーテル化合物の存在下で、メカノケミカル法により反応させ、さらに有機カルボニル化合物を加えてメカノケミカル法により反応させる、アルコールの製造方法である。
第2の実施態様において、有機ハロゲン化物、金属又は金属化合物、及びエーテル化合物は、第1の実施態様で記載したものと同様のものとできる。また、有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物との反応条件等についても、第1の実施態様で記載したものと同様のものとできる。
さらに、第2の実施態様において、有機ハロゲン化物と金属又は金属化合物との反応生成物、有機カルボニル化合物の反応に際して用いるメカノケミカル法及び反応装置は、いずれも第1の実施態様において記載したものと同様のものとできる。
有機カルボニル化合物は、分子内にカルボニル基を有する化合物であって、有機金属求核剤(グリニャール試薬)とカップリング反応してアルコールを形成し得る化合物であれば特に限定されない。
例えばアルデヒド、ケトン、エステル、ケトエステル、アセタール等からなる群より選ばれる1種類以上があげられる。
アルデヒドを用いた場合には、第2級アルコールを得ることができ、ケトンやエステルを用いた場合には、第3級アルコールを製造できる。
有機カルボニル化合物の使用量は、特に限定されない。有機ハロゲン化物1当量に対して、例えば0.1当量以上、好ましくは0.2当量以上、より好ましくは0.3当量以上であり、例えば10.0当量以下、好ましくは5.0当量以下、より好ましくは3.0当量以下である。0.1当量未満の場合や10.0当量を超える場合には、反応が十分に進まないおそれがあり、収率が低下するおそれがある。さらに、過剰に存在する成分が反応生成物等と副反応を起こすおそれがある。
例えば、ベンゾフェノン、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロヘキサノン、アセトフェノン、プロピオフェノン、アセトナフトン、シクロヘキサノン、シクロペンタノン、1-又は2-インダノン、1-又は2-テトラロン、アダマンタノン、;メチル-2-チエニルケトンやメチル-3-チエニルケトン、メチル-2-ピリジルケトン、2,2’-ジチエニルケトン、ジエチルケトン、ベンジル、アセチルアセトン、メチルイソプロピルケトン、エチルフェニルケトン、フルオレノン、インダノン、3,3,5-トリメチルシクロヘキサノン、アンスラキノン、アセナフテンキノン、キノン、ベンゾイルアセトン等からなる群より選ばれる1種類以上があげられる。
第2の実施態様において、有機ハロゲン化物及び金属の反応生成物と、カルボニル化合物の反応条件は、これらが反応することでアルコールが形成され得る条件であれば、特に限定されない。
反応温度(混合時の反応容器内温度)は、-50℃~500℃とできる。本発明においては、加熱することなく室温(23℃)付近で行うことができる。また、ヒートガン等の加熱装置を用いることで、反応容器内(反応系)を所望の温度に加熱してもよい。
反応温度を-50℃~500℃に制御する方法としては、第1の実施態様の<反応条件>の(温度)に記載した方法を用いることができる。
圧力は特に限定されず、任意の圧力下で反応を行うことができる。その際、減圧装置や加圧装置を用いることができる。本発明の第2の実施態様においては、加圧及び減圧することなく反応を行うことができる。
反応雰囲気(混合時の反応容器内の雰囲気)は、特に限定されず、有機金属求核剤やカルボニル化合物の種類や各々の量、反応温度等を考慮し、適宜定めることができる。
例えば、特に雰囲気調整を行わず、大気雰囲気で行うことができる。また、窒素、ヘリウム、ネオン、アルゴン等の不活性ガス雰囲気で行うことができる。本発明の第2の実施態様においては、大気雰囲気で行うことができる。
反応時間(混合時間;機械的手段による処理を行う時間)は、特に限定されず、有機金属求核剤やカルボニル化合物の種類や各々の量、反応温度等を考慮し、適宜定めることができる。
例えば、1分以上、好ましくは3分以上、より好ましくは5分以上とできる。反応時間の上限は特に限定されないが、例えば、10時間以下、好ましくは5時間以下、より好ましくは3時間以下とできる。
反応容器にカルボニル化合物を投入する手段は、特に限定されない。
反応終了後、得られた反応生成物であるアルコールを、必要に応じて精製できる。精製方法は、特に制限されず、例えば、濾過、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、溶媒による洗浄等の方法を用いることができる。
第2の実施態様によるアルコールの製造方法において、アルデヒドを用いた場合には、第2級アルコールを得ることができ、ケトンやエステルを用いた場合には、第3級アルコールを製造できる。
本発明の第3の実施態様は、有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物と、有機カルボニル化合物とを、有機ハロゲン化物1当量に対して0.5~10.0当量のエーテル化合物の存在下で、メカノケミカル法により反応させる、アルコールの製造方法である。
本発明の第3の実施態様は、いわゆるバルビエ反応(Barbier-Reaction)に相当する反応である。
第3の実施態様で用いられる有機ハロゲン化物及びエーテル化合物は、第1の実施態様において記載したものと同様のものとすることができ、有機カルボニル化合物は、第2の実施態様において記載したものと同様のものとできる。
また、第3の実施態様において、有機ハロゲン化物、金属、及び有機カルボニル化合物の反応に際して用いるメカノケミカル法及び反応装置は、いずれも第1の実施態様において記載したものと同様のものとできる。
金属又は金属化合物は、有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物と、有機カルボニル化合物とを反応させた際に、アルコールを形成し得るものであれば、特に限定されない。例えば、アルカリ土類金属、アルカリ金属、遷移金属、亜鉛、アルミニウム、インジウム、スズ、ビスマス、ホウ素、ケイ素、ガリウム、ゲルマニウム、アンチモン、鉛、希土類元素金属、これらの金属の塩(塩化物、臭化物、ヨウ化物、硝酸塩、硫酸塩、炭酸塩等)、これらの金属の酸化物等からなる群より選ばれる1種類以上があげられる。
このうち、マグネシウム、カルシウム、ストロンチウム、リチウム、マンガン、パラジウム、チタン、亜鉛、アルミニウム、ビスマス、インジウム、サマリウム、それらの金属の塩(塩化物、ヨウ化物等)等からなる群より選ばれる1種類以上が好ましい。
金属又は金属化合物の使用量は、有機ハロゲン化物1当量に対して、例えば0.1当量以上、好ましくは0.5当量以上、より好ましくは0.7当量以上であり、例えば10.0当量以下、好ましくは5.0当量以下、より好ましくは3.0当量以下である。0.1当量未満の場合や10.0当量を超える場合には、反応が十分に進まないおそれがあり、収率が低下するおそれがある。さらに、過剰に存在する成分が反応生成物等と副反応を起こすおそれがある。
第3の実施態様において、有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物と、有機カルボニル化合物との反応条件は、これらが反応することでアルコールが形成され得る条件であれば、特に限定されない。
反応温度(混合時の反応容器内温度)は、-50℃~500℃とできる。本発明においては、加熱することなく室温(23℃)付近で行うことができる。また、ヒートガン等の加熱装置を用いることで、反応容器内(反応系)を所望の温度に加熱してもよい。
反応温度を-50℃~500℃に制御する方法としては、第1の実施態様の<反応条件>の(温度)に記載した方法を用いることができる。
圧力は特に限定されず、任意の圧力下で反応を行うことができる。その際、減圧装置や加圧装置を用いることができる。本発明の第3の実施態様においては、加圧及び減圧することなく反応を行うことができる。
例えば、特に雰囲気調整を行わず、大気雰囲気で行うことができる。また、窒素、ヘリウム、ネオン、アルゴン等の不活性ガス雰囲気で行うことができる。本発明の第3の実施態様においては、大気雰囲気で行うことができる。
反応時間(混合時間;機械的手段による処理を行う時間)は、特に限定されず、有機ハロゲン化物、金属又は金属化合物及びカルボニル化合物の種類や各々の量、反応温度等を考慮し、適宜定めることができる。
例えば、1分以上、好ましくは3分以上、より好ましくは5分以上とできる。反応時間の上限は特に限定されないが、例えば、10時間以下、好ましくは5時間以下、より好ましくは3時間以下とできる。
反応容器に有機ハロゲン化物、金属又は金属化合物、エーテル化合物、及びカルボニル化合物の各成分を投入する順序は、特に限定されない。また、投入手段についても、特に限定されない。
反応終了後、得られた反応生成物を、必要に応じて精製してもよい。精製方法は、特に制限されず、例えば、濾過、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、溶媒による洗浄等の方法が用いられる。
本発明の第4の実施態様は、有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物と、求電子剤と、有機ハロゲン化物1当量に対して0.5~10.0当量のエーテル化合物とを含む反応成分を、メカノケミカル法により反応させる、付加反応方法である。
第4の実施態様のうち、本発明の第4-1の実施態様は、有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物とを、有機ハロゲン化物1当量に対して0.5~10.0当量のエーテル化合物の存在下で、メカノケミカル法により反応させ、さらに求電子剤を加えてメカノケミカル法により反応させる、付加反応方法に関するものである。
第4の実施態様のうち、本発明の第4-2の実施態様は、有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物と、求電子剤とを、有機ハロゲン化物1当量に対して0.5~10.0当量のエーテル化合物の存在下で、メカノケミカル法により反応させる、付加反応方法に関するものである。
第4の実施態様において、有機ハロゲン化物、金属及びエーテル化合物は、第1の実施態様で記載したものと同様のものとできる。また、有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物との反応条件等についても、第1の実施態様で記載したものと同様のものとできる。
さらに、第4の実施態様において、有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物との反応生成物、求電子剤の反応に際して用いるメカノケミカル法及び反応装置は、いずれも第1の実施態様において記載したものと同様のものとできる。
求電子剤は、例えば、ケトン基、アルデヒド基、カルボン酸アミド基、カルボン酸エステル基、ハロゲン基、シアノ基、ハロゲン化シラン基、ハロゲン化リン(5価)基、ハロゲン化リン(3価)基、ハロゲン化ホウ素基、ホウ素-酸素結合を有する基、ハロゲン化金属基、ヘテロシリル基、イミノ基、ハロゲン化アシル基、エポキシ基、ジスルフィド基、二酸化炭素(CO2)、カルボン酸無水物、イミドイルハライド基、アジリジン基等の官能基を有する化合物からなる群より選ばれる1種類以上であって、有機金属求核剤(グリニャール試薬)と反応し得る化合物であれば特に限定されない。
求電子剤のうち、ケトン基、アルデヒド基及びカルボン酸エステル基を有する化合物としては、第2の実施態様で記載したカルボニル化合物を用いることができる。
求電子剤のうち、カルボン酸アミド基を有する化合物としては、酢酸、プロピオン酸、安息香酸等のカルボン酸に、アミンを反応させることで得られる、対応するカルボン酸アミド基を有する化合物があげられる。
求電子剤のうち、ハロゲン基を有する化合物としては、第1の実施態様においてあげた有機ハロゲン化物や、アルキル基又はアリール基を併せて3つ有しハロゲン基を1つ有するシラン化合物、アルキル基又はアリール基を併せて2つ有しハロゲン基を1つ有するリン化合物(2価及び5価)、アルキル基又はアリール基を併せて3つ有しハロゲン基を1つ有するホウ素化合物、ハロゲン基を有する遷移金属錯体(例えば、ハロゲン化ニッケル(II)、ハロゲン化パラジウム(II)、ハロゲン化白金(II)、ハロゲン化コバルト(IもしくはIII)、ハロゲン化ロジウム(IもしくはIII)、ハロゲン化イリジウム(IもしくはIII)、ハロゲン化銅(I)、ハロゲン化銀(I)、ハロゲン化金(I)、ハロゲン化鉄(II)・(III)、ハロゲン化ルテニウム(II)、ハロゲン化チタン(IV)・(II)、ハロゲン化ジルコニウム(IV)を構造に含み、配位子を持つあるいは持たない錯体)があげられる。
求電子剤の使用量は、特に限定されない。有機ハロゲン化物1当量に対して、例えば0.1当量以上、好ましくは0.2当量以上、より好ましくは0.3当量以上であり、例えば10.0当量以下、好ましくは5.0当量以下、より好ましくは3.0当量以下である。0.1当量未満の場合や10.0当量を超える場合には、反応が十分に進まないおそれがあり、収率が低下するおそれがある。さらに、過剰に存在する成分が反応生成物等と副反応を起こすおそれがある。
第4の実施態様において、有機ハロゲン化物及び金属の反応生成物と、求電子剤の反応条件は、これらが反応することで生成物が形成され得る条件であれば、特に限定されない。
(温度、圧力、雰囲気、時間)
反応温度(混合時の反応容器内温度)は、-50℃~500℃とできる。本発明においては、加熱することなく室温(23℃)付近で行うことができる。また、ヒートガン等の加熱装置を用いることで、反応容器内(反応系)を所望の温度に加熱してもよい。
反応温度を-50℃~500℃に制御する方法としては、第1の実施態様の<反応条件>の(温度)に記載した方法を用いることができる。
圧力は特に限定されず、任意の圧力下で反応を行うことができる。その際、減圧装置や加圧装置を用いることができる。本発明の第4の実施態様においては、加圧及び減圧することなく反応を行うことができる。
反応雰囲気(混合時の反応容器内の雰囲気)は、特に限定されず、有機金属求核剤や求電子剤の種類や各々の量、反応温度等を考慮し、適宜定めることができる。
例えば、特に雰囲気調整を行わず、大気雰囲気で行うことができる。また、窒素、ヘリウム、ネオン、アルゴン等の不活性ガス雰囲気で行うことができる。本発明の第4の実施態様においては、大気雰囲気で行うことができる。
反応時間(混合時間;機械的手段による処理を行う時間)は、特に限定されず、有機金属求核剤や求電子剤の種類や各々の量、反応温度等を考慮し、適宜定めることができる。
例えば、1分以上、好ましくは3分以上、より好ましくは5分以上とできる。反応時間の上限は特に限定されないが、例えば、10時間以下、好ましくは5時間以下、より好ましくは3時間以下とできる。
反応容器に求電子剤を投入する手段は、特に限定されない。
反応終了後、得られた反応生成物を、必要に応じて精製してもよい。精製方法は、特に制限されず、例えば、濾過、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、溶媒による洗浄等の方法が用いられる。
第4の実施態様においては、求電子剤に応じて、各種の化合物を得ることができる。
求電子剤としてカルボン酸アミド基を有する化合物を用いた場合、対応するカルボン酸エステル化合物を得ることができる。
求電子剤としてカルボン酸エステル基を有する化合物を用いた場合、対応するアルコール化合物を得ることができる。
求電子剤としてシアノ基を有する化合物を用いた場合、対応するカルボン酸エステル化合物を得ることができる。
求電子剤としてハロゲン基を有する化合物を用いた場合、ハロゲン基が、有機金属求核剤中の有機基(脂肪族炭化水素基、芳香族炭化水素基等)に置換された化合物を得ることができる。
本発明の第5の実施態様は、有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物と、スルホン酸エステル化合物と、有機ハロゲン化物1当量に対して0.5~10.0当量のエーテル化合物と、ニッケル触媒とを含む反応成分を、メカノケミカル法により反応させる、カップリング反応方法である。
第5の実施態様のうち、本発明の第5-1の実施態様は、有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物とを、有機ハロゲン化物1当量に対して0.5~10.0当量のエーテル化合物の存在下で、メカノケミカル法により反応させ、さらにニッケル触媒及びスルホン酸エステル化合物を加えてメカノケミカル法により反応させる、カップリング反応方法である。
第5の実施態様のうち、本発明の第5-2の実施態様は、有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物と、スルホン酸エステル化合物とを、有機ハロゲン化物1当量に対して0.5~10.0当量のエーテル化合物及びニッケル触媒の存在下で、メカノケミカル法により反応させる、カップリング反応方法である。
本発明の第5の実施態様は、いわゆる熊田・玉尾・コリューカップリング反応(Kumada-Tamao-Corriu Coupling Reaction)に相当する反応である。
第5の実施態様において、有機ハロゲン化物、金属及びエーテル化合物は、第1の実施態様で記載したものと同様のものとできる。また、有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物との反応条件等についても、第1の実施態様で記載したものと同様のものとできる。
さらに、第5の実施態様において、有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物との反応生成物、スルホン酸エステル化合物のニッケル触媒下での反応に際して用いるメカノケミカル法及び反応装置は、いずれも第1の実施態様において記載したものと同様のものとできる。
ニッケル触媒としては、有機金属求核剤とスルホン酸エステル化合物との反応を触媒し得るものであれば、特に限定されない。例えば、塩化ニッケル(II)、臭化ニッケル(II)、ヨウ化ニッケル(II)、硝酸ニッケル(II)、酢酸ニッケル(II)、硫酸ニッケル(II)、炭酸ニッケル(II)、ギ酸ニッケル、酢酸ニッケル、ニッケルアセチルアセトナート(II)、ジクロロ[ビス(トリフェニルホスフィン)]ニッケル(II)〔Ni(PPh3)2Cl2〕、ジブロモ[ビス(トリフェニルホスフィン)]ニッケル(II)〔Ni(PPh3)2Br2〕、ジクロロ[ビス(ジフェニルホスフィノ)メタン]ニッケル(II)〔Ni(dppm)Cl2〕、ジクロロ[1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]ニッケル(II)〔Ni(dppe)Cl2〕、ジクロロ[1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン]ニッケル(II)〔Ni(dppp)Cl2〕、ジクロロ(エチレンジアミン)ニッケル、ジクロロ(N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン)ニッケル(II)、ジクロロ(N,N,N’,N’-テトラメチルエチレンジアミン)ニッケル(II)/トリフェニルホスフィン混合物、ジクロロ[ビス(トリn-ブチルホスフィン)]ニッケル(II)、[1,1’-ビス(ジフェニルホスフィノ)鉄]ニッケル(II)ジクロリド、ビス(1,5-シクロオクダジエン)ニッケル(0)、ビス(1,5-シクロオクタジエン)ニッケル(0)/トリフェニルホスフィン混合物、ニッケル(0)カルボニル、テトラキス(トリフェニルホスフィン)ニッケル(0)等からなる群より選ばれる1種類以上があげられる。
ニッケル触媒の使用量は、特に限定されない。有機ハロゲン化物1当量に対して、例えば1.0×10-3当量以上、好ましくは0.01当量以上、より好ましくは0.1当量以上であり、例えば3.0当量以下、好ましく2.0当量以下、より好ましくは1.0当量以下、さらに好ましくは0.5当量以下である。1.0×10-3当量未満の場合や3.0当量を超える場合には、反応が円滑に進まないおそれがある。
スルホン酸エステル化合物としては、ニッケル触媒の存在下で、有機金属求核剤とカップリング反応(熊田・玉尾・コリューカップリング反応)するものであれば、特に限定されない。
例えば、p-トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸等のアレーンスルホン酸の、炭素数1~10のアルキルエステル、炭素数6~20のアリールエステル、炭素数6~20のヘテロアリールエステル、炭素数3~10のシクロアルキルエステル等からなる群より選ばれる1種類以上があげられる。
スルホン酸エステル化合物の使用量は、特に限定されない。有機ハロゲン化物1当量に対して、例えば0.1当量以上、好ましくは0.2当量以上、より好ましくは0.3当量以上であり、例えば10.0当量以下、好ましくは5.0当量以下、より好ましくは3.0当量以下である。0.1当量未満の場合や10.0当量を超える場合には、反応が十分に進まないおそれがあり、収率が低下するおそれがある。さらに、過剰に存在する成分が反応生成物等と副反応を起こすおそれがある。
第5の実施態様において、有機ハロゲン化物及び金属の反応生成物と、ニッケル触媒下でのスルホン酸エステル化合物との反応条件は、これらが反応することで生成物が形成され得る条件であれば、特に限定されない。
反応温度(混合時の反応容器内温度)は、-50℃~500℃とできる。本発明においては、加熱することなく室温(23℃)付近で行うことができる。また、ヒートガン等の加熱装置を用いることで、反応容器内(反応系)を所望の温度に加熱してもよい。
反応温度を-50℃~500℃に制御する方法としては、第1の実施態様の<反応条件>の(温度)に記載した方法を用いることができる。
圧力は特に限定されず、任意の圧力下で反応を行うことができる。その際、減圧装置や加圧装置を用いることができる。本発明の第5の実施態様においては、加圧及び減圧することなく反応を行うことができる。
反応雰囲気(混合時の反応容器内の雰囲気)は、特に限定されず、有機金属求核剤やスルホン酸エステル化合物の種類や各々の量、反応温度等を考慮し、適宜定めることができる。
例えば、特に雰囲気調整を行わず、大気雰囲気で行うことができる。また、窒素、ヘリウム、ネオン、アルゴン等の不活性ガス雰囲気で行うことができる。本発明の第5の実施態様においては、大気雰囲気で行うことができる。
反応時間(混合時間;機械的手段による処理を行う時間)は、特に限定されず、有機金属求核剤やスルホン酸エステル化合物の種類や各々の量、反応温度等を考慮し、適宜定めることができる。
例えば、1分以上、好ましくは3分以上、より好ましくは5分以上とできる。反応時間の上限は特に限定されないが、例えば、10時間以下、好ましくは5時間以下、より好ましくは3時間以下とできる。
反応容器に求電子剤を投入する手段は、特に限定されない。
反応終了後、得られた反応生成物を、必要に応じて精製してもよい。精製方法は、特に制限されず、例えば、濾過、蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー、溶媒による洗浄等の方法が用いられる。
第5の実施態様においては、有機ハロゲン化物及びスルホン酸エステル化合物に応じて、各種のカップリング反応生成物を得ることができる。具体的には、有機ハロゲン化物におけるハロゲン基が、スルホン酸エステル化合物におけるエステル基に置換されたカップリング反応生成物を得ることができる。
本発明の第6の実施態様は、有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物と、共役エノン化合物と、有機ハロゲン化物1当量に対して0.5~10.0当量のエーテル化合物とを含む反応成分を、メカノケミカル法により反応させる、付加反応方法である。
第6の実施態様のうち、本発明の第6-1の実施態様は、有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物とを、有機ハロゲン化物1当量に対して0.5~10.0当量のエーテル化合物の存在下で、メカノケミカル法により反応させ、さらに共役エノン化合物を加えてメカノケミカル法により反応させる、付加反応方法である。
第6の実施態様のうち、本発明の第6-2の実施態様は、有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物と、共役エノン化合物とを、有機ハロゲン化物1当量に対して0.5~10.0当量のエーテル化合物の存在下で、メカノケミカル法により反応させる、付加反応方法である。
第6の実施態様において、有機ハロゲン化物、金属又は金属化合物、エーテル化合物は、第1の実施態様で記載したものと同様のものとできる。また、有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物との反応条件等についても、第1の実施態様で記載したものと同様のものとできる。
さらに、第6の実施態様において、有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物との反応生成物と、共役エノン化合物の反応に際して用いるメカノケミカル法及び反応装置は、いずれも第1の実施態様において記載したものと同様のものとできる。
共役エノン化合物としては、例えば、分子中に-CO-CH=CH-の構造を持つものがあげられる。エノン構造(-CO-CH=CH-)の両末端は、それぞれ、水素、芳香族炭化水素基、脂肪族炭化水素基、複素環基からなる群より選ばれる1種類以上があげられ、両末端の基が互いに結合して環化していてもよい。
共役エノン化合物としては、例えば、メチルビニルケトン、2-シクロヘキセン-1-オン、2-シクロペンテン-1-オン、2-シクロヘプテン-1-オン、1-フェニル-2-ブテン-1-オン、5-メチル-3-ヘキセン-2-オン、3-ノネン-2-オン、ベンジリデンアセトン、5,6-ジヒドロ-2H-ピラン-2-オン、3-ブテン-2-オン、3-ノネン-2-オン、1,3-ジフェニル-2-プロペン-1-オン、3-フェニル-2-プロペナール、アクリルアルデヒド等からなる群より選ばれる1種類以上があげられる。
共役エノン化合物の使用量は、特に限定されない。有機ハロゲン化物1当量に対して、例えば0.1当量以上、好ましくは0.2当量以上、より好ましくは0.3当量以上であり、例えば10.0当量以下、好ましくは5.0当量以下、より好ましくは3.0当量以下である。0.1当量未満の場合や10.0当量を超える場合には、反応が十分に進まないおそれがあり、収率が低下するおそれがある。さらに、過剰に存在する成分が反応生成物等と副反応を起こすおそれがある。
本発明の第7の実施態様は、有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物とを、有機ハロゲン化物1当量に対して0.5~10.0当量のエーテル化合物の存在下で、メカノケミカル法により反応させる方法により得られ、ハロゲン化有機金属化合物とエーテル化合物を含み、エーテル化合物の含有量がハロゲン化有機金属化合物1当量に対して0.5~10当量である、組成物に関するものである。
第7の実施態様において用いられる、有機ハロゲン化物、金属又は金属化合物、及びエーテル化合物は、例えば、いずれも第1の実施態様で記載したものと同様のものがあげられる。また、反応に際して用いるメカノケミカル法及び反応装置は、いずれも第1の実施態様において記載したものと同様のものとできる。
従来、グリニャール試薬等の有機金属求核剤は、反応原料を溶媒に溶解させた後に合成されるものであり、大量の有機溶媒を含む形態であることから、有機溶媒の含有量が少ないものはこれまで一般的ではなかった。本発明の第七の実施形態に係る組成物は、溶媒の含有量が少ないスラリー状の組成物を包含しており、取扱性や反応効率等の点で有利である。
本発明の第8の実施態様は、少なくともハロゲン化有機金属化合物とエーテル化合物から構成される、下記式(A):
[R11-(MX)p]q-rE ・・(A)
(式中、R11はハロゲン化有機金属化合物由来のp価の有機基、Mはハロゲン化有機金属化合物由来の金属、Xはハロゲンであり、Eはエーテル化合物である。R11、M、X及びEが複数ある場合、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。pは1以上の整数、qは2以上の数、rは0より大きい数である。)
で表される、ハロゲン化有機金属化合物-エーテル化合物錯体である。
式(A)におけるMは、第1の態様で記載した金属又は金属化合物を構成する金属と同様のものである
式(A)におけるXは、各々独立して、F(フッ素)、Cl(塩素)、Br(臭素)又はI(ヨウ素)である。
式(A)におけるEは、ハロゲン化有機金属化合物に配位するエーテル化合物であり、例えば、第1の態様で記載したエーテル化合物があげられる。
式(A)におけるpは、ハロゲン化有機金属化合物におけるハロゲン化金属基の数を表し、1以上の整数である。好ましくは1以上6以下の整数、より好ましくは1以上3以下の整数である。
qとしては、例えば1以上であり、好ましくは2以上、より好ましくは2以上12以下である。
rは、0より大きい数であり、例えば0.5以上であり、好ましくは1以上、より好ましくは2~12の整数である。
[R11-(MX)p]q-rE ・・(A)
(式中、R11はハロゲン化有機金属化合物由来のp価の有機基、Mはハロゲン化有機金属化合物由来の金属、Xはハロゲンであり、Eはエーテル化合物である。R11、M、X及びEが複数ある場合、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。pは1以上の整数、qは2以上の数、rは0より大きい数である。)
で表される、ハロゲン化有機金属化合物-エーテル化合物錯体は、第1の態様に係る有機金属求核剤の製造方法により得ることができる。また、それ以外の方法を用いても、容易に得ることができる。
溶液中のグリニャール試薬では、溶媒分子がMg原子に配位することが知られているところ、メカノケミカル法により固相反応で得られたグリニャール試薬の構造にエーテル化合物(THF)がどのような影響を与えるかについて、モデル錯体[Ph-MgBr]4-rTHF(r=0、2、4、6、8)を用い、理論計算とNEXAFSスペクトルの比較を通じて、固体構造の解析を行った。
その結果、[Ph-MgBr]4について,1623の局所安定構造が得られた。次に、最も安定な構造を選択し、THFをそれぞれ2、4、6又は8分子追加して2回目のサンプリング計算を行った。[Ph-MgBr]4-rTHFの場合、r=2、4、6、8でそれぞれ1511、1426、948、750の局所安定構造が最終的に与えられた。サンプリング計算で得られた安定構造は、その後、RIJCOSX近似(ORCAパッケージで実装)を用いてB3LYP-D3/Def2SVPレベルの理論計算で再最適化された。なお、RIJCOSX近似ではdef2/Jと呼ばれる補助基底関数を使用した。また、同じ理論レベルで周波数計算を行い、最適化された構造がすべて極小であることが確認された。なお、本反応は固体状態で行われたため、溶媒和モデルは採用しない。全てのGibbsエネルギーは、298.15K、1atmで評価された。
図3に示すように、最も安定な[PhMgBr]4異性体は、立方晶構造をとることがわかった。THF分子が追加的にMg原子に配位しており、このような配位は最終的に立方構造におけるMg-Br結合の切断を誘発した。これより、THF分子の配位によって、立方晶構造がより開いた構造に変化したことが分かる。
すなわち、図3より、THF(エーテル化合物)が錯体中に含まれることで、THFを含まないハロゲン化有機金属化合物(r=0)における立方体構造が、より開口した構造へと変化し、Mg原子へのTHFの配位とそれに伴うMg-Br結合の切断が生じることが分かる。
したがって、図1~図3より、式(A):
[R11-(MX)p]q-rE ・・(A)
で表される化合物は、配位したエーテル化合物の影響により、反応性が低い閉じた形から、より反応性の高い開いた形に変えられていると推察される。なお、本発明はこの推察に拘束されるものではない。
本発明の第9の実施態様は、エーテル化合物に対する20℃での溶解度が1.0mol/L未満の有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物とを、有機ハロゲン化物1当量に対して0.5~10.0当量のエーテル化合物の存在下で、メカノケミカル法により反応させて得られる、有機金属求核剤である。
エーテル化合物に対する20℃での溶解度が1.0mol/L未満の有機ハロゲン化物としては、特に限定されない。例えば、第一の実施態様で記載した有機ハロゲン化物のうち、エーテル化合物に対する20℃での溶解度が1.0mol/L未満の有機ハロゲン化物があげられる。特に、下記式(II)
A2-(A3)n-A4-X ・・・(II)
(式中、A2は、置換されていてもよい1価の芳香族基、置換されていてもよい1価の複素環基及び置換されていてもよい1価の環状脂肪族基のいずれかである。A3及びA4は、置換されていてもよい1価の芳香族基、置換されていてもよい1価の複素環基及び置換されていてもよい1価の環状脂肪族基のいずれかである。A3が複数ある場合は、互いに同一でも異なっていてもよく、A3とA4は、互いに同一でも異なっていてもよい。nは1~10の整数である。)
で表される化合物があげられる。A2、A3及びA4を構成する環としては、例えば、ベンゼン環、ナフタレン環、シクロヘキサン環、チオフェン環、ピロール環、フラン環、オキサジアゾール環、ピリジン環等があげられる。例えば、実施例115で用いられている化合物(4-ブロモ-p-ターフェニル)等があげられる。
エーテル化合物に対する20℃での溶解度が1.0mol/L未満の有機ハロゲン化物は、エーテル系溶媒等の有機溶媒に十分に溶解しないことから、これまでグリニャール試薬等の有機金属求核剤の原料とはなり得なかった化合物である。
本発明の第9の実施態様は、従来、グリニャール試薬等の有機金属求核剤の原料として使えなかった化合物に基づく有機金属求核剤であり、有機合成の可能性を広げる試薬として極めて有用である。
また、第9の実施態様において、有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物との反応に際して用いられるメカノケミカル法及び反応装置は、いずれも第1の実施態様において記載したものと同様のものとできる。
本発明の第1~第9の実施態様においては、有機ハロゲン化物、金属又は金属化合物、エーテル化合物、有機カルボニル化合物、求電子剤、ニッケル触媒、スルホン酸エステル化合物、及び共役エノン化合物以外に、従来、有機金属求核剤(グリニャール試薬)の合成に用いる成分や、有機金属求核剤(グリニャール試薬)と、有機カルボニル化合物、求電子剤、ニッケル触媒、スルホン酸エステル化合物又は共役エノン化合物との反応に際して用いられる成分を、その他の成分として用いることができる。
本具体例で使用した化合物は、特に記載しない限り、市販品をそのまま精製することなく使用した。
本実施例で使用した各化合物の構造式中、Meはメチル基、t-Bu又はtBuはターシャリーブチル基、Phはフェニル基、Tsはトシル基(パラトルエンスルホニル基)、TBSはtert-ブチルジメチルシリル基を、それぞれ示す。
また、「equiv」は、「当量」を表す。
ボールミルを用いてクロスカップリング反応を行う際の加熱は、ヒートガン(Takagi社製,HG-1450B)でボールミルジャーの外側を所定の温度で加熱した。
ヒートガンの設定温度と、ボールミルジャー内部の温度(反応系の温度)の関係をThermographic imageを用いて確認したところ、次のとおりであった。
<有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物とを、有機ハロゲン化物1当量に対して0.5~10.0当量のエーテル化合物の存在下で、メカノケミカル法により反応させ、さらに有機カルボニル化合物を加えてメカノケミカル法により反応させる、アルコールの製造方法>
直径10mmのステンレス製のボールの入った5mLステンレス製ボールミルジャーに、空気下で、有機ハロゲン化物として4-ブロモトルエン(4-bromotoluene)を128.3 mg(0.75 mmol,1.5equiv)、金属としてマグネシウムを18.2mg(0.75 mmol,1.5equiv)、及びエーテル化合物としてテトラヒドロフランを123μL(1.5mmol,3.0equiv)加えた。ボールミルジャーの蓋を閉め、ボールミルに装着し、室温(30℃)で60分振とうして撹拌(30Hz)して反応させた。その後、ボールミルジャーの蓋を開け、有機カルボニル化合物としてベンズアルデヒド(benzaldehyde)を53.1mg(0.5mmol,1.0equiv)加えた。ボールミルジャーの蓋を閉め、ボールミルに装着し、室温(30℃)で60分振とうして撹拌(30Hz)して反応させた。
反応終了後、反応混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その後、濾過することで無機塩を除いた。エバポレーターでジクロロメタンを除いたのち、1H NMRによりNMR収率を求めたところ91%であった。クルード混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで目的のアルコール((4-メチルフェニル)フェニルメタノール)を単離した(86.1mg,0.43mmol,単離収率(Isolated yield)86%)。
有機ハロゲン化物及び有機カルボニル化合物として、表2の化合物を用い、各成分の使用量を、有機ハロゲン化物1.5equiv、金属(マグネシウム)1.5equiv、エーテル化合物(テトラヒドロフラン)3.0equiv及び有機カルボニル化合物0.05mmol(1.0equiv)となるようにしたほかは、実施例1と同様にして反応を行って反応生成物を得た。結果を単離収率及びNMR収率とともに表2に示す。
有機ハロゲン化物及び有機カルボニル化合物として、表3の化合物を用い、各成分の使用量を、有機ハロゲン化物2.0equiv、金属(マグネシウム)5.0equiv、エーテル化合物(テトラヒドロフラン)3.0equiv及び有機カルボニル化合物0.05mmol(1.0equiv)となるようにしたほかは、実施例1と同様にして反応を行って反応生成物を得た。結果を単離収率及びNMR収率とともに表3に示す。
直径10mmのステンレス製のボールの入った5mLステンレス製ボールミルジャーに、空気下で、有機ハロゲン化物として2-ブロモナフタレンを207.1mg(1.00mmol,2.0equiv)、金属としてマグネシウムを60.8mg(2.50mmol,5.0equiv)、及びエーテル化合物としてテトラヒドロフランを123μL(1.5mmol,3.0equiv)加えた。ボールミルジャーの蓋を閉め、ボールミルに装着し、ヒートガン温度110℃で加熱しながら60分振とうして撹拌(30Hz)して反応させた。その後、ボールミルジャーの蓋を開け、有機カルボニル化合物としてベンズアルデヒドを53.1mg(0.5mmol,1.0equiv)及びエーテル化合物としてテトラヒドロフランを205μL(5.0equiv)加えた。ボールミルジャーの蓋を閉め、ボールミルに装着し、室温(30℃)で60分振とうして撹拌(30Hz)して反応させた。
反応終了後、反応混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その後、濾過することで無機塩を除いた。エバポレーターでジクロロメタンを除いたのち、1H NMRによりNMR収率を求めたところ85%であった。クルード混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで目的のアルコール(フェニル(2-ナフチル)メタノール)を単離した。単離収率は77%であった。
有機ハロゲン化物及び有機カルボニル化合物として、表4の化合物を用い、各成分の使用量を、有機ハロゲン化物2.0equiv、金属5.0equiv、エーテル化合物3.0equiv及び有機カルボニル化合物0.50mmol(1.0equiv)となるようにしたほかは、実施例61と同様にして反応を行って反応生成物を得た。結果を単離収率とともに表4に示す。
有機ハロゲン化物及び有機カルボニル化合物として、表4の化合物を用い、各成分の使用量を、有機ハロゲン化物1.5equiv、金属(マグネシウム)1.5equiv、エーテル化合物(テトラヒドロフラン)3.0equiv及び有機カルボニル化合物0.50mmol(1.0equiv)となるようにしたほかは、実施例61と同様にして反応を行って反応生成物を得た。結果を単離収率及びNMR収率とともに表4に示す。
<エーテル化合物の技術的意義>
[実施例73]
直径10mmのステンレス製のボールの入った5mLステンレス製ボールミルジャーに、空気下で、有機ハロゲン化物として4-ブロモトルエン(4-bromotoluene)を128.3 mg(0.75 mmol,1.5equiv)、金属としてマグネシウムを18.2mg(0.75 mmol,1.5equiv)、及びエーテル化合物としてテトラヒドロフランを123μL(1.5mmol,3.0equiv)加えた。ボールミルジャーの蓋を閉め、ボールミルに装着し、室温(30℃)で60分振とうして撹拌(30Hz)して反応させた。その後、ボールミルジャーの蓋を開けて中を確認したところ、light orange Colorの泥状混合物(スラリー)が生成していることが分かった。
その後、有機カルボニル化合物としてベンズアルデヒド(benzaldehyde)を53.1mg(0.5mmol,1.0equiv)さらに加えた。ボールミルジャーの蓋を閉め、ボールミルに装着し、室温(30℃)で60分振とうして撹拌(30Hz)して反応させた。
反応終了後、反応混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その後、濾過することで無機塩を除いた。エバポレーターでジクロロメタンを除いて反応生成物(ジフェニルメタノール)を得た。1H NMRによりNMR収率を求めたところ91%であった。
これより、ハロゲン化有機マグネシウム化合物とエーテル化合物を含み、エーテル化合物の含有量がハロゲン化有機マグネシウム化合物1当量に対して0.5~10当量である、組成物が得られた。
直径10mmのステンレス製のボールの入った5mLステンレス製ボールミルジャーに、空気下で、有機ハロゲン化物として4-ブロモトルエン(4-bromotoluene)を128.3 mg(0.75 mmol,1.5equiv)、及び金属としてマグネシウムを18.2mg(0.75 mmol,1.5equiv)加えた。ボールミルジャーの蓋を閉め、ボールミルに装着し、室温(30℃)で60分振とうして撹拌(30Hz)して反応させた。その後、ボールミルジャーの蓋を開けて中を確認したところ、Gray Colorの油状物質が得られた。
その後、有機カルボニル化合物としてベンズアルデヒド(benzaldehyde)を53.1mg(0.5mmol,1.0equiv)さらに加えた。ボールミルジャーの蓋を閉め、ボールミルに装着し、室温(30℃)で60分振とうして撹拌(30Hz)して反応させた。
反応終了後、反応混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その後、濾過することで無機塩を除いた。エバポレーターでジクロロメタンを除いて反応生成物(ジフェニルメタノール)を得た。1H NMRによりNMR収率を求めたところ6%であった。
有機ハロゲン化合物及びエーテル化合物として、表5の化合物を用い、各成分の使用量を実施例73と同様にしたほかは、実施例73と同様にして反応を行って反応生成物(ジフェニルメタノール)を得た。結果をNMR収率とともに表5に示す。
<有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物と、有機カルボニル化合物(求電子剤)とを、有機ハロゲン化物1当量に対して0.5~10.0当量のエーテル化合物の存在下で、メカノケミカル法により反応させる、アルコールの製造方法>
直径10mmのステンレス製ボールの入った5mLステンレス製ボールミルジャーに、空気下で、有機ハロゲン化物としてブロモベンゼンを157.0mg(1.00mmol;2.0equiv)、金属としてマグネシウムを60.8mg(2.50mmol;5.0 equiv)、有機カルボニル化合物としてベンズアルデヒドを53.1mg(0.50mmol;1.0equiv)、エーテル化合物としてテトラヒドロフランを123μL(1.5mmol,3.0equiv)加えた。ボールミルジャーの蓋を閉め、ボールミルに装着し、室温(30℃)で15分振とうして撹拌(30Hz)して反応させた。
反応終了後、反応混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その後、濾過することで無機塩を除いた。エバポレーターでジクロロメタンを除いたのち、1H NMRによりNMR収率を求めたところ91%であった。クルード混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで目的のアルコール(ジフェニルメタノール)を単離した。単離収率は93%であった。
有機ハロゲン化物及び/又は有機カルボニル化合物として、表6の化合物を用いたほかは、実施例78と同様にして反応を行って反応生成物を得た。結果を単離収率及びNMR収率とともに表6に示す。
<有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物とを、有機ハロゲン化物1当量に対して0.5~10.0当量のエーテル化合物の存在下で、メカノケミカル法により反応させ、さらに求電子剤を加えてメカノケミカル法により反応させる、付加反応方法>
<ワインレブアミドとの反応>
直径10mmのステンレス製のボールの入った5mLステンレス製ボールミルジャーに、空気下で、有機ハロゲン化物として1-ブロモブタン(41a)を137.0mg(1.00mmol,2.0equiv)、金属としてマグネシウムを60.8mg(2.50mmol,5.0equiv)、及びエーテル化合物としてテトラヒドロフランを123μL(1.5mmol,3.0equiv)加えた。ボールミルジャーの蓋を閉め、ボールミルに装着し、室温(30℃)で60分振とうして撹拌(30Hz)して反応させた。その後、ボールミルジャーの蓋を開け、求電子剤(ワインレブアミド)としてN-メトキシ-N-メチルベンズアミド(42a)を82.6mg(0.5mmol,1.0equiv)加えた。ボールミルジャーの蓋を閉め、ボールミルに装着し、室温(30℃)で60分振とうして撹拌(30Hz)して反応させた。
反応終了後、反応混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その後、濾過することで無機塩を除いた。エバポレーターでジクロロメタンを除いたのち、1H NMRによりNMR収率を求めたところ69%であった。クルード混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで目的の1-phenylpentan-1-one(43aa)を単離した。単離収率は53%であった。
<ワインレブアミドとの反応>
各成分の使用量を、有機ハロゲン化物1.5equiv、金属1.5equiv、エーテル化合物3.0equiv及び求電子剤(ワインレブアミド)0.50mmol(1.0equiv)となるようにしたほかは、実施例84と同様にして反応を行って目的の1-phenylpentan-1-one(43aa)を得た。NMR収率は60%であった。
<エステルとの反応>
直径10mmのステンレス製のボールの入った5mLステンレス製ボールミルジャーに、空気下で、有機ハロゲン化物として1-ブロモブタン(41a)を137.0mg(1.00mmol,3.0equiv)、金属としてマグネシウムを24.3mg(1.00mmol,3.0equiv)、及びエーテル化合物としてテトラヒドロフランを164μL(2.0mmol,6.0equiv)加えた。ボールミルジャーの蓋を閉め、ボールミルに装着し、室温(30℃)で60分振とうして撹拌(30Hz)して反応させた。その後、ボールミルジャーの蓋を開け、安息香酸メチル(42b)を44.9mg(0.33mmol,1.0equiv)加えた。ボールミルジャーの蓋を閉め、ボールミルに装着し、室温(30℃)で60分振とうして撹拌(30Hz)して反応させた。
反応終了後、反応混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その後、濾過することで無機塩を除いた。エバポレーターでジクロロメタンを除いたのち、1H NMRによりNMR収率を求めたところ73%であった。クルード混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで目的の5-phenylnonan-5-ol(43ab)を単離した。単離収率は61%であった。
<ニトリルとの反応>
直径10mmのステンレス製のボールの入った5mLステンレス製ボールミルジャーに、空気下で、有機ハロゲン化物として1-ブロモブタン(41a)を137.0mg(1.00mmol,2.0equiv)、金属としてマグネシウムを60.8mg(2.50mmol,5.0equiv)、及びエーテル化合物としてテトラヒドロフランを123μL(1.5mmol,3.0equiv)加えた。ボールミルジャーの蓋を閉め、ボールミルに装着し、室温(30℃)で60分振とうして撹拌(30Hz)して反応させた。その後、ボールミルジャーの蓋を開け、2-ナフトニトリル4cを76.6mg(0.5mmol,1.0equiv)加えた。ボールミルジャーの蓋を閉め、ボールミルに装着し、室温(30℃)で60分振とうして撹拌(30Hz)して反応させた。
反応終了後、反応混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その後、濾過することで無機塩を除いた。エバポレーターでジクロロメタンを除いたのち、クルード混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで目的の1-(naphthalen-2-yl)pentan-1-one(43ac)を単離した。単離収率は52%であった。
各成分の使用量を、有機ハロゲン化物1.5equiv、金属1.5equiv、エーテル化合物3.0equiv及び求電子剤(ニトリル)0.50mmol(1.0equiv)となるようにしたほかは、実施例87と同様にして反応を行って目的の1-(naphthalen-2-yl)pentan-1-one(43ac)を得た。NMR収率は40%であった。
<クロロシランとの反応>
直径10mmのステンレス製のボールの入った5mLステンレス製ボールミルジャーに、空気下で、有機ハロゲン化物としてブロモベンゼン(41b)を117.8mg(0.75mmol,1.5equiv)、金属としてマグネシウムを18.2mg(0.75mmol,1.5equiv)、及びエーテル化合物としてテトラヒドロフランを123μL(1.5mmol,3.0equiv)加えた。ボールミルジャーの蓋を閉め、ボールミルに装着し、室温(30℃)で60分振とうして撹拌(30Hz)して反応させた。その後、ボールミルジャーの蓋を開け、クロロジメチルフェニルシラン(42d)を85.3mg(0.5mmol,1.0equiv)、ヨウ化銅を23.8mg(0.125mmol,0.25equiv)加えた。ボールミルジャーの蓋を閉め、ボールミルに装着し、室温(30℃)で60分振とうして撹拌(30Hz)して反応させた。
反応終了後、反応混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その後、濾過することで無機塩を除いた。エバポレーターでジクロロメタンを除いたのち、1H NMRによりNMR収率を求めたところ86%であった。クルード混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで目的のdimethyldiphenylsilane(43bd)を単離した。単離収率は62%であった。
<クロロシランとの反応>
各成分の使用量を、有機ハロゲン化物2.0equiv、金属5.0equiv、エーテル化合物3.0equiv及び求電子剤(クロロシラン)0.50mmol(1.0equiv)となるようにしたほかは、実施例89と同様にして反応を行って目的のdimethyldiphenylsilane(43bd)を得た。単離収率は48%であった。
<有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物とを、有機ハロゲン化物1当量に対して0.5~10.0当量のエーテル化合物の存在下で、メカノケミカル法により反応させ、さらにニッケル触媒及びスルホン酸エステル化合物を加えてメカノケミカル法により反応させる、カップリング方法>
直径10mmのステンレス製ボールの入った5mLステンレス製ボールミルジャーに、空気下で、有機ハロゲン化物として1-ブロモブタン(51a)を137mg(1.0mmol;3.0equiv)、金属としてマグネシウムを60.8mg(2.5mmol;7.5equiv)、エーテル化合物としてテトラヒドロフランを123μL(1.5mmol;4.5equiv)加えた。ボールミルジャーの蓋を閉め、ボールミルに装着し、室温(30℃)で60分振とうして撹拌(30Hz)して反応させた。その後、ボールミルジャーの蓋を開け、ニッケル触媒として10mol%の[1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)エタン]ニッケル(II)ジクロリド((dppe)NiCl2)を17.4mg(0.033mmol;0.1equiv)、スルホン酸エステル化合物として2-ナフチルトシレート(52a)を98.5mg(0.33mmol;1.0equiv)加えた。ボールミルジャーの蓋を閉め、ボールミルに装着し、室温(30℃)で60分振とうして撹拌(30Hz)して反応させた。
反応終了後、反応混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その後、濾過することで無機塩を除いた。エバポレーターでジクロロメタンを除いたのち、クルード混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することで目的の2-n-ブチル-ナフタレンを得た。単離収率は75%であった。
有機ハロゲン化物及び/又はスルホン酸エステル化合物として、表7の化合物を用いたほかは、実施例91と同様にして反応を行って反応生成物を得た。結果を単離収率とともに表7に示す。
有機ハロゲン化物及び/又はスルホン酸エステル化合物として、表7の化合物を用い、各成分の使用量を、有機ハロゲン化物1.5equiv、金属(マグネシウム)1.5equiv、エーテル化合物(テトラヒドロフラン)3.0equiv及びスルホン酸エステル化合物0.33mmol(1.0equiv)となるようにしたほかは、実施例91と同様にして反応を行って反応生成物を得た。結果を単離収率及びNMR収率とともに表7に示す。
<有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物と、スルホン酸エステル化合物と、ニッケル触媒とを、有機ハロゲン化物1当量に対して0.5~10.0当量のエーテル化合物の存在下で、メカノケミカル法により反応させる、カップリング方法>
<有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物とを、有機ハロゲン化物1当量に対して0.5~10.0当量のエーテル化合物の存在下で、メカノケミカル法により反応させ、さらに共役エノン化合物を加えてメカノケミカル法により反応させる、付加反応方法>
直径10mmのステンレス製ボールの入った5mLステンレス製ボールミルジャーに、空気下で、有機ハロゲン化物としてブロモベンゼンを157.0mg(1.00mmol;2.0equiv)、マグネシウムを60.8mg(2.5mmol;5.0equiv)、エーテル化合物としてテトラヒドロフランを123μL(1.5mmol;3.0equiv)加えた。ボールミルジャーの蓋を閉め、ボールミルに装着し、室温(30℃)で60分振とうして撹拌(30Hz)して反応させた。その後、ボールミルジャーの蓋を開け、共役エノン化合物としてベンジリデンアセトンを73.1mg(0.50mmol;1.0equiv)加えた。ボールミルジャーの蓋を閉め、ボールミルに装着し、室温(30℃)で60分振とうして撹拌(30Hz)して反応させた。
反応終了後、反応混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その後、濾過することで無機塩を除いた。エバポレーターでジクロロメタンを除いたのち、1H NMRによりNMR収率を求めたところ、1,2-付加体が59%と1.4-付加体が8%であった。
各成分の使用量を、有機ハロゲン化物(ブロモベンゼン)1.5equiv、金属(マグネシウム)1.5equiv、エーテル化合物(テトラヒドロフラン)3.0equiv及び共役エノン化合物(ベンジリデンアセトン)0.50mmol(1.0equiv)となるようにしたほかは、実施例110と同様にして反応・精製を行って反応生成物を得た。1H NMRによりNMR収率を求めたところ、1,2-付加体が56%と1.4-付加体が7%であった。
ベンジリデンアセトン36.5mg(0.25mmol;1.0equiv)とともにヨウ化銅を95.2mg(0.5mmol;2.0equiv)加えたほかは、実施例110と同様にして反応させた。1H NMRによりNMR収率を求めたところ、1,2-付加体が4%、1.4-付加体が46%の反応混合物を得た。
ベンジリデンアセトン73.1mg(0.5mmol;1.0equiv)とともに、塩化セリウムを184.9mg(0.75mmol;1.5equiv)加えたほかは、実施例110と同様にして反応させた。1H NMRによりNMR収率を求めたところ、1,2-付加体が37%、1.4-付加体が6%であった。
ブロモベンゼンを117.8mg(0.75mmol;1.5equiv)及びマグネシウムを18.2mg(0.75mmol;1.5equiv)を、テトラヒドロフラン0.5mLに混合し、室温で60分間反応させた。次いで、ベンジリデンアセトンを73.1mg(0.50mmol;1.0equiv)加え、室温で60分間反応させた。
反応終了後、反応混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その後、濾過することで無機塩を除いた。エバポレーターでジクロロメタンを除いたのち、1H NMRによりNMR収率を求めたところ、1,2-付加体が75%と1.4-付加体が25%であった。
<有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物と、共役エノン化合物とを、有機ハロゲン化物1当量に対して0.5~10.0当量のエーテル化合物の存在下で、メカノケミカル法により反応させる、付加反応方法>
反応終了後、反応混合物をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その後、濾過することで無機塩を除いた。エバポレーターでジクロロメタンを除いたのち、1H NMRによりNMR収率を求めたところ、60%であった。
<溶解度の低いハロゲン化物に対するメカノケミカル法の優位性>
[実施例115]
直径10mmのステンレス製ボールの入った5mLステンレス製ボールミルジャーに、空気下で、有機ハロゲン化物として4-ブロモ-p-ターフェニル(4-bromo-p-terphenyl:71a)を309.2mg(1.00mmol;2.0equiv)、金属としてマグネシウムを60.8mg(2.50mmol;5.0equiv)、及びエーテル化合物としてテトラヒドロフランを123μL(1.5mmol,3.0equiv)加えた。ボールミルジャーの蓋を閉め、ボールミルに装着し、内部温度70℃となるようにヒートガンで加熱しながら60分振とうして撹拌(30Hz)して反応させた。その後、ボールミルジャーの蓋を開け、有機カルボニル化合物として3-フェニルプロピオンアルデヒド(72a)を67.1mg(0.50mmol;1.0equiv)加えた。ボールミルジャーの蓋を閉め、ボールミルに装着し、空気中、室温(30℃)で60分振とうして撹拌(30Hz)して反応させた。
反応終了後、反応混合物(73aa)をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その後、濾過することで無機塩を除いた。エバポレーターでジクロロメタンを除いたのち、1H NMRによりNMR収率を求めたところ42%であった。
反応容器に、有機ハロゲン化物として4-ブロモ-p-ターフェニル(71a)を309.2mg(1.00mmol;2.0equiv)、金属としてマグネシウムを60.8mg(2.50mmol;5.0equiv)、及びエーテル化合物としてテトラヒドロフランを3mL(0.33mol)加え、窒素雰囲気下で24時間還流して反応させた。その後、反応容器に、有機カルボニル化合物として3-フェニルプロピオンアルデヒド(72a)を67.1mg(0.50mmol;1.0equiv)を加え、窒素雰囲気中、室温(30℃)で60分反応させた。
反応終了後、反応混合物(73aa)をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。その後、濾過することで無機塩を除いた。エバポレーターでジクロロメタンを除いたのち、1H NMRによりNMR収率を求めたところ1%未満であった。
<NEXAFSスペクトルによる有機金属求核剤の同定>
[実施例116]
直径10mmのステンレス製ボールの入った5mLステンレス製ボールミルジャーに、空気下で、有機ハロゲン化物としてブロモベンゼンを157.0mg(1.00mmol;1.0equiv)、金属としてマグネシウムを24.3mg(1.00mmol;1.0equiv)、エーテル化合物としてテトラヒドロフランを164μL(2.00mmol,2.0equiv)加えた。ボールミルジャーの蓋を閉め、ボールミルに装着し、室温(30℃)で60分振とうして撹拌(30Hz)して反応させた。
反応終了後、反応混合物を精製することで、目的の有機金属求核剤PhMgBr(フェニルマグネシウムブロミド)を得た。
実施例116でメカノケミカル法により作製したPhMgBrと、溶液相で作製したPhMgBr(16%テトラヒドロフラン溶液、約1mol/L;市販品)について、そのMg K-edge NEXAFS(Mg-K吸収端におけるX線吸収端微細構造(NEXAFS))及びC K-edge NEXAFS(C-K 吸収端におけるX線吸収端微細構造)の測定を行い、各スペクトルを比較した。
マニピュレーターに試料ホルダーを固定し、1×10-6Pa以下に排気された真空チャンバー内に設置し、アルゴン雰囲気下で慎重に試料調製及び設置作業を行った。
Mg K-edge NEXAFSスペクトル(1250-1400eV)は、アルゴン雰囲気下で、試料のドレイン電流を測定して全電子収量(TEYs)で取得した。Mg K-edgeに入射する軟X線のエネルギー分解能は、1300~1330eVの範囲では0.2eV、1250~1300eV及び1330~1400eVの範囲では1.0eVとした。
C K-edge NEXASFスペクトル(280-300eV)は、アルゴン雰囲気下で、試料のドレイン電流を測定して全電子収量(TEYs)で取得した。C K-edgeに入射する軟X線のエネルギー分解能は、283~293eVの範囲では0.05eV、280~283eV及び293~300eVの範囲では0.2eVとした。
インジウム箔のバックグラウンドの除去、ベースラインの補正、得られたスペクトルの正規化などのデータ処理は、Athenaプログラムを用いて行った。
メカノケミカル法で作製したPhMgBrと溶液相で作製したPhMgBrのMg-K NEXAFSスペクトル及びC-K NEXAFSスペクトルは、図1及び図2に示すとおり良好に近似していることから、メカノケミカル法においても、従来の製法(THF溶液中での製造)と同様に、炭素-マグネシウム結合を有するほぼ同様の有機マグネシウム種(有機金属求核剤)が形成されていることが確認できる。
また、図2に示すC-K NEXAFSスペクトルにおいて、285.7eV及び287.7eVに強い1s-π*遷移ピークが観測されたことから、出発物質であるブロモベンゼンのC-Br結合が変化して炭素-マグネシウム結合が形成されたことが裏付けられている。
図3より、THF(エーテル化合物)が錯体中に含まれることで、THFを含まないハロゲン化有機金属化合物(r=0)における立方体構造が、より反応性の高い開口した構造へと変化し、Mg原子へのTHFの配位とそれに伴うMg-Br結合の切断が生じることが分かる。
例えば、実施例73~77及び比較例1、2から、エーテル化合物を使用する点が顕著に優位であることがわかる。
例えば、実施例115及び比較例4から、従来、有機金属求核剤を形成することが困難であった化合物から、簡便な方法及び反応条件で有機金属求核剤を得ることができ、顕著に優位であることがわかる。
<カルシウム炭素求核剤(“Heavy”Grignard試薬)のメカノケミカル合成>
直径5mmのステンレス製ボールが2つ入った1.5mLステンレス製ボールミルジャーに、空気下で、有機ハロゲン化物として1-ヨード-ナフタレン(1-Iodonaphthalene)を127mg(0.5mmol;1equiv)、金属としてカルシウム粉末(純度99%、粒径5mm以下)を30mg(0.75mmol;1.5equiv)、及びエーテル化合物としてテトラヒドロピラン(THP)を196μL(2mmol,4.0equiv)加えた。ボールミルジャーの蓋を閉め、ボールミルに装着し、内部温度60℃となるようにヒートガンで加熱しながら60分振とうして撹拌(30Hz)して反応させた。その後、ボールミルジャーの蓋を開け、1.0M塩酸を1mL(1mmol;2equiv)加えた。反応生成物であるナフタレンをジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過した後に、エバポレーターでジクロロメタンを除き、1H NMRによりNMR収率を求めたところ32%であった。また、変換率は、99%超であった。
直径5mmのステンレス製ボールが2つ入った1.5mLステンレス製ボールミルジャーに、空気下で、芳香族ハロゲン化物として1-ヨード-ナフタレン(1-Iodonaphthalene)を127mg(0.5mmol;1equiv)及び脂肪族ハロゲン化物としてヨードエタンを312mg(2mmol;4equiv)、金属としてカルシウム粉末(純度99%、粒径5mm以下)を30mg(0.75mmol;1.5equiv)、及びエーテル化合物としてテトラヒドロピラン(THP)を196μL(2mmol,4.0equiv)加えた。ボールミルジャーの蓋を閉め、ボールミルに装着し、内部温度60℃となるようにヒートガンで加熱しながら60分振とうして撹拌(30Hz)して反応させた。
反応終了後、反応生成物である1-エチルナフタレンをジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過した後に、エバポレーターでジクロロメタンを除き、反応性生成物を得た。1H NMRによりNMR収率を求めたところ80%であり、単離収率を求めたところ69%であった。
金属としてマグネシウム粉末を18mg(0.75mmol;1.5equiv)用いたほかは、実施例118と同様にして反応・精製を行って反応生成物を得た。1H NMRによりNMR収率を求めたところ15%であった。
これより、マグネシウムを用いると、収率が低く反応が難しい場合であっても、カルシウムを用いると、高収率で容易に反応させることが可能となることが分かる。
芳香族ハロゲン化物及び脂肪族ハロゲン化物として、表8の化合物を用いたほかは、実施例118と同様にして反応を行って反応生成物を得た。結果を、単離収率及びNMR収率とともに表8に示す。
直径10mmのステンレス製ボールが入った5mLステンレス製ボールミルジャーに、空気下で、芳香族ハロゲン化物として1-フルオロ-2-ヨードベンゼンを1mmol、金属としてマンガン粉末を3mmol、及びエーテル化合物としてテトラヒドロフラン(THF)を2mmol加えた。ボールミルジャーの蓋を閉め、ボールミルに装着し、内部温度35℃となるようにヒートガンで加熱しながら180分振とうして撹拌(30Hz)して反応させた。その後、ボールミルジャーの蓋を開けたところ、ボールミルジャー内にはペースト状物が生成しており、マンガン粉末は確認されなかった。続けて、ボールミルジャー内に、1-オクタナール(CH3(CH2)6CHO)を2mmol加えた。ボールミルジャーの蓋を閉め、ボールミルに装着し、空気中、内部温度35℃で30分振とうして撹拌(30Hz)して反応させた。
反応終了後、反応生成物をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過した後に、エバポレーターでジクロロメタンを除き、反応性生成物を得た。1H NMRによりNMR収率を求めたところ50%であった。
芳香族ハロゲン化物として、表9の化合物を用い、内部温度を70℃としたほかは、実施例136と同様にして反応を行って反応生成物を得た。結果を、NMR収率とともに表9に示す。
<有機マンガン試薬の溶液条件での調製>
[比較例6]
フラスコに、芳香族ハロゲン化物として1-フルオロ-2-ヨードベンゼンを1mmol、金属としてマンガン粉末を3mmol(3equiv)、及びエーテル化合物としてテトラヒドロフラン(THF)を0.5mol加えた。窒素雰囲気下、系内温度35℃で1.5時間撹拌した後に、1-オクタナールを2mmol(2equiv)加え、25℃で30分撹拌した。1H NMRにより反応生成物(表9中の202a)のNMR収率を求めたが、反応生成物が検出されなかった。なお、芳香族ハロゲン化物の回収率は79%であり、マンガン粉末と芳香族ハロゲン化物の反応が生成しなかったことが確認された。
窒素雰囲気下において、系内温度70℃で1.5時間撹拌(比較例7)、系内温度35度で24時間撹拌(比較例8)又は系内温度70℃で24時間撹拌(比較例9)した後に、1オクタナールを加えたほかは、比較例6と同様にし、1H NMRにより反応生成物(表9中の202a)のNMR収率を求めたが、いずれも反応生成物が検出されなかった。また、芳香族ハロゲン化物の回収率は、それぞれ91%(比較例7)、77%(比較例8)及び85%(比較例9)であり、マンガン粉末と芳香族ハロゲン化物の反応が生成しなかったことが確認された。
<有機マンガン試薬のメカノケミカル合成におけるエーテル化合物の効果>
[実施例142]
直径10mmのステンレス製ボールが入った5mLステンレス製ボールミルジャーに、空気下で、芳香族ハロゲン化物としてペンタフルオロヨードベンゼンを1mmol、金属としてマンガン粉末を3mmol、及びエーテル化合物としてジメチルエーテル207μL(2mmol(2equiv);下記化合物221a)を加えた。ボールミルジャーの蓋を閉め、ボールミルに装着し、内部温度35℃となるようにヒートガンで加熱しながら90分振とうして撹拌(30Hz)して反応させた。その後、ボールミルジャーの蓋を開けたところ、ボールミルジャー内にはペースト状物が生成しており、マンガン粉末は確認されなかった。続けて、ボールミルジャー内に、1-オクタナールを2mmol(2equiv)加えた。ボールミルジャーの蓋を閉め、ボールミルに装着し、空気中、内部温度35℃で30分振とうして撹拌(30Hz)して反応させた。
反応終了後、反応生成物をジクロロメタンで抽出し、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過した後に、エバポレーターでジクロロメタンを除き、反応性生成物を得た。1H NMRによりNMR収率を求めたところ40%であった。
エーテル化合物として、表10の化合物を2equivとなる量(2mmol)用いたほかは、実施例142と同様にして反応を行って反応生成物を得た。結果を、NMR収率とともに表10に示す。
また、比較例6~9に示すように、従来の溶液系では、金属Mnとハロゲン化物を混合しても、反応することなく、目的の化合物を得ることができない。この点においても、本発明のメカノケミカル法による有機マンガン試薬の調整方法は、極めて有利である。
Claims (13)
- 有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物とを、有機ハロゲン化物1当量に対して0.5~10.0当量のエーテル化合物の存在下で、メカノケミカル法により反応させる、有機金属求核剤の製造方法。
- 有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物とを、有機ハロゲン化物1当量に対して0.5~10.0当量のエーテル化合物の存在下で、メカノケミカル法により反応させて有機金属求核剤を製造し、さらに有機カルボニル化合物を加えてメカノケミカル法により反応させる、アルコールの製造方法。
- 有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物と、有機カルボニル化合物とを、有機ハロゲン化物1当量に対して0.5~10.0当量のエーテル化合物の存在下で、メカノケミカル法により反応させる、アルコールの製造方法。
- 有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物とを、有機ハロゲン化物1当量に対して0.5~10.0当量のエーテル化合物の存在下で、メカノケミカル法により反応させて有機金属求核剤を製造し、さらに求電子剤を加えてメカノケミカル法により反応させる、付加反応方法。
- 有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物と、求電子剤とを、有機ハロゲン化物1当量に対して0.5~10.0当量のエーテル化合物の存在下で、メカノケミカル法により反応させる、付加反応方法。
- 有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物とを、有機ハロゲン化物1当量に対して0.5~10.0当量のエーテル化合物の存在下で、メカノケミカル法により反応させて有機金属求核剤を製造し、さらにニッケル触媒及びスルホン酸エステル化合物を加えてメカノケミカル法により反応させる、カップリング反応方法。
- 有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物と、スルホン酸エステル化合物とを、有機ハロゲン化物1当量に対して0.5~10.0当量のエーテル化合物及びニッケル触媒の存在下で、メカノケミカル法により反応させる、カップリング反応方法。
- 有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物とを、有機ハロゲン化物1当量に対して0.5~10.0当量のエーテル化合物の存在下で、メカノケミカル法により反応させて有機金属求核剤を製造し、さらに共役エノン化合物を加えてメカノケミカル法により反応させる、付加反応方法。
- 有機ハロゲン化物と、金属又は金属化合物と、共役エノン化合物とを、有機ハロゲン化物1当量に対して0.5~10.0当量のエーテル化合物の存在下で、メカノケミカル法により反応させる、付加反応方法。
- 請求項1に記載の方法により得られ、ハロゲン化有機金属化合物とエーテル化合物を含み、前記エーテル化合物の含有量が前記ハロゲン化有機金属化合物1当量に対して0.5~10当量である、組成物。
- 請求項1に記載の方法により得られ、少なくともハロゲン化有機金属化合物とエーテル化合物から構成される、下記式(A):
[R11-(MX)p]q-rE ・・(A)
(式中、R11はハロゲン化有機金属化合物由来のp価の有機基、Mはハロゲン化有機金属化合物由来の金属、Xはハロゲンであり、Eはエーテル化合物である。R11、M、X及びEが複数ある場合、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。pは1以上の整数、qは2以上の数、rは0より大きい数である。)
で表される、ハロゲン化有機金属化合物-エーテル化合物錯体。 - 少なくともハロゲン化有機金属化合物とエーテル化合物から構成される、下記式(A):
[R11-(MX)p]q-rE ・・(A)
(式中、R11はハロゲン化有機金属化合物由来のp価の有機基、Mはハロゲン化有機金属化合物由来の金属、Xはハロゲンであり、Eはエーテル化合物である。R11、M、X及びEが複数ある場合、それぞれ同一であっても異なっていてもよい。pは1以上の整数、qは2以上の数、rは0より大きい数である。)
で表される、ハロゲン化有機金属化合物-エーテル化合物錯体。 - エーテル化合物に対する20℃での溶解度が1.0mol/L未満の有機ハロゲン化物を用い、請求項1に記載の方法により得られる、有機金属求核剤。
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