CN115484964B - 冠状病毒感染和相关细胞因子毒性的治疗 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及用于治疗或预防冠状病毒感染和细胞因子相关毒性的包括施用多硫酸戊聚糖的新方法，所述细胞因子相关毒性包括在冠状病毒疾病或感染中由免疫系统异常激活引起的细胞因子毒性，如来自SARS‑CoV‑2的细胞因子毒性。
Description
技术领域
本发明涉及用于治疗或预防冠状病毒感染和细胞因子相关毒性的新方法，所述细胞因子相关毒性包括在冠状病毒疾病或感染中由免疫系统异常激活引起的细胞因子毒性，如来自SARS-CoV-2的细胞因子毒性。
相关申请
本申请要求澳大利亚临时申请AU 2020900751和AU 2020904824的优先权，两者的内容通过引用并入本文。
背景技术
冠状病毒是一组在哺乳动物和鸟类中导致疾病的病毒。在人中，冠状病毒导致通常轻微的呼吸道感染，如一些普通感冒病例(其他可能的原因主要是鼻病毒)，但更罕见的形式可能是致命的，如SARS、MERS和SARS-CoV-2。在其他物种中的症状有所不同：在鸡中，它们导致上呼吸道疾病，而在牛和猪中，它们导致腹泻。目前还没有疫苗或抗病毒药物来预防或治疗人冠状病毒感染。
冠状病毒构成核糖病毒域(Riboviria)套式病毒目(Nidovirales)冠状病毒科(Coronaviridae)的正冠状病毒亚科(Orthocoronavirinae)。它们是包膜病毒，具有正义单链RNA基因组和螺旋对称核衣壳。冠状病毒的基因组大小范围为大约27kb至34kb，是已知RNA病毒中最大的。
在2020年，世界面临了一种高度传染性冠状病毒(2019-nCoV；SARS-CoV-2)的极端情况，所述冠状病毒表现为称为“COVID-19”的疾病。至今，全球已有超过1亿例SARS-CoV-2感染确诊病例，死亡人数超过200万，遍布于多于200个国家、地区或领土。COVID-19的表现范围为轻微至具有高死亡率的危及生命的严重情形。
血管紧张素转换酶2(ACE2)可能是SARS-CoV-2的受体靶标。ACE2是一种外肽酶，其催化血管紧张素I转化为九肽血管紧张素或血管紧张素II转化为血管紧张素。ACE2具有广泛的表达谱，几乎在所有人体器官中都有不同程度的表达。在呼吸系统中，ACE2主要在II型肺泡上皮细胞上表达，但在口鼻黏膜和鼻咽部也以较低水平表达。ACE2还在心肌细胞、肾脏近端小管细胞、膀胱尿路上皮细胞上高度表达，并且在小肠(尤其是在回肠中)的肠细胞上大量表达。因此，有多个SARS-CoV-2病毒可能进入的部位。
鉴于SARS-CoV-2的受体靶标在多种不同组织类型中表达，已证明除了呼吸系统之外，COVID-19疾病还表现出包括肠道和血管系统的症状。随着疾病进展或恶化，异常炎症和细胞因子风暴的风险增加。
细胞因子相关毒性也称为细胞因子释放综合征(CRS)，是一种非抗原特异性毒性，作为高水平免疫激活的结果而发生。当大量淋巴细胞和/或髓细胞被激活并释放炎性细胞因子时，表现出CRS。结果是潜在致命的免疫反应，其由细胞因子和淋巴细胞之间的正反馈环组成。在严重的情况下，CRS称为“细胞因子风暴”，可以作为冠状病毒感染的结果而发生。
已报道细胞因子相关毒性在应答多种感染性和非感染性疾病时发生，所述疾病包括移植物抗宿主病(GVHD)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、败血症、埃博拉、禽流感、天花和系统性炎症反应综合征(SIRS)。
需要用于冠状病毒感染和/或与冠状病毒相关或由冠状病毒导致的病症的新的或改进的治疗方法。本说明书中对任何现有技术的引用并不承认或暗示该现有技术在任何司法管辖区构成公知常识的一部分或者可以合理地预期本领域技术人员理解该现有技术、将该现有技术视为相关和/或与其他现有技术组合。
发明内容
在第一方面，本发明提供了一种治疗或预防冠状病毒感染的方法，所述方法包括：
-提供疑似患有冠状病毒感染或有发生冠状病毒感染风险的受试者，
-向所述受试者施用治疗有效量的硫酸化多糖或其药学上可接受的盐，
从而在所述受试者中治疗或预防冠状病毒感染。
在进一步的方面，本发明提供了一种用于降低冠状病毒感染严重程度的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的硫酸化多糖或其药学上可接受的盐，从而在所述受试者中降低冠状病毒感染的严重程度。优选地，所述冠状病毒感染是β-冠状病毒感染，更优选来自B谱系的β-冠状病毒感染，如SARS-CoV感染或SARS-CoV-2感染。更优选地，所述感染是SARS-CoV-2或其突变形式或变体的感染，所述突变形式或变体包括但不限于突变体D614G、S477N、20A.EU1、丹麦COVID-19水貂变体、“UK”变体B.1.1.7、“南非”变体B.1.351，“巴西”变体P.1或“俄罗斯”变体B.1.1.317。
在另一方面，本发明提供了一种治疗和/或预防与冠状病毒相关或由冠状病毒导致的疾病的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的硫酸化多糖或其药学上可接受的盐，从而治疗和/或预防与冠状病毒相关或由冠状病毒导致的疾病。
优选地，所述疾病与β-冠状病毒相关或由β-冠状病毒导致，所述β-冠状病毒更优选来自B谱系的β-冠状病毒，例如SARS-CoV或SARS-CoV-2。最优选地，所述疾病与SARS-CoV-2或其突变形式或变体相关，或由SARS-CoV-2或其突变形式或变体导致，所述突变形式或变体包括但不限于突变体D614G、S477N、20A.EU1或丹麦COVID-19水貂变体。可选地，所述疾病与来自C谱系的β-冠状病毒相关或由来自C谱系的β-冠状病毒导致，所述来自C谱系的β-冠状病毒任选MERS-CoV。
与冠状病毒感染相关或由冠状病毒感染导致的疾病可以是呼吸道疾病、炎性疾病(包括细胞因子相关毒性)、心血管疾病或胃肠道疾病。
因此，在另一方面，本发明提供了一种治疗和/或预防与冠状病毒感染相关的呼吸道疾病或病症的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用治疗有效量的硫酸化多糖或其药学上可接受的盐，从而治疗和/或预防与冠状病毒感染相关的呼吸道疾病或病症。优选地，所述呼吸道疾病或病症与β-冠状病毒相关，所述β-冠状病毒更优选来自B谱系的β-冠状病毒，如SARS-CoV或SARS-CoV-2。最优选地，所述呼吸道疾病或病症与SARS-CoV-2或其突变形式或变体相关，或由SARS-CoV-2或其突变形式或变体导致，所述突变形式或变体包括但不限于突变体D614G、S477N、20A.EU1、丹麦COVID-19水貂变体、“UK”变体B.1.1.7、“南非”变体B.1.351、“巴西”变体P.1或“俄罗斯”变体B.1.1.317。
在该方面，所述呼吸道疾病或病症可以包括气道炎症，并且所述方法由此在受试者中减少气道炎症或提高受试者在冠状病毒感染期间控制呼吸道疾病或病症的能力。
此外，本发明提供了一种治疗或预防由冠状病毒感染导致或与冠状病毒感染相关的细胞因子相关毒性的方法，所述方法包括：
-提供疑似患有冠状病毒感染并有发生细胞因子相关毒性风险或已发生细胞因子相关毒性的受试者，
-向所述受试者施用治疗有效量的硫酸化多糖或其药学上可接受的盐，
从而在所述受试者中治疗或预防细胞因子相关毒性。优选地，所述细胞因子相关毒性与β-冠状病毒相关或由β-冠状病毒导致，所述β-冠状病毒更优选来自B谱系的β-冠状病毒，例如SARS-CoV或SARS-CoV-2。最优选地，所述疾病与SARS-CoV-2或其突变形式或变体相关，或由SARS-CoV-2或其突变形式或变体导致，所述突变形式或变体包括但不限于突变体D614G、S477N、20A.EU1或丹麦COVID-19水貂变体。可选地，所述疾病与来自C谱系的β-冠状病毒相关或由来自C谱系的β-冠状病毒导致，所述来自C谱系的β-冠状病毒任选MERS-CoV。
在任何方面，冠状病毒疾病的治疗包括治疗与冠状病毒感染相关、或与冠状病毒感染相关的疾病相关、或与由冠状病毒感染导致的疾病相关的一种或多种症状。因此，在又一个进一步的方面，本发明涉及一种治疗由冠状病毒感染导致或与冠状病毒感染相关的发热、低血压、心动过速、肌痛、头痛、血管炎症、胃肠道炎症和功能障碍、或不适当的细胞因子释放中的一种或多种的方法，所述方法包括：
-提供患有或疑似患有冠状病毒感染的受试者，其中该个体患有或疑似患有由冠状病毒诱导的发热、低血压、心动过速、肌痛、头痛、血管炎症、胃肠道炎症和功能障碍、或不适当的细胞因子释放，
-向该个体施用治疗有效量的硫酸化多糖或其药学上可接受的盐，
从而治疗由冠状病毒感染诱导的发热、低血压、心动过速、肌痛、头痛、血管炎症、胃肠道炎症和功能障碍、或不适当的细胞因子释放中的一种或多种。优选地，所述冠状病毒感染是β-冠状病毒感染，优选来自B谱系的β-冠状病毒感染，如SARS-CoV感染或SARS-CoV-2感染。优选地，所述冠状病毒感染是SARS-CoV-2感染或其突变形式或变体的感染，所述突变形式或变体包括但不限于突变体D614G、S477N、20A.EU1或丹麦COVID-19水貂变体。
在进一步的方面，本发明提供了一种治疗由急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、败血症、系统性炎症反应综合征(SIRS)、严重病毒感染、肺炎严重急性呼吸综合征(SARS)诱导的细胞因子相关毒性的方法，所述方法包括：
-提供疑似患有由急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、败血症、系统性炎症反应综合征(SIRS)、严重病毒感染、肺炎严重急性呼吸综合征(SARS)诱导的细胞因子相关毒性的个体，
-向所述个体施用有效治疗细胞因子相关毒性的量的硫酸化多糖或其药学上可接受的盐，
其中所述硫酸化多糖选自多硫酸戊聚糖、硫酸软骨素A、硫酸软骨素B、硫酸软骨素C、硫酸角质素、肝素、硫酸乙酰肝素、多硫酸葡聚糖、岩藻聚糖硫酸酯(fucoidan)、硫酸香菇多糖、硫酸甘露聚糖、硫酸半乳聚糖、硫酸木甘露聚糖、硫酸鼠李聚糖、硫酸凝结多糖、或硫酸化岩藻聚糖、及其药学上可接受的盐，
从而在所述个体中治疗细胞因子相关毒性。
本发明还涉及一种预防由冠状病毒感染诱导的发热、低血压、心动过速、肌痛、头痛或不适当的细胞因子释放中的一种或多种的方法，所述方法包括
-提供暴露于冠状病毒感染的受试者，其中所述受试者有发生由所述暴露诱导的发热、低血压、心动过速、肌痛、头痛或不适当的细胞因子释放的风险，
-向所述受试者施用有效预防发热、低血压、心动过速、肌痛、头痛或不适当的细胞因子释放中的一种或多种的量的硫酸化多糖或其药学上可接受的盐，
从而预防由冠状病毒暴露诱导的发热、低血压、心动过速、肌痛、头痛或不适当的细胞因子释放。
将理解的是，本发明的方法扩展至一系列疾病严重程度的治疗或预防。在某些实施方案中，症状是轻微的，使得受试者可以在家中接受治疗。在其他实施方案中，症状更严重，需要住院治疗，甚至重症监护病房治疗。
在本发明的进一步的方面，提供了一种用于预防或降低冠状病毒感染(包括严重感染)的可能性的方法。所述方法包括将如本文所述的硫酸化多糖施用于被认为有暴露于冠状病毒的风险或已知暴露于冠状病毒的受试者。可能有暴露和感染风险的受试者的例子包括：免疫功能不全的受试者(包括患有原发性或继发性免疫缺陷的受试者)、年龄60岁以上的成人、年龄2岁以下的儿童、医务工作者、与确诊或疑似冠状病毒感染者密切接触的成人或儿童、和患有基础疾病(如肺部感染、心脏病、肥胖症或糖尿病)的人。
本发明的方法还可用于降低无症状个体的病毒载量，从而降低所述个体将感染传播至其他个体的可能性。可以通过表明存在冠状病毒感染的粪便拭子、鼻拭子和/或咽拭子来鉴定无症状个体。
在本文所述的任何方面，所述硫酸化多糖选自多硫酸戊聚糖、硫酸软骨素A、硫酸软骨素B、硫酸软骨素C、硫酸角质素、肝素、硫酸乙酰肝素、多硫酸葡聚糖、岩藻聚糖硫酸酯、硫酸香菇多糖、硫酸甘露聚糖、硫酸半乳聚糖、硫酸木甘露聚糖、硫酸鼠李聚糖、硫酸凝结多糖、或硫酸化岩藻聚糖、及其药学上可接受的盐。
在本发明的特别优选的方面，所述硫酸化多糖是多硫酸戊聚糖或其药学上可接受的盐。
在本发明的任何实施方案中，所述硫酸化多糖(优选多硫酸戊聚糖(PPS))静脉内、皮下、口服、肌内、经由胃管、鼻内或通过吸入而施用于个体。
本发明还提供了硫酸化多糖或其药学上可接受的盐在制造用于以下的药物中的用途：
-治疗或预防冠状病毒感染；
-降低冠状病毒感染的严重程度；
-治疗和/或预防与冠状病毒感染相关或由冠状病毒感染导致的疾病；
-治疗或预防由冠状病毒感染导致或与冠状病毒感染相关的呼吸道疾病、炎性疾病(包括细胞因子相关毒性)、心血管疾病或胃肠道疾病；
-治疗或预防由冠状病毒感染导致或与冠状病毒感染相关的细胞因子相关毒性；和/或
-治疗或预防由冠状病毒感染诱导的发热、低血压、心动过速、肌痛、头痛或不适当的细胞因子释放中的一种或多种。
在本文所述的任何用途中，所述硫酸化多糖任选选自多硫酸戊聚糖、硫酸软骨素A、硫酸软骨素B、硫酸软骨素C、硫酸角质素、肝素、硫酸乙酰肝素、多硫酸葡聚糖、岩藻聚糖硫酸酯、硫酸香菇多糖、硫酸甘露聚糖、硫酸半乳聚糖、硫酸木甘露聚糖、硫酸鼠李聚糖、硫酸凝结多糖、或硫酸化岩藻聚糖、及其药学上可接受的盐。优选地，所述硫酸化多糖是多硫酸戊聚糖或其药学上可接受的盐。
在本文所述的任何用途中，所述冠状病毒感染是β-冠状病毒感染，优选来自B谱系的β-冠状病毒感染，如SARS-CoV感染或SARS-CoV-2感染。优选地，所述冠状病毒感染是SARS-CoV-2感染或其突变形式或变体的感染，所述突变形式或变体包括但不限于突变体D614G、S477N、20A.EU1或丹麦COVID-19水貂变体。
本发明还提供了用于以下用途的硫酸化多糖(优选多硫酸戊聚糖)、或其药学上可接受的盐、或包含硫酸化多糖(优选多硫酸戊聚糖)或其药学上可接受的盐的药物组合物：
-治疗或预防冠状病毒感染；
-降低冠状病毒感染的严重程度；
-治疗和/或预防与冠状病毒感染相关或由冠状病毒感染导致的疾病；
-治疗或预防由冠状病毒感染导致或与冠状病毒感染相关的呼吸道疾病、炎性疾病(包括细胞因子相关毒性)、心血管疾病或胃肠道疾病；
-治疗或预防由冠状病毒感染导致或与冠状病毒感染相关的细胞因子相关毒性；和/或
-治疗或预防由冠状病毒感染诱导的发热、低血压、心动过速、肌痛、头痛或不适当的细胞因子释放中的一种或多种。
如本文所用，除非上下文另有要求，否则术语“包含”和其变型，例如“包括”、“含有”、“包含”不旨在排除另外的添加剂、组分、整数或步骤。
本发明的进一步的方面和前述段落中描述的方面的其他实施方案将在以下描述中通过示例方式给出并参考附图，从而变得显而易见。
附图说明
图1：多硫酸化多糖对SARS-CoV-2复制的抑制作用。所示数据是多糖相对于对照的抑制作用。
图2：喂食FITC-NaPPS(绿色)然后对Rab9(红色)进行免疫染色的HCT116细胞的M100显微镜图像。在HCT116细胞中观察到Rab9与NaPPS广泛地细胞质和核周共定位(箭头)。
图3：喂食FITC-NaPPS(绿色)然后对TGN46(红色)进行免疫染色的HCT116细胞的M100显微镜图像，TGN46是反式高尔基体网状结构的标志物。TGN36对经典潴泡(cisternal)形态的反式高尔基体进行染色。在紧靠反式高尔基体堆的边缘观察到NaPPS积累(箭头)。
具体实施方式
将理解的是，本说明书中公开和限定的本发明延伸至两个或更多个提及的或从文本或附图中显而易见的单独特征的所有替选组合。所有这些不同的组合构成了本发明的各种替选方面。
现在将详细提及本发明的某些实施方案。尽管将结合实施方案来描述本发明，但将理解的是，意图并不在于将本发明限制于那些实施方案。相反，本发明旨在覆盖所有的替选物、修改和等同物，其可以包括在如权利要求所限定的本发明的范围内。
本领域技术人员将认识到与本文所述的那些方法和材料相似或等同的许多方法和材料，其可以用于本发明的实践。本发明决不限于所描述的方法和材料。将理解的是，本说明书中公开和限定的本发明延伸至两个或更多个提及的或从文本或附图中显而易见的单独特征的所有替选组合。所有这些不同的组合构成了本发明的各种替选方面。
本发明基于发明人的令人惊讶的发现，即多硫酸化多糖可用于降低冠状病毒感染的严重程度，并可以用于治疗与冠状病毒感染相关或由冠状病毒感染导致的疾病或病症。特别地，发明人已发现与其他多硫酸化多糖相比，多硫酸化多糖多硫酸戊聚糖(PPS)在减少SARS-CoV-2复制方面显著地更有效，因此可以用于降低SARS-CoV-2感染的严重程度或预防SARS-CoV-2感染。因此，本发明的方法还可用于降低受试者因冠状病毒感染而发生严重疾病和/或细胞因子相关毒性的可能性。
冠状病毒
如本文所用，“冠状病毒”是指套式病毒目冠状病毒科中的冠状病毒亚科的成员(国际病毒分类委员会)。基于它们的系统发育关系和基因组结构，该亚科由α冠状病毒、β冠状病毒、γ冠状病毒和δ冠状病毒四个属组成。对于α冠状病毒，亚组簇标记为1a和1b，而对于β冠状病毒标记为2a、2b、2c和2d。α冠状病毒和β冠状病毒仅感染哺乳动物。γ冠状病毒和δ冠状病毒感染鸟类，但其中一些也可以感染哺乳动物。α冠状病毒和β冠状病毒通常在人中导致呼吸道疾病，在动物中导致胃肠炎。三种高致病性病毒SARS-CoV、MERS-CoV和SARS-CoV-2在人中导致严重呼吸综合征，而其他四种人冠状病毒(HCoV-NL63、HCoV-229E、HCoV-OC43和HKU1)仅在免疫功能正常的宿主中诱导轻微的上呼吸道疾病，尽管其中一些可以在婴儿、幼儿和老年个体中导致严重感染。α冠状病毒和β冠状病毒可以给牲畜带来沉重的疾病负担；这些病毒包括猪传染性胃肠炎病毒、猪肠道腹泻病毒(PEDV)和最近出现的猪急性腹泻综合征冠状病毒(SADS-CoV)。基于目前的序列数据库，所有人冠状病毒都具有动物来源：认为SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2、HCoV-NL63和HCoV-229E起源于蝙蝠；HCoV-OC43和HKU1可能起源于啮齿动物。
冠状病毒包括抗原组I、II和III。冠状病毒的非限制性例子包括：SARS冠状病毒、MERS冠状病毒、传染性胃肠炎病毒(TGEV)、人呼吸道冠状病毒、猪呼吸道冠状病毒、犬冠状病毒、猫肠道冠状病毒、猫传染性腹膜炎病毒、兔冠状病毒、鼠肝炎病毒、唾液腺炎病毒、猪血凝性脑脊髓炎病毒、牛冠状病毒、禽传染性支气管炎病毒、和火鸡冠状病毒、以及本文所述的任何其他病毒，包括Cui等人，Nature Reviews Microbiology volume 17，181-192页(2019)，和Shereen等人Journal of Advanced Research，Volume 24，2020年7月(2020年3月16日线上发表)，91-98页中提及的那些病毒。
需要根据本发明的任何方面进行治疗或需要施用本文所述的任何组合物的受试者或个体可以是表现出冠状病毒感染症状或已被诊断患有冠状病毒感染的个体。此外，所述受试者或个体可以是临床上或生化上被确定感染冠状病毒(例如通过血液样品的测序，或通过用于检测鼻拭子和/或鼻咽拭子中的冠状病毒的测序方法或基于抗体的方法，或由基于唾液的测定)的人。
受试者可以在发生终末期器官衰竭之前处于冠状病毒感染阶段。有需要的受试者可以是从临床进展发作至发生终末器官衰竭之前的患有冠状病毒感染的任何人。在一个实施方案中，受试者具有冠状病毒感染症状小于或等于12天，并且没有危及生命的器官功能障碍或器官衰竭。优选地，受试者处于疾病进程的早期，例如在症状发作后第14天之前，或在病毒血症和血清反应阴性阶段。
受试者可以已从感染的症状或体征中恢复，但仍在脱落或携带病毒颗粒。受试者可以患有“长期COVID”，并出现过去冠状病毒感染的体征或症状。
“受试者”或“个体”还可以是易受冠状病毒感染和/或易受由冠状病毒感染导致的疾病或疾患的任何动物。本发明的受试者可以是哺乳动物，并且在具体实施方案中是人，其可以是婴儿、儿童、成人或老年人。
“有被冠状病毒感染的风险的受试者”或“有冠状病毒感染风险的受试者”是可能或已经暴露于冠状病毒的任何受试者。“受试者”或“个体”包括任何人或非人动物。因此，除了可用于人的治疗之外，本发明的化合物还可用于哺乳动物的兽医治疗，所述哺乳动物包括伴侣动物和农场动物，例如但不限于狗、猫、马、牛、羊、和猪，或任何可以被冠状病毒感染的动物。
有风险的受试者包括但不限于：免疫功能不全的人、老年人(年龄65岁以上)、年龄2岁以下的儿童、医务工作者、与确诊或疑似冠状病毒感染者密切接触的成人或儿童、和患有基础疾病(如肺部感染、心脏病或糖尿病、原发性或继发性免疫缺陷)的人。
冠状病毒感染和与冠状病毒感染相关的疾病和病症的治疗
在与冠状病毒感染(特别地为SARS-CoV-2感染)相关的病症中，免疫系统的不适当的或不受控制的激活也称为“细胞因子风暴”或“细胞因子相关毒性”。
免疫系统的不适当的或不受控制的激活可以引起潜在的致命免疫反应，所述反应由细胞因子和白细胞之间的正反馈环组成，各种细胞因子水平高度升高。这种不受控制的免疫激活通常称为细胞因子级联反应、细胞因子相关毒性、细胞因子释放综合征，可以由许多物理条件或医学疗法诱导，最尤其是特异性地利用受体的免疫系统来对抗疾病的免疫疗法。已证明细胞因子风暴是冠状病毒感染的结果。
移植物抗宿主病(GVHD)、禽流感、天花、大流行性流感、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、严重急性呼吸综合征(SARS)、败血症和系统性炎症反应综合征(SIRS)可以引起异常细胞因子释放。事实上，许多这些病症的死亡原因不是病理本身，而是作为病理的结果被诱导的细胞因子级联反应或细胞因子风暴的影响。例如，认为细胞因子风暴是造成1918年流感大流行期间许多健康年轻人不成比例死亡的原因。即：流感不是死亡原因，而免疫系统响应于感染的不受控制的激活是死亡原因。
尽管可以使用不同的术语来描述细胞因子风暴、细胞因子级联反应或细胞因子释放综合征，但所有这些病症的共同点是免疫系统的不受控制的激活，这可以导致潜在的致命后果。
目前处理细胞因子相关毒性的方法涉及使用免疫抑制剂，包括结合IL-6的单克隆抗体、皮质类固醇以及血管加压剂(如去甲肾上腺素、肾上腺素和多巴胺)。然而，该方法的问题是在寻求通过免疫抑制来预防或控制细胞因子相关毒性时，有降低免疫疗法功效的风险。
因此，需要用于治疗或预防来自免疫疗法的细胞因子相关毒性的新方法，其促进或实现预防、控制、下调和/或终止细胞因子相关毒性，并且降低将发生不良副作用的可能性或使其最小化。
本发明人令人惊讶地发现，硫酸化多糖可以用于控制作为异常免疫系统激活的结果的细胞因子释放，无论该激活是否作为以下的结果而出现：冠状病毒感染、禽流感、天花、大流行性流感、成人呼吸窘迫综合征(ARDS)、严重急性呼吸综合征(SARS)、败血症、和系统性炎症反应综合征(SIRS)。
因此，在第一方面，本方法涉及一种治疗冠状病毒感染的方法，其包括
-提供疑似患有冠状病毒感染的个体，
-向所述个体施用有效治疗冠状病毒感染的量的硫酸化多糖或其药学上可接受的盐，
从而在所述个体中治疗冠状病毒感染。
本发明还考虑使用硫酸化多糖作为在个体中预防冠状病毒感染发作的手段，特别是在所述个体暴露于冠状病毒的情况下。
促炎细胞因子或促炎介质的例子包括：白介素-1α(IL-1α)和白介素-1-β(IL-1β)(以下统称为白介素-1或IL-1)、白介素-6(IL-6)、白介素-8(IL-8)、白介素-11(IL-11)、白介素-12(IL-12)、白介素-17(IL-17)、白介素-18(IL-18)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、干扰素-γ(IFN-γ)、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)和转化生长因子-β(TGF-β)。本领域技术人员将理解的是，在本公开的大多数实施方案中提及促炎细胞因子可以指本领域已知的任何一种或多种促炎细胞因子，并且包括一种或多种以上列出的促炎细胞因子的例子。
在一些实施方案中，个体内促炎细胞因子的量的减少有助于预防、控制、下调和/或阻止所述个体中发生细胞因子相关毒性。
在一些实施方案中，根据本发明的方法使用硫酸化多糖来影响抗炎细胞因子、抗炎介质或抗炎因子病症，例如通过在生物体内促进或实现增加抗炎细胞因子、抗炎介质和/或抗炎因子的量来进行。抗炎细胞因子、抗炎介质和/或抗炎因子的例子包括：白介素-2(IL-2)、白介素-4(IL-4)、白介素-13(IL-13)和干扰素-α(干扰素-α)。本领域技术人员将理解的是，在本公开的大多数实施方案中提及抗炎细胞因子、抗炎介质和/或抗炎因子可以涉及任何一种或多种本领域已知的抗炎细胞因子、抗炎介质和/或抗炎因子，包括以上列出的例子。
在本公开的一些实施方案中，使用硫酸化多糖在体内促进或实现了一种或多种促炎细胞因子的基因表达降低。例如，在数个实施方案中，将硫酸化多糖施用于有细胞因子相关毒性的风险或疑似患有细胞因子相关毒性的个体，促进或实现了身体免疫细胞(即参与免疫应答的细胞)的IL-1基因表达降低。免疫细胞的例子包括：淋巴细胞、吞噬细胞、成纤维细胞、单核细胞、嗜中性粒细胞、和巨噬细胞。
在本公开的一些实施方案中，施用硫酸化多糖在体内促进或实现了免疫细胞的一种或多种促炎细胞因子的分泌或释放减少。例如，在数个实施方案中，硫酸化多糖促进或实现了免疫细胞的IL-1释放或分泌减少。
在许多实施方案中，促炎细胞因子的基因表达(例如IL-1的基因表达)降低导致免疫细胞的促炎细胞因子分泌减少(例如IL-1分泌减少)，因此导致体内促炎细胞因子的量较低(例如IL-1的量较低)。体内较低量的促炎细胞因子(例如IL-1)促进或实现或提供抗炎作用。
在本公开的一些实施方案中，施用硫酸化多糖促进或实现了体内一种或多种抗炎细胞因子的基因表达增加。例如，在数个实施方案中，硫酸化多糖促进或实现了身体免疫细胞的IL-2基因表达增加。在一些实施方案中，硫酸化多糖促进或实现了体内免疫细胞的一种或多种抗炎细胞因子的分泌或释放增加。例如，在数个实施方案中，硫酸化多糖促进或实现了身体免疫细胞的IL-2分泌增加。
在又进一步的实施方案中，一种或多种抗炎细胞因子(例如IL-2)的基因表达增加引起身体免疫细胞的一种或多种抗炎细胞因子分泌增加，因此引起体内抗炎细胞因子的量较高。体内较高量的抗炎细胞因子促进或实现或提供抗炎作用。
可以使用本领域已知的或本文描述的任何方法来确定冠状病毒感染的减少，包括测量来自受试者治疗后的样品中的病毒载量并将其与来自同一受试者治疗前的样品中的病毒载量进行比较。所述样品可以是从受试者获得的任何生物样品，可以包括血液、唾液、尿液、粪便、洗鼻液、痰液和粘液分泌物。样品可以取自呼吸道，优选上呼吸道，例如鼻或咽(即咽喉)。
术语“呼吸道疾病”或“呼吸道病症”是指数种涉及炎症并影响呼吸系统(包括上呼吸道(包括鼻腔、咽和喉)和下呼吸道(包括气管、支气管和肺))的疾病中的任一种。上呼吸道和下呼吸道的炎症可以与病毒感染有关或由病毒感染导致。
呼吸道疾病的症状可以包括咳嗽、痰液产生过多、呼吸困难感或胸闷伴有可听见的喘息声。
可以通过受试者或其活组织检查的任何临床或生化相关方法来确定呼吸道疾病的存在、改善、治疗或预防。例如，测量的参数可以是：肺功能的存在或程度、阻塞的体征和症状；运动耐量；夜间觉醒；不上学或上班的天数；支气管扩张剂的使用；吸入皮质类固醇(ICS)的剂量；口服糖皮质激素(GC)的使用；对其他药物的需要；对医学治疗的需要；入院。
如本文所用，术语呼吸道感染是指呼吸道中的任何地方的冠状病毒(优选SARS-CoV-2)感染。
可以通过病毒检测来识别个体患有呼吸道感染，并且个体可以表现出眼睛发痒流泪、流鼻涕、鼻塞、打喷嚏、喉咙痛、咳嗽、头痛、发热、不适、疲劳和虚弱的症状。一方面，患有呼吸道感染的受试者可能没有任何其他呼吸道病症。可以通过从临床样品(洗鼻液、痰液、BAL)分离的RNA的PCR/测序或血清学来检测病毒的存在或病毒量。
受试者的术语“治疗”包括应用或施用如本文所述的多硫酸化多糖，目的是延迟、减缓、稳定、治愈、愈合、减轻、缓解、改变、补救、减少恶化、改善、改进或影响疾病或病症、疾病或病症的症状、或疾病或病症的风险(或易感性)。
术语“治疗”是指治疗或改善损伤、病理或病症的任何成功迹象，包括任何客观或主观参数如减轻；缓解；降低恶化的速度；降低疾病的严重程度；稳定、减轻症状或使损伤、病理或病症对受试者更可耐受；减缓退化或衰退的速度；使退化的终点较不使人虚弱；或改善受试者的身体健康或精神健康。
将理解的是，冠状病毒感染可能不必然导致严重疾病，如细胞因子风暴。因此，本发明考虑使用硫酸化多糖来治疗冠状病毒感染的任何症状，无论如何轻微或严重。因此，本发明包括治疗具有相对轻微感染症状(如头痛、发热、咳嗽和疲劳)的个体的方法。此类个体将通常不需要住院(并且可以在家中接受治疗)。其他个体可能具有足够严重的症状而可能需要住院治疗，尽管将理解的是，此类个体可能不必然发生细胞因子风暴。
更进一步，将认识到的是，不是所有冠状病毒感染(包括SARS-CoV-2感染)病例都是有症状的。然而，鉴于本发明人的发现，将理解的是，本发明的方法在治疗感染(包括减少个体中的病毒载量)中有所应用，即使当个体无症状时也是如此。可以通过使用粪便拭子、鼻拭子和/或鼻咽拭子的常规筛查而容易地识别此类个体。此外，将理解的是，该方法降低了个体将其感染传播至其他个体的可能性，因此本发明的方法可以扩展至用于降低冠状病毒感染传播至另一个个体的可能性的方法。
鉴于由冠状病毒(包括由SARS-CoV-2)导致的症状的广度(及其严重程度范围)，将理解的是，对根据本文所述方法的疗法的阳性响应可以包括受试者所经历的症状的任何改善或改进。
例如，对疗法的阳性响应可以是受试者疲劳、肌痛、头痛和/或嗜睡的一般水平的降低。阳性响应还可以包括受试者的发热减少和恢复至无发热状态。
对疗法的阳性响应还可以是预防或减轻呼吸道病毒感染后呼吸道症状的恶化。这可以，例如，基于问卷调查通过比较从基线至研究期结束时疾病评分的平均变化来评估，还可以在感染/感冒症状发作后每天评估下呼吸道症状评分(LRSS——胸闷、喘息、气短和咳嗽的症状)。还可以评估从基线肺功能(呼气流量峰值PEF)的变化，对疗法的阳性响应可以是PEF降低的显著衰减。例如，安慰剂处理组在恶化高峰时将显示出早晨PEF显著降低15％，而治疗组将显示出PEF降低不显著，从基线变化小于15％。
对疗法的阳性响应还可以是肺周围或胸膜附近磨玻璃型混浊的存在减少(例如使用胸部CT成像技术所确定的)。
对疗法的阳性响应还可以包括血氧水平增加或恢复至正常水平。
对疗法的阳性响应还可以包括心血管疾患的改善，如血压的改变和凝血因子的存在增加。
当个体已从初始冠状病毒感染中恢复，可以进一步应用本发明的方法。此类方法可以在治疗“长期covid”症状中或在长期排出病毒颗粒的个体中有所应用。本发明的方法还可以用于预防或降低冠状病毒再感染(包括SARS-CoV-2(及其变体)的再感染)的可能性。
硫酸化多糖
如本文所用，术语硫酸化多糖包括硫酸化多糖、硫酸化寡糖和糖胺聚糖(包括与核心蛋白连接的糖胺聚糖，如硫酸肝素蛋白聚糖)。
硫酸化多糖的非限制性例子包括：多硫酸戊聚糖(PPS)、硫酸软骨素A、硫酸软骨素B、硫酸软骨素C、硫酸角质素、肝素、硫酸乙酰肝素、多硫酸葡聚糖、岩藻聚糖硫酸酯、硫酸香菇多糖、硫酸甘露聚糖、硫酸半乳聚糖、硫酸木甘露聚糖、硫酸鼠李聚糖、硫酸凝结多糖和硫酸化岩藻聚糖。
本发明还考虑使用上述硫酸化多糖中的任一种的各种药学上可接受的盐，包括但不限于钠盐、钙盐、钾盐和镁盐。
因此，在进一步的方面，本方法涉及治疗细胞因子相关毒性的方法，所述方法包括
-提供疑似患有细胞因子相关毒性的个体，
-向所述个体施用有效治疗细胞因子相关毒性的量的多硫酸化多糖或其药学上可接受的盐，
其中所述多硫酸化多糖选自多硫酸戊聚糖、硫酸软骨素A、硫酸软骨素B、硫酸软骨素C、硫酸角质素、肝素、硫酸乙酰肝素、多硫酸葡聚糖、岩藻聚糖硫酸酯(fucoidan)、硫酸香菇多糖、硫酸甘露聚糖、硫酸半乳聚糖、硫酸木甘露聚糖、硫酸鼠李聚糖、硫酸凝结多糖、或硫酸化岩藻聚糖。
本发明还考虑使用本文所述的硫酸化多糖中任一种的分子量变型，包括分子量的范围为100至10,000,000质量单位，优选1000至100,000质量单位，更优选1800至9000质量单位。
本领域技术人员还将理解的是，本文所述的硫酸化多糖的硫酸化程度也可以不同。不同程度的硫酸化发生在天然存在的和合成的硫酸化多糖中。硫酸化多糖的硫酸化程度可以优选为约0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、或大于2.0。在一个优选的实施方案中，本发明涉及用于如本文所述的用途的硫酸化多糖，其中所述多糖的硫酸化程度高，例如1.9。
多硫酸戊聚糖
在本发明的特别优选的实施方案中，硫酸化多糖是多硫酸戊聚糖(PPS；也称为[(2R,3R,4S,5R)-2-羟基-5-[(2S,3R,4S,5R)-5-羟基-3,4-二磺氧基氧杂-2-基]氧基-3-磺氧基氧杂-4-基]硫酸氢酯)，是一种半合成衍生的肝素样大分子碳水化合物衍生物，其在化学上和结构上类似于糖胺聚糖(GAG)。PubChem上列出了多硫酸戊聚糖的40个同义词，包括BAY-946、HOE-946、戊聚糖硫酸聚酯、多戊糖硫酸酯、多硫酸化木聚糖、PZ-68、SP-54、木聚糖SP54和硫酸木聚糖。PPS公开于美国专利号2,689,848中，该化合物自1960年代初就已知为一种合成类肝素和抗血栓形成剂。PPS最初是作为肝素样药物开发的，它通过AT-III独立机制干扰Xa因子与凝血酶的结合。虽然具有与肝素相似的结构特性，但PPS的硫酸化程度更高，因此具有更大的总体负电荷。此外，PPS的抗凝特性仅为肝素的约1/15。
PPS最常用作治疗人间质性膀胱炎的口服制剂和治疗伴侣动物骨关节炎的可注射药物(Fuller，Ghosh等人，"Plasma and synovial fluid concentrations of calciumpentosan polysulfate achieved in the horse following intramuscularinjection"，Equine Veterinary Journal(2002))。化合物PPS还可以用作抗凝剂，防止血栓形成，尽管其抗凝特性为肝素的1/15。PPS还被用于治疗血肿、痔疮、冻伤、烧伤和多参数疾病(如血栓形成和动脉粥样硬化)。
在间质性膀胱炎的情况下，由于PPS与膀胱内层的天然糖胺聚糖覆盖层相似的结构，认为PPS为受损的膀胱壁提供保护性覆盖层。因此，认为PPS可以在间质性膀胱炎中替代或修复膀胱内层，降低其通透性。
PPS在骨关节炎中的作用机制是多因素的，既刺激软骨基质合成又防止软骨分解。对血脂和纤维蛋白溶解也有系统性作用，可以帮助清理软骨下循环。
PPS通过山毛榉(Fagus sylvatica)半纤维素的硫酸酯化获得，由分子量范围为1800至9000质量单位(平均4700单位)的聚合物的混合物组成。PPS由提取自山毛榉树皮或其他植物来源的多糖(例如木聚糖)的化学溶液产生，然后用硫酸化剂(如氯磺酸或硫酰氯和酸)处理。硫酸化后，PPS通常用氢氧化钠处理以产生钠盐。
已描述了用于制备PPS的各种方法，包括WO/2008/107906、WO/2009/047699和WO/2012/114349，其全部内容通过引用并入本文。
在一些实施方案中，用于根据本发明的方法的用途的多硫酸化多糖是由德国Geretsried的Bene-PharmaChem GmbH&Co KG按照向美国FDA和欧共体EMEA提交的规格制造的多硫酸戊聚糖钠。
在各种实施方案中，分子量范围为100至10,000,000质量单位，优选1000至100,000质量单位，更优选1800至9000质量单位。
PPS的基本结构由戊糖组成，即(1->4)连接的β-D-吡喃木糖单位，其在统计上每10个单位含有葡萄糖醛酸基团。
下面是从山毛榉半纤维素中分离的多硫酸戊聚糖(PPS)的结构式。该式显示多硫酸戊聚糖的直链木聚糖(戊聚糖)骨架平均含有一个4-0-甲基葡萄糖醛酸侧链，其与每十个木糖(戊糖)环的2位连接。
当R＝SO3Na时为钠衍生物。当R＝S03Ca+1或S03Ca+2时为PPS的钙衍生物(CaPPS)。当R＝SO3Mg+1或SO3Mg+2时为PPS的镁衍生物(MgPPS)。
多硫酸戊聚糖(PPS)可作为碱金属盐或碱土金属盐获得，例如，包括钙或钠盐，或过渡金属(如铜和锌)和贵金属(如铂)盐。因此，具体的配合离子可以选自：碱金属(例如Na+)和碱土金属(例如Ca2+、Zn2+、Mg2+、Ba2+)、以及Ag+、Pb2+、Cu2+、Au2+、Pd2+、Pd4+、Pd4+、Pd2+、三价金属离子、和季铵化合物配合物。后一种化合物的例子是氯化吡啶鎓、四烷基氯化铵、氯化胆碱(chorine chloride)、十六烷基氯化吡啶鎓、N-十六烷基-N,N,N-三烷基氯化铵或其衍生物。多硫酸多糖-金属配合物的制备详细描述于美国专利号5,668,116中，其全部公开内容通过引用并入本文。
因此，在又进一步的实施方案中，用于本发明的方法的多硫酸戊聚糖的药学上可接受的盐是多硫酸戊聚糖的钠盐(NaPPS)、多硫酸戊聚糖的镁盐(MgPPS)、和/或多硫酸戊聚糖的钙盐(CaPPS)。优选地，所述钠盐用于本发明的方法中。
在又进一步的实施方案中，本发明包括使用具有不同硫酸化程度的多硫酸戊聚糖。例如，硫酸化程度可以为每个糖部分0.2至2个硫酸。在优选的实施方案中，硫酸化程度可以为每个糖部分1.9。
本发明还涵盖PPS的生物活性分子片段或PPS的类似物或衍生物。
本发明相对于目前用于治疗细胞因子相关毒性的方法的显著优点是PPS的众所周知的安全数据档案。已报道了即使以高剂量长期施用，PPS也仅产生有限的副作用(Nickel等人，2005)。进一步的优点是PPS在口服、静脉内或皮下施用时具有生物可利用性(这与其他GAG相反)。
细胞因子相关毒性
如本文所用，细胞因子相关毒性是指对异常免疫系统激活的潜在威胁生命的不良细胞因子应答，例如由疾病导致，但也包括由免疫调节疗法导致。
本领域还使用术语细胞因子释放综合征(CRS)描述细胞因子相关毒性。当足够严重时，该综合征可以称为高细胞因子血症或“细胞因子风暴”。如本文所用，CRS定义了患者的系统性炎症应答，其特征特别是在于低血压、发热和/或寒战，并潜在地引起死亡。认为CRS由细胞因子和免疫细胞之间不受控制的正反馈环导致，引起各种细胞因子水平高度升高。CRS还涉及免疫系统调节物的系统性表达，并包括促炎细胞因子和抗炎细胞因子的水平升高。
在细胞因子风暴期间，身体的免疫细胞释放炎症介质，例如促炎细胞因子(如白介素1(IL1)、白介素6(IL6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α))、氧自由基、和凝血因子。细胞因子风暴具有导致身体组织和器官重大损害的潜能。例如，肺中发生细胞因子风暴可以导致肺中的液体和免疫细胞(例如巨噬细胞)积聚，并最终阻塞身体的气道，从而引起呼吸窘迫甚至死亡。
如上所述，本发明涉及治疗或预防细胞因子相关毒性(或不良细胞因子应答)的方法。在某些实施方案中，细胞因子相关毒性足够严重以被分类为“细胞因子风暴”或高细胞因子血症。因此，在进一步的实施方案中，本发明涉及在个体中治疗高细胞因子血症的方法，所述方法包括
-提供有高细胞因子血症风险或疑似患有高细胞因子血症的个体，
-向所述个体施用有效治疗高细胞因子血症的量的硫酸化多糖或其药学上可接受的盐，
从而在所述个体中治疗高细胞因子血症。
高细胞因子血症可以由以下诱导：移植物抗宿主病(GVHD)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、败血症、系统性炎症反应综合征(SIRS)、严重病毒感染、休克、肺炎严重急性呼吸综合征(SARS)、或免疫疗法。
因此，所述方法还提供了一种在个体中治疗由以下诱导的高细胞因子血症的方法：移植物抗宿主病(GVHD)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、败血症、系统性炎症反应综合征(SIRS)、严重病毒感染、休克、肺炎严重急性呼吸综合征(SARS)、或免疫疗法，所述方法包括
-提供有高细胞因子血症风险或疑似患有高细胞因子血症的个体，所述高细胞因子血症由以下诱导：移植物抗宿主病(GVHD)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、败血症、系统性炎症反应综合征(SIRS)、严重病毒感染、休克、肺炎严重急性呼吸综合征(SARS)、或免疫疗法，
-向所述个体施用有效治疗高细胞因子血症的量的硫酸化多糖或其药学上可接受的盐，
从而在所述个体中治疗高细胞因子血症。
硫酸化多糖的施用
根据本发明的各种实施方案，硫酸化多糖制剂优选地施用于有冠状病毒感染风险或疑似患有冠状病毒感染(包括与其相关的细胞因子相关毒性)的人。然而，将理解的是，尽管本说明书具体涉及在人中的应用，但本发明也可用于兽医目的。因此，本发明在所有方面都可用于家畜，如牛、羊、马和家禽；用于伴侣动物如猫和狗；和用于动物园动物。因此，通用术语“受试者”或“待/正在治疗的受试者”理解为包括具有增强的免疫应答的所有动物(如人、猿、狗、猫、马和牛)，无论是由免疫疗法导致或是作为另一病症的结果。
本文所述的方法可以涉及使用硫酸化多糖的用于口服、静脉内、肌肉内、关节内或皮下施用的局部和系统性制剂。各种其他实施方案可以配制成通过透皮贴剂、乳膏剂、静脉内溶液、滴眼剂、喷雾剂、脂质体或任何其他应用和摄取方法(包括通过使用胃管)施用。
在进一步的实施方案中，硫酸化多糖可以调整为通过吸入施用，以递送至上呼吸道或下呼吸道，包括鼻和鼻咽道。
根据一些实施方案，液体(例如水性)硫酸化多糖制剂可以通过注射施用。在一些实施方案中，液体制剂可以口服施用。在一些实施方案中，液体制剂可以不进行最终灭菌。
本文所述的制剂可以通过已知方法进一步加工以产生药学上可接受的组合物。在某些情况下，这可能需要将药学上可接受的载体与本文所述的任何制剂一起使用，无论该载体是液体形式或是固体形式。例如，可以进一步加工制剂以便以任何合适的液体或粉末形式施用，如通过丸剂、胶囊、液体、脂质体、冻干组合物、硬或软咀嚼片剂施用。可以将一种或多种剂型的制剂施用于例如哺乳动物。可以施用有效治疗一种或多种疾病的量的制剂的剂型。
术语“施用”是指将治疗有效剂量的上述组合物(包含相应细胞)施用于个体。“治疗有效量”是指产生施用效果的剂量。确切的剂量将取决于治疗的目的，并且可由本领域技术人员使用已知技术确定。如本领域已知和以上所述，针对以下进行调整可能是必要的：系统性递送与局部递送、年龄、体重、一般健康、性别、饮食、施用时间、药物相互作用和病症的严重程度，并且可由本领域技术人员通过常规实验确定。
制剂
制备各种硫酸化多糖制剂的方法将在技术人员的能力范围内。特别地，技术人员将熟悉口服或可注射剂型的制备，这取决于硫酸化多糖的优选施用模式。
在某些优选的实施方案中，本发明的方法涉及使用或施用口服制剂。口服制剂可以是胶囊(例如硬明胶胶囊)，并且可以含有赋形剂(如微晶纤维素)和润滑剂(如硬脂酸镁)。可以存在硫酸化多糖，其量为10mg至1g，或优选约100mg。
根据本发明的各种制剂可以包含任何合适的浓度或量的一种或多种以上组分。例如，可以存在硫酸化多糖，其浓度为约25mg/mL至约750mg/mL，或优选约25mg/mL至约500mg/mL，或更优选约250mg/mL。在另一个例子中，可以存在总量为约10mg至约5g的硫酸化多糖。可以存在浓度如约1mM至约100mM的缓冲剂(例如包括柠檬酸钠、柠檬酸或其他缓冲剂)。例如，在一些实施方案中，缓冲剂(如柠檬酸钠)在制剂中的浓度可以为约50mM(14.7mg/mL)，或可以包含约55mM(约10.5mg/mL)的缓冲剂(如柠檬酸)。可以存在EDTA，其浓度如约0.01％至约0.5％w/v，0.1mM至约1mM，约0.25mg/mL，或更优选约0.25％w/v。
可以存在浓度如约0.1mM至约1mM的螯合剂。可以存在浓度如约0.1％至约1％的防腐剂。可以存在浓度如约0.1mM至10mM的抗氧化剂。也可以存在浓度为约0.02％w/v至约5％w/v的抗氧化剂。可以存在任何合适的浓度(例如约1％至约90％的浓度)的赋形剂(例如药物赋形剂)。
在本发明的其他实施方案中，各种制剂可以包含任何合适的浓度或量的这些组分中的一种或多种。例如，可以存在硫酸化多糖(例如PPS)，其浓度为约25mg/mL至约500mg/mL，或更优选约250mg/mL。可以存在浓度如约0.005％至约5％w/v的缓冲剂。可以存在亚硫酸氢钠，其浓度如约0.01％至约1％w/v，约0.02％至约1％w/v，10mg/mL，或更优选约1％w/v。(当添加至本发明的制剂时，焦亚硫酸钠可以转化为二氧化硫和亚硫酸氢钠。在实施方案中，在添加至本发明的制剂后，介于约25％和几乎全部之间的焦亚硫酸盐转化为二氧化硫和亚硫酸氢钠。)
可以存在EDTA，其浓度如约0.01％至约0.5％w/v，0.1mM至约1mM，约0.25mg/mL，或更优选约0.25％w/v。可以存在柠檬酸钠，其浓度如约0.1％至约4％w/v，或更优选约1.47％w/v。可以存在柠檬酸，其浓度如约0.5％至约2％w/v，或更优选约1.05％w/v。可以存在抗微生物剂(如对羟基苯甲酸甲酯)，其浓度如约0.05％至约0.2％w/v，或约1mg/mL，或更优选约0.1％w/v。
本发明的制剂可以是液体、固体或冻干形式，并且可以配制成水溶液。制剂可以在具有任何合适的pH(如约4至约8的pH)的溶液中。在一些实施方案中，制剂可以具有约7至约8的pH。例如，制剂可以在具有任何合适的pH(如约4至约8的pH)的溶液中。本领域普通技术人员应当理解的是，本发明的制剂可以按照本说明书使用对本领域普通技术人员显而易见的技术冻干，以产生冻干剂型。此外，冻干剂型可以配制成在重构后包含本文所述任何制剂的剂型。
示例性制剂可以包含以下一种或多种：浓度为约25mg/mL至约500mg/mL的PPS；浓度为约0.05％w/v至5％w/v的焦亚硫酸盐或亚硫酸氢盐(例如亚硫酸氢钠)；浓度为约0.01％w/v至约0.5％w/v的一种或多种螯合剂；浓度为约0.005％w/v至约5％w/v的一种或多种缓冲剂；浓度为约0.02％w/v至约1％w/v的一种或多种抗氧化剂；浓度为约0.05％w/v至约0.2％w/v的一种或多种抗菌剂；透明质酸；和氨基葡萄糖。
在一些实施方案中，可以存在浓度如约10mg/mL的亚硫酸氢钠。可以存在浓度如约0.25mg/mL的EDTA。可以存在浓度如约14.7mg/mL的柠檬酸钠。可以存在浓度如约10.5mg/mL的柠檬酸。可以存在浓度如约1mg/mL的对羟基苯甲酸甲酯。
在一个例子中，剂型可以包含浓度为约250mg/mL的多硫酸戊聚糖(PPS)；浓度高达约20mg/mL的亚硫酸氢钠；和浓度为约0.25mg/mL的EDTA。制剂可以在约6至约7的pH范围内稳定。
示例性制剂可以包含浓度为约250mg/mL的PPS；浓度高达约10mg/mL的亚硫酸氢钠；浓度为约0.25mg/mL的EDTA；和浓度为约1mg/mL的对羟基苯甲酸甲酯。制剂可以在约5.8至约6.2的pH范围内稳定。
另一种示例性制剂可以包含浓度为约250mg/mL的PPS；浓度高达约10mg/mL的亚硫酸氢钠；浓度为约0.25mg/mL的EDTA；和浓度为约1mg/mL的对羟基苯甲酸甲酯。制剂可以在约7.8至约8.2的pH范围内稳定。在一些实施方案中，可以用1％w/v氢氧化钠来调整制剂的pH。
在优选的实施方案中，PPS可以配制成任何剂型，如液体，例如用于口服施用，或可注射剂量，最优选用于口服施用。
PPS的口服剂型可以包含PPS的量为25mg至约250mg；优选约100mg至约200mg。
口服剂型可以是速释胶囊或延迟释放胶囊。
PPS制剂的进一步例子描述于WO/2007/123800中，其全部内容通过引用并入本文。
给药
本领域技术人员将能够容易地确定预防或治疗细胞因子相关毒性所需的硫酸化多糖的适当剂量。将理解的是，所需的硫酸化多糖的剂量将取决于毒性的严重程度(例如，如果认为毒性是轻度细胞因子释放综合征或更严重的高细胞因子血症)，因此，本领域技术人员将在个案的基础上确定适当剂量。此外，毒性程度还将受到诸如导致细胞因子相关毒性的疾病的严重程度、或正在用免疫疗法治疗的疾病的严重程度(和正在施用的免疫疗法的剂量)的因素的影响。在又进一步的考虑中，可以根据硫酸化多糖是旨在用于细胞因子相关毒性的预防性(即预防)治疗、或是旨在根据患有由免疫疗法诱导的细胞因子相关毒性的个体证据来调整硫酸化多糖的剂量。
根据本发明的方法使用的硫酸化多糖制剂可以配制成以下面描述的任何剂量范围用于施用于哺乳动物，例如用于口服或可注射施用。注射可以是静脉内、肌肉内或皮下注射。
用于本发明方法的硫酸化多糖制剂的剂量可以包含约0.001mg/kg/天至100mg/kg/天的量的硫酸化多糖。
在优选的实施方案中，当硫酸化多糖是PPS时，可注射剂量中提供的量例如为10mg至约5g或约1mg/kg至约5mg/kg。在一些实施方案中，可以通过注射施用约3mg/kg的剂量。在一些实施方案中，剂型的量包含足以在每次注射时注射约1mg/kg至约5mg/kg PPS的量。
在一些实施方案中，本文所述的PPS制剂的剂量(例如用于口服施用的剂量)可以包含约4mg/kg至约20mg/kg的量的PPS。在一些实施方案中，可以口服施用约10mg/kg的剂量。在一些实施方案中，液体制剂的量包含足以在每次施用时递送约1mg/kg至约50mg/kgPPS的口服剂量的量。
应当理解的是，较小的剂量可能适合人和小型哺乳动物，而较大的剂量可能适合较大的动物。剂量可以基于目标受试者的质量。例如，剂量可以包含约3mg/kg目标受试者(如人或马)的体重。
在某些实施方案中，通过连续静脉输注施用PPS，剂量为2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、12mg/kg、15mg/kg或20mg/kg，持续1-3周。
在又进一步的实施方案中，通过皮下注射施用PPS，剂量为2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg、6mg/kg、7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、或10mg/kg。当皮下施用时，优选施用PPS每天一次、每两天一次、每周三次或每周一次。
本领域普通技术人员将理解的是，具体制剂的剂量部分取决于制剂中的PPS盐。例如，包含PPS钠的制剂可以具有与包含PPS钙的制剂不同的剂量。本领域技术人员可以通过评价体重、表面积、和物种差异来确定剂量的计算。
根据本发明的各种实施方案，可以以多种频率施用剂量。给药频率将根据冠状病毒感染的严重程度、与冠状病毒感染相关的疾病或病症(包括相关的细胞因子相关毒性)而不同。例如，如果旨在将硫酸化多糖用作预防剂以预防细胞因子相关毒性的发作、或与冠状病毒感染相关的其他疾病或病症或症状，则可以优选在整个冠状病毒感染持续时间内施用硫酸化多糖，直至患者不再患有活动性感染的时间为止。可选地，如果硫酸化多糖用于响应细胞因子相关毒性的发作，则治疗过程可以仅持续短时间，直至细胞因子相关毒性的症状减轻。
本文所述制剂的口服剂量可以每天、约每两天或三天一次、约每周两次或每周施用。可注射剂量(如肌肉内、关节内、皮下或静脉内剂量)可以约每天、约每两天或三天一次、约每周两次、约每周、约每两周、约每月或以其他施用频率施用。此类剂量可以施用一段时间，如施用约四周至约五周、约两个月、约六个月或其他治疗期限。
本文所述的剂量也可以以脉冲疗法施用，例如，其中周期性(例如约每三天)施用剂量一段时间如1-3个月，然后不施用一段时间如1-3个月，然后再次周期性(例如约每天或以一些其他适当的间隔)施用一段时间如1-3个月。按照本说明书，其他剂量方案对于本领域普通技术人员是显而易见的。
本领域普通技术人员将理解的是，本文所述制剂的单剂量(如单日剂量)可以在一天中分部分和/或在不同时间施用。例如，可以划分每日剂量，以便每天两次每次施用一半，例如一半在早上、一半在晚上施用，或一天施用三次。
细胞因子相关毒性的联合治疗
本发明还考虑将硫酸化多糖与其他药剂共同施用以预防或治疗细胞因子相关毒性的发作。例如，在一个实施方案中，可以将皮质类固醇(如泼尼松龙、甲基泼尼松龙或地塞米松)与硫酸化多糖联合使用以预防或治疗细胞因子相关毒性。
在又进一步的实施方案中，可以将抗IL-6抗体与硫酸化多糖联合使用，以预防或治疗细胞因子相关毒性。例如，所述IL-6抗体可以是托珠单抗(tocilizumab)。
也可以将特异性靶向TNF-α的治疗与硫酸化多糖联合使用以预防或治疗细胞因子相关毒性。合适的TNF-α抑制剂的例子是依那西普(etanercept)和英夫利昔单抗(infliximab)。血管紧张素-II受体阻滞剂(ARB)和血管紧张素转换酶(ACE)抑制剂也可能适用于在细胞因子相关毒性(包括高细胞因子血症)的情况下下调TNFα。合适的ARB和ACE抑制剂的例子包括氯沙坦(losartan)、替米沙坦(telmisartan)、厄贝沙坦(irbesartan)、奥美沙坦(olmesartan)、缬沙坦(valsartan)、培哚普利(perindopril)、群多普利(trandolapril)、卡托普利(captopril)、依那普利(enalapril)、赖诺普利(lisinopril)和雷米普利(ramipril)。
在又进一步的实施方案中，本发明还考虑使用硫酸化多糖和OX40-Ig(一种用于防止配体OX40与最近活化的T细胞结合的融合蛋白)的组合来预防或治疗细胞因子相关毒性。
实施例
实施例1：多硫酸化多糖抑制冠状病毒的复制
材料
·细胞培养基：DMEM F12+10％ FCS+青霉素/链霉素
·感染培养基：DMEM+TPCK胰蛋白酶+青霉素/链霉素(无血清)；
·Calu-3细胞(人肺癌细胞系)
如下进行实验：
·在感染前或感染后用10种浓度的多硫酸化多糖(或载体)处理Calu3细胞。
·模拟感染细胞或用SARS-CoV-2感染细胞。
·通过TCID50测定在1个时间点分析病毒载量，测量上清液在靶标Vero细胞上连续传代后诱导的细胞病变效应。
在96孔板中进行实验，由2个生物复制组成，其中一个复制由1x未感染板和2x感染板(前+后)组成，每个为60孔/测试化合物/细胞类型(10种化合物稀释度；一式六份技术复制)+6孔/对照(阳+阴；单稀释)。在相同的板上以感染前或感染后处理的这种形式测试化合物。
示例性方案
第0天，在平底96孔板中、在细胞培养基中接种Calu细胞。
第1天：用SARS-CoV-2感染细胞。简要地，在37℃、5％CO2，在感染培养基中稀释0.1MOI的SARS-CoV-2，将其应用于细胞，然后允许吸附30min。然后将稀释的多硫酸化多糖或阴性对照(载体)应用于受感染细胞。以介于约0.03μM至约55μM的终浓度添加多硫酸化多糖。在37℃、5％CO2，在多硫酸化多糖存在下孵育细胞2天。
第4天，为了确定TCID50(中位组织培养感染剂量)的目的而获得Calu培养基样品。简要地，在圆底板中用无血清DMEM稀释Calu培养基，然后铺至Cero细胞的汇合层上(每种稀释有6个重复)。然后在37℃、5％CO2孵育细胞3天。
第7天，计算细胞病变效应(CPE)以确定TCID50/ml。
结果
对每种药物治疗浓度的细胞病变效应进行评分，并通过Spearman-Karber矩阵分析结果。
如图1所示，与其他测试的多硫酸化多糖相比，PPS对Calu3细胞中病毒复制的抑制作用强得多。这是通过在Vero细胞中使用来自经处理的Calu3细胞的上清液来测量的，所述Vero细胞经历了显著的细胞病变效应(CPE)，然后对其进行评分。在收集上清液4天后，对孔进行评分，评为阳性(CPE)或阴性(无病毒)。使用Spearman和检验来计算50％组织培养感染剂量(TCID50/mL)。在Calu3 SARS-CoV-2体外模型中，多硫酸戊聚糖(PPS)显示出病毒感染性降低了几乎四个数量级。
这些结果显示，PPS抑制SARS-CoV-2病毒复制并降低病毒感染性，因此表明PPS将成为治疗SARS-CoV-2感染的有用疗法。
实施例2：PPS抑制高尔基体和高尔基体相关隔室中的细胞内SARS-CoV-2组装
已知SARS-COV-2病毒通过内体进入细胞，然后利用宿主细胞的自噬途径。越来越多的证据表明，被内吞的病毒可以干扰自噬-溶酶体途径的内源性功能，然后在自噬体样结构中复制。
自噬具有经典途径和非经典途径。后者利用源自反式高尔基体的自噬体和与小GTP酶Ras相关蛋白Rab9相关的晚期内体。
在该研究中，在体外将荧光标记的NaPPS添加至HCT116结肠直肠癌细胞的培养物。然后使用免疫组织化学染色来比较外源性NaPPS和内源性Rab9内体的亚细胞分布。
方法
使用标准方法，使荧光标签在转化为乙基氨基衍生物后与NaPPS共价结合，然后与荧光素的异硫氰酸酯偶联。
在37℃、5％CO2和5％湿度，在含有20％胎牛血清和抗生素(青霉素/链霉素)的DMEM中、在玻璃盖玻片上培养HCT116细胞。对20-40％汇合的培养物补充50μg/ml FITC-NaPPS，持续48h。然后将细胞用PBS中的4％多聚甲醛固定，然后洗涤并用Rab9或TGN46(反式高尔基体标记物)特异性的小鼠抗体(2μg/ml)孵育3h，然后洗涤并用与Alexafluor 594缀合的山羊抗小鼠IgG抗体染色。洗涤样品，然后用0.5μg/ml DAPI复染。将盖玻片固定于载玻片上，并在Olympus BH2荧光三目显微镜上使用HbO灯和二向色带通滤光片立方体在m200-m1000处观察。图像由Jenoptik Gryphax相机捕获至硬盘驱动器，并使用Adobe Photoshop软件进行渲染以增强对比度和锐化边缘。
结果
在间期和有丝分裂细胞的细胞质中观察到Rab9和FITC-NaPPS的广泛共定位(图2)。TGN46染色揭示了NaPPS在靠近高尔基体堆边缘的内体中积累(图3)。
结论
这些数据提供了NaPPS降低病毒感染性和复制的潜在机制的证据。NaPPS很可能通过特异性靶向病毒用于组装的自噬体隔室和其他高尔基体隔室而成为针对SARS-COV-2感染的有效治疗。
将理解的是，本说明书中公开和定义的本发明延伸至两个或更多个提及的或从文本或附图中显而易见的单独特征的所有替代组合。所有这些不同的组合构成了本发明的各种替选方面。
Claims (29)
1.多硫酸戊聚糖或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗个体中冠状病毒感染或个体中由冠状病毒感染导致或与冠状病毒感染相关的疾病或病症的药物中的用途，其中所述冠状病毒感染是SARS-CoV-2感染。
2.根据权利要求1所述的用途，其中所述个体疑似患有或曾患冠状病毒感染。
3.根据权利要求1所述的用途，其中所述个体不表现出冠状病毒感染的症状。
4.根据权利要求1所述的用途，其中所述疾病或病症的特征在于不需要住院的轻度病症。
5.根据权利要求1所述的用途，其中所述疾病或病症的特征在于严重并且需要住院。
6.根据权利要求1所述的用途，其中所述由冠状病毒感染导致或与冠状病毒感染相关的疾病或病症是呼吸道疾病或病症、炎性疾病或病症、心血管疾病或病症或胃肠道疾病或病症。
7.根据权利要求1所述的用途，其中所述由冠状病毒感染导致或与冠状病毒感染相关的疾病或病症是细胞因子相关毒性。
8.根据权利要求7所述的用途，其中所述细胞因子相关毒性是高细胞因子血症。
9.根据权利要求7所述的用途，其中所述细胞因子相关毒性的特征在于发热、低血压、心动过速、肌痛、头痛中的一种或多种，和一种或多种选自以下的细胞因子水平升高：IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL-13、IL-17、INFγ、TNF-α、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子。
10.多硫酸戊聚糖或其药学上可接受的盐在制备用于预防个体中由冠状病毒诱导的细胞因子相关毒性的药物中的用途，其中所述冠状病毒感染是SARS-CoV-2感染。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述个体已暴露于冠状病毒感染或患有冠状病毒感染或正在从冠状病毒感染中恢复。
12.根据权利要求10所述的用途，其中所述细胞因子相关毒性的特征在于发热、低血压、心动过速、肌痛、头痛中的一种或多种，和一种或多种选自以下的细胞因子水平升高：IL-1β、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-7、IL-10、IL-12、IL-13、IL-17、INFγ、TNF-α、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子。
13.多硫酸戊聚糖或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗个体中由冠状病毒感染诱导的发热、低血压、心动过速、肌痛、头痛、呼吸道或不适当的细胞因子释放的药物中的用途，其中所述冠状病毒感染是SARS-CoV-2感染。
14.根据权利要求13所述的用途，其中所述个体患有或疑似患有由冠状病毒或肺炎严重急性呼吸综合征(SARS)或免疫疗法诱导的发热、低血压、心动过速、肌痛、头痛或不适当的细胞因子释放。
15.根据权利要求13所述的用途，其中所述药物用于预防或效治疗发热、低血压、心动过速、肌痛、头痛或不适当的细胞因子释放中的一种或多种。
16.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物配制用于在冠状病毒感染发作之前或之后施用。
17.根据权利要求1所述的用途，其中所述药物配制用于所述个体已从冠状病毒的初始感染中恢复后的预防性地施用。
18.多硫酸戊聚糖或其药学上可接受的盐在制备用于预防或降低个体中冠状病毒感染的可能性的药物中的用途，其中所述个体有冠状病毒感染风险，其中所述冠状病毒感染是SARS-CoV-2感染。
19.根据权利要求18所述的用途，其中药物降低严重冠状病毒感染的可能性。
20.根据权利要求18所述的用途，其中有风险的个体选自：免疫功能不全的个体、年龄60岁以上的成人、年龄2岁以下的儿童、医务工作者、与确诊或疑似冠状病毒感染者密切接触的成人或儿童、和患有基础疾病的人。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述免疫功能不全的个体是患有原发性或继发性免疫缺陷的个体。
22.根据权利要求20所述的用途，其中所述患有基础疾病的人是患有肺部感染、心脏病、肥胖症或糖尿病的人。
23.根据权利要求1、10、13或18中任一项所述的用途，其中所述药物配制用于通过静脉内、皮下、口服、肌内、鼻内、或吸入途径、或经由胃管施用于个体。
24.根据权利要求1、10、13或18中任一项所述的用途，其中所述多硫酸戊聚糖是选自多硫酸戊聚糖钠、多硫酸戊聚糖钙或多硫酸戊聚糖镁的盐。
25.根据权利要求1、10、13或18中任一项所述的用途，其中所述药物配制用于与以下中的一种或多种共同施用：皮质类固醇、IL-6抑制剂、TNF-α抑制剂或血管加压剂。
26.根据权利要求25所述的用途，其中所述皮质类固醇是地塞米松、泼尼松龙或甲基泼尼松龙。
27.根据权利要求25所述的用途，其中所述IL-6抑制剂是托珠单抗。
28.根据权利要求25所述的用途，其中所述血管加压剂是以下中的任何一种或多种：去甲肾上腺素、肾上腺素、多巴胺或苯肾上腺素。
29.根据权利要求25所述的用途，其中所述TNF-α抑制剂是依那西普或英夫利昔单抗。
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