KR20230049581A - 폴리설페이트화된 폴리사카라이드로 급성 호흡기 질환 증후군(ards) 치료 - Google Patents
폴리설페이트화된 폴리사카라이드로 급성 호흡기 질환 증후군(ards) 치료 Download PDFInfo
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Abstract
치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 펜토산 폴리설페이트(PPS), 특히 펜토산 폴리설페이트 나트륨을 투여함으로써 대상에서 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)을 치료하는 방법이 개시된다. 펜토산 폴리설페이트 나트륨은 또한 예방적으로, 예를 들어 비강내로 투여될 수 있으며, 이는 ARDS의 원인이 되는 바이러스를 불활성화시키는 기능을 한다.
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 4월 9일에 출원된 호주 가출원 제2020901139호로부터 우선권을 주장하며, 그 내용은 그 전체가 참고문헌으로 본 명세서에 포함된다.
기술 분야
본 개시 내용은 호흡기 질환의 치료를 위한 폴리설페이트화된 폴리사카라이드 및 이의 조성물의 의학적 용도에 관한 것이다. 특히, 본 개시 내용은 급성 호흡기 질환 증후군(ARDS)의 치료에서 펜토산 폴리설페이트의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 개시 내용은 SARS-CoV-2와 같은 코로나바이러스에 의해 유도된 ARDS의 치료에서 펜토산 폴리설페이트의 용도에 관한 것이다.
본 개시 내용 전반에 걸쳐, 다양한 공개문헌들이 번호로 언급된다. 이러한 공개문헌에 대한 전체 인용은 본 출원에 나타나는 순서대로 청구범위 직전에 참고문헌 섹션에 표시된다. 이러한 참고 공개문헌의 개시 내용은 이의 전체가 본 명세서에 포함된다.
호흡기 질환 전염병은 최근 역사에서 전 세계적으로 인간 집단에 영향을 미쳤다. 중증급성호흡기증후군(SARS)은 2002년 중국에서 발생해 8000명의 환자가 발생했고 사망률은 10%였다. 중동호흡기증후군(MERS) MERS는 2012년에 출현하여 거의 40%의 사망률을 가진 1,700명의 사례를 일으켰다. 코로나바이러스는 사스와 메르스 전염병의 원인이 되는 감염원으로 확인되었다. 이 바이러스는 유전적으로 다양하며 인간과 새로운 인수공통(zoonotic) 숙주를 드나들 수 있는 능력을 가지고 있어 대응하기가 어렵다[1].
2019년 12월, 중국 후베이성 우한시에서 설명할 수 없는 폐렴으로 고통받는 환자들과 함께 급성 호흡기 질환이 발생했다. 2020년 1월 7일까지 이 새로운 급성 호흡기 질환이 신종 코로나바이러스인 SARS-CoV-2에 의해 유발된 것으로 확인되었다[2]. 새로운 질병 COVID-19의 사례는 해외 여행의 도움으로 중국과 전 세계를 빠르게 휩쓸었다[3]. 세계보건기구(WHO)는 2020년 3월 11일 이 질병을 팬데믹으로 선언했으며, 4월 4일 1,051,635명의 사례가 있고 사망률은 5.7%이다[4].
SARS-CoV-2에 감염된 환자는 무증상일 수 있다. 그러나 증상이 있는 환자는 상부 호흡기관 감염으로 인해 발열, 마른 기침 및 숨가쁨을 경험할 수 있다. 환자는 또한 독감과 유사한 증상을 보일 수 있다. 감염이 더 심각하고 폐 깊숙이 퍼진 곳에서는 더 심각한 질병과 호흡 곤란이 발생할 수 있다. 이차 감염 및/또는 비폐 질환(심장, 신장 합병증)도 발생할 수 있다. 중증 질환은 일반적으로 COVID-19로 인한 사망의 주요 원인 중 하나인 ARDS로 이어지는 폐렴을 특징으로 한다[2, 5].
SARS-CoV-2에 의해 유발된 ARDS에 대해 확립된 치료 옵션이 없다. 대신 환자의 증상을 개선하기 위해 보조 관리 및 비특이적 치료 프로토콜이 사용되었다[6]. 이와 관련하여 폐 인공호흡기 전략은 단독으로 또는 예를 들어 광범위한 항바이러스제 또는 항균제 또는 회복기 혈장의 투여와 조합하여, 효과적인 약제 요법이 없는 경우 사용 가능한 옵션의 주류로 남아 있다. 그러나 SARS-CoV-2로 인한 ARDS 중환자의 급증을 수용할 수 있는 환기(ventilation) 시스템이 부족하다[7].
또한, ARDS의 약제학적 치료 후보는 필요한 안전성 및 활성이 부족할 수 있다. 예를 들어, 일부 스테로이드는 면역 반응을 감소시키고 바이러스 배출(shedding)을 증가시킬 수 있는 것으로 알려져 있으므로 일반적으로 사용해서는 안된다. 이전 SARS 또는 MERS 전염병 환자를 스테로이드로 치료하려는 시도는 승인된 항바이러스제(리바비린(ribavirin), 로피나비르-리토나비르(lopinavir-ritonavir)) 및 면역조절제를 사용한 시도만큼 효과적이지 않았다[8]. 상기 약제 사용시 부작용이 관찰될 수 있다. 예를 들어 리바비린의 경우 빈혈[6].
따라서, SARS-Cov-2에 의해 유발된 ARDS의 치료에 사용될 수 있는 약제에 대한 분명한 요구가 있다.
요약
펜토산 폴리설페이트(Pentosan polysulfate)는 헤파린, 키토산 폴리설페이트, 푸칸(fucans)을 포함하는 폴리설페이트화된 폴리사카라이드 부류의 구성원으로, 수년동안 항응고제[9-14]로 안전하게 사용되어 왔다. 펜토산 폴리설페이트(PPS)는 헤파린보다 약한 항응고제이며[9, 12, 13], 수술 후 및 예방적으로 혈전용해제로 사용되어 왔으며[14], PPS는 ELMIRON®이라는 약물의 활성제이며, 이는 현재 간질성 방광염에 처방된다. 뼈 관련 병리 및 관련 상태의 치료에 PPS를 사용하는 것이 설명되어 있다[15, 16]. 천식, 알레르기 비염 및/또는 만성 폐쇄성 폐질환(COPD)과 같은 염증 상태의 치료에 PPS의 용도도 조사되었다[17].
본 개시에 이르는 연구에서, PPS는 ARDS의 효과적인 치료를 위해 협력하여 작용할 수 있는 다수의 생물학적 효과를 발휘할 수 있음이 관찰되었다. 이와 관련하여 PPS는 한 가지 측면이 아니라 ARDS 발병 기전에서 일관되고 두드러지게 발견되는 여러 측면을 표적으로 할 수 있다.
SARS-CoV-2에 의해 유발된 ARDS의 발병기전은 일련의 사건 및 다중 인자를 포함한다. SARS-CoV-2는 이의 스파이크 단백질이 안지오텐신 전환 효소 2(ACE 2) 수용체와 결합하여 폐 세포에 침투한다. 감염에 의한 내피 및 상피 폐 세포 손상은 폐부종의 축적을 초래한다. 폐 부종, 내피 및 상피 손상은 호중구가 간질 및 기관지 폐포 공간으로 유입되는 것을 동반한다. 호중구의 활성화 및 동원은 ARDS의 진행에 중요한 역할을 하는 것으로 간주된다. 이와 관련하여 호중구는 염증 부위로 모집되는 첫 번째 세포이다. 상피 세포 장벽 기능의 감소는 단백질이 풍부한 액체 및 기타 거대분자가 폐포(alveolar) 공간으로 유입되는 것을 촉진한다. ARDS 발병은 또한 폐에서 폐부종액 및 염증 세포를 제거하는 기전의 손상을 특징으로 한다.
ARDS에서 일관되고 두드러진 발견은 섬유소 침착, 보체 매개 폐 손상, 사이토카인 반응, 염증 및 호중구 침윤이다.
펜토산 폴리설페이트는 이러한 측면을 표적으로 할 가능성이 있다.
피브린의 침착. Moore et al. 2020는 SARS-CoV-2로 인한 ARDS를 치료하기 위해 섬유소 용해제를 사용해야 하는 이유를 제공한다[7]. PPS는 섬유소 용해 시스템에 영향을 미친다[18].
보체 매개 폐 손상. PPS는 보체 매개 조직 손상을 예방한다[19].
사이토카인 반응. 알파 바이러스 감염(알파바이러스 유발 관절통) 동물 모델에서 PPS는 감염된 동물에서 PPS 처리 후 3~10일 이내에 IL-1a; IL-2, IL-6, MIP1a 및 CCL2의 감소를 나타냈다[20].
염증. NF-카파 B 억제를 통해 매개되는 이의 항염증 작용 외에도, PPS는 COPD와 관련된 염증에서 역할을 하는 것으로 알려진 세 가지 주요 케모카인 IL-8, MCP-1 및 MIP-1a에 의해 유도되는 세포 이동을 억제한다[21].
호중구 침윤. PPS는 P-셀렉틴(P-selectin)에 영향을 미치는 것으로 관찰되었다[22]. ARDS에서 P-셀렉틴의 상향 조절은 호중구가 폐로 침투하게 한다.
또한, ARDS의 발병기전과 관련하여 PPS는 인간 백혈구 엘라스타제(인간 호중구 엘라스타제라고도 함)의 길항제이므로 호중구에 의해 매개되는 폐 조직 손상을 억제할 수 있다[22A]. 또한 ARDS에서 호중구 엘라스타제의 수준이 증가하는 것으로 나타났다[22B]. 천식 기관 내(intra-tracheal) PPS의 알레르겐 유도 GP 모델에서: a) 기관지 폐포액에서 침윤성 백혈구 및 호중구의 총 수를 유의하게 감소시켰으며; b) 기관지 폐포액의 총 단백질 함량을 유의하게 감소시켰으며; c) 기도 과민성을 억제하고 d) 폐 순응도를 증가시켰다. PPS는 또한 폐에서 메탈로프로테이나제[21] 및 ADAMTS5(베르시카나제(versicanase))[22C]를 억제하는 것으로 나타났다.
급성 호흡기 질환의 치료에서 다목적이고(versatile) 효과적인 옵션으로 작용할 수 있는 능력을 표시하는 것은 PPS가 잠재적으로 소유할 수 있는 다면적 활성이다. 예를 들어, 섬유소 침착물이 ARDS에서 의심할 여지 없이 두드러진 발견인 반면, tPA, 유로키나제 또는 스트렙토키나제와 같은 약물을 사용한 섬유소 용해의 제안된 활성화는[7] 특이적인 것으로 생각된다. ARDS로 이어지는 일련의 이벤트에서 한 가지 측면만을 다룰 것이다. 다면적 활동이 없다면, 후보 약제는 ARDS에 의해 나타나는 다양한 병리와 싸우는 능력이 상대적으로 낮을 것이며, 따라서 PPS보다 ARDS 치료에 상대적으로 더 제한적일 것이라고 제안된다. 또한 PPS는 안전하다.
따라서, 본 개시 내용은 ARDS, 특히 SARS-CoV-2와 같은 코로나바이러스에 의해 유발된 ARDS를 포함하는 호흡기 질환의 치료에서 PPS의 사용을 고려한다. 이와 관련하여, 본 개시 내용은 ARDS, 특히 SARS-CoV-2와 같은 코로나바이러스에 의해 유발된 ARDS에 대한 단독 요법 또는 보조 치료 옵션으로서 PPS의 사용을 제안한다.
많은 ARDS 환자가 생존하지만, 그들의 보조를 위해 요구되는 매우 기계적 환기에 의해 야기된 폐 섬유증으로 고통받는 것으로 관찰되었다. 폐 섬유증은 환자의 이환율과 사망률에 유의하게 기여할 수 있다[22D]. 따라서, 본 개시 내용은 또한 폐 섬유증과 같은 ARDS의 즉각적인 발병의 결과로 발생하는 상태에서 치료적 개입을 위한 PPS의 사용을 제안한다.
한 측면에 따르면, 펜토산 폴리설페이트(PPS) 또는 이의 허용가능한 염을 이러한 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 급성 호흡곤란 증후군(Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS)의 치료 방법이 제공된다.
다른 측면에 따르면, 펜토산 폴리설페이트(PPS) 또는 이의 허용되는 염, 및 허용되는 부형제를 포함하는 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)의 치료용 조성물이 제공된다.
다른 측면에 따르면, 펜토산 폴리설페이트(PPS) 또는 이의 허용되는 염, 및 허용되는 부형제를 포함하는 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)의 치료에 사용하기 위한 조성물이 제공된다.
다른 측면에 따르면, 급성 호흡기 질환 증후군(ARDS)의 치료에서 펜토산 폴리설페이트(PPS) 또는 이의 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
다른 측면에 따르면, 급성 호흡곤란 증후군(ARDS) 치료용 약제의 제조에 있어서, 펜토산 폴리설페이트(PPS) 또는 이의 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
정의
본 명세서에서 달리 정의되지 않는 한, 본 출원과 관련하여 사용되는 과학 및 기술 용어는 당업자에 의해 일반적으로 이해되는 의미를 가질 것이다. 또한, 문맥상 달리 요구되지 않는 한, 단수 용어는 복수를 포함하고 복수 용어는 단수를 포함해야 한다. 따라서, 본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an" 및 "the"는 문맥이 명백하게 달리 지시하지 않는 한 복수 지시 대상을 포함한다. 예를 들어, "세포"에 대한 언급은 복수의 세포의 집단을 포함한다.
본 명세서에 제공된 정의와 관련하여, 달리 언급되지 않거나 문맥에서 암시되지 않는 한, 정의된 용어 및 구문은 제공된 의미를 포함한다. 달리 명시적으로 언급되지 않거나 문맥상 명백하지 않는 한, 아래의 용어 및 구문은 해당 용어 또는 구문이 당업자에 의해 획득된 의미를 배제하지 않는다. 정의는 특정 구현예를 설명하는 데 도움을 주기 위해 제공되며, 본 발명의 범위가 청구범위에 의해서만 제한되기 때문에 청구된 발명을 제한하도록 의도되지 않는다.
본 명세서 전반에 걸쳐, 본 발명의 다양한 측면 및 구성요소는 범위 형식으로 제시될 수 있다. 범위 형식은 편의상 포함된 것이며 본 발명의 범위에 대한 융통성 없는 제한으로 해석되어서는 안된다. 따라서, 범위에 대한 설명은 특별히 표시되지 않는 한 모든 가능한 하위 범위 및 해당 범위 내의 개별 수치를 구체적으로 공개한 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 1 내지 5와 같은 범위의 설명은 1 내지 2, 1 내지 3, 1 내지 4, 2 내지 3, 2 내지 4, 2 내지 5, 3 내지 4 등과 같은 하위 범위뿐만 아니라, 인용된 범위 내에서 개별적이고 부분적인 숫자, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 및 5를 구체적으로 개시한 것으로 간주되어야 한다. 이는 공개 범위의 폭에 관계없이 적용된다. 특정 값이 필요한 경우 본 명세서에 표시된다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "약"이라는 용어는 명시된 값의 ± 10%의 범위 또는 특정 값을 측정할 때 당업자에게 알려진 실험 오차와 관련된 범위 중 더 큰 것을 의미한다.
"허용되는 부형제"라는 용어는 생리학적으로 양립가능하고, 본 명세서에 설명된 바와 같은 화합물 또는 이의 사용에 유해하지 않은, 부형제 또는 제제, 예를 들어 용매, 희석제, 분산 매질, 코팅, 항균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약학적 활성 물질의 조성물을 제조하기 위한 이러한 담체 및 제제의 용도는 당업계에 잘 알려져 있다[23].
"허용되는 염"이라는 용어는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 포스페이트 등과 같은 무기산염; 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말레에이트, 타르트레이트 등과 같은 유기산염; 메탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트 등과 같은 술포네이트; 아르기네이트, 아스파라기네이트, 글루타메이트 등의 아미노산염; 나트륨염, 칼륨염, 세슘염 등의 금속염; 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토금속류; 및 트리에틸아민염, 피리딘염, 피콜린염, 에탄올아민염, 트리에탄올아민염, 디시클로헥실아민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등의 유기 아민염 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
염기 염에는 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 아연, 암모늄, 트리에틸아민으로부터 형성된 염과 같은 알킬암모늄, 에탄올아민으로 형성된 것 같은 알콕시암모늄 및 에틸렌디아민, 콜린, 또는 아르기닌, 라이신 또는 히스티딘과 같은 아미노산으로부터 형성된 염과 같은 약학적으로 허용되는 양이온으로 형성된 것을 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 허용되는 염의 유형 및 이의 형성에 대한 일반 정보는 당업자에게 알려져 있으며 일반 텍스트에 설명되어 있다[24].
화합물의 "투여" 및/또는 "투여하는"이라는 용어는 치료를 필요로 하는 대상에게 본 발명의 화합물을 제공하는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 사용된 "조성물"이라는 용어는 명시된 양의 특정한 성분을 포함하는 제품뿐만 아니라 명시된 양의 특정한 성분의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 제품을 포함하는 것으로 의도된다.
본 명세서 전반에 걸쳐 "포함하다"라는 단어, 또는 "포함하다" 또는 "포함하는"과 같은 변형은 언급된 요소, 정수 또는 단계, 또는 요소, 정수 또는 단계의 그룹을 포함하는 것을 의미하는 것으로 이해될 것이지만, 임의의 다른 요소, 정수 또는 단계 또는 요소, 정수 또는 단계의 그룹을 제외하지 않는다.
본 개시 내용은 동물 대상의 치료에 관한 것이다. "동물 대상"의 치료는 또한 "환자" 또는 "개인"의 치료를 지칭할 수 있다. 특정한 증상의 임상적 징후 또는 치료가 필요함을 시사하는 증상을 나타내는 동물 대상은 상태에 대해 치료를 받거나, 치료할 상태로 진단을 받았거나, 또는 치료할 상태가 의심되는 대상이다.
따라서, 본 개시 내용은 코로나바이러스에 감염된 동물 대상의 치료를 광범위하게 고려한다. 코로나바이러스는 코로나바이러스과(Coronaviridae)에 속하며 두 개의 아과(subfamilies)로 구성된다. 코로나바이러스 아과(Subfamily Coronavirinae)는 포유동물과 조류의 상당한 수의 병원체를 포함한다. 아과인 Torovirinae는 물고기와 같은 육상 및 수생 동물의 병원체를 포함한다. 따라서, 본 개시 내용은 다양한 동물 대상을 고려한다[25].
한 실시예에서, 동물 대상은 포유동물이다. 본 개시 내용은 인간 및 인간이 아닌 포유동물에 적용가능한 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 한 예에서 포유동물은 인간이다. 인간은 남성일 수도 여성일 수도 있다. 알파 및 베타 코로나바이러스는 일반적으로 인간에게는 호흡기 증상을, 다른 동물에서는 위장염을 유발하는 포유동물에만 감염된다. 감마 및 델타 코로나바이러스는 일반적으로 조류를 감염시키지만, 일부는 포유동물을 감염시킬 수 있다.
인간이 아닌 포유동물에는 영장류, 가축 및 농장 동물(예를 들어 양, 말, 소, 돼지), 고양이 및 개와 같은 집 애완동물, 공연 동물(performance animal)(예를 들어 경주마, 그레이하운드), 실험실 시험 동물(예를 들어 마우스, 토끼, 랫, 기니피그) 뿐만 아니라 일반적으로 야생에 존재하지만 동물원, 야생동물 공원 등에 이러한 포유동물이 있기 때문에 치료에 취약할 수 있는 포유동물을 포함한다. 본 개시 내용은 또한 코로나바이러스의 동물원성 숙주로서 확인된 비인간 포유동물 대상을 고려한다. 이러한 숙주에는 박쥐, 낙타, 사향 고양이가 포함되지만 이에 한정되지는 않는다. 예를 들어, MERS-CoV는 박쥐에서 낙타, 그리고 인간으로 전염되는 것으로 밝혀졌다.
본 명세서에 사용된 "동물 대상"이라는 용어는 또한 포유동물이 아닌 동물을 지칭할 수 있다. 예로는 수생 동물과 조류가 있다. 본 명세서에 사용된 "수생 동물(들)"이라는 용어는 어류(finfish) 및 조개류(shellfish)를 포함하나 이에 한정되지 않는 어류(fish)를 포함한다. 조개류에는 갑각류(예를 들어 게, 가재, 랍스터, 새우(prawns), 새우(shrimp))와 연체 동물(예를 들어 조개, 홍합, 굴, 가리비, 고둥(winkles))이 포함되지만 이에 한정되지 않는다. 조류는 예를 들어 닭, 오리, 거위, 칠면조, 메추라기, 기니 새, 비둘기(비둘기새끼(squabs) 포함) 및 맹금류(매(hawks), 독수리(eagles), 솔개(falcons), 매(falcons), 독수리(vultures), 개구리매(harriers), 물수리(ospreys) 및 올빼미(owls))와 같은 가금류를 포함한다. 닭은 예를 들어 육계(broiler chickens(broilers)), 병아리, 수탉 및 산란계(layer)를 포함한다. 감마 및 델타 코로나바이러스는 일반적으로 조류를 감염시킨다.
본 명세서에 사용된 "치료하는(treating)", "치료하다(treat)" 또는 "치료(treatment)" 및 이들의 변형은 임상 병리학 과정 동안 대상의 자연적 과정을 변경하도록 설계된 임상 개입을 지칭한다. 치료의 바람직한 효과는 질병 진행 속도의 감소, 질병 상태의 개선 또는 완화, 및 완화 또는 개선된 예후를 포함한다. 예를 들어, 위의 치료 결과 중 하나 이상이 달성되는 경우 대상은 성공적으로 "치료"된다. 본 명세서에 사용된 "치료하는", "치료하다" 또는 "치료"라는 용어 및 이들의 변형은 "예방하는", "예방하다" 또는 "예방"을 포함하며, 이는 임상 병리학의 과정의 진행을 방지하도록 설계된 임상 개입을 지칭하는 것으로 이해될 것이다.
"유효량"은 특정 질병(예를 들어, 골수 부종)의 측정 가능한 개선에 영향을 미치는데 필요한 최소 농도 또는 양을 지칭하는 "치료학적 유효량"을 포함한다. 본 명세서에서 유효량은 환자의 질병 상태, 연령, 성별, 및 체중, 및 개인에서 원하는 반응을 이끌어내는 PPS의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 유효량은 또한 PPS의 임의의 독성 또는 유해한 효과가 치료학적으로 유익한 효과보다 더 큰 양이다. "유효량"은 또한 원하는 예방 결과를 생성하는 데 필요한 약물의 양 또는 약물 투여 속도를 나타내는 "예방적 유효량"을 포함한다.
본 개시 내용은 폴리설페이트화된 폴리사카라이드에 관한 것이다. 폴리설페이트화된 폴리사카라이드는 예를 들어 고분자량 헤파린, 저분자량 헤파린, 헤파란 설페이트, 펜토산 폴리설페이트, 콘드로이틴 폴리설페이트, 키토산 폴리설페이트, 더마탄 폴리설페이트 설로덱사이드, 덱스트란 설페이트, 폴리설페이트화된 이눌린, 설페이트화된 락토비오닉산 아미드, 설페이트화된 비스-알돈산 아미드, 수크로스 옥타설페이트, 후코이단-1, 후코이단-2, 설페이트화된 베타-시클로덱스트린, 설페이트화된 감마-시클로덱스트린 및 작은 황산화 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 작은 황산화 화합물의 비제한적인 예시는 이노시톨 헥사설페이트이다. 한 실시예에서, 폴리설페이트화된 폴리사카라이드는 고분자량 헤파린, 저분자량 헤파린, 펜토산 폴리설페이트(PPS), 콘드로이틴 폴리설페이트 및 키토산 폴리설페이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직한 실시예에서, 폴리설페이트화된 폴리사카라이드는 펜토산 폴리설페이트이다. 특히, 나트륨 펜토산 폴리설페이트.
본 발명은 치료를 필요로 하는 대상에게 유효량의 펜토산 폴리설페이트(PPS), 특히 펜토산 폴리설페이트 나트륨을 투여함으로써 대상에서 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)을 치료할 수 있다. 펜토산 폴리설페이트 나트륨은 또한 예방적으로, 예를 들어 비강내로 투여될 수 있으며, 이는 ARDS의 원인이 되는 바이러스를 불활성화시키는 기능을 한다.
도 1은 연구 1, 실험 A 설계의 개략도이다.
도 2는 연구 1, 실험 B 설계의 개략도이다.
도 3은 연구 1에서 PR8 H1N1 인플루엔자 균주로 감염된 C57/BL6 마우스의 체중 감소에 대한 PPS 처리의 효과를 보여주는 그래프이다.
도 4A는 연구 1에서 PR8 H1N1 인플루엔자 균주로 감염된 C57BL/6J 마우스의 폐 침윤에 대한 PPS 처리의 효과를 나타내는 그래프(A 및 B)이다.
도 4B는 연구 1에서 PR8 H1N1 인플루엔자 균주로 감염된 C57BL/6J 마우스의 폐 침윤에 대한 PPS 처리의 효과를 보여주는 8일째 동물의 폐의 저배율 및 고배율의 대표적인 섹션을 나타낸다.
도 5는 산소 포화도 수준에 의해 결정된 폐 기능에 대한 PPS의 효과를 나타내는 그래프(A 및 B)이다.
도 6은 ARDS를 갖는 인플루엔자 감염된 동물에서 폐 섬유증에 대한 PPS 처리의 효과를 나타내는 폐의 대표적인 섹션(A 및 B)을 나타낸다.
도 7은 감염 전 PPS와 세포의 인큐베이션에서 달성된 결과를 보여주는 그래프이다.
도 8은 감염 전 PPS와 바이러스의 인큐베이션에서 달성된 결과를 보여주는 그래프이다.
도 9는 감염 전 PPS와 함께 바이러스 및 세포의 인큐베이션에서 달성된 결과를 보여주는 그래프이다.
도 2는 연구 1, 실험 B 설계의 개략도이다.
도 3은 연구 1에서 PR8 H1N1 인플루엔자 균주로 감염된 C57/BL6 마우스의 체중 감소에 대한 PPS 처리의 효과를 보여주는 그래프이다.
도 4A는 연구 1에서 PR8 H1N1 인플루엔자 균주로 감염된 C57BL/6J 마우스의 폐 침윤에 대한 PPS 처리의 효과를 나타내는 그래프(A 및 B)이다.
도 4B는 연구 1에서 PR8 H1N1 인플루엔자 균주로 감염된 C57BL/6J 마우스의 폐 침윤에 대한 PPS 처리의 효과를 보여주는 8일째 동물의 폐의 저배율 및 고배율의 대표적인 섹션을 나타낸다.
도 5는 산소 포화도 수준에 의해 결정된 폐 기능에 대한 PPS의 효과를 나타내는 그래프(A 및 B)이다.
도 6은 ARDS를 갖는 인플루엔자 감염된 동물에서 폐 섬유증에 대한 PPS 처리의 효과를 나타내는 폐의 대표적인 섹션(A 및 B)을 나타낸다.
도 7은 감염 전 PPS와 세포의 인큐베이션에서 달성된 결과를 보여주는 그래프이다.
도 8은 감염 전 PPS와 바이러스의 인큐베이션에서 달성된 결과를 보여주는 그래프이다.
도 9는 감염 전 PPS와 함께 바이러스 및 세포의 인큐베이션에서 달성된 결과를 보여주는 그래프이다.
구현예의 설명(Description of Embodiments)
본 개시 내용은 유효량의 펜토산 폴리설페이트(PPS) 또는 이의 허용가능한 염을 이러한 치료를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상에서 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)의 치료 방법에 관한 것이다.
상기 방법의 한 실시예에서, ARDS는 코로나바이러스에 의해 유발된다.
한 실시예에서, 동물 대상은 포유동물이다. 한 실시예에서, 포유동물은 인간이다. 동물 대상이 포유동물인 실시예에서, 코로나바이러스는 알파-코로나바이러스, 베타-코로나바이러스, 감마-코로나바이러스 또는 델타-코로나바이러스일 수 있다. 한 실시예에서, 코로나바이러스는 알파-코로나바이러스 또는 베타-코로나바이러스이다. 한 실시예에서 코로나바이러스는 베타-코로나바이러스이다.
한 실시예에서, 코로나바이러스는 HKU1, OC43, 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스(SARS-CoV), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스(MERS-CoV); 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2) 및 이의 변종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시예에서, 코로나바이러스는 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2) 또는 이의 변종이다.
본 개시 내용은 펜토산 폴리설페이트(PPS) 또는 이의 허용가능한 염, 및 허용가능한 부형제를 포함하는 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)의 치료를 위한 조성물에 관한 것이다.
본 개시 내용은 급성 호흡곤란 증후군(ARDS) 치료용 약제의 제조에서 펜토산 폴리설페이트(PPS) 또는 이의 허용되는 염, 및 허용되는 부형제를 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 개시 내용은 또한 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)의 치료에 사용되는 경우 펜토산 폴리설페이트(PPS) 또는 이의 허용되는 염, 및 허용되는 부형제를 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 개시 내용은 또한 펜토산 폴리설페이트(PPS) 또는 이의 허용가능한 염, 및 허용가능한 부형제를 포함하는 ARDS를 유발하는 코로나바이러스 감염의 위험의 예방 또는 최소화를 위한 조성물에 관한 것이다.
본 개시 내용은 또한 펜토산 폴리설페이트(PPS) 또는 그의 허용가능한 염 및 허용가능한 부형제를 포함하는 조성물의 유효량을 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 ARDS를 유발하는 코로나바이러스 감염의 위험을 예방하거나 최소화하기 위한 예방적 치료에 관한 것이다.
상기 조성물의 한 실시예에서, ARDS는 코로나바이러스에 의해 유발된다.
한 실시예에서, 동물 대상은 포유동물이다. 한 실시예에서, 포유동물은 인간이다. 동물 대상이 포유동물인 실시예에서, 코로나바이러스는 알파-코로나바이러스, 베타-코로나바이러스, 감마-코로나바이러스 또는 델타-코로나바이러스일 수 있다. 한 실시예에서, 코로나바이러스는 알파-코로나바이러스 또는 베타-코로나바이러스이다. 한 실시예에서 코로나바이러스는 베타 코로나바이러스이다.
한 실시예에서, 코로나바이러스는 HKU1, OC43, 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스(SARS-CoV), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스(MERS-CoV); 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2) 및 그 변종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시예에서, 코로나바이러스는 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2) 또는 이의 변종이다.
본 개시 내용은 또한 급성 호흡기 질환 증후군(ARDS)의 치료에서 펜토산 폴리설페이트(PPS) 또는 이의 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 개시 내용은 또한 급성 호흡곤란 증후군(ARDS) 치료용 약제의 제조에서 펜토산 폴리설페이트(PPS) 또는 이의 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
상기 조성물의 한 실시예에서, ARDS는 코로나바이러스에 의해 유발된다.
한 실시예에서, 동물 대상은 포유동물이다. 한 실시예에서, 포유동물은 인간이다. 동물 대상이 포유동물인 실시예에서, 코로나바이러스는 알파-코로나바이러스, 베타-코로나바이러스, 감마-코로나바이러스 또는 델타-코로나바이러스일 수 있다. 한 실시예에서, 코로나바이러스는 알파-코로나바이러스 또는 베타-코로나바이러스이다. 한 실시예에서 코로나바이러스는 베타-코로나바이러스이다.
한 실시예에서, 코로나바이러스는 HKU1, OC43, 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스(SARS-CoV), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스(MERS-CoV); 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2) 및 그 변종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시예에서, 코로나바이러스는 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2) 또는 이의 변종이다.
상기 기재된 방법, 조성물 또는 용도 중 어느 하나와 관련하여, PPS는 펜토산 폴리설페이트의 나트륨염(NaPPS), 펜토산 폴리설페이트의 마그네슘염(MgPPS), 펜토산 폴리설페이트의 칼슘염(CaPPS), 및 펜토산 폴리설페이트의 아연염(ZnPPS)으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시예에서, PPS는 NaPPS이다.
펜토산 폴리설페이트(PPS)는 예를 들어 펜토산 폴리설페이트의 나트륨염(NaPPS), 펜토산 폴리설페이트의 마그네슘염(MgPPS), 펜토산 폴리설페이트의 칼슘염(CaPPS), 및 펜토산 폴리설페이트(ZnPPS)의 아연염으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 한 실시예에서, 펜토산 폴리설페이트(PPS)는 나트륨 펜토산 폴리설페이트(NaPPS)이다. 하나의 바람직한 예에서, NaPPS는 독일 Geretsried 소재의 Bene-PharmaChem GmbH & Co KG에 의해 미국 FDA 및 유럽 공동체 EMEA에 제출된 사양으로 제조된다.
다양한 경로에 의한 투여에 적합한 PPS 및 PPS 조성물이 이 분야의 표준 교과서를 참조하여 제형화될 수 있다는 것이 당업자에 의해 인식될 것이다[23]. 이들 조성물은 주사, 경구(위장 약물 흡수 확장제 및 증강제를 함유하는 정제 및 캡슐 포함), 정맥내, 호흡기 등에 의한 것을 포함한다.
치료제가 경구 투여되는 경우, PCT/AU2019/050119에 개시된 바와 같이 PPS가 콕시브(coxib)와 동시 투여되는 것이 바람직하며, 그 내용은 상호 참조로 포함된다.
치료는 근육내(M) 또는 피하(SC) 경로, 정맥내(IV), 관절내(IA), 관절주위, 국소적으로, 좌약을 통해 또는 경구로 투여함으로써 이루어질 수 있다. 치료는 또한 호흡 경로를 통해 투여함으로써 이루어질 수 있다. 호흡 경로는 비강 경로; 기관 내(intra-tracheal) 또는 기관 내(endo-tracheal) 경로일 수 있다. 호흡 경로는 폐 경로일 수 있다. 폐 경로를 통한 투여는 분무기, 정량 흡입기(metered-dose inhaler) 또는 건식 흡입기(dry-power inhaler)를 사용하여 달성할 수 있다.
한 실시예에서, 치료는 주사를 투여하는 것이다. 주사는 예를 들어 근육내(IM) 주사이다. 한 실시예에서, 주사는 피하(SC) 주사이다. SC 주사는 예를 들어 느린 SC 주사이다.
따라서, 본 개시 내용은 치료가 IM 주사 또는 SC 주사를 투여함으로써 이루어지는 상기 기재된 바와 같은 방법, 조성물 또는 용도를 고려한다. 한 실시예에서, 치료는 SC 주사를 투여하는 것이다. 한 실시예에서, SC 주사는 느린 피하 주사이다.
한 실시예에서, 치료는 호흡 경로를 통해 투여하는 것이다. 한 실시예에서, 호흡 경로는 비강 경로이다. 한 실시예에서, 호흡 경로는 기관내(intra-tracheal) 경로이다. 한 실시예에서, 호흡 경로는 기관내(endo-tracheal) 경로이다. 한 실시예에서, 호흡 경로는 폐 경로이다.
폐 섬유증은 폐 조직이 손상되고 흉터가 생길 때 발생하는 폐 질환이다. 이 두꺼워지고 뻣뻣한 조직은 폐가 완전히 기능하는 것을 더 어렵게 만든다.
폐 섬유증은 ARDS로 고통받는 대상에서 발생할 수 있다.
PPS 또는 이의 허용 가능한 염을 예를 들어 호흡 경로에 의해 투여하는 것은 폐 섬유증의 발병 또는 진행을 예방하는 기능을 한다.
따라서, 본 개시 내용은 치료가 비강 경로; 기관내(endo-tracheal) 경로 및 폐 경로로 이루어진 군으로부터 선택된 호흡기 경로를 통해 투여되는, 상기 설명된 방법, 조성물 또는 용도를 고려한다.
하나의 예방적 치료가 비강내로 제공될 수 있다. 이 실시예에서, PPS 또는 이의 허용가능한 염은 PPS 또는 이의 허용가능한 염이 비점막에 부착되도록 조성물로 제형화될 수 있다. 비강으로 들어가는 모든 바이러스는 부착된 조성물에 의해 포획되어 비활성화된다.
한 실시예에서, 치료는 PPS 또는 이의 허용 가능한 염을 투여량당 대상의 약 1 내지 약 2 mg/kg의 유효량으로 대상에게 투여함으로써 이루어진다. 치료는, 예를 들어 PPS 또는 이의 허용 가능한 염을 투여량당 대상의 약 2 mg/kg의 유효량으로 포유동물에게 투여함으로써 이루어진다. 한 실시예에서, 유효량은 투여량당 대상체의 약 1.0 내지 약 2.0 mg/kg이다. 특정한 실시예에서, 유효량은 투여량당 대상체의 약 1.0 내지 약 1.5 mg/kg; 약 1.5 내지 약 2.0 mg/kg이다. 특정한 실시예에서, 유효량은 투여량당 대상체의 약 0.5 mg/kg; 약 1.0 mg/kg; 약 1.5 mg/kg; 또는 약 2.0 mg/kg이다.
한 실시예에서, 치료는 PPS 또는 이의 허용가능한 염을 대상의 약 1 내지 약 2 mg/kg의 유효량 또는 고정된 투여량으로 약 1 mg 내지 4000 mg의 유효량으로 대상에게 투여함으로써 이루어진다.
한 실시예에서, 치료는 PPS 또는 이의 허용가능한 염을 고정된 투여량으로 약 1 mg 내지 약 25 mg의 범위의 유효량으로 대상에게 투여함으로써 이루어진다. 특정한 실시예에서, 유효량은 약 2 mg 내지 약 24 mg; 약 3 mg 내지 약 23 mg; 약 4 mg 내지 약 22 mg; 약 5 mg 내지 약 21 mg; 약 6 mg 내지 약 20 mg; 약 7 mg 내지 약 19 mg; 약 8 mg 내지 약 18 mg; 약 9 mg 내지 약 17 mg; 약 10 mg 내지 약 16 mg; 약 11 mg 내지 약 15 mg; 약 12 mg 내지 약 14 mg 사이의 범위에서 고정된 투여량이다. 특정한 실시예에서, 유효량은 약 1 mg, 약 2 mg, 약 3 mg, 약 4 mg, 약 5 mg, 약 6 mg, 약 7 mg, 약 8 mg, 약 9 mg, 약 10 mg, 약 11 mg, 약 12 mg, 약 13 mg, 약 14 mg, 약 15 mg, 약 16 mg, 약 17 mg, 약 18 mg, 약 19 mg, 약 20 mg, 약 21 mg, 약 22 mg, 약 23 mg, 약 24 mg 또는 약 25 mg의 고정된 투여량이다.
한 실시예에서, 유효량은 약 25 mg 내지 약 4000 mg 사이의 고정된 투여량이다. 특정한 실시예에서, 유효량은 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 또는 약 300 mg의 고정된 투여량이다. 특정한 실시예에서, 유효량은 약 350 mg, 약 400 mg, 약 450 mg, 약 500 mg, 약 550 mg, 약 600 mg, 약 650 mg, 약 700 mg, 약 750 mg, 약 800 mg, 약 850 mg, 약 900 mg, 약 950 mg, 약 1000 mg, 약 2000 mg, 약 3000 mg, 또는 약 4000 mg의 고정된 투여량이다.
한 실시예에서, 유효량은 약 25 mg 내지 약 300 mg 사이의 고정된 투여량이다. 특정한 실시예에서, 유효량은 약 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 125 mg, 150 mg, 175 mg, 200 mg, 225 mg, 250 mg, 275 mg, 또는 300 mg의 고정된 투여량이다.
한 실시예에서, 치료는 투여량당 대상의 약 2 mg/kg의 유효량 또는 고정된 투여량으로 약 150 mg의 유효량으로 대상에게 폴리설페이트화된 폴리사카라이드 또는 이의 허용가능한 염을 투여함으로써 이루어진다.
한 실시예에서, 인간에 대한 투여는 치료 요법에서 1일 1회, 매주 2회 또는 매주 3회 투여함으로써 이루어진다. 인간에 대한 투여는, 예를 들어 매주 2회 치료 요법으로 투여함으로써 이루어진다. 한 실시예에서, 인간에 대한 투여는 투여량 사이에 최소 3일 및 최대 4일 동안 매주 2회 치료 요법으로 투여함으로써 이루어진다. 인간에 대한 투여는 예를 들어 6주 동안 매주 2회 치료 요법으로 투여함으로써 이루어진다. 한 실시예에서, 인간 치료 요법에서 투여되는 폴리설페이트화된 폴리사카라이드의 총 투여량은 약 200 내지 약 4000 mg이다. 본 명세서에서 인간에 사용하기 위해 명시된 투여량의 동물 등가 투여량이 인간이 아닌 동물 대상에게 투여될 수 있음이 이해될 것이다.
투여량은 체중이 더 무겁거나 더 가벼운 개체에 따라 조정되는 것으로 인식될 것이다. 치료 요법은 대상이 경험한 감염의 중증도에 따라 조정될 수 있다. 환자가 심각한 감염을 겪고 있는 일부 경우에는 가능한 한 빨리 PPS의 치료 부하(loading)에 도달하는 것이 바람직하다. 이것은 예를 들어 감염이 해결될 때까지 매일 약 1.0 mg/kg 이상의 PPS 투여를 필요로 할 수 있다.
투여가 예를 들어 주사 또는 호흡 경로 또는 감독을 요하는 경로에 의한 것인 경우, 이는 일반적으로 임상 상황에서 간호사/의사에 의해 수행될 것이다. 당업자는 성공적인 치료의 열쇠가 조직 병변 부근에서 최적의 치료 용량을 달성하기 위해 대상에게 충분한 PPS를 투여하는 것임을 이해할 것이다. PPS는 결합 조직에 축적되는 것으로 알려져 있기 때문에, 시간이 지남에 따라 부하가 달성될 수 있으며, 예를 들어 4-5일에 걸쳐 1 mg PPS/kg의 일일 용량.
안전성의 관점에서, 더 긴 기간에 걸쳐 감소된 투여 빈도로 더 낮은 용량 범위(1 - 2mg PPS/kg 또는 약 25 - 50mg의 고정 용량)가 바람직하다. 이는 PPS가 알려진 항응고제이고 기저 APT가 더 높은 용량(> 3mg PPS/kg 또는 고정 용량 약 150-200mg)으로 상승하여 잠재적으로 열린 상처의 출혈을 조장할 수 있기 때문이다.
본 개시 내용은 후속 조치(유지 투여)의 사용을 고려한다. 예를 들어, PPS의 IM 또는 SC 주사가 초기 치료를 구성할 수 있는 반면, PPS의 경구 또는 국소 제형은 초기 IM 또는 SC PPS 치료에 대한 후속 조치(유지 투여량)로 사용될 수 있다. 호흡기 투여는 또한 초기 또는 후속 치료로서 사용될 수 있다. 호흡 경로는 비강내 경로, 기관내(intra-tracheal) 경로, 기관내(endotracheal) 경로 또는 폐 경로일 수 있다. 또 다른 실시예로서, 이 추적(유지 투여)은 초기 경구 투여에도 적용될 수 있다. IV 주입에 의한 투여의 경우, 매일 0.5-4 mg PPS/kg의 투여량이 사용될 수 있다. 호흡기에 의한 투여를 위한 투여량은 논문 지침(예를 들어 Dong et al. 2020 [26] provide dosage for vapour inhalation of IFN-alpha in the treatment of ARDS)을 참고하여 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 개시 내용은 또한 ARDS에 대한 추가 치료 옵션과 함께 폴리설페이트화된 다당류, 예를 들어 PPS의 공동-투여를 고려한다. 한 실시예에서, 치료 옵션은 보조(support) 치료를 포함한다. 보조 치료는 산소를 단독으로 사용하여 인공호흡을 하거나, 또는 광범위한 항바이러스제, 항생제, 코르티코스테로이드, 회복기 혈장과 같은 다른 약제로 보충될 수 있다[6]. 추가 치료 옵션은 ARDS의 치료에 적합한 제제의 투여를 포함한다. 항바이러스제와 같은 ARDS 치료에 적합한 약제는 하이드록시클로로퀸에 대해 설명하는 Yang et al. 2020 [6], Dong et al. 2020 [26] 및 Liu et al. 2020 [27]에서 검토되었다. Dong et al. 2020(참고문헌 2 및 3)을 참고할 때, 중화인민공화국 국가위생건강위원회(the National Health Commission of the People's Republic of China)는 신종 코로나바이러스 유발 폐렴의 예방, 진단 및 치료에 대한 지침을 발표했다.
따라서, 본 개시 내용은 PPS가 ARDS에 대한 추가 치료 옵션과 공동-투여되는, 상기 기재된 방법, 조성물 또는 용도 중 어느 하나에 관한 것이다.
다른 치료제가 본 발명의 화합물과 조합되어 사용되는 경우, 이들은 예를 들어 의사 데스크 레퍼런스(Physician Desk Reference (PDR)) 또는 기타에 기재된 바와 같은 유효량으로 사용될 수 있다. 예를 들어, Dong et al. 2020에는 권장되는 항바이러스제(IFN-알파, 로피나비르/리토나비르, 리바비린, 인산클로로퀸, 아르비돌)의 용량, 투여 방식 및 치료 기간이 제공된다[26].
임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 수준 및 투여 빈도는 다양할 수 있고, 사용된 특정 화합물의 활성, 화합물의 대사 안정성 및 작용 기간, 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식단, 투여 방식 및 시간, 배출 속도, 약물 조합, 특정 상태의 중증도 및 치료를 받는 호스트를 포함하는 다양한 인자에 따를 것임이 이해될 것이다. SARS-CoV-2 감염과 같은 코로나바이러스 감염에 대한 다양한 숙주 감수성이 있다는 것이 인식될 것이다. 일부 환자는 무증상이거나 경미한 증상만 보이거나, 고혈압, 만성 심장 및 폐 질환과 같은 기저 질환 또는 기저 질환에 대한 소인이 있거나 노인이나 당뇨병과 같은 면역 장애가 있는 환자와 같이 면역 체계가 손상된 그룹에서 심각한 질병이 발생하는 것으로 관찰되었다. 큰 동물은 더 많은 투여량을 필요로 한다는 것을 이해할 것이다. 예를 들어, 말과 같은 큰 동물은 약 4000mg의 고정 투여량이 필요할 수 있다.
본 개시 내용의 치료의 적합성의 결정 또는 환언하면 ARDS의 진단은 SARS-CoV-2에 의해 유발된 ARDS와 같은 ARDS를 앓고 있는 환자를 평가하는 데 사용된 다수의 매개변수 및 프로토콜의 사용을 통해 확립될 수 있다[5, 7].
실시예
실험적(Experimental)
SARS-CoV-2에 의해 유발된 ARDS의 치료에 사용하기 위한 PPS의 평가는 공개된 프로토콜에 따라 수행할 수 있다. SARS-CoV-2의 세포 독성, 바이러스 수율 및 감염률에 대한 잠재적인 약제 후보의 효과를 측정하기 위한 표준 분석이 존재한다[1]. 코로나바이러스 패널에 대한 화합물의 효능을 조사하기 위한 실험이 설명되어 있다[1, 28]. 동물 모델 작업이 수행될 수 있다. 이와 관련하여 인간의 상피 폐 세포 감염에 대한 마우스 모델의 실험이 설명되었다 [1, 28]. PPS로 치료된 환자의 안전성, 내약성 및 결과는 동정적(compassionate) 사용하에 평가될 수 있다. 예를 들어, resdemvir는 폐렴과 ARDS를 유발하는 SARS-CoV-2 감염 환자에게 투여되었다[5]. 이와 관련하여, 임상 환경에서 PPS를 사용하는 것에 대한 승인은 과거에 호주 정부 치료 제품 관리청(Australian Government Therapeutic Goods Administration)의 SAS(Special Access Scheme)에 따라 획득되었다.
PPS의 원하는 치료 효과(예를 들어 항염증 및 섬유소 용해)는 2mg/kg만큼 낮은 용량으로 매주 2회 피하로 달성될 수 있다. 이 투여 계획은 현재 무릎 골관절염 및 골수 부종에 대한 PPS의 1상 및 2상 연구에서 사용되며 혈액 응고에 지속적인 효과가 없다. PPS의 다면적 작용의 증거에 기초하여, PPS는 SARS-CoV-2에 의해 유발된 ARDS에 대한 단독 요법 또는 보조 치료 옵션으로서 가능성이 있다고 제안된다.
연구 1에서, 인플루엔자 바이러스 유발 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)에 대한 PPS(NaPPS)의 효과를 평가하였다. 다음은 연구의 세부 사항과 달성된 결과이다.
동물에서 실험적으로 유도된 ARDS의 주요 특징은 (1) 폐 세포 집단 및 조직에 대한 손상의 조직학적 증거, (2) 폐포 모세관 장벽의 변경된 완전성, (3) 침윤성 백혈구에 의해 나타나는 염증 반응의 존재, 및 (4) 폐 기능 장애와 일치하는 생리적 변화(Mutute-Bello et al. 2011)를 포함한다. 인플루엔자 A 바이러스(IAV) 감염의 C57BL/6J 마우스 모델은 바이러스성 폐 병인의 모델로 잘 받아들여지고, 항바이러스제 연구, 면역요법, 및 백신접종 연구를 포함하는 중증 호흡기 질환을 유발하는 폐의 면역 반응 기전을 해독하는 데 광범위하게 사용되었다(Infusini et al., 2015; Pizzolla et al., 2017, 2018; Wakim et al., 2013, 2015). ARDS에서 PPS의 효과를 확인하기 위해 인플루엔자 A 바이러스의 C57BL/6J 마우스 모델을 실험 모델로 사용했다.
테스트될 특정한 가설은 다음과 같다:
PPS는 투여의 피하 경로를 통한 바이러스 유도 폐 감염의 개시시 폐 염증의 감소를 입증하고; 및
PPS의 효과는 전사 인자 NF-κB 및 피브린 침착, 보체 매개 폐 손상; 사이토카인 반응; 염증 및 호중구 침윤을 포함하는 다른 염증 과정의 억제를 통한 항염증 효과에 기인한다.
이들 실험의 목적은 마우스에서 인플루엔자 감염 후 염증성 질환을 완화하는데 있어서 PPS의 역할을 평가하는 것이었다.
연구 목적: 임상 사진에 의해 측정된 PPS의 안전성 평가 - 체중 유지, 대조군과 비교하여 치료된 동물의 임상 및 해부학적 병리학적 평가; 및
PPS 치료에 대한 인플루엔자 바이러스에 감염된 마우스의 생물학적 반응을 평가하기 위함.
이러한 일련의 실험(A 및 B)에서 동물을 다음 그룹(및 관련 샘플 크기)으로 나누었다:
실험 A: 0일째에 투여된 PPS
실험 A는 마우스를 안락사시키고 조직학적 처리 및 분석을 위해 조직을 수집하는 종료점인 8일째로 구성되었다.
처리군:
1. 비감염된 PBS 비히클 대조군 (n = 5)
2. 비감염된 약물 처리군 (n = 6/약물 경로)
3. 감염된 비히클 처리군 (n = 10/약물 경로)
4. 감염된 약물 처리군 (n = 10/약물 경로)
약물 투여 경로:
1. 복강내(Intraperitoneally, i.p.)
2. 피하(Subcutaneously, s.c.)
조직 수확 시점:
1. 감염 후 8일째
실험 B: 감염 후 0일 또는 2일에 투여된 PPS. 실험 B는 바이러스 역가, 체중 감소, 폐 조직병리학 및 산소 포화도를 결정하기 위한 조직 수집을 위한 하나의 시점(8일째)과 21일째에 폐 섬유증을 결정하기 위한 하나의 시점으로 구성되었다.
처리군 및 그룹당 각각의 마우스 수:
비감염된 PBS 비히클 대조군 (n = 4)
비감염된 약물 처리군 - (n = 7)
감염된 비히클 처리군 - (n = 7)
감염된 약물 처리군 - (n = 7)
약물 투여 경로:
피하 단독
조직 수확 시점:
감염 후 8일째 - 급성 질환 분석을 위한 7마리 마우스/그룹
감염 후 21일째 - 섬유증 분석을 위한 7마리 마우스/그룹
재료 및 방법
동물 종
8-10주령 암컷 C57BL/6J 마우스에 모든 실험에 대해 0일째에 H1N1 PR-8 인플루엔자 균주의 최적 병원성 준치사량(150-300 플라크 형성 단위(PFU))을 비강내 접종했다.
약물 제조 및 투여.
"사용을 위해 공급되지 않은" 모든 테스트, 참조 및 비히클 품목은 주사 당일 사용하기 전에 신선하게 준비되었다. PPS는 내독소가 없는 인산염 완충 식염수(PBS)에서 무균 조건 하에 매일 신선하게 제조되었다. 200 μl PBS 부피의 3 mg/kg(0일째 초기 체중에 기초한 고정 투여량)을 8일 동안 매일 복강내(i.p.) 또는 피하(s.c.) 투여 경로를 통해 마우스에 투여하였다. 비히클 대조군 동물은 200 μl i.p. 또는 s.c. PBS로 매일 투여되었다.
임상 질환 모니터링
모든 실험에서, 마우스는 질병 진행을 결정하기 위해 전자 저울을 사용하여 매일 체중을 쟀다. 실험 B에서 산소 포화도(SpO2)를 측정하기 위해 감염 후 6일과 8일에 가벼운 마취하에 맥박 산소 측정기를 수행했다.
조직학적 분석
종료 시, 폐 조직을 수확하고, 10% 중성 완충 포르말린에 고정하고, 파라핀 왁스에 포매하였다. 4미크론 두께의 조직 절편의 연속 3개 절편을 마우스당 절편화하고 헤마톡실린 및 에오신(H&E)으로 염색했다. QuPath 소프트웨어를 사용하여 이미지화된 각 조직 절편에서 mm2당 핵(nuclei) 카운트(counts)를 생성했다. 분류 알고리즘을 적용하여 각 조직 절편의 윤곽을 감지하고, 스크립트를 실행하여 모든 후속 슬라이드에 기간(terms)을 적용했다. 콜라겐 섬유증을 검출하는 데 사용되는 Masson 트리크롬 염색(Masson's trichrome staining)은 폐 조직 절편에서 수행되었다.
결과:
PPS는 인플루엔자 매개 ARDS 동물에서 체중 감소를 예방한다.
동물을 0일째에 비강내로 PR8 인플루엔자 균주로 감염시킨 다음, ip 또는 sc(n=10/그룹) 경로를 통해 치료제를 투여하였다. 실험 A에서는 3mg/kg 용량의 PPS(n=6/군/투여 경로) 또는 인산염 완충 식염수로 구성된 비히클(n=5/군)을 바이러스의 비강내 설치 후 4시간 이내에 투여하였다(감염 후 0일째). 치료제는 0일째부터 7일째까지 매일 투여되었다.
감염 후 실험 B(n=7/그룹)에서 치료는 감염 후 0일째 또는 2일째에 투여되었다. 동물 체중은 연구 과정 내내 매일 측정되었다. 비히클로 처리된 감염된 동물은 감염 후 4일부터 8일까지 체중 감소를 나타냈다. ip 또는 sc에 의해 3mg/kg의 용량으로 PPS를 처리한 동물은 비히클로 처리된 감염된 동물과 비교하여 감소된 체중 감소를 나타냈다.
모의(Mock) 감염된(감염되지 않은) 동물(n=5)은 8일 연구 기간 동안 체중 감소를 나타내지 않았다.
PPS는 인플루엔자 매개 ARDS 동물의 폐에서 염증 세포 침윤물의 수를 감소시킨다.
동물을 0일째에 비강내로 H1N1의 PR8 균주로 감염시킨 다음, ip 또는 sc 경로를 통해 치료제를 투여하였다. 3mg/kg 용량의 PPS 또는 비히클은 바이러스의 비강내 설치(감염 후 0일) 후 4시간 이내에 투여되었고 치료는 7일째까지 매일 계속되었다. 8일째 실험 종료 후, 동물의 폐를 적출하여 포르말린으로 고정하고 절편을 헤마톡실린 및 에오신으로 염색하였다. 핵 카운트(mm2 당)에는 QPath 소프트웨어가 사용되었다. 분류 알고리즘을 적용하여 각 조직 절편의 윤곽을 감지하고, 스크립트를 실행하여 모든 후속 슬라이드에 기간(terms)을 적용했다.
패널 A: 데이터는 핵/mm2의 수를 나타내는 박스 플롯으로 표시된다. 데이터는 ip(**) 및 sc(***) 투여 경로 모두에 대해 비히클 처리된 동물과 비교하여 PPS 처리된 동물에서 핵/mm2의 수의 통계적으로 유의한 감소를 입증한다. PPS로 처리된 감염된 동물의 핵/㎟ 수준은 감염되지 않은 동물(비히클 또는 PPS 처리됨)과 유사하여, PPS가 감염된 동물의 폐로의 세포 침윤 수준을 정상화했음을 암시한다. 동물 폐 조직당 3개의 비연속 절편이 사용되었다.
패널 B: 8일째에 동물의 폐의 저배율 및 고배율에서 대표적인 절편을 보여준다. ip 또는 sc 경로에 의해 투여된 3mg/kg의 투여량에서 PPS 처리는 비히클 처리된 동물과 비교하여 감소된 세포 침윤을 보여주었다.
PPS는 인플루엔자 매개 ARDS 동물에서 산소 포화도에 의해 측정되는 폐 기능을 개선한다.
동물을 0일째에 비강내로 H1N1의 PR-8 균주로 감염시킨 다음, sc 경로를 통해 치료제를 투여하였다. 3mg/kg 용량의 PPS 또는 비히클은 감염 후 0일 또는 2일에 바이러스의 비강내 설치 4시간 이내에 투여되었다. 산소 포화도 수준은 MouseOx Plus Oximeter(STARR Life Sciences)를 사용하여 측정되었다. 동물을 가볍게 마취하고 감염 후 6일 및 8일에 산소 포화도를 비침습적으로 측정했다. 패널 A와 B는 산소 포화도 수준을 나타내는 박스 플롯이다. 데이터는 비히클 처리된 감염된 동물과 비교하여 PPS 처리가 개선된 산소 포화도 수준을 가졌음을 나타낸다.
PPS 처리는 인플루엔자 매개 ARDS 동물에서 폐 섬유증의 진행을 감소시킨다.
동물을 0일째에 비강내로 H1N1의 PR-8 균주로 감염시킨 다음, sc 경로를 통해 치료제를 투여하였다.
패널 A에서, 3mg/kg의 투여량의 PPS 또는 비히클은 바이러스의 비강내 설치 4시간 이내에(감염 후 0일) 투여되었다. 패널 B에서 감염 후 치료는 감염 후 2일째에 시작되었다. 21일째 실험 종료 시, 동물의 폐를 절제하고 포르말린으로 고정하고 절편을 Masson 트리크롬 염색법(Masson's Trichrome stain)으로 염색하였다(각 처리 그룹에 대한 3개의 대표적인 절편이 표시됨). 섬유화 반응의 주성분인 콜라겐은 위의 패널에서 볼 수 있듯이 파란색으로 염색되었다. 데이터는 비히클 처리 그룹과 비교하여 감염 후 0일 또는 2일에 PPS를 투여했는지 여부에 관계없이 섬유증 반응이 감소되었음을 입증했다.
인플루엔자 매개 ARDS의 쥣과(murine) 모델에서, 병태생리학적 변화는 체중 감소 및 산소 포화도 감소에 의한 폐 기능 손상에 의해 입증되었다. 폐의 조직병리학적 소견은 증가된 세포 침윤 및 진행성 폐 섬유증과 관련이 있었다. 이러한 병원성 메커니즘은 바이러스 감염이 시작될 때 발생하는 사이토카인 폭풍에 의해 주도된다.
3mg/kg의 PPS의 1일 동물 투여량(인간 등가 투여량 0.24mg/kg)은 임상 증상의 개선 및 폐 침윤 및 섬유증의 조직병리학적 발견의 감소를 입증하였다. 따라서, 이 연구는 이 동물 모델에서 ARDS를 감소시키는 데 있어 PPS에 의해 매개되는 효과가 잠재적으로 전사 인자 NF-κB의 억제, 및 섬유소 침착; 보체 매개 폐 손상; 사이토카인 반응; 염증 및 면역 세포 침윤을 포함하는 기타 염증 과정의 억제를 통한 항염증 효과에 의해 촉진된다는 증거를 제공한다.
본 연구는 인플루엔자 매개 ARDS 모델에서 PPS 효과가 다음의 입증에 관여함을 보여준다:
체중 감소의 감소 및 폐 기능 개선.
폐에서 감소된 염증성 세포 침윤.
폐 섬유증의 진행 감소.
연구 1 참고문헌:
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6 Wakim, L.M., Gupta, N., Mintern, J.D., and Villadangos, J.A. (2013). Enhanced survival of lung tissue-resident memory CD8+ T cells during infection with influenza virus due to selective expression of IFITM3. Nature Immunology 14, 238-245.
7 Wakim, L.M., Smith, J., Caminschi, I., Lahoud, M.H., and Villadangos, J.A. (2015). Antibody-targeted vaccination to lung dendritic cells generates tissue-resident memory CD8 T cells that are highly protective against influenza virus infection. Mucosal Immunology.
연구 2에서, PPS(NaPPS)의 잠재적인 인비트로(in vitro) 항바이러스 활성을 평가하였다.
재료: PPS; 세포 배양 배지, 소 태아 혈청(FBS) 및 일회용 플라스틱 제품; 메틸셀룰로오스, 크리스탈 바이올렛, 메탄올; 및 안지오텐신 전환 효소 2(ACE2)-발현 세포주-Vero(아프리카 녹색 원숭이 신장 상피).바이러스-SARS-CoV-2(GISAID 수탁 ID: EPI_ISL_413489).
방법
감염 전 PPS와 세포의 인큐베이션.
Vero 세포를 10% 소태아혈청(완전 배지)이 보충된 EMEM에서 24웰 플레이트에 2.5x105 세포/웰로 플레이팅하였다. 24시간 후, 세포는 SARS-CoV-2 균주의 50개의 플라크 형성 단위(PFU)를 포함하는 바이러스 용액으로 감염되기 30분 전에 300 μl의 완전 배지에서 PPS의 연속 희석액과 함께 배양되었다. 37℃에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 상청액을 버리고, 1% 소태아혈청을 함유하는 배지에 용해된 500㎕의 1% 메틸셀룰로오스 오버레이를 각 웰에 첨가하였다. 3일 후 세포를 고정하고 6%(v/v) 포름알데히드:인산염 완충 식염수를 사용하여 전술한 바와 같이 염색하고, 70%(v/v) 메탄올(Sigma-Aldrich, Italy)에서 1%(w/v) 크리스탈 바이올렛(Sigma-Aldrich, Italy)으로 염색하였다. 플라크는 입체 현미경(SMZ-1500, Nikon)으로 카운트된다.
바이러스 함유 상청액과 PPS의 인큐베이션
세포를 전술한 바와 같이 플레이팅하였다. SARS-CoV-2의 50 플라크 형성 단위(PFU)를 37°C에서 30분 동안 화합물 연속 희석액과 함께 배양한 다음 Vero 세포에 첨가했다. 37°C에서 1시간 동안 인큐베이션한 후, 상층액을 버리고 1%의 태아 소 혈청을 포함하는 배지에 용해된 500 μl 의 1% 메틸셀룰로오스 오버레이를 각 웰에 첨가했다. 3일 후, 세포는 위에서 설명한 대로 고정되고 염색된다.
데이터 분석.
각 조건마다 3개의 독립적인 실험, 2개의 3중 실험 및 1개의 이중 실험을 수행하였다. 실험 결과는 GraphPad PRISM 버전 8.2.1에서 적절한 통계적 방법으로 분석되었다.
결과
감염 전 PPS와 세포의 인큐베이션.
12.5 μg/ml 내지 200 μg/ml의 PPS의 투여량 반응을 시험하였다. PPS 연속 희석액을 50 PFU/웰로 감염시키기 전에 30분 동안 Vero 세포에 첨가했다. 플라크 형성에 대한 통계적으로 유의한 최대 PPS 억제는 200 μg/ml의 최고 투여량에서 60%에 도달했다(표 1 및 도 7). 도 7에서, 막대는 평균 ± SEM을 나타낸다. 통계 분석은 Bonferroni 보정을 사용한 원-웨이 Anova 테스트로 수행되었다.
| PPS 투여량(μg/ml) | PFU/well | |||||||
| Nil | 41 | 42 | 48 | 43 | 49 | 46 | 45 | 47 |
| 12.5 | 35 | 33 | 34 | 40 | 41 | 39 | 36 | 37 |
| 25 | 29 | 31 | 27 | 25 | 27 | 28 | 29 | 32 |
| 50 | 17 | 20 | 32 | 25 | 31 | 29 | 27 | 24 |
| 100 | 20 | 19 | 22 | 23 | 21 | 22 | 25 | 21 |
| 200 | 18 | 16 | 20 | 21 | 17 | 19 | 16 | 18 |
3개 독립 실험으로부터 데이터.
감염 전 PPS와 바이러스의 인큐베이션
Vero 세포에 첨가하기 전에 12.5 μg/ml 내지 200 μg/ml의 PPS의 용량 반응을 50개의 플라크를 함유하는 SARS-CoV-2 접종물과 함께 30분 동안 인큐베이션하였다. 플라크 형성에 대한 통계적으로 유의한 최대 PPS 억제는 200 μg/ml의 최고 용량에서 56%에 도달했다(표 2 및 도 8). 도 8에서, 막대는 평균±SEM을 나타낸다. 통계 분석은 Bonferroni 보정을 사용한 원-웨이 Anova 테스트로 수행되었다.
| PPS 투여량(μg/ml) | PFU/well | |||||||
| Nil | 43 | 45 | 48 | 41 | 40 | 49 | 45 | 47 |
| 12.5 | 31 | 33 | 39 | 34 | 42 | 38 | 40 | 37 |
| 25 | 25 | 28 | 31 | 28 | 34 | 33 | 35 | 31 |
| 50 | 24 | 21 | 28 | 31 | 32 | 30 | 29 | 26 |
| 100 | 19 | 17 | 23 | 26 | 22 | 25 | 22 | 27 |
| 200 | 16 | 12 | 20 | 22 | 21 | 23 | 24 | 20 |
3개 독립 실험으로부터 데이터
감염 전 PPS와 바이러스 및 세포의 인큐베이션.
Vero 세포에 첨가하기 전에 12.5 μg/ml에서 200 μg/ml까지의 PPS의 용량 반응을 50개 플라크를 함유하는 SARS-CoV-2 접종물과 함께 30분 동안 인큐베이션하고, 추가로 감염전 30분 동안 동일한 용량으로 인큐베이션하였다. 플라크 형성의 통계적으로 유의한 최대 PPS 억제는 200μg/ml의 최고 용량에서 77%에 도달했다(표 3 및 도 9). 도 9에서 막대는 평균±SEM을 나타낸다. 통계 분석은 Bonferroni 보정을 사용한 원-웨이 Anova 테스트로 수행되었다.
| PPS 투여량(μg/ml) | PFU/well | |||||||
| Nil | 45 | 40 | 39 | 44 | 44 | 49 | 48 | 46 |
| 12.5 | 18 | 19 | 17 | 22 | 20 | 25 | 26 | 20 |
| 25 | 18 | 15 | 15 | 20 | 21 | 19 | 22 | 17 |
| 50 | 12 | 14 | 15 | 13 | 14 | 18 | 16 | 18 |
| 100 | 8 | 12 | 11 | 7 | 13 | 10 | 16 | 9 |
| 200 | 6 | 12 | 10 | 8 | 11 | 14 | 10 | 13 |
3개 독립 실험으로부터 데이터.
이러한 결과는 PPS가 용량 의존적으로 Vero 세포의 SARS-CoV-2 감염을 억제함을 나타낸다. 감염 전 30분 동안 세포 또는 바이러스 처리는 각각 60% 및 56%의 바이러스 감염 억제를 초래한다. 그러나, 접종원(inoculum)과 세포의 병용 처리는 감염 억제율이 77%에 도달하여 부가적인 효과를 갖는다.
연구 2 참고문헌:
Terpos E, Ntanasis-Stathopoulos I, Elalamy I, et al. Hematological findings and complications of COVID-19.Am J Hematol 2020; 95(7): 834-47.
Lin L, Yu Y, Zhang F, Xia K, Zhang X, Linhardt RJ. Bottom-up and top-down profiling of pentosan polysulfate. Analyst 2019; 144(16): 4781-6.
당업자는 본 개시 내용의 광범위한 일반 범위를 벗어나지 않고 상술한 구현예에 대해 많은 변형 및/또는 수정이 이루어질 수 있음을 이해할 것이다. 따라서, 본 구현예는 모든 면에서 예시적이며 제한적이지 않은 것으로 간주되어야 한다.
참고문헌
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Claims (37)
- 펜토산 폴리설페이트(PPS) 또는 이의 허용 가능한 염을 치료가 필요한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 대상에서 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)의 치료 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 ARDS는 코로나바이러스에 의해 유발되는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 동물 대상이 포유동물인 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 포유동물이 인간인 방법.
- 제3항 또는 제4항에 있어서, 코로나바이러스가 베타-코로나바이러스인 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 코로나바이러스는 HKU1, OC43, 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스(SARS-CoV), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스(MERS-CoV); 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2) 및 이의 변종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
- 제6항에 있어서, 상기 코로나바이러스는 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2) 또는 이의 변종인 방법.
- 펜토산 폴리설페이트(PPS) 또는 이의 허용되는 염, 및 허용되는 부형제를 포함하는 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)의 치료용 조성물.
- 펜토산 폴리설페이트(PPS) 또는 이의 허용되는 염, 및 허용되는 부형제를 포함하는 급성 호흡곤란 증후군(ARDS)의 치료에 사용하기 위한 조성물.
- 제8항 또는 제9항에 있어서, 상기 ARDS는 코로나바이러스에 의해 유발되는 조성물.
- 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 동물 대상은 포유동물인 조성물.
- 제11항에 있어서, 상기 포유동물은 인간인 조성물.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 코로나바이러스는 베타-코로나바이러스인 조성물.
- 제13항에 있어서, 상기 코로나바이러스는 HKU1, OC43, 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스(SARS-CoV), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스(MERS-CoV); 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2) 및 이의 변종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 조성물.
- 제14항에 있어서, 상기 코로나바이러스는 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2) 또는 이의 변종인 조성물.
- 급성 호흡기 질환 증후군(ARDS)의 치료에서 펜토산 폴리설페이트(PPS) 또는 이의 허용 가능한 염의 용도.
- 급성 호흡기 질환 증후군(ARDS)의 치료를 위한 약제의 제조에서, 펜토산 폴리설페이트(PPS) 또는 이의 허용 가능한 염의 용도.
- 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 ARDS는 코로나바이러스에 의해 유발되는 용도.
- 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 동물 대상은 포유동물인 용도.
- 제19항에 있어서, 상기 포유동물은 인간인 용도.
- 제19항 또는 제20항에 있어서, 상기 코로나바이러스는 베타-코로나바이러스인 용도.
- 제21항에 있어서, 상기 코로나바이러스는 HKU1, OC43, 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스(SARS-CoV), 중동 호흡기 증후군 코로나바이러스(MERS-CoV); 중증급성호흡기증후군 코로나바이러스 2(SARS-CoV-2) 및 이의 변종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 용도.
- PPS는 펜토산 폴리설페이트의 나트륨염(NaPPS), 펜토산 폴리설페이트의 마그네슘염(MgPPS), 펜토산 폴리설페이트의 칼슘염(CaPPS), 및 펜토산 폴리설페이트의 아연염(ZnPPS)로 이루어진 군으로부터 선택된, 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 방법, 제8항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 조성물, 또는 제16항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 용도.
- 제23항에 있어서, 상기 PPS는 NaPPS인 방법, 조성물, 또는 용도.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 근육내(IM), 피하(SC), 정맥내(IV), 관절내(IA), 관절주위, 국소적으로, 좌약을 통해 또는 경구로 투여에 의한 것인 방법, 조성물 또는 용도.
- 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 비강내 경로; 기관내(intra-tracheal) 경로, 기관내(endo-tracheal) 경로 및 폐 경로로 이루어진 군으로부터 선택된 호흡기 경로를 통해 투여에 의한 것인 방법, 조성물 또는 용도.
- 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 IM 주사 또는 SC 주사 투여에 의한 것인 방법, 조성물 또는 용도.
- 제27항에 있어서, 상기 치료는 SC 주사 투여에 의한 것인 방법, 조성물 또는 용도.
- 제28항에 있어서, 상기 SC 주사는 느린 피하 주사인 방법, 조성물 또는 용도.
- 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 투여당 대상의 약 1 내지 약 2 mg/kg의 유효량 또는 고정된 투여량으로 약 1 mg 내지 4000 mg의 유효량으로 PPS 또는 이의 허용되는 염을 대상에게 투여에 의한 것인 방법, 조성물 또는 용도.
- 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 치료는 투여당 대상의 약 2 mg/kg의 유효량 또는 고정된 투여량으로 약 150 mg의 유효량으로 폴리설페이트화된 폴리사카라이드 또는 이의 허용되는 염을 대상에게 투여에 의한 것인 방법, 조성물 또는 용도.
- 제25항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 인간에 대한 투여가 치료 요법에서 1일 1회, 매주 2회 또는 매주 3회 투여에 의한 것인 방법, 조성물 또는 용도.
- 제32항에 있어서, 인간에 대한 투여가 치료 요법에서 매주 2회 투여에 의한 것인 방법, 조성물 또는 용도.
- 제33항에 있어서, 인간에 대한 투여가 치료 요법에서 투여 사이에 최소 3일 및 최대 4일로 매주 2회 투여에 의한 것인 방법, 조성물 또는 용도.
- 제34항에 있어서, 인간에 대한 투여가 치료 요법에서 6주 동안 매주 2회 투여에 의한 것인 방법, 조성물 또는 용도.
- 제35항에 있어서, 인간 치료 요법에 투여되는 폴리설페이트화된 폴리사카라이드의 총 투여량은 약 200 내지 약 4000 mg인 방법, 조성물 또는 용도.
- 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, PPS는 ARDS에 대한 추가적인 치료 옵션과 함께 공동 투여되는 방법, 조성물 또는 용도.
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