KR20220159397A - 코로나바이러스 감염 및 관련 사이토카인 독성용 치료 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 SARS-CoV-2로부터와 같은 코로나바이러스 질병 또는 감염에서 면역계의 비정상적 활성화로 야기되는 사이토카인 독성을 포함하여, 코로나바이러스 감염 및 사이토카인 관련 독성을 예방 또는 치료하기 위해 펜토산 폴리설페이트의 투여를 포함하는 신규한 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 SARS-CoV-2로부터와 같은, 코로나바이러스 질병 또는 감염에서 면역계의 비정상적인 활성화로 인한 사이토카인 독성을 포함하는, 코로나바이러스 감염 및 사이토카인 관련 독성을 치료 또는 예방하기 위한 신규 방법에 관한 것이다.
관련 출원
본 출원은 호주 임시 출원 AU 2020900751 및 AU 2020904824로부터 우선권을 주장하며, 이들 모두의 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
코로나바이러스는 포유류와 조류에 질병을 일으키는 바이러스 그룹이다. 사람의 경우, 코로나바이러스는 일반적인 감기(다른 가능한 원인 중에서도, 주로 리노바이러스)와 같이, 일반적으로 경미한 호흡기 감염을 야기하지만, SARS, MERS 및 SARS-CoV-2와 같이 더 드문 형태들은 치명적일 수 있다. 증상은 다른 종에 따라 다양하다: 닭의 경우, 상기도 감염을 유발하는 반면, 소와 돼지의 경우 설사를 유발한다. 인간 코로나바이러스 감염을 예방하거나 치료하기 위한 백신이나 항바이러스제는 아직 없다.
코로나바이러스는 서브패밀리 Orthocoronavirinae를 구성하고, Coronaviridae 계통에서는 Nidovirales 목과 Riboviria 영역을 구성한다. 이들은 양성 센스 단일 가닥 RNA 게놈과 나선 대칭의 뉴클레오캡시드를 가진 감싸진 바이러스이다. 코로나바이러스의 게놈 크기는 약 27 에서 34 킬로베이스이며, 이는 알려진 RNA 바이러스 중 가장 큰 크기이다.
2020년, 세계는 "COVID-19"라는 질병으로 나타나는 전염성이 높은 코로나바이러스(2019-nCoV; SARS-CoV-2)라는 극한 상황에 직면했다. SARS-CoV-2 감염은 전 세계적으로 200개 이상의 국가, 지역 또는 영토에서 현재까지 200만 명 이상의 사망자와 1억 명 이상의 확진 사례를 초과하였다. COVID-19 증상은 경증에서부터 심각한 사망률로 생명을 위협하는 중증까지 다양하다.
안지오텐신 전환 효소 2 (ACE2)가 SARS-CoV-2의 수용체 표적일 가능성이 있다. ACE2는 안지오텐신 I의 노나펩티드 안지오텐신으로의 전환 또는 안지오텐신 II의 안지오텐신으로의 전환을 촉매하는 엑소펩티다아제이다. ACE2는 거의 모든 인간 장기에서 다양한 정도로 발현되는 광범위한 발현 프로파일을 가지고 있다. 호흡기계에서, ACE2는 주로 II형 폐포 상피 세포에서 발현되지만 구강 및 비강 점막 및 비인두에서도 낮은 수준으로 발현된다. 또한, ACE2는 심근 세포, 신장의 근위 세뇨관 세포, 방광 요로상피 세포에서 고도로 발현되고 소장의 장세포, 특히 회장에서 풍부하게 발현된다. 결과적으로, SARS-CoV-2 바이러스의 잠재적 진입을 위한 여러 기관이 있다.
SARS-CoV-2의 수용체 표적이 여러 다른 조직에서 발현된다는 점을 감안할 때, COVID-19 질병은 호흡기 외에도 장 및 혈관계를 포함하는 증상을 나타내는 것을 확인하였다. 질병이 진행되거나 악화됨에 따라, 비정상적인 사이토카인 폭풍의 위험이 증가한다.
사이토카인 방출 증후군(CRS)으로 알려진 사이토카인 관련 독성은 높은 수준의 면역 활성화의 결과로 발생하는 비항원 특이적 독성이다. CRS는 많은 수의 림프구 및/또는 골수 세포가 활성화되어 염증성 사이토카인을 방출할 때 나타난다. 그 결과는 사이토카인과 림프구 사이의 양성 피드백 순환으로 구성된 잠재적이고 치명적인 면역 반응이다. 심한 경우, CRS는 '사이토카인 폭풍'이라고 하며, 코로나바이러스 감염의 결과로 나타날 수 있다.
사이토카인 관련 독성은 대숙주이식편질환(GVHD), 급성호흡곤란증후군(ARDS), 패혈증, 에볼라, 조류 인플루엔자, 천연두 및 전신염증반응증후군 (SIRS)을 포함한 다양한 감염성 및 비감염성 질병에 대한 반응으로 발생하는 것으로 보고되었다.
코로나바이러스 감염 및/또는 코로나바이러스에 관련되거나 이에 의해 야기되는 상태를 위한 새롭거나 개선된 치료법이 필요하다. 본 명세서에서 임의의 선행 기술에 대한 참조는 해당 선행 기술이 모든 관할권에서 통상적인 일반 지식의 일부를 형성하거나 해당 선행 기술이 당업자에 의해 이해되고, 관련있는 것으로 간주되고 및/또는 선행 기술의 다른 부분과 조합될 것으로 합리적으로 예상될 수 있다는 인정이나 시사가 아니다.
발명의 요약
첫번째 측면에 있어서, 본 발명은 코로나바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 방법으로,
- 코로나바이러스 감염이 있거나 또는 발병 위험이 있는 것으로 의심되는 대상체를 제공하고,
- 상기 대상체에게 치료적 유효량의 황산화 다당류 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하고,
이를 통해 대상체에서 코로나바이러스 감염을 치료 또는 예방하는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
추가 측면에서, 본 발명은 코로나바이러스 감염의 중증도를 감소시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 치료적 유효량의 황산화 다당류 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하여 상기 대상체의 코로나바이러스 감염 중증도를 감소시키는 것을 포함한다. 바람직하게, 상기 코로나바이러스 감염은 베타코로나바이러스에 의한 감염, 보다 바람직하게 SARS-CoV에 의한 감염 또는 SARS-CoV-2에 의한 감염과 같은 리니지(lineage) B로부터의 베타코로나바이러스에 의한 감염이다. 더 바람직하게, 상기 감염은 돌연변이 D614G, S477N, 20A.EU1, 덴마크(Danish) COVID-19 밍크(mink) 변이체, "영국(UK)" 변이체 B 1. 1. 7, "남아공(South African)" 변이체 B. 1. 351, "브라질(Brazil)" 변이체 P. 1 또는 "러시아(Russian)" 변이체 B. 1. 1. 317을 포함하나 이에 제한되지 않는, SARS-CoV-2, 또는 이의 돌연변이 형태 또는 변이체의 감염이다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은 코로나바이러스에 관련되거나 이에 의해 야기된 질병을 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 황산화 다당류 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하고, 이를 통해 코로나바이러스에 관련되거나 이에 의해 야기된 질병을 치료 및/또는 예방하는 것을 포함한다.
바람직하게 상기 질병은 베타코로나바이러스, 더 바람직하게 SARS-CoV 또는 SARS-CoV-2와 같은 리니지(Lineage) B로부터의 베타코로나바이러스에 관련되거나 이에 의해 야기된 질병이다. 가장 바람직하게, 상기 질병은 돌연변이 D614G, S477N, 20A.EU1, 또는 덴마크(Danish) COVID-19 밍크(mink) 변이체를 포함하나, 이에 제한되지 않는, SARS-CoV-2 또는 이의 돌연변이 형태 또는 변이체에 관련되거나 이에 의해 야기된 것이다. 대안적으로, 상기 질병은 리니지(Lineage) C의 베타코로나바이러스, 선택적으로 MERS-CoV에 관련되거나 이에 의해 야기된다.
상기 코로나바이러스에 관련되거나 이에 의해 야기된 질병은 호흡기 질병, 염증성 질병(사이토카인 관련 독성 포함), 심혈관 질병 또는 위장관 질병일 수 있다.
따라서, 다른 측면에서, 본 발명은 코로나바이러스 감염과 관련된 호흡기 질병 또는 상태를 치료 및/또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 치료적 유효량의 황산화 다당류 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하고, 이를 통해 코로나바이러스 감염과 관련된 호흡기 질병 또는 상태를 치료 및/또는 예방하는 것을 포함한다. 바람직하게, 상기 호흡기 질병 또는 상태는 베타코로나바이러스, 더 바람직하게 SARS-CoV 또는 SARS-CoV-2와 같은 리니지(Lineage) B로부터의 베타코로나바이러스와 관련되어 있다. 가장 바람직하게, 상기 호흡기 질병 또는 상태는 돌연변이 D614G, S477N, 20A.EU1, 덴마크(Danish) COVID-19 밍크(mink) 변이체, "영국(UK)" 변이체 B 1. 1. 7, "남아공(South African)" 변이체 B. 1. 351, "브라질(Brazil)" 변이체 P. 1 또는 "러시아(Russian)" 변이체 B. 1. 1. 317을 포함하나 이에 제한되지 않는, SARS-CoV-2 또는 이의 돌연변이 형태 또는 변이체에 의해 야기되거나 관련되어 있다.
이런 측면에서, 상기 호흡기 질병 또는 상태는 기도 염증을 포함할 수 있으며 이로 인해 상기 방법은 대상체의 기도 염증을 감소시키거나 코로나바이러스 감염 동안 호흡기 질병 또는 상태를 제어하는 대상체의 능력을 향상시킨다.
또한, 본 발명의 방법은 코로나바이러스 감염에 의해 야기되거나 이와 관련된 사이토카인 관련 독성을 치료 또는 예방하는 방법을 제공하며, 상기 방법은,
- 코로나바이러스 감염이 있는 것으로 의심되고 사이토카인 관련 독성이 발병하였거나 발병 위험이 있는 대상체를 제공하고,
- 상기 대상체에게 치료적 유효량의 황산화 다당류 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하고,
이를 통해 상기 대상체에서 사이토카인 관련 독성을 예방 또는 치료하는 방법을 포함한다. 바람직하게, 상기 사이토카인 관련 독성은 베타코로나바이러스, 더 바람직하게 SARS-CoV 또는 SARS-CoV-2와 같은 리니지(Lineage) B로부터의 베타코로나바이러스에 의해 야기되거나 관련된다. 가장 바람직하게, 상기 질병은 돌연변이 D614G, S477N, 20A.EU1, 또는 덴마크(Danish) COVID-19 밍크(mink) 변이체를 포함하나, 이에 제한되지 않는, SARS-CoV-2 또는 이의 돌연변이 형태 또는 변이체에 관련되거나 이에 의해 야기된 것이다. 대안적으로, 상기 질병은 리니지(Lineage) C의 베타코로나바이러스, 선택적으로 MERS-CoV에 관련되거나 이에 의해 야기된다.
임의의 측면에서, 코로나바이러스 질병의 치료는 코로나바이러스 감염에 의해 야기되거나 관련된 질병 또는 코로나바이러스 감염과 관련된 하나 또는 그 이상의 증상을 치료하는 것을 포함한다. 따라서, 추가 측면에서, 본 발명은 코로나바이러스 감염에 관련되거나 이에 의해 야기된, 하나 이상의 발열, 저혈압, 빈맥, 근육통, 두통, 혈관염, 위장염 및 기능장애 또는 부적절한 사이토카인 방출을 치료하는 방법에 관련되며, 상기 방법은
- 코로나바이러스 감염이 있거나 있는 것으로 의심되는 대상체를 제공하고 여기서 상기 개인은 코로나바이러스에 의해 유발되는 발열, 저혈압, 빈맥, 근육통, 두통, 혈관염, 위장염 및 기능장애, 또는 부적절한 사이토카인 방출이 있거나 있는 것으로 의심되며,
- 상기 개인에게 치료적 유효량의 황산화 다당류 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하고,
이를 통해 하나 이상의 코로나바이러스 감염에 의해 유발된 발열, 저혈압, 빈맥, 근육통, 두통, 혈관염, 위장염 및 기능장애, 또는 부적절한 사이토카인 방출을 치료하는 것을 포함한다. 바람직하게, 상기 코로나바이러스 감염은 베타코로나바이러스의 감염, 바람직하게 SARS-CoV 감염 또는 SARS-CoV-2 감염과 같은 리니지(Lineage) B로부터의 베타코로나바이러스에 의한 감염이다. 바람직하게, 상기 코로나바이러스 감염은 돌연변이 D614G, S477N, 20A.EU1, 또는 덴마크(Danish) COVID-19 밍크(mink) 변이체를 포함하나, 이에 제한되지 않는, SARS-CoV-2 감염 또는 이의 돌연변이 형태 또는 변이체 감염이다.
추가 측면에서, 본 발명은 급성호흡곤란증후군(ARDS), 패혈증, 전신염증반응증후군(SIRS), 중증 바이러스 감염, 폐렴 중증급성호흡증후군(SARS)에 의해 유발된 사이토카인 관련 독성을 치료하는 방법을 제공하며 상기 방법은
- 급성호흡곤란증후군(ARDS), 패혈증, 전신염증반응증후군(SIRS), 중증 바이러스 감염, 폐렴 중증급성호흡증후군(SARS)에 의해 유발된 사이토카인 관련 독성이 있는 것으로 의심되는 개인을 제공하고,
- 상기 개인에게 사이토카인 관련 독성을 치료하는데 유효량의 황산화 다당류 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하고,
여기서 상기 황산화 다당류는 펜토산 폴리설페이트, 콘드로이틴 설페이트 A, 콘드로이틴 설페이트 B, 콘드로이틴 설페이트 C, 케라탄 설페이트, 헤파린, 헤파란 설페이트, 덱스트란 폴리설페이트, 후코이단, 렌티난 설페이트, 만난 설페이트, 갈락탄 설페이트, 자일로만난 설페이트, 람난 설페이트, 커드란 설페이트, 또는 푸칸 설페이트, 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택되며,
이를 통해 상기 개인에서 사이토카인 관련 독성을 치료하는 것을 포함한다.
또한 본 발명은 코로나바이러스 감염에 의해 유발되는 하나 이상의 발열, 저혈압, 빈맥, 근육통, 두통 또는 부적절한 사이토카인 방출 중 하나 또는 그 이상을 치료하는 방법에 관한 것으로 상기 방법은
- 코로나바이러스 감염에 노출된 대상체를 제공하고, 여기서 상기 대상체는 노출에 의해 유발되는 발열, 저혈압, 빈맥, 근육통, 두통 또는 부적절한 사이토카인 방출의 발병 위험이 있고,
- 상기 대상체에게 하나 이상의 발열, 저혈압, 빈맥, 근육통, 두통 또는 부적절한 사이토카인 방출을 예방하기 위해 효과적인 양의 황산화 다당류 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하고,
이를 통해 코로나바이러스 노출에 의해 유발되는 발열, 저혈압, 빈맥, 근육통, 두통 또는 부적절한 사이토카인 방출을 예방하는 것을 포함한다.
본 발명의 상기 방법이 다양한 질병 중증도의 치료 또는 예방으로 확장된다는 것이 이해될 것이다. 특정 실시양태에서, 상기 증상은 대상체가 집에서 치료 가능한 경증 증상이다. 다른 실시양태에서, 상기 증상은 더 심각하여 입원이 필요하거나 또는 중환자실 치료가 필요한 증상이다.
본 발명의 추가 측면에서, 코로나바이러스에 의한 감염(중증 감염 포함)의 가능성을 예방하거나 감소시키는 방법이 제공된다. 상기 방법은 코로나바이러스에 노출될 위험이 있거나, 노출된 것으로 알려진 대상체에게 본 발명에 기재된 황산화 다당류를 투여하는 것을 포함한다. 노출 및 감염의 위험이 있을 수 있는 대상체의 예로는 면역력이 약화된(immunocompromised) 대상체(1차 또는 2차 면역결핍증이 있는 대상체를 포함), 60세 초과 성인, 2세 미만의 어린이, 의료 종사자, 코로나바이러스 감염이 확인되었거나 의심되는 사람과 밀접하게 접촉한 성인 또는 어린이, 및 폐 감염, 심장 질환, 비만 또는 당뇨병과 같은 기저질환이 있는 사람을 포함한다.
또한, 본 발명의 상기 방법들은 무증상인 개인의 바이러스 로드(load)를 감소시키는데 유용하며, 따라서 상기 개인이 다른 개인에게 감염을 퍼뜨릴 가능성을 줄인다. 증상이 없는 개인은 코로나바이러스 감염 존재를 나타내는 대변, 코 및/또는 인두 면봉을 통해 식별될 수 있다.
본 발명의 임의의 측면에서, 상기 황산화 다당류는 펜토산 폴리설페이트, 콘드로이틴 설페이트 A, 콘드로이틴 설페이트 B, 콘드로이틴 설페이트 C, 케라탄 설페이트, 헤파린, 헤파란 설페이트, 덱스트란 폴리설페이트, 후코이단, 렌티난 설페이트, 만난 설페이트, 갈락탄 설페이트, 자일로만난 설페이트, 람난 설페이트, 커드란 설페이트, 또는 푸칸 설페이트, 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 특히 바람직한 측면에서, 상기 황산화 다당류는 펜토산 폴리설페이트, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 임의의 실시양태에서, 황산화 다당류, 바람직하게 펜토산 폴리설페이트(PPS)는 개인에게 정맥 내, 피하, 경구, 근육 내, 위관을 통해, 비강내 또는 흡입에 의해 투여된다.
또한 본 발명은
- 코로나바이러스 감염을 치료 또는 예방하고;
- 코로나바이러스 감염의 중증도를 감소시키고;
- 코로나바이러스 감염에 관련되거나, 이에 의해 야기된 질병을 치료 및/또는 예방하고;
- 코로나바이러스 감염에 관련되거나 이에 의해 야기된 호흡기 질병, 염증성 질병(사이토카인 관련 독성 포함), 심혈관 질병 또는 위장관 질병을 치료 또는 예방하고;
- 코로나바이러스 감염에 관련되거나 이에 의해 야기된 사이토카인 관련 독성을 치료 또는 예방하고; 및/또는
- 코로나바이러스 감염에 의해 유발되는 하나 이상의 발열, 저혈압, 빈맥, 근육통, 두통 또는 부적절한 사이토카인 방출을 치료 또는 예방하기 위한,
약제 제조에 있어서 황산화 다당류 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다.
본 명세서에서 언급된 임의의 용도에서, 상기 황산화 다당류는 선택적으로 펜토산 폴리설페이트, 콘드로이틴 설페이트 A, 콘드로이틴 설페이트 B, 콘드로이틴 설페이트 C, 케라탄 설페이트, 헤파린, 헤파란 설페이트, 덱스트란 폴리설페이트, 후코이단, 렌티난 설페이트, 만난 설페이트, 갈락탄 설페이트, 자일로만난 설페이트, 람난 설페이트, 커드란 설페이트, 또는 푸칸 설페이트, 및 이의 약학적으로 허용되는 염으로 구성된 군에서 선택된다. 바람직하게, 상기 황산화 다당류는 펜토산 폴리설페이트, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다.
본 명세서에서 기재된 임의의 용도에서, 상기 코로나바이러스 감염은 베타-코로나바이러스 감염, 바람직하게 SARS-CoV 감염 또는 SARS-CoV-2 감염 같은 리니지(Lineage) B로부터의 베타코로나바이러스 감염이다. 바람직하게, 코로나바이러스 감염은 돌연변이 D614G, S477N, 20A.EU1, 또는 덴마크(Danish) COVID-19 밍크(mink) 변이체를 포함하나, 이에 제한되지 않는, SARS-CoV-2 감염 또는 이의 돌연변이 형태 또는 변이체 감염이다.
또한 본 발명은
- 코로나바이러스 감염을 치료 또는 예방하고;
- 코로나바이러스 감염 중증도를 감소시키고;
- 코로나바이러스 감염에 관련되거나 이에 의해 야기된 질병을 치료 및/또는 예방하고;
- 코로나바이러스 감염에 관련되거나 이에 의해 야기되는 호흡기 질병, 염증성 질병(사이토카인 관련 독성 포함), 심혈관 질병 또는 위장관 질병을 치료 또는 예방하고;
- 코로나바이러스 감염에 관련되거나 이에 의해 야기되는 사이토카인 관련 독성을 치료 또는 예방하고; 및/또는
- 코로나바이러스 감염에 의해 유발되는 하나 이상의 발열, 저혈압, 빈맥, 근육통, 두통 또는 부적절한 사이토카인 방출을 치료 또는 예방하기 위한,
황산화 다당류, 바람직하게 펜토산 폴리설페이트, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 황산화 다당류, 바람직하게 펜토산 폴리설페이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 명세서에서 사용된, 문맥이 달리 요구하지 않는 한, "포함하는", "포함하다" 및 "포함된"과 같은 용어 "포함하다" 및 이의 변형은 추가 첨가제, 성분, 정수 또는 단계를 제외하는 의도가 아니다.
본 발명의 추가 측면 및 선행 단락에서 설명된 측면의 추가 실시양태들은 첨부 도면을 참조하여 예시로서 제공된 다음 설명으로부터 명백해질 것이다.
본 명세서에 개시되고 정의된 본 발명은 텍스트 또는 도면으로부터 언급되거나 명백한 개별 특징들 중 둘 이상의 모든 대안적인 조합으로 확장된다는 것을 이해할 것이다. 이들 상이한 조합 모두는 본 발명의 다양한 대안적 측면을 구성한다.
이제 본 발명의 특정 실시양태를 상세히 참조할 것이다. 본 발명은 실시양태와 관련하여 기재될 것이지만, 본 발명을 이러한 실시양태로 제한하려는 의도가 아님을 이해해야 한다. 반대로, 본 발명은 청구범위에 의해 정의된 본 발명의 범위 내에 포함될 수 있는 모든 대안, 수정 및 등가물을 포함하도록 의도된다.
당업자는 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 동등한 다수의 방법 및 물질을 인식할 것이다. 본 발명은 기재된 방법 및 물질에 어떠한 방식으로도 제한되지 않는다. 본 명세서에 개시되고 정의된 본 발명은 텍스트 또는 도면으로부터 언급되거나 명백한 개별 특징들 중 둘 이상의 모든 대안적인 조합으로 확장된다는 것을 이해할 것이다.
본 발명은 발명자에 의한 놀라운 발견에 기초하며, 이는 폴리설페이티트 폴리사카라이드가 코로나바이러스 감염의 중증도를 감소시키는데 효과적이며 코로나바이러스 감염에 관련되거나 이에 의해 야기된 질병 또는 상태를 치료하기 위해 사용될 수 있다는 점이다. 특히, 본 발명자는 폴리설페이트화 다당류 펜토산 폴리설페이트(PPS)가 다른 폴리설페이트화된 다당류들에 비해 SARS-CoV-2의 복제를 감소시키는데 훨씬 더 효과적이며 따라서 SARS-CoV-2에 의한 감염의 중증도를 감소시키거나 예방하는데 사용될 수 있음을 발견하였다. 따라서, 본 발명의 방법은 또한 대상체가 코로나바이러스 감염으로부터 발생하는 중증 질환 및/또는 사이토카인 관련 독성을 발병할 가능성을 감소시키는데 유용하다.
코로나바이러스
본 명세서에 사용된 "코로나바이러스"는 코로나바이러스과 및 니도바이러스목 (국제 바이러스 분류 위원회)의 코로나바이러스 서브패밀리의 구성원을 지칭한다. 이 서브패밀리는 계통발생적 관계와 게놈 구조를 기반으로 알파코로나바이러스, 베타코로나바이러스, 감마코로나바이러스 및 델타코로나바이러스의 4개 속들로 구성된다. 하위 그룹 클러스터는 알파코로나바이러스에 대해 1a 및 1b로 표시되고 베타코로나바이러스에 대해 2a, 2b, 2c 및 2d로 표시된다. 상기 알파코로나바이러스 및 베타코로나바이러스는 포유류만 감염시킨다. 상기 감마코로나바이러스 및 델타코로나바이러스는 조류만을 감염시키지만, 때때로 포유류 또한 감염시킬수 있다. 상기 알파코로나바이러스 및 베타코로나바이러스는 종종 인간에게 호흡기 병 및 동물에게 위장관 병을 야기시킬 수 있다. 3가지 고 병원성 바이러스, SARS-CoV, MERS-CoV 및 SARS-CoV-2는 인간에게 중증급성호흡기증후군을 야기하고, 나머지 4가지 인간 코로나바이러스 (HCoV-NL63, HCoV-229E, HCoV-OC43 및 HKU1)는 면역적격 숙주에서 가벼운 상부 호흡기 질환만 유발하지만, 이 중 일부는 유아, 어린이 및 노인에게서 심각한 감염을 야기할 수 있다. 알파코로나바이러스 및 베타코로나바이러스는 큰 질병에 대한 부담을 가축에게 줄 수 있다; 이러한 바이러스들에는 돼지 전염성 위장염 바이러스, 돼지 장 설사 바이러스 (PEDV) 및 최근에 등장한 돼지 급성 설사 증후군 코로나바이러스 (SADS-CoV)가 포함된다. 현재 염기서열 데이터베이스들에 따르면, 모든 인간 코로나바이러스들은 동물로부터 유래되었다: SARS-CoV, MERS-CoV, SARS-CoV-2, HcoV-NL63 및 HcoV-229E는 박쥐에서 유래된 것으로 간주되며; HcoV-OC43 및 HKU1은 설치류에서 유래했을 가능성이 있다.
상기 코로나바이러스들은 항원성 그룹 I, II, 및 III를 포함한다. 이러한 예는 코로나바이러스에 한정되지 않으며, SARS 코로나바이러스, MERS 코로나바이러스, 전염성 위장염 바이러스 (TGEV), 인간 호흡기 코로나바이러스, 돼지 호흡기 코로나바이러스, 개 코로나바이러스, 고양이 장염 코로나바이러스, 고양이 전염성 복막염 바이러스, 토끼 코로나바이러스, 마우스 간염 바이러스, 시알로다리아성 바이러스, 돼지 혈구응집성 뇌척수염 바이러스, 소 코로나바이러스, 닭 전염성 기관지염 바이러스, 및 칠면조 코로나바이러스, 또한 본 명세서에 언급되지 않은 다른 질병들, 및 Nature Reviews Microbiology volume 17, pages 181-192 (2019) Cui, et al., 및 Journal of Advanced Research, volume 24, July 2020 (2020년 3월 16일 온라인 게시), page 91-98에 언급된 질병들을 포함한다.
본 발명의 임의의 측면에 따른 치료를 필요로 하거나, 본 명세서에 기재된 임의의 조성물의 투여를 필요로 하는 대상체 또는 개인은 코로나바이러스 감염의 증상을 나타는 개인이거나 또는 코로나바이러스 감염으로 진단된 개인일 수 있다. 또한, 상기 대상체 또는 개인은 진단적 또는 생화학적으로 코로나바이러스 감염이 확인될 수 있다(예를 들어, 혈액 샘플의 시퀀싱 또는 시퀀싱 또는 비강 및/또는 비인두 면봉에서 코로나바이러스를 검출하기 위한 항체 기반 접근법을 통해서, 또는 타액 기반 분석으로부터).
대상체는 말기의 장기 부전이 발병하기 전에 코로나바이러스 감염 단계에 있을 수 있다. 이를 필요로 하는 대상체는 말기의 장기 부전이 발병하기 전에 임상 진행의 시작부터 코로나바이러스 감염이 있는 사람일 수 있다. 하나의 실시양태에서, 상기 대상체는 12일 이하 동안 코로나바이러스 감염 증상이 있었거나, 및 생명이 위독한 장기 기능 장애 또는 장기 부전이 없는 대상이다. 바람직하게, 상기 대상체는 질병 경과 초기, 예를 들어 증상 개시로부터 14일 이전, 또는 바이러스혈증 및 혈청반응음성 단계 동안이다.
대상체는 감염의 증상 또는 사인으로부터 회복될 수 있으나 여전히 바이러스성 입자를 퍼뜨리거나 옮길 수 있다. 대상체는 "long COVID"가 있을 수 있으며 이는 과거 코로나바이러스 감염에 의한 증상 또는 사인과 함께 나타날 수 있다.
"대상체" 또는 "개인"은 또한 코로나바이러스에 의한 감염이 되기 쉽거나(susceptible) 및/또는 코로나바이러스 감염에 의해 야기된 질병 또는 장애에 걸리기 쉬운(susceptible) 동물일 수 있다. 본 발명의 대상체는 포유류 일 수 있고 및 특정 실시양태에서는 인간일 수 있으며, 상기 인간은 유아, 어린이, 성인 또는 노인일 수 있다.
"코로나바이러스에 의한 감염 위험 대상체" 또는 "코로나바이러스 감염 위험이 있는 대상체"는 코로나바이러스에 노출되었거나 노출될 수 있는 임의의 대상체이다. "대상체" 또는 "개인"은 임의의 인간 또는 인간이 아닌 동물을 포함한다. 그러므로, 인간 치료에 유용한 것에 더하여, 본 발명의 화합물은 반려 동물 및 사육 동물, 예를 들어, 이에 제한되지는 않으나 개, 고양이, 말, 소, 양 및 돼지 또는 코로나바이러스에 감염될 수 있는 어떤 동물을 포함하는, 포유류의 수의학적 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
위험이 있는 대상체는 이에 제한되는 것은 아니나, 면역력이 약화된(immunocompromised) 사람, 나이든 성인 (65세 이상의 나이), 2세 미만의 어린이, 의료 종사자, 코로나바이러스 감염이 확정되었거나 의심되는 사람과 밀접하게 접촉한 성인 또는 어린이, 폐 감염, 심장 질환 또는 당뇨, 1차 또는 2차 면역결핍증과 같은 기저 질환이 있는 사람을 포함한다.
코로나바이러스 감염 및 코로나바이러스 감염과 관련된 질병 및 상태의 치료
코로나바이러스 감염, 특히 SARS-CoV-2 감염과 관련된 상태 중에는 "사이토카인 폭풍" 또는 "사이토카인 관련 독성"이라고도 하는 면역계의 부적절하거나 제어되지 않는 활성화가 있다.
면역계의 부적절하거나 제어되지 않는 활성화는 백혈구 사이의 양성 피드백 순환으로 구성된 잠재적이고 치명적인 면역 반응을 초래할 수 있으며, 다양한 사이토카인 수치가 높게 상승하는 것을 동반할 수 있다. 이러한 제어되지 않는 면역계의 활성화는 보통 사이토카인 폭포로 불리며, 사이토카인 관련 독성, 사이토카인 방출 증후군은 다양한 신체 조건 또는 의학적 요법, 특히 질병과 싸우기 위해 수혜자의 면역 체계를 특별히 이용하는 면역 요법에 의해 유발될 수 있다. 사이토카인 폭풍은 코로나바이러스 감염에 의한 결과임이 입증되었다.
비정상적인 사이토카인 방출은 대숙주이식편질환 (GVHD), 조류 인플루엔자, 천연두, 범유행성 인플루엔자, 성인호흡곤란증후군 (ARDS), 중증급성호흡증후군 (SARS), 패혈증, 전신염증반응증후군 (SIRS)를 일으킬 수 있다. 사실, 이러한 많은 상태에서 사망의 원인은 병리 자체가 아니라 병리의 결과로 유발되는 사이토카인 폭포 또는 폭풍의 영향이다. 예를 들어, 사이토카인 폭풍은 1918년 독감 대유행 기간 동안 많은 건강한 젊은 성인들의 불균형한 사망에 책임이 있는 것으로 생각된다. 즉, 인플루엔자가 사망 원인이 아니라 감염에 대한 면역 체계의 제어되지 않는 활성화가 원인이라는 것이다.
다양한 용어가 사이토카인 폭풍, 사이토카인 폭포 또는 사이토카인 방출 증후군을 설명하는 데 사용될 수 있지만, 이러한 모든 상태는 공통적으로 면역계의 제어되지 않은 활성화를 가지여 이는 잠재적으로 치명적인 결과를 초래할 수 있다.
사이토카인 관련 독성을 관리하기 위한 최근 접근 방식에는 IL-6에 결합하는 단일클론항체, 코르티코스테로이드 및 혈관수축제(예: 노르아드레날린, 아드레날린 및 도파민)를 포함하는 면역억제제의 사용이 포함된다. 그러나 이 접근 방식의 문제점은 면역억제에 의해 사이토카인 관련 독성을 예방하거나 제어하려는 경우 면역 요법의 효능을 감소시킬 위험이 있다는 것이다.
따라서, 면역 요법으로부터 사이토카인 관련 독성을 치료 또는 예방하기 위한 새로운 접근법이 필요하며, 이는 사이토카인 관련 독성의 예방, 제어, 하향 조절 및/또는 종결을 촉진하거나 효과를 주며, 바람직하지 않은 부작용의 발생을 최소화하거나 감소시킨다.
본 발명자는 상기 활성화가 코로나바이러스 감염, 조류 인플루엔자, 천연두, 범유행성 인플루엔자, 성인호흡곤란증후군 (ARDS), 중증급성호흡증후군 (SARS), 패혈증 및 전신염증반응증후군 (SIRS)의 결과로 발생하는 것이든 상관없이, 비정상적인 면역 시스템 활성화의 결과인 사이토카인 방출을 제어하는데 황산화 다당류가 사용될 수 있음을 놀랍게도 발견했다.
또한, 첫 번째 측면에서, 본 발명은 코로나바이러스 감염을 치료하는 방법에 관한 것으로 상기 방법은
- 코로나바이러스 감염이 있는 것으로 의심되는 개인을 제공하고,
- 상기 개인에게 코로나바이러스 감염을 치료하는데 유효한 양의 황산화 다당류 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하고,
이를 통해 상기 개인에서 코로나바이러스 감염을 치료하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 개인에서, 특히 상기 개인이 코로나바이러스에 노출되어 있을 때, 코로나바이러스 감염의 발병을 예방하기 위한 수단으로서 황산화 다당류의 용도를 고려한다.
전염증성 사이토카인 또는 전염증성 매개체의 예로는 인터루킨-1 알파 (IL-1α) 및 인터루킨-1 베타 (IL-1β) (이하 공동으로 인터루킨-1 또는 IL-1이라고 함), 인터루킨-6 (IL-6), 인터루킨-8 (IL-8), 인터루킨-11 (IL-11), 인터루킨-12 (IL-12), 인터루킨-17 (IL-17), 인터루킨-18 (IL-18), 종양괴사인자-알파 (TNF-α), 인터페론-감마 (IFN-γ), 과립구 대식세포 콜로니 자극인자 (GM-CSF), 및 전환성장인자 (TGF-β)를 포함한다. 본 개시내용의 대부분의 실시양태에서 전염증성 사이토카인에 대한 언급은 당업계에 공지된 전염증성 사이토카인 중 임의의 하나 이상을 의미할 수 있으며, 염증유발 사이토카인의 상기 열거된 예 중 하나 이상을 포함할 수 있다는 것을 당업자는 이해할 것이다.
일부 실시양태에서, 개인의 전염증성 사이토카인 양의 감소는 개인의 사이토카인 관련 독성 발생의 예방, 제어, 하향 조절, 및/또는 중지에 도움이 된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따른 황산화 다당류의 용도는 예를 들어, 살아있는 유기체 내에서 항염증 사이토카인, 항염증 매개체 및/또는 항염증 인자의 양의 증가를 촉진하거나 유효화함으로써, 항염증 사이토카인, 항염증 매개체, 또는 항염증 인자 상태에 영향을 미친다. 항염증 사이토카인, 항염증 매개체, 및/또는 항염증 인자의 예로는 인터루킨-2 (IL-2), 인터루킨-4 (IL-4), 인터루킨-13 (IL-13), 및 인터페론 알파 (IFN-α)를 포함한다. 당업자는 본 개시내용의 대부분의 실시양태에서 항염증성 사이토카인, 항염증 매개체 및/또는 항염증 인자에 대한 언급이 위에 열거된 예를 포함하는 당업계에 공지된 항염증성 사이토카인, 항염증 매개체 및/또는 항염증 인자 중 어떤 하나 이상과 관련될 수 있음을 이해할 것이다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 황산화 다당류의 용도는 체내에서 하나 이상의 전염증성 사이토카인의 유전자 발현의 감소를 촉진하거나 달성한다. 예를 들어, 여러 실시양태에서, 사이토카인 관련 독성을 가질 위험이 있거나 의심되는 개인에 황산화 다당류의 투여는 신체의 면역 세포 (즉, 면역 반응에 관여하는 세포)의 IL-1 유전자 발현의 감소를 촉진하거나 영향을 미친다. 면역 세포의 예로는 림프구, 식세포, 섬유아세포, 단핵구, 호중구 및 대식세포가 포함된다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 황산화 다당류의 투여는 체내 면역 세포에 의한 하나 이상의 전염증성 사이토카인의 분비 또는 방출의 감소를 촉진하거나 유효화한다. 예를 들어, 여러 실시양태에서, 황산화 다당류는 면역 세포로부터의 IL-1 방출 또는 분비의 감소를 촉진하거나 유효화한다.
다수의 실시양태에서, 전염증성 사이토카인의 유전자 발현(예: IL-1의 유전자 발현)의 감소는 면역 세포에 의한 전염증성 사이토카인 (예: IL-1의 분비 감소)의 분비의 감소를 초래하고, 이에 따라 체내에서 더 적은 양의 전염증성 사이토카인 (예: IL-1의 양이 적음)을 초래한다. 체내에서 더 적은 양의 전염증성 사이토카인(예: IL-1)은 항염증 효과를 촉진하거나 유효화하거나 제공한다.
본 개시내용의 일부 실시양태에서, 황산화 다당류의 투여는 체내에서 하나 이상의 항염증성 사이토카인의 유전자 발현의 증가를 촉진하거나 유효화한다. 예를 들어, 여러 실시양태에서, 황산화 다당류는 신체의 면역 세포에 의한 IL-2의 증가된 유전자 발현을 촉진하거나 유효화한다. 일부 실시양태에서, 황산화 다당류는 체내 면역 세포에 의한 하나 이상의 항염증성 사이토카인의 분비 또는 방출의 증가를 촉진하거나 유효화한다. 예를 들어, 여러 실시양태에서, 황산화 다당류는 신체의 면역 세포에 의한 IL-2의 증가된 분비를 촉진하거나 유효화한다.
추가 실시양태에서, 하나 이상의 항염증성 사이토카인 (예를 들어, IL-2)의 유전자 발현의 증가는 신체의 면역 세포에 의한 하나 이상의 항염증성 사이토카인의 분비를 증가시키고, 따라서 체내에 더 많은 양의 항염증성 사이토카인이 존재한다. 체내의 더 많은 양의 항염증성 사이토카인은 항염증 효과를 촉진하거나 유효화하거나 제공한다.
코로나바이러스 감염의 감소는 치료 후 대상체로부터의 샘플에서 바이러스 로드를 측정하고 치료 전 동일한 대상체로부터 샘플에서 바이러스 로드와 비교하는 것을 포함하여, 당업계에 공지되거나 본 명세서에 설명된 어떤 방법을 사용하여 결정될 수 있다. 시료는 대상으로부터 얻은 모든 생물학적 시료일 수 있으며 혈액, 타액, 소변, 대변, 비강 세척액, 가래 및 점액 분비물을 포함할 수 있다. 샘플은 기도, 바람직하게 상기도, 예를 들어 코 또는 인두 (즉, 목)에서 채취할 수 있다.
'호흡기 질병' 또는 '호흡기 상태'라는 용어는 염증을 수반하고 상기도 (비강, 인두 및 후두 포함) 및 하기도 (기관지, 기관지 및 폐 포함)를 포함한 호흡기의 구성 요소에 영향을 미치는 임의의 질병 중 하나를 나타낸다. 상기도 및 하기도의 염증은 바이러스 감염과 관련되거나 바이러스 감염으로 인해 발생할 수 있다.
호흡기 질병의 증상으로는 기침, 과도한 가래 생성, 쌕쌕거림과 함께 숨가쁨 또는 가슴이 답답한 증상을 포함할 수 있다.
호흡기 질병의 존재, 개선, 치료 또는 예방은 임상적으로 또는 생화학적으로 관련된 대상의 방법 또는 이로부터의 생검에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 측정된 매개변수는 폐 기능의 존재 또는 정도, 폐색; 운동 내성; 야간 각성; 학교나 직장에 결석한 날; 기관지 확장제 사용; 흡입 코르티코스테로이드 (ICS) 용량; 경구 글루코코르티코이드 (GC) 사용; 다른 약물의 필요성; 치료의 필요성; 병원입원;의 징후 및 증상일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 호흡기 감염이라는 용어는 호흡기의 임의의 곳에 코로나바이러스, 바람직하게 SARS-CoV-2에 의한 감염을 의미한다.
개인은 바이러스 검사에 의해 기도 감염이 있는 것으로 식별될 수 있으며 가려고 눈물나는 눈, 콧물, 코막힘, 재채기, 인후통, 기침, 두통, 발열, 권태감, 피로 및 쇠약의 증상을 나타낼 수 있다. 일 측면에서, 호흡기 감염이 있는 대상체는 다른 호흡기 상태가 없을 수 있다. 바이러스의 존재 또는 양의 검출은 임상 샘플 (비강 세척, 가래, BAL) 또는 혈청에서 분리된 RNA의 PCR/시퀀싱에 의해 수행될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 대상체의 "치료" 또는 "치료하는" 라는 용어는 본원에서 기술된 폴리설페이티드 다당류의 적용 또는 투여로 인해 질병 또는 상태, 또는 질병 또는 상태의 증상, 또는 질병 또는 상태의 위험 (또는 민감성)의 지연, 둔화, 안정화, 치료, 치유, 완화, 경감, 변경, 치료, 덜 악화, 개선, 향상, 또는 영향을 미치는 것을 포함한다.
용어 "치료하는"은 완화; 차도; 악화 속도 감소; 질병의 중증도 감소; 안정화, 증상의 감소 또는 대상이 부상, 병리 또는 상태를 더 견딜 수 있게 만드는 것; 퇴화 또는 쇠퇴의 속도 감소; 퇴화의 최종점을 덜 쇠약하게 만들기; 와 같은 객관적이거나 주관적인 매개변수를 포함하거나 대상의 신체적 또는 정신적 건강을 개선하는 것을 포함하여 부상, 병리 또는 상태의 치료 또는 개선의 성공 지표를 나타낸다.
코로나바이러스 감염이 반드시 사이토카인 폭풍과 같은 심각한 질병으로 이어지는 것이 아님을 인식할 것이다. 그러므로, 본 발명은 경증 또는 중증에 관계없이 코로나바이러스 감염의 어떤 증상의 치료를 위한 황산화 다당류의 사용을 고려한다. 따라서, 본 발명은 두통, 발열, 기침 및 피로와 같은 비교적 가벼운 감염 증상을 갖는 개인을 치료하는 방법을 포함한다. 이러한 개인은 일반적으로 입원을 필요로하지 않을 것이다(그리고 집에서 치료될 수 있다). 다른 개인은 입원이 필요할 수 있는, 충분히 심각한 증상을 가질 수 있지만, 개인의 그러한 증상이 반드시 사이토카인 폭풍에서 발전된 것이 아닐 수 있음을 인식할 것이다.
또한, SARS-CoV-2 감염을 포함하여 코로나바이러스 감염의 모든 사례가 증상이 있는 것은 아니라는 점을 인식해야 한다. 그러나, 본 발명자의 발견을 감안할 때, 본 발명의 방법은 개인이 무증상인 경우에도 감염의 치료 (개인에서 바이러스 로드를 감소시키는 것을 포함)에 적용할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 이러한 개인은 대변, 비강 및/또는 비인두 면봉으로 일상적 검사를 통해 쉽게 식별할 수 있다. 또한, 이러한 접근 방식은 개인이 다른 사람에게 감염을 퍼뜨릴 가능성을 줄이며, 결과적으로 본 발명의 방법은 코로나바이러스 감염이 다른 개인에게 전파될 가능성을 감소시키는 방법으로 확장될 수 있다.
SARS-CoV-2를 포함하여 코로나바이러스에 의해 야기되는 광범위한 증상 (및 이의 중증도 범위)을 고려하면, 본 명세서에 기재된 방법에 따른 치료법에 대한 긍정적인 반응은 대상체가 경험한 증상의 완화 또는 개선을 포함할 수 있다.
예를 들어, 치료에 대한 긍정적인 반응은 대상체의 피로, 근육통, 두통 및/또는 무기력이 일반적인 수준으로 감소하는 것일 수 있다. 긍정적인 반응은 또한 열의 감소 및 대상체가 열 없는 상태로 돌아가는 것을 포함할 수 있다.
치료에 대한 긍정적인 반응은 또한 호흡기 바이러스 감염에 따른 호흡기 증상 악화의 예방 또는 약화일 수 있다. 이는, 예를 들어, 설문을 기반으로 시작부터 연구 기간 종료까지 질병 점수의 평균 변화를 비교하여 평가할 수 있으며, 또한 감염/감기 증상의 발병 후 매일 하기도 증상 점수 (Lower Respiratory Symptom Score, LRSS - 흉부 압박감, 쌕쌕거림, 숨가쁨 또는 호흡 및 기침의 증상)로 평가할 수 있다. 폐 기능 기준선 (Peak Expiratory Flow, PEF - 최대 날숨 양)으로부터의 변화도 평가할 수 있으며 치료에 대한 긍정적인 반응은 감소된 PEF에서 유의미한 감쇠가 될 수 있다. 예를 들어, 위약 치료 그룹은 악화가 정점일 때, 아침 PEF가 15%의 유의미한 감소를 보일 것이지만 반면 치료 그룹은 기준에서 15% 미만의 무의미한 감소를 PEF에서 보일 것이다.
치료에 대한 긍정적인 반응은 폐 주변부 또는 흉막 주변 (예를 들어, 가슴 CT 이미징 기법을 이용하여 결정된)에서 젖빛 유리 타입 혼탁의 존재의 감소일 것이다.
치료에 대한 긍정적인 반응은 또한 혈관 산소포화도 레벨이 정상으로 돌아오거나 증가하는 것을 포함한다.
치료에 대한 긍정적인 반응은 혈압의 변화 및 응고 인자들 존재의 증가와 같은 심혈관 질환의 개선을 포함한다.
본 발명의 방법은 개인이 초기 코로나바이러스 감염에서 회복되면 추가로 적용될 수 있다. 이러한 방법은 "long covid" 증상의 치료, 또는 오랜 기간동안 바이러스성 입자를 분비하는 개인에 유용하게 이용될 수 있다. 또한 본 발명의 방법은 SARS-CoV-2 (및 이의 변이체들)를 통한 재감염을 포함한 코로나바이러스 재감염의 가능성을 예방 또는 감소하는데 유용하게 사용될 수 있다.
황산화 다당류
본 명세서에 기재된 바와 같이, 황산화 다당류라는 용어는 황산화 다당류, 황산화 올리고당 및 헤파린 설페이트 프로테오글리칸과 같은 코어 단백질과 연결된 글리코사미노글리칸을 포함하는, 글리코사미노글리칸을 포함한다.
황산화 다당류의 비-제한적 예는 펜토산 폴리설페이트 (PPS), 콘드로이틴 설페이트 A, 콘드로이틴 설페이트 B, 콘드로이틴 설페이트 C, 케라탄 설페이트, 헤파린, 헤파란 설페이트, 덱스트란 폴리설페이트, 후코이단, 렌티난 설페이트, 만난 설페이트, 갈락탄 설페이트, 자일로만난 설페이트, 람난 설페이트, 커드란 설페이트, 및 푸칸 설페이트를 포함한다.
또한 본 발명은 소듐, 칼슘, 포타슘 및 마그네슘 염을 포함하나 이에 제한되지 않는 상기 언급된 황산화 다당류 중 어느 하나의 다양한 약학적으로 허용되는 염의 용도를 고려한다.
따라서, 추가 측면에서, 본 발명의 방법은 사이토카인 관련 독성을 치료하는 방법과 관련되며, 상기 방법은
- 사이토카인 관련 독성을 가진 것으로 의심되는 개인을 제공하고,
- 상기 개인에게 폴리설페이트 다당류 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 사이토카인 관련 독성을 치료하는데 유효한 양으로 투여하는 것을 포함하고
여기서 상기 폴리설페이트 다당류는 펜토산 폴리설페이트 (PPS), 콘드로이틴 설페이트 A, 콘드로이틴 설페이트 B, 콘드로이틴 설페이트 C, 케라탄 설페이트, 헤파린, 헤파란 설페이트, 덱스트란 폴리설페이트, 후코이단, 렌티난 설페이트, 만난 설페이트, 갈락탄 설페이트, 자일로만난 설페이트, 람난 설페이트, 커드란 설페이트, 또는 푸칸 설페이트로 구성된 그룹으로부터 선택된다.
또한 본 발명은 본 명세서에 기재된 어떠한 하나의 상기 황산화 다당류의 분자량 변화의 사용을 고려하며, 분자량의 범위는 100 내지 10,000,000 질량 단위, 바람직하게 1,000 내지 100,000 질량 단위, 보다 바람직하게 1,800 내지 9,000 질량 단위를 포함한다.
또한 당업자는 본 명세서에 기재된 상기 황산화 다당류의 황산화 정도가 달라질 수 있음을 이해할 수 있다. 황산화 정도의 다름은 천연적으로 발생하거나 합성된 황산화 다당류 모두에서 발생한다. 상기 황산화 다당류의 황산화 정도는 바람직하게 약 0.5, 0.6, 0.7, 0.8, 0.9, 1.0, 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5, 1.6, 1.7, 1.8, 1.9, 2.0, 또는 2.0 초과일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 다당류의 황산화가 높은, 예를 들어 1.9인 본 발명에서 기재된 용도를 위한 황산화된 다당류에 관련된다.
펜토산 폴리설페이트
본 발명의 바람직한 실시양태에서, 상기 황산화 다당류는 펜토산 폴리설페이트 (PPS; [(2R,3R,4S,5R)-2-하이드록시-5-[(2S,3R,4S,5R)-5-하이드록시-3,4-디술포옥시옥산-2-일]옥시-3-술포옥시옥산-4-일] 황산 수소염)이다. PPS는 반합성적으로 유래된 헤파린-유사 거대분자 탄수화물 유도체이며, 이는 화학적, 구조적으로 글리코사미노글리칸 (GAGs)과 유사하다. 펜토산 폴리설페이트는 PubChem에 40개의 유사어 목록이 있으며 BAY-946, HOE-946, 펜토산 설퍼릭 폴리에스터, 폴리펜토스 설페이트, 폴리설페이트 자일란, PZ-68, SP-54, 자일란 SP54 및 자일란 설페이트를 포함한다. PPS는 미국 특허 2,689,848에 개시되어 있으며 이 화합물은 1960년대 초부터 합성 헤파린성 물질 및 항응고제로 알려져왔다. PPS는 본래 헤파린 유사 물질에서부터 발전되었으며 이는 AT-III 독립적 기전을 통해 Xa인자에서 트롬빈으로의 결합을 방해한다. 헤파린과 유사한 구조적 특징을 가진 반면에, PPS는 더 황산화 되고 결과적으로 전체적으로 더 큰 음성 전하를 가진다. 더 나아가, PPS는 헤파린의 항응고 성질의 1/15만을 가진다.
PPS는 인간의 간질성 방광염을 치료하기 위한 경구 제제로 가장 많이 사용되며, 반려동물의 골관절염을 치료하기 위한 주사가능한 약으로도 사용된다 ("근육 주사 후 말에서 달성된 칼슘 펜토산 폴리설페이트의 혈장 및 활액 농도", 말 수의학 저널 (2002)). 또한 PPS 화합물은 항응고제로 사용될 수 있으며, 비록 헤파린의 항응고 성질의 1/15에 불과하지만, 혈액 응고가 생기는 것을 예방할 수 있다. 또한 PPS는 혈종, 치질, 동상, 화상, 및 혈전증 및 죽상동맥경화증과 같은 질환들의 치료제로도 사용될 수 있다.
간질성 방광염과 관련하여, PPS는 손상된 방광 벽에 보호 코팅을 제공하며 이는 방광 내벽의 천연 글리코사미노글리칸 코팅과 유사한 구조를 가지는 것으로 생각된다. 따라서, PPS는 간질성 방광염에서 방광 내막을 교체하거나 고쳐서 투과성을 감소시킬 수 있다고 생각된다.
골관절염에서 PPS 작용의 기전은 연골 기질 합성의 자극과 연골 파괴의 예방 모두에 작용하는 다인자적이다. 또한 혈액 지질 및 섬유소 용해에 대한 침투성 효과가 있어 연골밑 순환이 깔끔하게 되는데 도움이 될 수 있다.
PPS는 너도밤나무 (Fagus sylvatica) 헤미셀룰로오스의 황산염 에스터화에 의해 얻어지며 1,800 내지 9,000 질량 단위 (평균 4,700 단위)의 분자량을 갖는 고분자 혼합물로 구성된다. PPS는 너도밤나무 또는 기타 식물 소스의 껍질에서 추출한 다당류 (예: 자일란)의 화학 용액에서 생산되며 이를 클로로설폰산 또는 염화 설퍼릴과 같은 황산염 및 산으로 처리한다. 황산화 후 PPS는 일반적으로 수산화 나트륨으로 처리되어 나트륨 염을 생성한다.
WO/2008/107906, WO/2009/047699 및 WO/2012/114349에 PPS의 제조를 위한 다양한 방법이 기재되어 있으며, 이들의 전체 내용은 본 명세서에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, 본 발명의 방법에 따라 사용되는 폴리설페이트 다당류는 독일 게레트스리트에 위치한 Bene-PharmaChem GmbH & Co KG에 의해 미국 FDA 및 유럽 Community EMEA에 제출된 사양에 따라 제조된 소듐 펜토산 폴리설페이트이다.
다양한 실시양태에서, 분자량은 100 내지 10,000,000 질량 단위, 바람직하게 1,000 내지 100,000 질량 단위, 더욱 바람직하게 1,800 내지 9,000 질량 단위의 범위이다.
PPS의 기본 구조는 통계적으로 10번째 단위마다 글루쿠론산 그룹을 포함하는 연결된 베타-D-자일로피라노스의 단위인 5탄당 즉, (1->4), 으로 구성된다.
하기는 너도밤나무 헤미셀룰로오스에서 분리된 펜토산 폴리설페이트 (PPS)의 구조식이다. 이 구조식은 펜토산 폴리설페이트의 선형 자일란 (펜토산) 백본이 10번째마다 자일로스 (펜토스) 고리의 2-위치에 연결된 평균 하나의 4-0-메틸 글루쿠로네이트 사이드 체인을 포함한다는 것을 보여준다.
나트륨 유도체는 R=S03Na이다. PPS의 칼슘 유도체 (CaPPS)는 R=S03Ca+1 또는 S03Ca+2이다. PPS의 마그네슘 유도체 (MgPPS)는 R= SO3Mg+1 또는 SO3Mg+2 이다.
펜토산 폴리설페이트 (PPS)는 예를 들어 칼슘 또는 나트륨 염, 또는 전이 금속 (예, 구리 및 아연) 및 귀금속 (예, 백금) 을 포함하는 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염으로 이용 가능하다. 따라서, 특정 착화 이온은 알칼리 금속, 예를 들어, Na+ 및 알칼리 토금속, 예를 들어, Ca2+, Zn2+, Mg2+, Ba2+ 및 Ag+, Pb2+, Cu2+, Au2+, Pd2+, Pd4+, Pd4+, Pd2+, 3가 금속 이온 및 4차 암모늄 착화합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 후자 화합물의 예로는 염화피리디늄, 염화테트라알킬암모늄, chorine chloride, 염화세틸피리디늄, N-세틸-N,N,N-트리알킬암모늄 클로라이드 또는 이들의 유도체이다. 폴리설페이트 다당류-금속 착화물들의 제조는 미국 특허 제5,668,116호에 기재되어 있고, 이의 전체 개시내용은 본 발명에 참조로 포함된다.
따라서, 추가 실시양태에서, 본 발명의 방법에 사용되는 펜토산 폴리설페이드의 약학적으로 허용되는 염은 펜토산 폴리설페이트의 소듐 염 (NaPPS), 펜토산 폴리설페이트의 마그네슘 염 (MgPPS) 및/또는 펜토산 폴리설페이트의 칼슘 염 (CaPPS)이다. 바람직하게, 소듐 염이 본 발명의 방법에 사용된다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 다양한 황산화 정도를 갖는 펜토산 폴리설페이트의 용도를 포함한다. 예를 들어, 황산화 정도는 당(sugar) 모이어티 당 0.2 내지 2 설페이트일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 황산화 정도는 당(sugar) 모이어티 당 1.9일 수 있다.
또한 본 발명은 PPS의 생물학적으로 활성인 분자 단편, PPS의 유사체 또는 유도체를 포함한다.
사이토카인 관련 독성 치료를 위한 현재 접근법에 대한 본 발명의 중요한 이점은 PPS의 잘 알려진 안전성 프로파일이다. 장기간 높은 용량을 투여하더라도 PPS는 제한된 부작용 (Nickel et al., 2005)만 나타나는 것으로 보고되었다. 추가적인 이점으로는 PPS는 경구, 정맥 주사 또는 피하 주사로 투여시 생물학적으로 이용가능한다는 점이다 (이는 다른 GAGs와 대조되는 점이다).
사이토카인 관련 독성
본원에서 사용된 바와 같이, 사이토카인 관련 독성은 예를 들어, 질병으로 야기되지만 면역조절 요법을 포함하는 비정상적인 면역 체계 활성화에 대한 잠재적으로 생명을 위협할만한 사이토카인 반응 부작용을 말한다.
또한, 사이토카인 관련 독성은 당업계에서 사이토카인 방출 증후군 (CRS)이라는 용어로 쓰인다. 충분히 심할 때, 이 증후군은 사이토카인 과분비 또는 '사이토카인 폭풍'으로 지칭될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, CRS는 특히 저혈압, 발열 및/또는 경직을 특징으로 하고 잠재적으로 사망을 초래할 수 있는 환자의 전신 염증 반응을 정의한다. CRS는 사이토카인과 면역 세포 사이의 조절 불가능한 양성 피드백 루프에 의해 야기되고, 다양한 사이토카인의 급상승으로 인한 결과로 여겨진다. 또한, CRS는 면역 시스템 매개체의 전신 발현을 포함하며, 증가된 수준의 전염증성 사이토카인 및 항염증성 사이토카인을 포함한다.
사이토카인 폭풍 동안에, 염증 매개체로는, 예를 들어 인터루킨-1 (IL1), 인터루킨-6 (IL6), 종양 괴사 인자 알파 (TNF-알파), 자유 산소 라디칼, 및 응집 인자와 같은 전염증성 사이토카인들은 신체의 면역 세포에 의해 방출된다. 사이토카인 폭풍은 신체 조직 및 장기에 유의미한 손상을 야기할 수 있는 잠재력을 가진다. 예를 들어, 사이토카인 폭풍 발생은 폐에서 면역 세포 (예를 들어, 폐에 있는 큰포식세포) 및 체액의 축적을 야기할 수 있으며, 및 신체의 기도를 차단하여 호흡 곤란, 심지어 사망을 초래한다.
상기 기재된 바에 따르면, 본 발명은 사이토카인 관련 독성 (또는 사이토카인 이상 반응)을 예방 또는 치료하는 방법과 관련되어 있다. 구체적인 실시양태에서, 상기 사이토카인 관련 독성은 충분히 심할 때 "사이토카인 폭풍" 또는 사이토카인 과분비로 분류된다. 따라서, 추가 실시양태에서, 본 발명은 개인의 사이토카인 과분비를 치료하는 방법에 관련되며, 상기 방법은
- 사이토카인 과분비를 갖는 것으로 의심되거나 위험이 있는 개인을 제공하고,
- 상기 개인에게 사이토카인 과분비를 치료하는데 유효한 양의 황산화 다당류, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 투여하고,
이를 통해 상기 개인에서 사이토카인 과분비를 치료하는 것을 포함한다.
사이토카인 과분비는 대숙주이식편질환 (GVHD), 급성호흡곤란증후군 (ARDS), 패혈증, 전신염증반응증후군 (SIRS), 중증바이러스성감염, 쇼크, 폐렴 중증급성호흡중후군 (SARS), 또는 면역치료법에 의해 유발될 수 있다.
따라서, 상기 방법은 또한 대숙주이식편질환 (GVHD), 급성호흡곤란증후군 (ARDS), 패혈증, 전신염증반응증후군 (SIRS), 중증바이러스성감염, 쇼크, 폐렴 중증급성호흡중후군 (SARS), 또는 면역치료법에 의해 유발된 사이토카인 과분비를 치료하는 방법을 제공하고, 상기 방법은,
- 대숙주이식편질환 (GVHD), 급성호흡곤란증후군 (ARDS), 패혈증, 전신염증반응증후군 (SIRS), 중증바이러스성감염, 쇼크, 폐렴 중증급성호흡중후군 (SARS), 또는 면역 요법에 의해 유발된 사이토카인 과분비를 갖는 것으로 의심되거나 위험이 있는 개인을 제공하고,
- 상기 개인에게 사이토카인 과분비를 치료하는데 유효한 양의 황산화 다당류, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 개인에게 투여하고,
이를 통해 상기 개인에서 사이토카인 과분비를 치료하는 것을 포함한다.
황산화 다당류 투여
본 발명의 여러 실시양태에 따르면, 상기 황산화 다당류 제제는 코로나바이러스 감염 (이와 관련된 사이토카인 관련 독성 포함)이 있는 것으로 의심되거나 위험이 있는 사람에게 바람직하게 투여된다. 그러나, 비록 본 명세서에서 인간에 대한 적용을 구체적으로 명시하고 있지만, 본 발명은 수의학적 목적에도 유용하다는 것이 이해될 것이다. 따라서, 본 발명의 모든 측면은 소, 양, 말 및 가금류와 같은 가축; 개, 고양이와 같은 반려동물; 및 동물원의 동물;에게도 유용할 것이다. 그러므로, 일반적인 용어 "대상체" 또는 "치료되거나 치료될 대상체"는 면역 요법으로 인한 것이든 다른 상태의 결과로 인한 것이든 면역 반응이 향상된 모든 동물들 (예를 들어, 인간, 영장류, 개, 고양이, 말, 및 소)을 포함한다는 것이 이해될 것이다.
본 명세서에 기재된 방법은 황산화 다당류의 경구, 정맥내, 근육내, 관절내 또는 피하 투여를 위한 국소 및 전신에 제제의 사용을 포함할 수 있다. 다양한 다른 실시양태는 경피 패치, 크림, 정맥 주사 용액, 점안액, 분사액, 리포솜 또는 기타 적용 및 섭취 (위관 튜브 사용 포함) 방법으로 투여되기 위해 제형화될 수 있다.
추가 실시양태에서, 상기 황산화 다당류는 비강 및 비인두관을 포함하는 상기도 또는 하기도로의 전달을 위하여 흡입에 의한 투여에 적합할 수 있다.
일부 실시양태에 따르면, 액체 (예를 들어, 수성) 황산화 다당류 제제는 주사를 통해 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 액체 제제는 경구 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 액체 제제는 최종 멸균되지 않을 수 있다.
본 명세서에 기재된 제제는 약학적으로 허용되는 조성물을 생산하기 위해 알려진 방법으로 더 가공될 수 있다. 특정한 예로, 담체가 액체 또는 고체 형태이던 상관없이 본 명세서에 언급된 임의의 제제와 함께 약학적으로 허용되는 담체로 사용되는 것을 수반할 수 있다. 예를 들어, 상기 제제는 액체 또는 고체, 알약, 캡슐, 액체, 리포솜, 지질화된 조성물, 딱딱하거나 부드러운 씹을 수 있는 정제와 같은 임의의 적절한 액체 또는 가루 형태로 제형화되기 위해 추가 가공될 수 있다. 상기 제제는 예를 들어, 포유류에 하나 또는 그 이상의 제형 형태로 투여될 수 있다. 제제의 투여 형태는 하나 또는 그 이상의 질병을 치료하기에 효과적인 양으로 투여될 수 있다.
용어 "투여"는 개인에게 각각의 세포를 포함하는 상기 언급한 조성물을 치료적 유효한 양으로 투여하는 것을 의미한다. "치료적 유효량"은 투여되어 효과를 일으키는 용량을 의미한다. 정확한 투여량은 치료의 목적에 따를 것이고, 공지된 기술을 사용하여 당업자에 의해 확인될 수 있을 것이다. 당업계에 알려져 있고 상기에 기재된 바와 같이, 전신 또는 국소 전달, 투여시의 나이, 체중, 건강, 성별, 식습관, 시간, 약물 상호작용 및 상태의 중증도에 대한 조정이 필요할 수 있으며, 이는 당업자에 의한 일반적인 실험으로 확인할 수 있을 것이다.
제제
황산화 다당류의 다양한 제제를 제조하는 방법은 당업자의 범위 내에 있을 것이다. 특히, 당업자는 황산화 다당류의 바람직한 투여 방식에 따라 경구 또는 주사 투여 형태를 제조하는 데 익숙할 것이다.
특정 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법은 경구 제제의 사용 또는 투여를 포함한다. 경구 제제는 캡슐 (예를 들어 하드 젤라틴 캡슐) 일 수 있으며, 미세결정화된 셀룰로오스와 같은 부형제 및 마그네슘 스테아르산염과 같은 활택제를 함유할 수 있다. 상기 황산화 다당류는 10 mg 내지 1g, 바람직하게 약 100 mg의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명에 따른 다양한 제제는 어떤 적합한 농도 또는 양으로 하나 이상의 상기의 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 황산화 다당류는 약 25 mg/mL 내지 약 750 mg/mL 또는 바람직하게 약 25 내지 약 500 mg/mL, 또는 더욱 바람직하게 약 250 mg/mL의 농도로 존재할 수 있다. 다른 예시에서, 상기 황산화 다당류는 약 10 mg/mL 내지 약 5 g의 총량으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 구연산나트륨, 구연산, 또는 다른 버퍼를 포함하는 버퍼는 약 1 내지 약 100 mM과 같은 농도로 존재할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 구연산나트륨 같은 버퍼는 제제 중 약 50 mM (14.7 mg/mL)의 농도를 가질 수 있으며, 또는 구연산 같은 버퍼는 약 55 mM (약 10.5 mg/mL)로 구성될 수 있다. EDTA는 약 0.01 % 내지 약 0.5 % w/v, 0.1 mM 내지 약 1mM, 약 0.25 mg/mL, 또는 더욱 바람직하게 약 0.25 % w/v의 농도로 존재할 수 있다.
킬레이터는 약 0.1 내지 약 1 mM과 같은 농도로 존재할 수 있다. 보존제는 약 0.1 % 내지 약 1 %와 같은 농도로 존재할 수 있다. 항산화제는 약 0.1 내지 약 10 mM과 같은 농도로 존재할 수 있다. 또한 항산화제는 약 0.02 % w/v 내지 약 5 % w/v와 같은 농도로 존재할 수 있다. 부형제 (예를 들어, 약학적 부형제)는 임의의 적절한 농도, 예를 들어 약 1 내지 약 90 %의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 다양한 제제는 임의의 적합한 농도 또는 양으로 이들 성분 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 황산화 다당류, 예를 들어, PPS는 약 25 mg/mL 내지 약 500 mg/mL, 또는 더욱 바람직하게 약 250 mg/mL의 농도로 존재할 수 있다. 버퍼는 약 0.005 % 내지 약 5 % w/v와 같은 농도로 존재할 수 있다. 아황산수소나트륨은 약 0.01 % 내지 약 1 % w/v, 약 0.02 % 내지 약 1 % w/v, 10 mg/mL, 또는 더욱 바람직하게 약 1 % w/v와 같은 농도로 존재할 수 있다. (본 발명의 제제에 첨가될 때, 메타중아황산나트륨은 이산화황과 중아황산나트륨으로 바뀔 수 있다. 일 실시양태에서, 약 25 % 내지 거의 모든 메타중아황산나트륨은 본 발명의 제제에 첨가시 이산화황 및 중아황산나트륨으로 바뀔 수 있다.)
EDTA는 약 0.01 % 내지 약 0.5 % w/v, 0.1 mM 내지 약 1 mM, 약 0.25 mg/mL, 또는 더욱 바람직하게 약 0.25 % w/v와 같은 농도로 존재할 수 있다. 구연산나트륨은 약 0.1 내지 약 4 % w/v, 또는 더욱 바람직하게 약 1.47 % w/v와 같은 농도로 존재할 수 있다. 구연산은 약 0.5 % 내지 약 2 % w/v, 또는 더욱 바람직하게 약 1.05 % w/v와 같은 농도로 존재할 수 있다. 메틸 파라벤과 같은 항균제는 약 0.05 % 내지 약 0.2 % w/v, 또는 약 1 mg/mL, 또는 더욱 바람직하게 약 0.1 % w/v와 같은 농도로 존재할 수 있다.
본 발명의 제제는 액체, 고체 또는 동결건조 형태일 수 있으며 수용액으로 제형화 될 수 있다. 상기 제제는 약 4 내지 약 8의 pH와 같은 임의의 적합한 pH를 갖는 용액에 있을 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 제제는 약 7 내지 약 8의 pH를 가질 수 있다. 예를 들어서, 상기 제제는 약 4 내지 약 8의 pH와 같은 어떤 적합한 pH를 갖는 용액에 있을 수 있다. 당업자는 본 발명의 제제가 동결건조되어 동결건조된 투여 형태를 생성할 수 있으며, 이는 본 명세서에 비추어 당업자에게 명백한 기술을 사용하는 것으로 이해해야 한다. 또한, 동결건조된 투여 형태는 재구성 후, 본 명세서에 기재된 어떤 제제의 투여 형태를 포함하도록 제제화될 수 있다.
예시적인 제제는 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 약 25 내지 약 500 mg/mL 농도의 PPS; 약 0.05 % w/v 내지 5 % w/v 농도의 메타중아황산염 또는 중아황산염 (예, 아황산수소나트륨); 약 0.01 % w/v 내지 약 0.5 % w/v 농도의 하나 또는 그 이상의 킬레이터; 약 0.005 % w/v 내지 약 5 % w/v 농도의 하나 또는 그 이상의 버퍼; 약 0.02 % w/v 내지 약 1 % w/v 농도의 하나 또는 그 이상의 항산화제; 약 0.05 % w/v 내지 약 0.2 % w/v 히알루론산 농도의 하나 또는 그 이상의 항균제; 및 글루코사민.
일부 실시양태에서, 중아황산나트륨은 약 10 mg/mL와 같은 농도로 존재할 수 있다. EDTA는 약 0.25 mg/mL와 같은 농도로 존재할 수 있다. 구연산나트륨은 약 14.7 mg/mL와 같은 농도로 존재할 수 있다. 구연산은 약 10.5 mg/mL와 같은 농도로 존재할 수 있다. 메틸 파라벤은 약 1 mg/mL와 같은 농도로 존재할 수 있다.
일 실시예에서, 투여 형태는 약 250 mg/mL의 농도인 펜토산 폴리설페이트 (PPS); 약 20 mg/mL 이하의 농도인 중아황산나트륨; 및 약 0.25 mg/mL의 농도인 EDTA를 포함할 수 있다. 상기 제제는 약 6 내지 약 7의 pH 범위에서 안정적일 수 있다.
예시적인 제제는 약 250 mg/mL의 농도인 PPS; 약 10 mg/mL 이하의 농도인 중아황산나트륨; 약 0.25 mg/mL의 농도인 EDTA; 및 약 1 mg/mL의 농도인 메틸 파라벤을 포함할 수 있다. 상기 제제는 약 5.8 내지 약 6.2의 pH 범위에서 안정적일 수 있다.
예시적인 제제는 약 250 mg/mL의 농도인 PPS; 약 10 mg/mL 이하의 농도인 중아황산나트륨; 약 0.25 mg/mL의 농도인 EDTA; 및 약 1 mg/mL의 농도인 메틸 파라벤을 포함할 수 있다. 상기 제제는 약 7.8 내지 약 8.2의 pH 범위에서 안정적일 수 있다. 일부 실시양태에서, 상기 제제의 pH는 1 % w/v 수산화나트륨으로 조정될 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 상기 PPS는 액체와 같은 임의의 투여 형태로 제제화 될 수 있으며, 예를 들어 경구투여용 또는 주사 투여용, 가장 바람직하게 경구 투여용으로 제제화될 수 있다.
PPS의 경구 투여 형태는 25 mg 내지 250 mg 양의 PPS를 포함할 수 있고; 바람직하게 약 100 mg 내지 약 200 mg이다.
경구 투여 형태는 즉시 방출 캡슐 또는 지연 방출 캡슐일 수 있다.
PPS 제제의 추가 예시는 WO/2007/123800에 기재되어 있으며, 그 전체 내용은 본 명세서에 참조로 포함된다.
용량
당업자는 사이토카인 관련 독성의 예방 또는 치료에 필요한 황산화 다당류의 적절한 용량을 쉽게 결정할 수 있다. 필요한 황산화 다당류의 용량은 독성의 중증도 (예를 들어, 독성이 경증 사이토카인 방출 증후군 또는 더 심각한 사이토카인 과분비로 고려되는 경우)에 따라 다르므로 당업자는 사례별로 적절한 용량을 결정할 것이다. 또한, 독성의 정도는 사이토카인 관련 독성을 유발하는 질병의 중증도 또는 면역 요법으로 치료되는 질병의 중증도 (그리고 이것이 투여되는 면역 요법의 용량)와 같은 요인에 의해 영향을 받을 것이다. 추가 고려사항으로, 황산화 다당류의 용량은 황산화 다당류가 사이토카인 관련 독성의 예방적 (즉, 예방) 치료를 위한 것인지 또는 면역 요법 유도 사이토카인 관련 독성을 앓고 있는 개인의 단서에 따라 의도된 것인지에 따라 조정될 수 있다.
본 발명의 방법에 따라 사용되는 상기 황산화 다당류 제제는 하기에 기재된 임의의 용량 범위로 포유류에 투여, 예를 들어, 경구 또는 주사 투여하기 위해 제제화 될 수 있다. 주사는 정맥내, 근육내 또는 피하일 수 있다.
본 발명의 방법에 사용하기 위한 황산화 다당류 제제의 용량은 약 0.001 내지 100 mg/kg/일의 양으로 황산화 다당류를 포함할 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 상기 황산화 다당류가 PPS인 경우, 주사 가능한 용량으로 제공되는 양은 10 mg 내지 약 5 g 또는 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg의 예시일 수 있다. 일부 실시양태에서, 약 3 mg/kg의 용량이 주사를 통해 투여할 수 있다. 일부 실시양태에서, 투여 형태의 양은 각 주사마다 약 1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg의 PPS가 주사되기에 충분한 양으로 포함된다.
일부 실시양태에서, 본 명세서에 기재된 PPS 제제의 용량 (예를 들어, 경구 투여를 위한 용량)은 PPS를 약 4 mg/kg 내지 약 20 mg/kg의 양으로 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 약 10 mg/kg의 용량이 경구 투여될 수 있다. 일부 실시양태에서, 액체 제제의 양은 경구 투여로 전달하기에 충분한 양을 포함하고 그 양은 각각의 투여에서 약 1 mg/kg 내지 약 50 mg/kg의 PPS이다.
인간 및 작은 포유류는 더 적은 용량이 적절할 수 있지만, 더 큰 동물에는 더 많은 용량이 적절할 수 있음을 이해해야 한다. 용량은 표적 대상의 질량이 기준이 될 수 있다. 예를 들어, 용량은 인간 또는 말과 같은 표적 대상의 체중 1 kg당 약 3 mg을 포함할 수 있다.
특정 실시양태에서, PPS는 1-3주의 기간동안 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 10 mg/kg, 12 mg/kg, 15 mg/kg 또는 20 mg/kg의 용량으로 연속 정맥 주입에 의해 투여된다.
또 다른 실시양태에서, PPS는 2 mg/kg, 3 mg/kg, 4 mg/kg, 5 mg/kg, 6 mg/kg, 7 mg/kg, 8 mg/kg, 9 mg/kg, 또는 10 mg/kg의 용량으로 피하 주사에 의해 투여될 수 있다. 피하적으로 투여될 때, PPS는 바람직하게 하루에 한 번, 이틀에 한 번, 주마다 세 번 또는 한 번 투여된다.
특정 제제에 대한 투여량은 제제에서 PPS의 염에 의해 부분적으로 의존한다는 것이 당업자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어, 소듐 PPS를 포함하는 제제는 칼슘 PPS를 포함하는 제제와는 다른 투여량을 가질 수 있다. 투여량 계산은 체중, 표면적 및 종의 차이를 평가함으로써 당업자에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 다양한 실시양태에 따르면, 용량은 다양한 빈도로 투여될 수 있다. 상기 빈도는 코로나바이러스 감염의 중증도에 의해 달라지며, 질병 또는 상태는 사이토카인 관련 독성과 관련된 코로나바이러스 감염과 관련된다. 예를 들어, 황산화 다당류가 사이토카인 관련 독성, 또는 코로나바이러스 감염과 관련된 다른 질병이나 상태 또는 증상의 발현을 예방하기 위한 예방제로 작용하도록 의도된 경우, 환자가 코로나바이러스 감염기간 동안 및 더 이상 감염 활성이 없을 경우까지 황산화 다당류를 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 대안적으로, 상기 황산화 다당류가 사이토카인 관련 독성의 발병에 대응하여 사용되면, 치료 과정은 짧은 기간을 넘어 사이토카인 관련 독성 증상이 감소될 때까지가 될 수 있다.
본 명세서에 기재된 제제의 경구 투여량은 매일, 2 또는 3일에 약 한번, 주마다 약 두번 또는 주마다 투여될 수 있다. 주사 가능한 용량 (근육내, 관절내, 피하 또는 정맥내 투여량과 같은)은 약 매일, 2 또는 3일에 약 한번, 주마다 약 두번, 약 주마다, 약 격주로, 약 월마다, 또는 다른 투여 빈도로 투여될 수 있다. 이러한 용량은 약 4주 내지 약 5주, 약 2달, 약 6달, 또는 다른 치료 기간과 같은 기간동안 투여될 수 있다.
또한 본 명세서에 기재된 용량은 펄스(pulse) 요법으로 투여될 수 있으며, 예를 들어 용량이 주기적으로 (예를 들어, 약 3일 마다) 1-3개월과 같은 기간 동안 투여되고, 그 다음 1-3개월과 같은 기간 동안 투여되지 않고, 그 다음 주기적으로 (예를 들어, 약 매일 또는 다른 적절한 기간으로) 다시 1-3개월과 같은 기간 동안 투여된다. 다른 투여 요법은 본 명세서에 의해 당업자에게 명백하다.
본 명세서에 기재된 제제의 하루 용량 (하루 한번 복용량과 같은)이 하루 전체에 걸쳐 부분적 및/또는 상이한 시간에 투여될 수 있다는 것은 당업자에 의해 이해될 것이다. 예를 들어, 하루 용량을 분할하여 절반을 하루 두 번, 예를 들어 반을 아침에, 반을 밤에 투여하거나, 하루에 3회 투여할 수 있다.
사이토카인 관련 독성용 조합 치료
본 발명은 또한 사이토카인 관련 독성의 발병을 예방 또는 치료하기 위해 다른 제제와 황산화 다당류의 공동투여를 고려한다. 예를 들어, 일 실시양태에서, 프레드니솔론, 메틸프레드니솔론 또는 덱사메타손과 같은 코르티코스테로이드는 사이토카인 관련 독성을 예방 또는 치료하기 위해 황산화 다당류와 함께 사용될 수 있다.
추가 실시양태에서, 항-IL-6 항체는 사이토카인 관련 독성을 예방 또는 치료하기 위해 황산화 다당류와 함께 사용될 수 있다. 예를 들어, 상기 IL-6 항체는 토실리주맙일 수 있다.
TNF-α를 표적으로 하는 치료제도 사이토카인 관련 독성을 예방 또는 치료하기 위해 황산화 다당류와 함께 사용될 수 있다. 적합한 TNF-α 억제제로는 에타너셉트 및 인플릭시맙이 있다. 안지오텐신-II 수용체 차단체 (ARBs) 및 안지오텐신 변환 효소 (ACE) 억제제도 사이토카인 과분비를 비롯한 사이토카인 관련 독성에서 TNF-α를 하향 조절하는데 적합할 수 있다. 적합한 ARB 및 ACE 억제제의 예로는 로사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, 올메사르탄, 발사르탄, 페린도프릴, 트란돌라프릴, 캡토프릴, 에날라프릴, 리시노프릴, 및 라미프릴을 포함한다.
추가 실시양태에서, 본 발명은 OX40-lg (리간드 OX40이 근방에 활성된 T 세포에 결합하는 것을 방지하기 위한 융합 단백질) 및 황산화 다당류와의 조합을 사용하여 사이토카인 관련 독성의 예방 또는 치료를 고려한다.
도 1: 폴리설페이트 다당류에 의한 SARS-CoV-2 복제 억제. 제시된 데이터는 대조군에 비해 다당류에 의해 억제이다.
도 2: FITC-NaPPS (녹색)를 공급하고 그런 다음 Rab9 (빨간색)으로 면역염색된 M100 현미경 이미지. NaPPS와 함께 Rab9의 광범위한 세포질, 핵주위 공동 국소화가 HCT116 세포에서 관찰되었다 (화살표).
도 3: FITC-NaPPS (녹색)를 공급하고 그런 다음 TGN48 (빨간색)(트렌스 골지 네트워크의 표지)로 면역염색된 M100 현미경 이미지. TGN36은 고전적인 수조(cisternal) 형태로 트랜스 골지를 염색했다. NaPPS 축적은 트랜스 골지 스택의 가장자리 근처에서 관찰되었다 (화살표).
도 2: FITC-NaPPS (녹색)를 공급하고 그런 다음 Rab9 (빨간색)으로 면역염색된 M100 현미경 이미지. NaPPS와 함께 Rab9의 광범위한 세포질, 핵주위 공동 국소화가 HCT116 세포에서 관찰되었다 (화살표).
도 3: FITC-NaPPS (녹색)를 공급하고 그런 다음 TGN48 (빨간색)(트렌스 골지 네트워크의 표지)로 면역염색된 M100 현미경 이미지. TGN36은 고전적인 수조(cisternal) 형태로 트랜스 골지를 염색했다. NaPPS 축적은 트랜스 골지 스택의 가장자리 근처에서 관찰되었다 (화살표).
실시예
실시예 1: 황산화 다당류는 코로나바이러스의 복제를 억제한다
물질
·세포 배양 배지: DMEM F12 + 10% FCS + 펜스트렙(penstrep).
·감염 배양 배지: DMEM + TPCK 트립신 + 펜스트렙(penstrep). (무혈청);
·Calu-3 세포 (인간 폐암 세포주)
실험은 다음과 같이 수행하였다:
·Calu3 세포를 10가지 농도 (또는 비히클)에서 황산화 다당류로 감염 전 또는 후에 처리하였다.
·세포는 모의 감염되었거나 SARS-CoV-2에 감염되었다.
·표적 Vero 세포에 대한 상청액의 연속 계대 후 유도된 세포변성 효과를 측정하는, TCID50 분석에 의해 바이러스 부하를 1 시점마다 분석하였다.
실험은 각각 60 웰/테스트 화합물/세포 유형 (10 화합물 희석액; 6개 조의 기술 복제) +6 웰/대조군 (양성 + 음성; 단일 희석)인 1x 미감염 플레이트 및 2x 감염 플레이트 (사전+포스트)로 구성된 복제품과 2개의 생물학적 복제품으로 구성된 96웰 플레이트에서 수행하였다. 화합물은 감염 전 또는 후 처리와 동일한 플레이트에서 이러한 형식으로 테스트하였다.
실시예 프로토콜
0일차 : Calu 세포를 세포 배양 배지의 평평한 96 웰 플레이트에 접종하였다.
1일차 : 세포가 SARS-CoV-2에 감염되었다. 간단히, 0.1 MOI SARS-CoV-2를 감염 배양 배지에 희석하고, 세포에 적용한 다음 37℃, 5% CO2 에서 30분동안 흡착하도록 하였다. 희석된 폴리설페이티드 다당류 또는 음성 대조군 (비히클)을 감염된 세포에 적용하였다. 폴리설페이티드 다당류를 약 0.03 μM 내지 약 55 μM의 최종 농도로 첨가하였다. 세포를 37℃, 5% CO2에서 2일 동안 폴리설페이티드 다당류 존재 하 배양하였다.
4일차 : Calu 배양 배지 샘플을 TCID50 (중간 조직 배양 감염 용량)을 결정하기 위해 획득했다. 간단히, Calu 배양 배지를 둥근 바닥 플레이트의 무혈청 DMEM에 희석한 다음, Cero 세포의 합류층에 플레이팅(희석당 6회 복제) 하였다. 그런 다음 세포를 37℃, 5% CO2에서 3일 동안 배양했다.
7일차 : TCID50/ml를 결정하기 위해 세포변성 효과(CPE)를 계산하였다.
결과
약물 치료의 각 농도는 세포변성 효과에 대해 점수를 매겼고 결과는 Spearman-Karber 매트릭스로 분석했다.
도 1에서 보이는 것처럼, Calu3 세포에서 바이러스 복제는 테스트한 다른 폴리설페이티드 다당류에 비해 PPS에서 훨씬 더 강력하게 억제되었다. 이는 현저한 세포변성 효과 (CPE)를 겪는 Vero 세포에서 처리된 Calu3 세포의 상청액을 사용하여 측정한 다음 점수를 매겼다. 웰은 상청액을 받은 후 4일째에 양성 (CPE) 또는 음성 (바이러스 없음)으로 점수를 매겼다. 조직 배양 감염 용량 50% (TCID50/mL)는 Spearman 및 Karber 테스트를 사용하여 계산하였다. 펜토산 폴리설페이트 (PPS)는 Calu3 SARS-CoV-2 시험관 내 모델에서 바이러스 감염성이 거의 400배 감소하는 것으로 나타났다.
이러한 결과는 PPS가 SARS-CoV-2 바이러스 복제를 억제하고 바이러스 감염성을 감소시킴을 입증하며 따라서 PPS가 SARS-CoV-2 감염 치료에 유용한 치료제가 될 수 있음을 시사한다.
실시예 2 : PPS는 골지 및 골지 관련 구획에서 세포내 SARS-CoV-2 조립을 억제한다
SARS-COV-2 바이러스는 엔도솜을 통해 세포에 들어간 다음 숙주 세포의 자가포식 경로를 이용하는 것으로 알려져 있다. 세포내이입된 바이러스가 자가포식-리소좀 경로의 내인성 기능을 방해할 수 있고 그런 다음 자가포식소체와 유사한 구조로 복제할 수 있다는 증거가 축적되고 있다.
자가포식에는 표준 경로와 비표준 경로가 있다. 후자는 트랜스골지에서 파생된 자가포식소체와 작은 GTPase Ras 관련 단백질 Rab9와 관련된 후기 엔도솜을 활용한다.
이 연구에서 형광 표지된 NaPPS를 시험관 내에서 HCT116 결장직장 암종 세포의 배양물에 추가하였다. 면역조직화학 염색은 외인성 NaPPS와 내인성 Rab9 엔도솜의 세포하 분포를 비교하는 데 사용하였다.
방법
형광 태그는 에틸 아미노 유도체로 전환한 후 표준 방법을 사용하여 플루오레세인의 이소티오시아네이트 에스터와 결합한 후 NaPPS에 공유 결합되었다.
HCT116 세포는 37℃, 5% CO2 및 5% 습도에서 20% 소 태아 혈청 및 항생제 (펜/스트렙)가 포함된 DMEM의 유리 커버슬립에서 배양하였다. 20-40%의 컨플루언스에서 배양액을 48시간 동안 50 μg/ml FITC-NaPPS를 보충하였다. 그런 다음 세포를 PBS 중 4% 파라포름알데히드로 고정한 다음 세척하고 Rab9 또는 TGN46 (트랜스 골지 마커)에 특이적인 마우스 항체 (2 μg/ml)로 3시간 동안 인큐베이션하고 세척한 다음 Alexafluor 594에 결합된 염소-항-마우스 IgG 항체로 염색하였다. 샘플을 세척한 다음 0.5μg/ml DAPI로 카운터 염색했다. 커버슬립을 슬라이드에 장착하고 HbO 램프와 다이클로릭 밴드 패스 필터 큐브를 사용하여 Olympus BH2 형광 삼안 현미경에서 m200-m1000에서 관찰하였다. 이미지는 Jenoptik Gryphax 카메라로 하드 드라이브에 캡처하였고 대조 향상 및 가장자리 선명화를 위해 어도비 포토샵 소프트웨어를 사용하여 렌더링하였다.
결과
Rab9 및 FITC-NaPPS의 광범위한 공동 국소화가 간기 및 유사분열기 세포의 세포질에서 관찰되었다 (도 2). TGN46 염색은 NaPPS가 골지 스택의 가장자리에 가까운 엔도솜에 축적되었음을 보여주었다 (도 3).
결론
이러한 데이터는 NaPPS가 바이러스성 감염과 복제를 감소시킴에 의한 잠재적 기전의 증거를 제공한다. NaPPS는 바이러스가 조립에 사용하는 자가포식체 구획 및 기타 골지 구획을 특이적으로 표적화함으로써 SARS-COV-2 감염에 대한 효과적인 치료법이 될 것이다.
본 명세서에 개시되고 정의된 본 발명은 텍스트 또는 도면으로부터 언급되거나 명백한 개별 특징들 중 둘 이상의 모든 대안적인 조합으로 확장된다는 것을 이해할 것이다. 이들 상이한 조합 모두는 본 발명의 다양한 대안적 측면을 구성한다.
Claims (34)
- 코로나바이러스 감염에 관련되거나 이에 의해 야기된 코로나바이러스 감염 또는 질병 또는 상태를 치료하는 방법으로, 상기 방법은
- 코로나바이러스 감염이 있거나 있었던 것으로 의심되는 개인을 제공하고,
- 상기 개인에게 치료적 유효량의 펜토산 폴리설페이트(PPS) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하고,
이를 통해 상기 개인에서 코로나바이러스 감염에 관련되거나 이에 의해 야기된 코로나바이러스 감염 또는 질병 또는 상태를 예방 또는 치료하는 것을 포함하는 방법. - 제1항에 있어서, 상기 코로나바이러스 감염에 관련되거나 이에 의해 야기된 질병 또는 상태는 호흡기 질병 또는 상태, 염증성 질병 또는 상태, 심혈관 질병 또는 상태 또는 위장관 질병 또는 상태인 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 코로나바이러스 감염에 관련되거나 이에 의해 야기된 질병 또는 상태는 사이토카인 과분비를 포함하는 사이토카인 관련 독성인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 질병 또는 상태는 입원을 필요로 하지 않는 경증 상태로 특징지어지는, 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 질병 또는 상태는 중증이고 입원을 필요로 하는 상태로 특징지어지는 방법.
- 제1항에 있어서, 상기 개인은 코로나바이러스 감염의 증상이 나타나지 않는 방법.
- 코로나바이러스 감염에 의해 유발되는 사이토카인 관련 독성을 예방하는 방법으로, 상기 방법은
- 코로나바이러스 감염에 노출되었거나 코로나바이러스에 감염되거나 또는 코로나바이러스로부터 회복중인 개인을 제공하고,
- 상기 개인에게 치료적 유효량의 펜토산 폴리설페이트(PPS) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하고,
이를 통해 상기 개인에서 사이토카인 관련 독성을 예방하는 것을 포함하는 방법. - 제6항 또는 제7항에 있어서, 상기 사이토카인과 관련 독성은 하나 이상의 발열, 저혈압, 빈맥, 근육통, 두통 및 IL-1B, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-10, IL-12, IL-13, IL-17 INFγ, TNF-α, 과립구 대식세포 콜로니 자극인자로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 사이토카인의 증가된 수준으로 특징지어지는 방법.
- 코로나바이러스 감염에 의해 유발되는 하나 이상의 발열, 저혈압, 빈맥, 근육통, 두통 또는 부적절한 사이토카인 방출을 치료하는 방법으로,
- 코로나바이러스 또는 폐렴 중증급성호흡기증후군(SARS), 또는 면역 요법에 의해 유발된 발열, 저혈압, 빈맥, 근육통, 두통 또는 부적절한 사이토카인 방출이 있거나 의심되는 개인을 제공하고;
- 상기 개인에게 하나 이상의 발열, 저혈압, 빈맥, 근육통, 두통 또는 부적절한 사이토카인 방출을 치료하는데 유효한 양의 펜토산 폴리설페이트(PPS) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하고,
이를 통해 코로나바이러스, 폐렴 중증급성호흡기증후군(SARS), 또는 면역 요법에 의해 유발되는 발열, 저혈압, 빈맥, 근육통, 두통 또는 부적절한 사이토카인 방출을 치료하는 것을 포함하는 방법. - 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펜토산 폴리설페이트(PPS)는 코로나바이러스 감염의 발병 전 또는 후에 투여되는 방법.
- 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개인이 코로나바이러스 초기 감염에서 회복하면 상기 PPS가 예방적으로 투여되는 방법.
- 개인의 코로나바이러스 감염 가능성을 예방하거나 감소시키는 방법으로, 상기 방법은
- 코로나바이러스에 감염 위험이 있는 개인을 제공하고;
- 상기 개인에게 예방적으로 유효량의 펜토산 폴리설페이트(PPS) 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하고,
이를 통해 개인에서 코로나바이러스 감염 가능성을 예방하거나 감소시키는 것을 포함하는 방법. - 제12항에 있어서, 상기 방법은 심각한 코로나바이러스 감염의 가능성을 감소시키는 방법.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 위험이 있는 개인이 면역력이 약화된(immunocompromised) 개인(1차 또는 2차 면역결핍증이 있는 개인을 포함), 60세 초과 성인, 2세 미만의 어린이, 의료 종사자, 코로나바이러스 감염이 확인되었거나 의심되는 사람과 밀접하게 접촉한 성인 또는 어린이, 및 폐 감염, 심장 질환, 비만 또는 당뇨병과 같은 기저질환이 있는 사람에서 선택되는 방법.
- 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펜토산 폴리설페이트(PPS)가 개인에게 정맥내, 피하, 경구, 근육내, 위관을 통해, 비강내 또는 흡입에 의해 투여되는 방법.
- 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 펜토산 폴리설페이트가 소듐 펜토산 폴리설페이트, 칼슘 펜토산 폴리설페이트 또는 마그네슘 펜토산 폴리설페이트로 구성된 군에서 선택된 염으로 제공되는 방법.
- 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코로나바이러스 감염은 돌연변이 D614G, S477N, 20A.EU1, 덴마크(Danish) COVID-19 밍크(mink) 변이체, "영국(UK)" 변이체 B 1. 1. 7, "남아공(South African)" 변이체 B. 1. 351, "브라질(Brazil)" 변이체 P. 1 또는 "러시아(Russian)" 변이체 B. 1. 1. 317을 포함하나 이에 제한되지 않는, SARS-CoV 또는 SARS-CoV-2, 또는 이의 돌연변이 형태 또는 변이체의 감염인 방법.
- 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코로나바이러스 감염은 SARS-CoV-2 또는 이의 변이체 또는 돌연변이 형태의 감염인, 방법.
- 생략
- 전술한 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방법은 개인에게 코르티코스테로이드, IL-6 억제제, TNF-α 억제제 또는 혈관수축제 중 하나 이상을 더 투여하는 것을 포함하는 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 코르티코스테로이드는 덱사메타손, 프레드니솔론 또는 메틸프레드니솔론인 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 IL-6 억제제는 토실리주맙인 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 혈관수축제는 노르아드레날린, 아드레날린, 도파민 또는 페닐레프린 중 어느 하나 이상인 방법.
- 제20항에 있어서, 상기 TNF-α 억제제는 에타너셉트 또는 인플릭시맙인 방법.
- 코로나바이러스 감염에 관련되거나 이에 의해 야기된 코로나바이러스 감염 또는 질병 또는 상태를 예방 또는 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 펜토산 폴리설페이트, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
- 제25항에 있어서, 코로나바이러스 감염에 관련되거나 이에 의해 야기된 질병 또는 상태는 호흡기 질병 또는 상태, 염증성 질병 또는 상태, 심혈관 질병 또는 상태 또는 위장관 질병 또는 상태인 용도.
- 제25항에 있어서, 코로나바이러스 감염에 관련되거나 이에 의해 야기된 질병 또는 상태는 사이토카인 관련 독성인 용도.
- 제27항에 있어서, 상기 사이토카인 관련 독성은 사이토카인 과분비인 용도.
- 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 사이토카인과 관련 독성은 하나 이상의 발열, 저혈압, 빈맥, 근육통, 두통 및 IL-1B, IL-2, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-10, IL-12, IL-13, IL-17 INFγ, TNF-α, 과립구 대식세포 콜로니 자극인자로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 사이토카인의 증가된 수준으로 특징지어지는 용도.
- 코로나바이러스 감염에 의해 유발되는 발열, 저혈압, 빈맥, 근육통, 두통, 호흡기 또는 부적절한 사이토카인 방출을 예방 또는 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 펜토산 폴리설페이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
- 제25항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 코로나바이러스 감염은 돌연변이 D614G, S477N, 20A.EU1, 덴마크(Danish) COVID-19 밍크(mink) 변이체, "영국(UK)" 변이체 B 1. 1. 7, "남아공(South African)" 변이체 B. 1. 351, "브라질(Brazil)" 변이체 P. 1 또는 "러시아(Russian)" 변이체 B. 1. 1. 317을 포함하나 이에 제한되지 않는, SARS-CoV 또는 SARS-CoV-2, 또는 이의 돌연변이 형태 또는 변이체의 감염인 용도.
- 사이토카인 관련 독성과 같은 코로나바이러스 감염에 관련된 질병 또는 상태, 또는 코로나바이러스 감염의 예방 또는 치료용 펜토산 폴리설페이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 코로나바이러스 감염에 의해 유발되는 사이토카인 관련 독성과 관련된 발열, 저혈압, 빈맥, 근육통, 두통 또는 부적절한 사이토카인 방출의 예방 또는 치료용 펜토산 폴리설페이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
- 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 코로나바이러스 감염은 돌연변이 D614G, S477N, 20A.EU1, 덴마크(Danish) COVID-19 밍크(mink) 변이체, "영국(UK)" 변이체 B 1. 1. 7, "남아공(South African)" 변이체 B. 1. 351, "브라질(Brazil)" 변이체 P. 1 또는 "러시아(Russian)" 변이체 B. 1. 1. 317을 포함하나 이에 제한되지 않는, SARS-CoV 또는 SARS-CoV-2, 또는 이의 돌연변이 형태 또는 변이체의 감염인 펜토산 폴리설페이트 또는 이의 약학적으로 허용되는 염.
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