CN115466180A - 一种纯化二十碳五烯酸乙酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种纯化二十碳五烯酸乙酯的方法，方法步骤为：(1)络合：将含有二十碳五烯酸乙酯的鱼油与含有银盐的水溶液混合，进行络合反应，二十碳五烯酸乙酯将会和银盐结合而进入水相；(2)萃取：水相用有机溶剂A萃取，部分低不饱和脂肪酸经萃取后离开水相，水相中的二十碳五烯酸乙酯纯度得到再次提高；(3)解络合：经萃取后的水相用有机溶剂B萃取后，二十碳五烯酸乙酯离开水相，进入油相，将油相浓缩移除溶剂后，得到高纯度二十碳五烯酸乙酯。本发明采用银盐和二十碳五烯酸乙酯络合的技术，通过管式反应器实现连续工业化生产高纯度二十碳五烯酸乙酯的目的。
Description
技术领域
本发明涉及络合提纯技术领域，具体为一种纯化二十碳五烯酸乙酯的方法。
背景技术
二十碳五烯酸是顺式-5,8,11,14,17-二十碳五烯酸(cis-5,8,11,14,17-Eicosapentaenoic acid)的简称，俗称EPA，二十碳五烯酸是人体不能合成的必须脂肪酸之一，EPA及其衍生物是生物学上重要的分子前体，参与人体生物学功能调节。
根据研究表明高纯度二十碳五烯酸可以有效降低人体内甘油三酯水平，同时和他汀类药物联用可以用于人体心血管疾病的预防。
EPA的衍生物包括，EPA甘油三酯，EPA乙酯，EPA甲酯，EPA游离酸等， EPA在动植物体内以甘油三酯形态存在，甘油三酯形态的优点是更稳定，便于人体吸收，缺点是由于其结构复杂，沸点高、粘度大，不利于纯化，目前国内的EPA甘油三酯产品纯度不高于40％；游离酸最近也有很多单位研究，但是它的稳定性不如甘油三酯型EPA和乙酯型EPA,也不利于人体吸收；相比下乙酯型EPA比较稳定，提纯难度低，监控指标便于通过仪器分析手段追踪。
提纯工艺概括：
超临界萃取技术：超临界流体萃取技术适用于碳数相当的不饱和脂肪酸的提纯，对本品种纯化效果一般，价格昂贵，对有关物质的移除效果一般。
色谱技术：近年来各大厂家由色谱技术为基础推出HPLC、真实移动床、模拟移动床(SMB)等技术，对该路线研究较多的厂家比如BASF和诺华赛等。 SMB技术比较适用于毛鱼油的提纯，优点是选择性好，产品回收率高，缺点是设备成本很高，填料更换周期相对短，溶剂使用量夸张，考虑到我们使用的原料为自产的中等纯度二十碳五烯酸,SMB技术不够划算。
络合工艺：不饱和脂肪酸富含大量双键，这些双键可以跟Ag+，Cu+等结合，不饱和脂肪酸含有的双键越多，经络合后，其与Ag+等离子的结合越牢固，利用该原理可以将不饱和脂肪酸中双键数目较多的成分提取纯化出来，也有的研究选择将Ag+键合在制备色谱柱上，将络合工艺跟色谱技术结合使用，络合工艺成本低于色谱，但应解决络合剂易变质的问题及有效控制产品中的络合剂残留量。
络合工艺操作相对复杂，传统的釜罐搅拌模式生产效率不高，考虑到本反应的特点，反应平衡时间短，物料热稳定相差等特性，具备传热效率高、反应时间短、连续化生产等优点的管式反应器是一个很好的选择，连续流过程需要考虑增加管路内物料混合强度的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种纯化二十碳五烯酸乙酯的方法，以解决上述背景技术中提出的技术问题。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种纯化二十碳五烯酸乙酯的方法，方法步骤为：(1)络合：将含有二十碳五烯酸乙酯的鱼油与含有银盐的水溶液混合，进行络合反应，二十碳五烯酸乙酯将会和银盐结合而进入水相；(2)萃取：水相用有机溶剂A萃取，部分低不饱和脂肪酸经萃取后离开水相，水相中的二十碳五烯酸乙酯纯度得到再次提高；(3)解络合：经萃取后的水相用有机溶剂B萃取后，二十碳五烯酸乙酯离开水相，进入油相，将油相浓缩移除溶剂后，得到高纯度二十碳五烯酸乙酯。
其具体工艺步骤为：
步骤一：络合
配制罐A加入含有二十碳五烯酸乙酯的鱼油和正己烷，配制罐B中加入硝酸银并溶于纯化水中，将管式反应器A的反应温度设置为5～10℃，通过计量泵A以一定流速泵入配制罐A中的物料，同时通过计量泵B以一定流速泵入配制罐B中的物料，物料在管式反应器A内充分混匀，几分钟内物料流出管式反应器A,进入分液釜A，原料、正己烷、硝酸银的重量比为1:0.33～0. 66:2.0～3.0；
分液釜A收集到反应液后，静止分层，下层水相A转移至配制罐C。
步骤二：萃取
配制罐D中加入一定量的正己烷，将管式反应器B的反应温度设备为10～ 15℃，通过计量泵C以一定流速泵入配料罐C中的水相A，通过计量泵D以一定流速泵入配料罐D中的物料，物料在管式反应器内充分混匀，几分钟内物料流出管式反应器B，进入分液釜B，水相A与正己烷的重量比为6.0～7.0: 1；
分液釜B收集到反应液后，静止分层，下层水相B，转移至配制罐E。
步骤三：解络合
配制罐F中加入一定量的正己烷。将管式反应器C的反应温度设备为65～ 70℃，通过计量泵E以一定流速泵入配料罐E中的水相B,通过计量泵F以一定流速泵入配料罐F中的物料，物料在管式反应器内充分混匀，几分钟内物料流出管式反应器C，进入分液釜C，水相B与正己烷的重量比为12.0～15. 0；
分液釜C收集到反应液后，静止分层，上层油相为C；
油相C经水洗浓缩得高纯度二十碳五烯酸乙酯，制得的二十碳五烯酸乙酯纯度在96.5～99.5％左右，有关物质符合要求。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：采用银盐和二十碳五烯酸乙酯络合的技术，通过管式反应器实现连续工业化生产高纯度二十碳五烯酸乙酯的目的。
附图说明
图1为本发明的络合工艺结构示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
请参阅图1，本发明提供的以下实施例：
实施例1
步骤一：络合
通过加料口向配制罐A内加入2.0kg含有二十碳五烯酸乙酯的鱼油，2.0 L正己烷，开启配制罐A的搅拌并搅匀，通加料口向配制罐B内加入4.5kg硝酸银和4.0kg纯化水，开启搅拌并使银盐溶解，将管式反应器A的反应温度设备为5～10℃，通过计量泵A以约100ml/min的流速泵入配制罐A中的物料，同时通过计量泵B以约200ml/min的流速泵入配制罐B中的物料。反应液在管式反应器A内充分混匀，几分钟内反应液流出管式反应器A,进入分液釜A；
分液釜A收集到反应液后，静止分层。得到下层水相A，转移至配制罐C。
步骤二：萃取
通过加料口向配制罐D中加入1.9L正己烷，将管式反应器B的反应温度设备为10～15℃，通过计量泵C以237ml/min的流速泵入配料罐C中的水相 A，通过计量泵D以约100ml/min的流速泵入配料罐D中的物料，反应液在管式反应器内充分混匀，几分钟内反应液流出管式反应器B，进入分液釜B；
分液釜B收集到反应液后，静止分层。得到下层水相B，转移至配制罐E。
步骤三：解络合
通过加料口向配制罐F中加入1.0L正己烷，将管式反应器C的反应温度设备为65～70℃，通过计量泵E以287ml/min的流速泵入配料罐E中的水相 B,通过计量泵F以约100ml/min的流速泵入配料罐F中的物料，反应液在管式反应器内充分混匀，几分钟内反应液流出管式反应器C，进入分液釜C；
分液釜C收集到反应液后，静止分层。得到上层油相C；
油相C经多次纯化水洗涤，并浓缩得0.96kg产品，收率48.0％，EPA-EE: 97.36％(a/a),SDA-EE:0.39％(a/a)。
实施例2
步骤一：络合
通过加料口向配制罐A内加入3.0kg含有二十碳五烯酸乙酯的鱼油，3.0 L正己烷，开启搅拌并搅匀，通过加料口向配制罐B内加入8.5kg硝酸银和 8.0kg纯化水，开启搅拌并使银盐溶解，将管式反应器A的反应温度设置为5～ 10℃，通过计量泵B以约250ml/min的流速泵入配制罐B中的物料，同时通过计量泵A以约100ml/min的流速泵入配制罐A中的物料，反应液在管式反应器A内充分混匀，几分钟内反应液流出管式反应器A,进入分液釜A；
分液釜A收集到反应液后，静止分层。得到下层水相A，转移至配制罐C。
步骤二：萃取
通过加料口向配制罐D中加入3.0L正己烷，将管式反应器B的反应温度设备为10～12℃，通过计量泵C以268ml/min的流速泵入配料罐C中的水相 A，通过计量泵D以约100ml/min的流速泵入配料罐D中的物料，反应液在管式反应器内充分混匀，几分钟内反应液流出管式反应器B，进入分液釜B；
分液釜B收集到反应液后，静止分层。得到下层水相B，转移至配制罐E。
步骤三：解络合
配制罐F中加入2.0L正己烷，将管式反应器C的反应温度设备为65～ 70℃，通过计量泵E以317ml/min的流速泵入配料罐E中的水相B,通过计量泵F以约100ml/min的流速泵入配料罐F中的物料，反应液在管式反应器内充分混匀，几分钟内反应液流出管式反应器C，进入分液釜C；
分液釜C收集到反应液后，静止分层。分别得到上层油相C；下层水相D 备用；
油相C经多次纯化水洗涤，并浓缩得1.68kg产品，收率56.0％，EPA-EE: 99.29％(a/a),ARA-EE:0.13％(a/a),DHA:0.10％；
将1.68kg产品投入反应釜内，加入336g活性炭，搅拌1h，过滤得到滤液1.26kg，PV:0.74meq O2/kg,AV:7.3。
实施例3
步骤一：络合
通过加料口向配制罐A内加入3.0kg含有二十碳五烯酸乙酯的鱼油，3.5 L正己烷，开启搅拌并搅匀，通过加料口向配制罐B内加入实施例2中的水相 D，将管式反应器A的反应温度设备为5～10℃，通过计量泵B以约250ml/mi n的流速泵入配制罐B中的物料，同时通过计量泵A以约100ml/min的流速泵入配制罐A中的物料。反应液在管式反应器A内充分混匀，几分钟内反应液流出管式反应器A，进入分液釜A；
分液釜A收集到反应液后，静止分层，得到下层水相A，转移至配制罐C。
步骤二：萃取
通过加料口向配制罐D中加入1.7L正己烷，将管式反应器B的反应温度设备为10～12℃，通过计量泵C以257ml/min的流速泵入配料罐C中的水相 A，通过计量泵D以约100ml/min的流速泵入配料罐D中的物料，反应液在管式反应器内充分混匀，几分钟内反应液流出管式反应器B，进入分液釜B；
分液釜B收集到反应液后，静止分层，得到下层水相B，转移至配制罐E。
步骤三：解络合
通过加料口向配制罐F中加入3.0L正己烷，通过加料口向配料罐E中加入4kg纯化水并搅匀，将管式反应器C的反应温度设备为65～70℃，通过计量泵E以410ml/min的流速泵入配料罐E中的水相B,通过计量泵F以80ml/m in的流速泵入配料罐F中的物料，反应液在管式反应器内充分混匀，几分钟内反应液流出管式反应器C，进入分液釜C；
分液釜C收集到反应液后，静止分层，得到上层油相C；
油相C经多次纯化水洗涤，并浓缩得1.92kg产品，收率64.0％，EPA-EE: 98.58％(a/a),ARA-EE:0.29％(a/a),DHA:0.22％。
将1.92kg上述产品投入反应釜内，加入384g活性炭，搅拌1h，过滤得到滤液1.49kg，收率77.6％。PV:0.74meq O2/kg,AV:7.3，
经活性炭脱色后的物料，借助分子蒸馏手段得到馏分，颜色微黄，接近于无色，收率92.2％。
Claims (10)
1.一种纯化二十碳五烯酸乙酯的方法，其特征在于：方法步骤为：(1)络合：将含有二十碳五烯酸乙酯的鱼油与含有银盐的水溶液混合，进行络合反应，二十碳五烯酸乙酯将会和银盐结合而进入水相；(2)萃取：水相用有机溶剂A萃取，部分低不饱和脂肪酸经萃取后离开水相，水相中的二十碳五烯酸乙酯纯度得到再次提高；(3)解络合：经萃取后的水相用有机溶剂B萃取后，二十碳五烯酸乙酯离开水相，进入油相，将油相浓缩移除溶剂后，得到高纯度二十碳五烯酸乙酯。
2.根据权利要求1所述的一种纯化二十碳五烯酸乙酯的方法，其特征在于：将含有二十碳五烯酸乙酯的鱼油通过计量泵泵入管式反应器，与此同时将含有银盐的水溶液泵入管式反应器，进行络合反应，反应液经络合工序后，离开管式反应器，进入分液釜，分走上层油相，收集下层水相A。
3.根据权利要求2所述的一种纯化二十碳五烯酸乙酯的方法，其特征在于：将得到的水相A通过计量泵泵入管式反应器，与此同时将有机溶剂A也泵入管式反应器，进行萃取反应，反应液经萃取工序后，离开管式反应器，进入分液釜，分走上层油相，收集下层水相B。
4.根据权利要求3所述的一种纯化二十碳五烯酸乙酯的方法，其特征在于：将得到的水相B通过计量泵泵入管式反应器，与此同时将有机溶剂B也泵入管式反应器，进行解络反应，反应液经解络合工序后，离开管式反应器，进入分液釜，分走下层水相，收集上层油相C，油相C经脱溶后，得到二十碳五烯酸乙酯纯度高于96.5％。
5.根据权利要求4所述的一种纯化二十碳五烯酸乙酯的方法，其特征在于：所述管式反应器为水平管式反应器，带夹套伴温；管式反应器入口与多台计量泵并联，出口与分液釜连接，所述管式反应器的管径随着物料通量的递减同步相应递减。
6.根据权利要求1所述的一种纯化二十碳五烯酸乙酯的方法，其特征在于：所述含有二十碳五烯酸乙酯的鱼油是指二十碳五烯酸乙酯纯度不低于40％，且二十二碳六烯酸乙酯低于1％的精制多烯乙酯型鱼油，优选的是十八碳四烯酸乙酯不高于1.0％，二十碳五烯酸乙酯不低于65.0％，二十碳六烯酸乙酯不高于0.2％的精制多烯鱼油。
7.根据权利要求2所述的一种纯化二十碳五烯酸乙酯的方法，其特征在于：将含有二十碳五烯酸乙酯的鱼油通过计量泵泵入管式反应器，优选的是将含有二十碳五烯酸乙酯的鱼油与有机溶剂C混合后通过计量泵泵入管式反应器，有机溶剂C可选甲苯、石油醚、正己烷、正庚烷，更优选的是正己烷，正己烷与含有二十碳五烯酸乙酯的鱼油配比为0.5～1:1。
8.根据权利要求2所述的一种纯化二十碳五烯酸乙酯的方法，其特征在于：所述银盐包括但不限于硝酸银，醋酸银，高氯酸银，四氟硼酸银或者它们的组合，优选的络合剂是硝酸银，络合剂的溶剂为纯化水，络合剂的浓度为40～75％，更优的浓度为50～55％，银盐溶液在配制罐内溶解后，通过计量泵泵入管式反应器，所述络合反应的温度应控制在-5～20℃，优选的应控制在0～15℃，更优选的应控制在5～10℃，计量泵泵入含有二十碳五烯酸乙酯的鱼油和银盐溶液时，应保证混合物通过管式反应器的每个部位时的浓度比例是适当的，优选的配料比为含有二十碳五烯酸乙酯的鱼油：硝酸银＝1:4.0～5.8(mol/mol)。
9.根据权利要求3所述的一种纯化二十碳五烯酸乙酯的方法，其特征在于：所述有机溶剂A是指石油醚、正己烷、正庚烷，优选的的是正己烷，正己烷与水相A的比例为0.25～0.5:1，所述萃取反应的反应温度为5～30℃，更优选的为10℃，水相A与有机溶剂A同时泵入、同时结束。
10.根据权利要求4所述的一种纯化二十碳五烯酸乙酯的方法，其特征在于：所述有机溶剂B是指石油醚、正己烷、正庚烷，优选的是正己烷,正己烷与水相A的比例为0.2～0.4:1，所述解络反应温度为30～80℃，更优选的为65～70℃，水相A与有机溶剂B同时泵入、同时结束，所述油相C为二十碳五烯酸乙酯，纯度不低于96.5％，其中十八碳三烯酸乙酯纯度不高于0.5％，十八碳四烯酸乙酯纯度不高于0.5％，花生四烯酸乙酯纯度不高于0.5％，二十碳六烯酸乙酯纯度不高于0.4％的产品。
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