CN115461122A - 抗dectin-2抗体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及树突状细胞相关C型凝集素2(Dectin‑2)结合剂、包含本发明的结合剂的核酸、包含本发明的核酸的载体和细胞，以及以上的组合物。本发明还涉及提供本发明的结合剂的方法、治疗哺乳动物疾病、病症或病况的方法，以及刺激抗原呈递细胞的方法。

Description

抗DECTIN-2抗体
相关申请的交叉引用
本申请要求2020年5月1日递交的第63/018,952号美国临时专利申请的权益，其在此通过引用整体并入本文中.
通过引用并入电子递交的材料
与本文同时递交并标识如下的计算机可读的核苷酸/氨基酸序列表通过引用整体并入本文中：一个名为“753797_ST25.txt”的222,025字节的ASCII(文本)文件，于2021年4月30日生成。
背景技术
Dectin-2(树突状细胞相关C型凝集素2、CLEC6A、CLEC4N、CLECSF10)属于C型凝集素受体家族。Dectin-2被认为主要通过与碳水化合物配体如甘露聚糖结合，在抗真菌免疫中发挥作用，甘露聚糖通常存在于真菌细胞表面。Dectin-2主要由髓系细胞表达，包括单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞。Dectin-2通路的激活可在这些细胞中引发促炎性免疫反应，包括NF-κB通路的激活和随后产生的促炎性细胞因子，以及吞噬活性的增加。由在肿瘤微环境中表达Dectin-2的髓细胞上的Dectin-2激活所驱动的促炎性免疫反应可最终导致抗肿瘤免疫反应。因此，与Dectin-2结合的试剂，包括作为Dectin-2激动剂的那些，可以用于癌症治疗。
鉴于大多数癌症患者最终无法达到护理治疗的标准，仍然需要另外的预防和治疗癌症的方法。Dectin-2结合剂，包括用于激动Dectin-2信号传导通路的那些，可以用来解决这一需求。
发明概述
本文提供了Dectin-2结合剂，其包含免疫球蛋白重链可变区多肽和免疫球蛋白轻链可变区多肽。在一些实施方案中，Dectin-2结合剂包含SEQ ID NOs:243-282或324中任一项的免疫球蛋白重链可变区，或至少其CDR，以及SEQ ID NOs:283-322中任一项的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR。在其他实施方案中，Dectin-2结合剂包含具有与SEQ ID NOs:243-282或324中任一项具有至少90％同一性的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变区多肽，以及具有与SEQ ID NOs:283-322中任一项具有至少90％同一性的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变区多肽。在Dectin-2结合剂的其他实施方案中，免疫球蛋白重链可变区多肽包含包括SEQ ID NO:1-30,中任一项的互补决定区1(HCDR1)、包括SEQ ID NO:31-64中任一项的互补决定区2(HCDR2)，以及包括SEQ ID NO:65-103或323中任一项的互补决定区3(HCDR3)；和/或免疫球蛋白轻链可变区多肽包含包括SEQ ID NO:104-125中任一项的互补决定区1(LCDR1)、包括SEQ ID NO:126-148中任一项的互补决定区2(LCDR2)，以及包括SEQID NO:149-181中任一项的互补决定区3(LCDR3)。在其他实施方案中，Dectin-2结合剂包含SEQ ID NO:328-345中任一项的免疫球蛋白重链多肽，以及SEQ ID NO:325-327中任一项的免疫球蛋白轻链多肽。在其他实施方案中，Dectin-2结合剂包含与SEQ ID NO:328-345中任一项具有至少90％同一性的免疫球蛋白重链多肽，以及与SEQ ID NO:325-327中任一项具有至少90％同一性的免疫球蛋白轻链多肽。还提供了编码Dectin-2结合剂的核酸，或其单独的重链和轻链；包含核酸的载体和细胞；以及包含结合剂或核酸的组合物。
还提供了制备本文所述的结合剂的方法，所述方法包括在细胞中表达一种或多种编码结合剂的重链和轻链可变区多肽的核酸。
还提供了治疗哺乳动物中响应于Dectin-2激活或抑制的疾病、病症或病况的方法，所述方法包括向哺乳动物给予本文所述的结合剂，或其缀合物。
还提供了刺激抗原呈递细胞(APC)的方法，所述方法包括以足以增强APC中的Dectin-2信号传导的剂量和时间周期使APC与Dectin-2结合剂接触，从而生成受刺激的APC。
本发明的另外的方面和实施方案如以下详细描述中所提供。
附图的简要说明
图1是由暴露于100μg/mL浓度的某些可溶的抗Dectin-2抗体的GM-CSF处理的人单核细胞分泌的肿瘤坏死因子α(TNFα(pg/mL))的条形图。
图2是由暴露于25μg/mL浓度的某些板吸收的抗Dectin-2抗体的GM-CSF处理的人单核细胞分泌的TNFα(pg/mL)的条形图。
图3是由以不同浓度(nM)的各种所示抗体刺激的GM-CSF处理的人单核细胞分泌的TNFα(pg/mL)的图。
图4是由以不同浓度(nM)的各种所示抗体刺激的GM-CSF处理的人单核细胞分泌的TNFα(pg/mL)的图。
图5A和图5B是由以不同浓度(nM)的各种所示抗体刺激的M-CSF处理的人单核细胞分泌的TNFα(pg/mL)的图。
图6是由以不同浓度(nM)的各种所示抗体刺激的M-CSF处理的人单核细胞分泌的TNFα(pg/mL)的图。
图7是由以不同浓度(nM)的各种所示抗体刺激的GM-CSF处理的人单核细胞分泌的TNFα(pg/mL)的图。
发明详述
本发明提供了Dectin-2结合剂，其包含免疫球蛋白重链可变区多肽和免疫球蛋白轻链可变区多肽。Dectin-2结合剂特异性地结合Dectin-2，并允许靶向表达Dectin-2的细胞，例如，以激活(诱导)表达Dectin-2的细胞中的一条或多条Dectin-2相关通路。
在一些实施方案中，Dectin-2结合剂结合Dectin-2，后者是一种受体，而不会实质性抑制或阻止一种或多种其天然配体与Dectin-2的结合。在一些实施方案中，Dectin-2结合剂激动性地结合Dectin-2，从而完全或部分激活表达Dectin-2的细胞中的Dectin-2信号传导(例如，用于治疗目的)。在一些实施方案中，Dectin-2结合剂作为单体结合Dectin-2。在一些实施方案中，Dectin-2结合剂作为与另一蛋白质，如Dectin-3的同源二聚体或异二聚体结合Dectin-2。当Dectin-2结合剂作为同源二聚体或异二聚体(例如，Dectin-2/Dectin-3异二聚体)结合Dectin-2时，结合剂能够在形成同源二聚体或异二聚体之前结合Dectin-2，在其他实施方案中，Dectin-2结合剂在其已形成同源二聚体或异二聚体之后结合Dectin-2。
在一些实施方案中，Dectin-2结合剂结合人Dectin-2，例如，包含SEQ ID NO:346
(MMQEQQPQSTEKRGWLSLRLWSVAGISIALLSACFIVSCVVTYHFTYGETGKRLSELHSYHSSLTCFSEGTKVPAWGCCPASWKSFGSSCYFISSEEKVWSKSEQNCVEMGAHLVVFNTEAEQNFIVQQLNESFSYFLGLSDPQGNNNWQWIDKTPYEKNVRFWHLGEPNHSAEQCASIVFWKPTGWGWNDVICETRRNSICEMNKIYL)的蛋白质。然而，还包括结合任何Dectin-2同系物或旁系同源物的结合剂。在一些实施方案中，Dectin-2蛋白质与SEQ ID NO:346包含至少约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％，或更多的序列同一性。在一些实施方案中，结合剂结合人和/或小鼠Dectin-2。
如本文所引用的核酸或氨基酸序列“同一性”，可以通过将目标核酸或氨基酸序列与参考核酸或氨基酸序列进行比较来确定。百分比同一性是指在最佳比对的目标序列和参考序列之间相同(即同一)的核苷酸或氨基酸残基的数量除以最长序列的长度(即目标序列或参考序列的长度，以较长者为准)。可以使用可用的软件程序进行序列对齐和百分比和同一性计算。此类程序的实例包括CLUSTAL-W、T-Coffee和ALIGN(用于核酸和氨基酸序列的比对)、BLAST程序(例如BLAST 2.1、BL2SEQ、BLASTp、BLASTn等)和FASTA程序(例如FASTA3x、FASTM和SSEARCH)(用于序列比对和序列相似性搜索)。序列比对算法还公开于例如，Altschul et al.,J.Molecular Biol.,215(3):403-410(1990)；Beigert et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,106(10):3770-3775(2009)；Durbin et al.,eds.,BiologicalSequence Analysis:Probalistic Models of Proteins and Nucleic Acids,CambridgeUniversity Press,Cambridge,UK(2009)；Soding,Bioinformatics,21(7):951-960(2005),Altschul et al.,Nucleic Acids Res.,25(17):3389-3402(1997)；和Gusfield,Algorithms on Strings,Trees and Sequences,Cambridge University Press,Cambridge UK(1997))中。序列的同一性百分比(％)也可以计算为，例如，100x[(相同位置)/min(TGA,TGB)]，其中TGA和TGB是使TGA和TGB最小化的对齐中肽序列A和B中的残基数量和内部间隙位置的总和。参见例如，Russell et al.,J.Mol Biol.,244:332-350(1994)。
结合剂包括Ig重链和轻链可变区多肽，它们一起形成抗原结合位点。每个重链和轻链可变区都是包含通过框架区连接的三个互补决定区(CDR1、CDR2和CDR3)的多肽。结合剂可以是本领域已知的包含Ig重链和轻链的多种类型的结合剂中的任何一种。例如，结合剂可以是抗体、抗原结合抗体“片段”或T细胞受体。
在一些实施方案中，结合剂是完整(或完全)抗体，其包含抗原结合域，该抗原结合域包含Ig重链可变域和轻链可变域以及片段结晶(Fc)域。示例性的抗体结构是由两对多肽链组成的四聚体，每对多肽链具有一个“轻”链(较小的链，如约25kDa)和一个“重”链(较大的链，如约50-70kDa)，通常由二硫键连接。每条链由称为免疫球蛋白域的结构域组成。这些结构域按大小和功能分为不同类别，例如轻链和重链上的可变结构域或区域(分别为VL和VH)和轻链和重链上的恒定结构域或区域(分别为CL和CH)。每条链的N端定义了一个可变区，通常为约100-110个或更多个氨基酸(但不限于此)，称为抗体结合部(paratope)，主要负责抗原识别，即抗原结合域。轻链分为κ或λ。重链分为γ、μ、α、δ或ε，它们进而分别定义了免疫球蛋白类IgG、IgM、IgA、IgD和IgE。这些类可以进一步划分为子类。例如，人类有四种IgG亚类(IgG1、IgG2、IgG3和IgG4)，按其在血清中的丰度顺序命名(即IgG1最丰富)。
在一些实施方案中，结合剂是抗原结合抗体“片段”，它是至少包含单独的或与共同构成抗原结合构建物的其他组分一起的抗体的抗原结合区的构建物。本领域已知许多不同类型的抗体“片段”，包括例如，(i)Fab片段，它是由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段，(ii)F(ab’)2片段，它是包含由铰链区处的二硫键桥连接的两个Fab片段的二价片段，(iii)由抗体单个臂的VL和VH结构域组成的Fv片段，(iv)使用温和还原条件破坏F(ab’)2片段的二硫键桥而产生的Fab’片段，(v)二硫键稳定的Fv碎片(dsFv)，以及(vi)单链Fv(scFv)，它是一种由Fv片段的两个结构域(即VL和VH)组成的单价分子，所述Fv片段通过使两个结构区合成为单个多肽链的合成连接剂连接。
抗体或抗体片段可以是较大构建物的一部分，例如抗体片段与另外区域的缀合或融合构建物。例如，在一些实施方案中，抗体片段可以如本文所述融合到Fc区。在其他实施方案中，抗体片段(例如，Fab或scFv)可以是嵌合抗原受体或嵌合T细胞受体的一部分，例如，通过融合到跨膜结构域(任选地与中间连接物或“柄”(例如，铰链区域))和任选的细胞间信号传导结构域。例如，抗体片段可以融合到t细胞受体的γ链和/或δ链，以提供结合Dectin-2的T细胞受体样构建物。在又一实施方案中，抗体片段是包含CD1或CD3结合域和连接子的双特异性T细胞衔接器(BiTEs)的一部分。
抗体或抗原结合抗体片段可以是Dectin-2单特异性的，或可以是双特异性或多特异性的。例如，在二价或多价抗体或抗体片段中，结合域可以不同，并且每个结合域可以靶向相同抗原的不同表位或靶向不同抗原。在某些实施方案中，抗体或抗原结合抗体片段是双特异性或多特异性的，其中至少一个结合结构域与Dectin-2特异性结合，并且至少一个结合结构域与肿瘤靶向蛋白特异性结合。肿瘤靶向蛋白质的实例包括：5T4、ABL、ABCF1、ACVR1、ACVR1B、ACVR2、ACVR2B、ACVRL1、ADORA2A、聚集蛋白聚糖、AGR2、AICDA、AIF1、AIGI、AKAP1、AKAP2、AMH、AMHR2、ANGPT1、ANGPT2、ANGPTL3、ANGPTL4、ANPEP、APC、APOCl、AR、芳香化酶、ATX、AX1、AZGP1(锌-a-糖蛋白)、B7.1、B7.2、B7-H1、BAD、BAFF、BAG1、BAI1、BCR、BCL2、BCL6、BDNF、BLNK、BLR1(MDR15)、BIyS、BMP1、BMP2、BMP3B(GDFIO)、BMP4、BMP6、BMP8、BMPR1A、BMPR1B、BMPR2、BPAG1(网蛋白)、BRCA1、C19orflO(IL27w)、C3、C4A、C5、C5R1、CANT1、CAPRIN-1、CASP1、CASP4、CAV1、CCBP2(D6/JAB61)、CCL1(1-309)、CCLI1(嗜酸性粒细胞趋化因子)、CCL13(MCP-4)、CCL15(MIP-Id)、CCL16(HCC-4)、CCL17(TARC)、CCL18(PARC)、CCL19(MIP-3b)、CCL2(MCP-1)、MCAF、CCL20(MIP-3a)、CCL21(MEP-2)、SLC、exodus-2、CCL22(MDC/STC-I)、CCL23(MPIF-I)、CCL24(MPIF-2/嗜酸性粒细胞趋化因子-2)、CCL25(TECK)、CCL26(嗜酸性粒细胞趋化因子-3)、CCL27(CTACK/ILC)、CCL28、CCL3(MIP-Ia)、CCL4(MIPIb)、CCL5(RANTES)、CCL7(MCP-3)、CCL8(mcp-2)、CCNA1、CCNA2、CCND1、CCNE1、CCNE2、CCR1(CKR1/HM145)、CCR2(mcp-IRB/RA)、CCR3(CKR3/CMKBR3)、CCR4、CCR5(CMKBR5/ChemR13)、CCR6(CMKBR6/CKR-L3/STRL22/DRY6)、CCR7(CKR7/EBI1)、CCR8(CMKBR8/TERI/CKR-L1)、CCR9(GPR-9-6)、CCRL1(VSHK1)、CCRL2(L-CCR)、CD164、CD19、CDIC、CD2、CD20、CD21、CD200、CD-22、CD24、CD27、CD28、CD3、CD33、CD35、CD37、CD38、CD3E、CD3G、CD3Z、CD4、CD38、CD40、CD40L、CD44、CD45RB、CD47、CD52、CD69、CD72、CD74、CD79A、CD79B、CD8、CD80、CD81、CD83、CD86、CD137、CD152、CD274、CDH1(E-钙黏蛋白)、CDH1O、CDH12、CDH13、CDH18、CDH19、CDH2O、CDH5、CDH7、CDH8、CDH9、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK9、CDKN1A(p21Wap1/Cip1)、CDKN1B(p27Kip1)、CDKN1C、CDKN2A(p16INK4a)、CDKN2B、CDKN2C、CDKN3、CEBPB、CERI、CHGA、CHGB、壳多糖酶、CHST1O、CKLFSF2、CKLFSF3、CKLFSF4、CKLFSF5、CKLFSF6、CKLFSF7、CKLFSF8、CLDN3、CLDN7(claudin-7)、CLN3、CLU(簇集素)、CMKLR1、CMKOR1(RDC1)、CNR1、COL18A1、COLIA1、COL4A3、COL6A1、CR2、Cripto、CRP、CSF1(M-CSF)、CSF2(GM-CSF)、CSF3(GCSF)、CTL8、CTNNB1(b-连环蛋白)、CTSB(组织蛋白酶B)、CX3CL1(SCYD1)、CX3CR1(V28)、CXCL1(GRO1)、CXCL1O(IP-IO)、CXCLI1(1-TAC/IP-9)、CXCL12(SDF1)、CXCL13、CXCL14、CXCL16、CXCL2(GRO2)、CXCL3(GRO3)、CXCL5(ENA-78/LIX)、CXCL6(GCP-2)、CXCL9(MIG)、CXCR3(GPR9/CKR-L2)、CXCR4、CXCR6(TYMSTR/STRL33/Bonzo)、CYB5、CYC1、CYSLTR1、DAB2IP、DES、DKFZp451J0118、DNCL1、DPP4、E2F1、Engel、Edge、Fennel、EFNA3、EFNB2、EGF、EGFR、ELAC2、ENG、Enola、ENO2、ENO3、EPHA1、EPHA2、EPHA3、EPHA4、EPHA5、EPHA6、EPHA7、EPHA8、EPHA9、EPHA10、EPHB1、EPHB2、EPHB3、EPHB4、EPHB5、EPHB6、EPHRIN-A1、EPHRIN-A2、EPHRINA3、EPHRIN-A4、EPHRIN-A5、EPHRIN-A6、EPHRIN-B1、EPHRIN-B2、EPHRIN-B3、EPHB4、EPG、ERBB2(Her-2)、EREG、ERK8、雌激素受体、Earl、ESR2、F3(TF)、FADD、法尼基转移酶、FasL、FASNf、FCER1A、FCER2、FCGR3A、FGF、FGF1(aFGF)、FGF10、FGF1 1、FGF12、FGF12B、FGF13、FGF14、FGF16、FGF17、FGF18、FGF19、FGF2(bFGF)、FGF20、FGF21、FGF22、FGF23、FGF3(int-2)、FGF4(HST)、FGF5、FGF6(HST-2)、FGF7(KGF)、FGF8、FGF9、FGFR3、FIGF(VEGFD)、FIL1(EPSILON)、FBL1(ZETA)、FLJ12584、FLJ25530、FLRT1(纤连蛋白)、FLT1、FLT-3、FOS、FOSL1(FRA-1)、FY(DARC)、GABRP(GABAa)、GAGEB1、GAGEC1、GALNAC4S-6ST、GATA3、GD2、GDF5、GFI1、GGT1、GM-CSF、GNAS1、GNRH1、GPR2(CCR10)、GPR31、GPR44、GPR81(FKSG80)、GRCC1O(C1O)、GRP、GSN(Gelsolin)、GSTP1、HAVCR2、HDAC、HDAC4、HDAC5、HDAC7A、HDAC9、Hedgehog、HGF、HIF1A、HIP1、组胺和组胺受体、HLA-A、HLA-DRA、HLA-E、HM74、HMOXI、HSP90、HUMCYT2A、ICEBERG、ICOSL、ID2、IFN-a、IFNA1、IFNA2、IFNA4、IFNA5、EFNA6、BFNA7、IFNB1、IFNγ、IFNW1、IGBP1、IGF1、IGFIR、IGF2、IGFBP2、IGFBP3、IGFBP6、DL-1、ILIO、ILIORA、ILIORB、IL-1、IL1R1(CD121a)、IL1R2(CD121b)、IL-IRA、IL-2、IL2RA(CD25)、IL2RB(CD122)、IL2RG(CD132)、IL-4、IL-4R(CD123)、IL-5、IL5RA(CD125)、IL3RB(CD131)、IL-6、IL6RA、(CD126)、IR6RB(CD130)、IL-7、IL7RA(CD127)、IL-8、CXCR1(IL8RA)、CXCR2、(IL8RB/CD128)、IL-9、IL9R(CD129)、IL-10、IL10RA(CD210)、IL10RB(CDW210B)、IL-11、IL11RA、IL-12、IL-12A、IL-12B、IL-12RB1、IL-12RB2、IL-13、IL13RA1、IL13RA2、IL14、IL15、IL15RA、IL16、IL17、IL17A、IL17B、IL17C、IL17R、IL18、IL18BP、IL18R1、IL18RAP、IL19、ILIA、ILIB、ILIF10、ILIF5、IL1F6、ILIF7、IL1F8、DL1F9、ILIHYI、ILIR1、IL1R2、ILIRAP、ILIRAPLI、ILIRAPL2、ILIRL1、IL1RL2、ILIRN、IL2、IL20、IL20RA、IL21R、IL22、IL22R、IL22RA2、IL23、DL24、IL25、IL26、IL27、IL28A、IL28B、IL29、IL2RA、IL2RB、IL2RG、IL3、IL30、IL3RA、IL4、1L4、IL6ST(糖蛋白130)、ILK、INHA、INHBA、INSL3、INSL4、IRAK1、IRAK2、ITGA1、ITGA2、ITGA3、ITGA6(α6整合素)、ITGAV、ITGB3、ITGB4(β4整合素)、JAG1、JAK1、JAK3、JTB、JUN、K6HF、KAI1、KDR、KITLG、KLF5(GC Box BP)、KLF6、KLK10、KLK12、KLK13、KLK14、KLK15、KLK3、KLK4、KLK5、KLK6、KLK9、KRT1、KRT19(角蛋白19)、KRT2A、KRTHB6(毛发特异性II型角蛋白)、LAMA5、LEP(瘦蛋白)、Lingo-p75、Lingo-Troy、LPS、LTA(TNF-b)、LTB、LTB4R(GPR16)、LTB4R2、LTBR、MACMARCKS、MAG或OMgp、MAP2K7(c-Jun)、MCP-1、MDK、MIB1、中期因子、MIF、MISRII、MJP-2、MK、MKI67(Ki-67)、MMP2、MMP9、MS4A1、MSMB、MT3(金属硫蛋白-UI)、mTOR、MTSS1、MUC1(黏蛋白)、MYC、MYD88、NCK2、神经黏蛋白、NFKBI、NFKB2、NGFB(NGF)、NGFR、NgR-Lingo、NgRNogo66、(Nogo)、NgR-p75、NgR-Troy、NMEI(NM23A)、NOTCH、NOTCH1、NOX5、NPPB、NROB1、NROB2、NRID1、NR1D2、NR1H2、NR1H3、NR1H4、NR112、NR113、NR2C1、NR2C2、NR2E1、NR2E3、NR2F1、NR2F2、NR2F6、NR3C1、NR3C2、NR4A1、NR4A2、NR4A3、NR5A1、NR5A2、NR6A1、NRP1、NRP2、NT5E、NTN4、ODZI、OPRDI、P2RX7、PAP、PART1、PATE、PAWR、PCA3、PCDGF、PCNA、PDGFA、PDGFB、PDGFRA、PDGFRB、PECAMI、peg-天冬酰胺酶、PF4(CXCL4)、PGF、PGR、磷酸蛋白聚糖、PIAS2、PI3激酶、PIK3CG、PLAU(uPA)、PLG、PLXDCI、PKC、PKC-β、PPBP(CXCL7)、PPID、PR1、PRKCQ、PRKD1、PRL、PROC、PROK2、PSAP、PSCA、PTAFR、PTEN、PTGS2(COX-2)、PTN、RAC2(P21Rac2)、RANK、RANK配体、RARB、RGS1、RGS13、RGS3、RNFI1O(ZNF144)、Ron、ROBO2、RXR、S100A2、SCGB 1D2(亲脂性蛋白B)、SCGB2A1(乳腺球蛋白2)、SCGB2A2(乳腺球蛋白1)、SCYE1(内皮单核细胞激活细胞因子)、SDF2、SERPENA1、SERPINA3、SERPINB5(乳腺丝抑蛋白)、SERPINEI(PAI-I)、SERPINFI、SHIP-1、SHIP-2、SHB1、SHB2、SHBG、SIRPα(SHPS1)、SfcAZ、SLC2A2、SLC33A1、SLC43A1、SLIT2、SPP1、SPRR1B(Spr1)、ST6GAL1、STAB1、STATE、STEAP、STEAP2、TB4R2、TBX21、TCP1O、TDGF1、TEK、TGFA、TGFB1、TGFB1I1、TGFB2、TGFB3、TGFBI、TGFBR1、TGFBR2、TGFBR3、THIL、THBS1(凝血栓蛋白-1)、THBS2、THBS4、THPO、TIE(Tie-1)、TIMP3、组织因子、TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11、TNF、TNF-a、TNFAIP2(B94)、TNFAIP3、TNFRSFI1A、TNFRSF1A、TNFRSF1B、TNFRSF21、TNFRSF5、TNFRSF6(Fas)、TNFRSF7、TNFRSF8、TNFRSF9、TNFSF1O(TRAIL)、TNFSF1 1(TRANCE)、TNFSF12(APO3L)、TNFSF13(April)、TNFSF13B、TNFSF14(HVEM-L)、TNFRSF14(HVEM)、TNFSF15(VEGI)、TNFSF18、TNFSF4(OX40配体)、TNFSF5(CD40配体)、TNFSF6(FasL)、TNFSF7(CD27配体)、TNFSF8(CD30配体)、TNFSF9(4-1BB配体)、TOLLIP、Toll样受体、TOP2A(拓扑异构酶Iia)、TP53、TPM1、TPM2、TRADD、TRAF1、TRAF2、TRAF3、TRAF4、TRAF5、TRAF6、TRKA、TREM1、TREM2、TRPC6、TSLP、TWEAK、酪氨酸酶、uPAR、VEGF、VEGFB、VEGFC、多功能蛋白聚糖、VHL C5、VLA-4、VTCN1(B7-H4)、Wnt-1、XCL1(淋巴细胞趋化因子)、XCL2(SCM-Ib)、XCRI(GPR5/CCXCR1)、YY1、ZFPM2、CLEC4C(BDCA-2、DLEC、CD303、CLECSF7)、CLEC4D(MCL、CLECSF8)、CLEC4E(Mincle)、CLEC5A(MDL-1、CLECSF5)、CLEC1B(CLEC-2)、CLEC9A(DNGR-1)、CLEC7A(Dectin-1)、PDGFRa、SLAMF7、GP6(GPVI)、LILRA1(CD85I)、LILRA2(CD85H、ILT1)、LILRA4(CD85G、ILT7)、LILRA5(CD85F、ILT11)、LILRA6(CD85b、ILT8)、NCR1(CD335、LY94、NKp46)、NCR3(CD335、LY94、NKp46)、NCR3(CD337、NKp30)、OSCAR、TARM1、CD300C、CD300E、CD300LB(CD300B)、CD300LD(CD300D)、KIR2DL4(CD158D)、KIR2DS、KLRC2(CD159C、NKG2C)、KLRK1(CD314、NKG2D)、NCR2(CD336、NKp44)、PILRB、SIGLEC1(CD169、SN)、SIGLEC14、SIGLEC15(CD33L3)、SIGLEC16、SIRPB1(CD172B)、TREM1(CD354)、TREM2、TROP2(肿瘤相关钙信号传导器2)和KLRF1(NKp80)。
本领域已知构建多价结合构建物的方法。本领域已知双特异性和多特异性抗体。此外，可以提供双体、三体、四体或六体，即多肽链的二聚体、三聚体、四聚体，或六聚体，每个多肽链都包含一个VH，该VH通过一个短肽连接子连接到VL，该连接子太短而不允许同一多肽链上的VH和VL之间配对，从而驱动不同VH-VL多肽链上的互补结构域之间的配对，以生成具有两个、三个、四个或六个功能性抗原结合位点的多聚体分子。而且，可以生成双scFv片段，其是具有两个不同可变结构域的小scFv片段，以产生能够结合两个不同表位的双特异性双scFv。Fab二聚体(Fab2)和Fab三聚体(Fab3)可以使用基因工程方法产生，以基于Fab片段创建多特异性构建物。
Dectin-2结合剂也可以是抗体缀合物。在这方面，Dectin-2结合剂可以是以下的缀合物：(1)抗体、替代支架或其片段，以及(2)蛋白质或非蛋白质部分。例如，Dectin-2结合剂可以与肽、荧光分子、化疗或其他细胞毒性有效载荷、免疫激活或免疫抑制剂缀合。
Dectin-2结合剂可以是或可以获自人类抗体、非人类抗体、人源化抗体或嵌合抗体或相应的抗体片段。“嵌合”抗体是一种抗体或其片段，通常包括人类恒定区域和非人类可变区域。“人源化”抗体是一种单克隆抗体，通常包含人类抗体支架，但在至少一个CDR(例如，1、2、3、4、5或所有六个CDRs)中具有非人类源氨基酸或序列。
产生此类抗体的方法在本领域中是已知的，并描述于例如例如，
Figure BDA0003914338660000111
和Milstein,Eur.J.Immunol.,5:511-519(1976)；Harlow和Lane(编辑),Antibodies:ALaboratory Manual,CSH Press(1988)；和Janeway et al.(编辑),Immunobiology,第9版,Garland Publishing,New York,NY(2017)中。在某些实施方案中，可以使用转基因动物(例如，小鼠)来生成人或嵌合抗体或抗体片段，其中一个或多个内源性免疫球蛋白基因被一个或多个人免疫球蛋白基因取代。其中内源性抗体基因被人类抗体基因有效取代的转基因小鼠的实例包括但不限于：Medarex HUMAB-MOUSETM、Kirin TC MOUSETM和Kyowa Kirin KM-MOUSETM(参见例如，Lonberg,Nat.Biotechnol.,23(9):1117-25(2005)和Lonberg,Handb.Exp.Pharmacol.,181:69-97(2008))。可以使用本领域已知的任何合适的方法产生人缘化的抗体(参见，例如，An,Z.(编辑),Therapeutic Monoclonal Antibodies:FromBench to Clinic,John Wiley&Sons,Inc.,Hoboken,New Jersey(2009))，包括例如，将非人类CDRs接枝到人抗体支架上(参见，例如，Kashmiri et al.,Methods,36(1):25-34(2005)；和Hou et al.,J.Biochem.,144(1):115-120(2008)以及使用噬菌体展示(参见，例如，Fellouse,et al.,Journal of Molecular Biology,373(4):924-940(2007)和Glanville,et al.,PNAS,106(48):20216-20221(2009))。
在实施方案中，Dectin-2结合剂包含SEQ ID NO:243-282或324中任一项的免疫球蛋白重链可变区，该序列与SEQ ID NO:243-282或324，或至少其CDR具有至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或100％的同一性；和/或SEQ ID NO:283-322中任一项的免疫球蛋白轻链可变区，该序列与SEQ ID NO:283-322或至少其CDR具有至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％、至少约99％或100％的同一性。
通过进一步说明的方式，Dectin-2结合剂可以包含：
(1)SEQ ID NO:243的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:283的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(2)SEQ ID NO:244的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:284的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(3)SEQ ID NO:245的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:285的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(4)SEQ ID NO:246的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:286的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(5)SEQ ID NO:247的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:287的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(6)SEQ ID NO:248的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:288的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(7)SEQ ID NO:249的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:289的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(8)SEQ ID NO:250的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:290的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(9)SEQ ID NO:251的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:291的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(10)SEQ ID NO:252的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:292的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(11)SEQ ID NO:253的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:293的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(12)SEQ ID NO:254的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:294的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(13)SEQ ID NO:255的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:295的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(14)SEQ ID NO:256的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:296的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(15)SEQ ID NO:257的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:297的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(16)SEQ ID NO:258的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:298的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(17)SEQ ID NO:259的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:299的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(18)SEQ ID NO:256的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:300的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(19)SEQ ID NO:260的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:301的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(20)SEQ ID NO:261的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:302的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(21)SEQ ID NO:262的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:303的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(22)SEQ ID NO:263的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:304的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(23)SEQ ID NO:264的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:305的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(23a)SEQ ID NO:265的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:305的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(23b)SEQ ID NO:324的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:305的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(24)SEQ ID NO:266的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:306的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(25)SEQ ID NO:267的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:307的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(26)SEQ ID NO:268的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:308的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(27)SEQ ID NO:269的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:309的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(28)SEQ ID NO:270的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:310的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(29)SEQ ID NO:271的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:311的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(30)SEQ ID NO:272的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:312的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(31)SEQ ID NO:273的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:313的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(32)SEQ ID NO:274的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:314的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(33)SEQ ID NO:275的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:315的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(34)SEQ ID NO:276的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:316的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(35)SEQ ID NO:277的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:317的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(36)SEQ ID NO:278的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:318的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(37)SEQ ID NO:279的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:319的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(38)SEQ ID NO:280的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:320的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(39)SEQ ID NO:281的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:321的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；
(40)SEQ ID NO:282的免疫球蛋白重链可变区或至少其CDR，和/或SEQ ID NO:322的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR；和/或
(41)表4的免疫球蛋白重链可变区和/或表5的免疫球蛋白轻链可变区，或至少其CDR。
可以根据各种已知的Ig编号策略中的任何一种确定给定重链或轻链Ig序列的CDR，如Kabat、Chothia、Martin(增强的Chothia)、IGMT、AbM或AHo(参见，例如，Kabat,etal.,Sequences of Proteins of Immunological Interest,U.S.Department of Healthand Human Services,NIH(1991)；Chothia,et al.,Canonical Structures for theHypervariable Regions of Immunoglobulins,J.Mol.Biol.,196:901-917(1987)；Al-Lazikani et al.,Standard Conformations for the Canonical Structures ofImmunoglobulins,J.Mol.Biol.,273:927–948(1997)；Abhinandan et al.,Analysis andImprovements to Kabat and Structurally Correct Numbering of Antibody VariableDomains,Mol.Immunol.,45:3832–3839(2008)；Lefranc et al.,The IMGT uniquenumbering for immunoglobulins,T cell Receptors and Ig-like domains,TheImmunologist,7:132-136(1999)；Lefranc et al.,IMGT unique numbering forimmunoglobulin and T cell receptor variable domains and I superfamily V-likedomains,Dev.Comp.Immunol.,27:55–77(2003)；和Honegger et al.,Yet anothernumbering scheme for immunoglobulin variable domains:an automatic modelingand analysis tool,J.Mol.Biol.309:657–670(2001))。在特定实施方案中，Kabat被用于确定给定重链或轻链Ig序列的CDR。在某些实施方案中，Dectin-2结合剂包含以下CDR中的一种或多种：
包含或由以下序列组成的HCDR1：SEQ ID NO:1-30中的任一项或与SEQ ID NO:1-30具有至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％，或至少约99％同一性的序列；
包含或由以下序列组成的HCDR2：SEQ ID NO:31-64中的任一项或与SEQ ID NO:31-64具有至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％，或至少约99％同一性的序列；以及
包含或由以下序列组成的HCDR3：SEQ ID NO:65-103或323中的任一项，或与SEQID NO:65-103或323具有至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％，或至少约99％同一性的序列；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含：
包含或由以下序列组成的LCDR1：SEQ ID NO:104-125中的任一项，或与SEQ IDNO:104-125具有至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％，或至少约99％同一性的序列；
包含或由以下序列组成的LCDR2：SEQ ID NO:126-148中的任一项，或与SEQ IDNO:126-148具有至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％，或至少约99％同一性的序列；和
包含或由以下序列组成的LCDR3：SEQ ID NO:149-181中的任一项，或与SEQ IDNO:149-181具有至少约90％、至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％，或至少约99％同一性的序列。
在特定实施方案中，结合剂包含免疫球蛋白重链多肽和免疫球蛋白轻链多肽，其中：
(1)免疫球蛋白重链多肽包含包括或由SEQ ID NO:1组成的HCDR1、包括或由SEQID NO:31组成的HCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:65组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含包括或由SEQ ID NO:104组成的LCDR1、包括或由SEQ ID NO:126组成的LCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:149组成的LCDR3；
(2)免疫球蛋白重链多肽包含包括或由SEQ ID NO:2组成的HCDR1、包括或由SEQID NO:32组成的HCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:66组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含包括或由SEQ ID NO:105组成的LCDR1、包括或由SEQ ID NO:127组成的LCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:150组成的LCDR3；
(3)免疫球蛋白重链多肽包含包括或由SEQ ID NO:3组成的HCDR1、包括或由SEQID NO:33组成的HCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:67组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含包括或由SEQ ID NO:106组成的LCDR1、包括或由SEQ ID NO:126组成的LCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:151组成的LCDR3；
(4)免疫球蛋白重链多肽包含包括或由SEQ ID NO:4组成的HCDR1、包括或由SEQID NO:34组成的HCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:68组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含包括或由SEQ ID NO:107组成的LCDR1、包括或由SEQ ID NO:127组成的LCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:150组成的LCDR3；
(5)免疫球蛋白重链多肽包含包括或由SEQ ID NO:5组成的HCDR1、包括或由SEQID NO:35组成的HCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:69组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含包括或由SEQ ID NO:108组成的LCDR1、包括或由SEQ ID NO:127组成的LCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:152组成的LCDR3；
(6)免疫球蛋白重链多肽包含包括或由SEQ ID NO:6组成的HCDR1、包括或由SEQID NO:36组成的HCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:70组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含包括或由SEQ ID NO:104组成的LCDR1、包括或由SEQ ID NO:128组成的LCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:153组成的LCDR3；
(7)免疫球蛋白重链多肽包含包括或由SEQ ID NO:6组成的HCDR1、包括或由SEQID NO:37组成的HCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:71组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含包括或由SEQ ID NO:104组成的LCDR1、包括或由SEQ ID NO:129组成的LCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:154组成的LCDR3；
(8)免疫球蛋白重链多肽包含包括或由SEQ ID NO:7组成的HCDR1、包括或由SEQID NO:38组成的HCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:72组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含包括或由SEQ ID NO:109组成的LCDR1、包括或由SEQ ID NO:127组成的LCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:155组成的LCDR3；
(9)免疫球蛋白重链多肽包含包括或由SEQ ID NO:8组成的HCDR1、包括或由SEQID NO:39组成的HCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:73组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含包括或由SEQ ID NO:110组成的LCDR1、包括或由SEQ ID NO:126组成的LCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:150组成的LCDR3；
(10)免疫球蛋白重链多肽包含包括或由SEQ ID NO:9组成的HCDR1、包括或由SEQID NO:40组成的HCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:74组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含包括或由SEQ ID NO:104组成的LCDR1、包括或由SEQ ID NO:130组成的LCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:156组成的LCDR3；
(11)免疫球蛋白重链多肽包含包括或由SEQ ID NO:10组成的HCDR1、包括或由SEQID NO:41组成的HCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:75组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含包括或由SEQ ID NO:110组成的LCDR1、包括或由SEQ ID NO:131组成的LCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:157组成的LCDR3；
(12)免疫球蛋白重链多肽包含包括或由SEQ ID NO:11组成的HCDR1、包括或由SEQID NO:42组成的HCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:76组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含包括或由SEQ ID NO:111组成的LCDR1、包含或由SEQ ID NO:132组成的LCDR2，以及包含或由SEQ ID NO:158组成的LCDR3；
(13)免疫球蛋白重链多肽包含包括或由SEQ ID NO:12组成的HCDR1、包括或由SEQID NO:43组成的HCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:77组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含包括或由SEQ ID NO:104组成的LCDR1、包括或由SEQ ID NO:133组成的LCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:159组成的LCDR3；
(14)免疫球蛋白重链多肽包含包括或由SEQ ID NO:13组成的HCDR1、包括或由SEQID NO:44组成的HCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:78组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含包括或由SEQ ID NO:112组成的LCDR1、包括或由SEQ ID NO:127组成的LCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:160组成的LCDR3；
(15)免疫球蛋白重链多肽包含包括或由SEQ ID NO:14组成的HCDR1、包括或由SEQID NO:45组成的HCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:79组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含包括或由SEQ ID NO:113组成的LCDR1、包括或由SEQ ID NO:134组成的LCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:161组成的LCDR3；
(16)免疫球蛋白重链多肽包含包括或由SEQ ID NO:15组成的HCDR1、包括或由SEQID NO:46组成的HCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:80组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含包括或由SEQ ID NO:114组成的LCDR1、包括或由SEQ ID NO:135组成的LCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:162组成的LCDR3；
(17)免疫球蛋白重链多肽包含包括或由SEQ ID NO:16组成的HCDR1、包括或由SEQID NO:47组成的HCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:81组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含包括或由SEQ ID NO:115组成的LCDR1、包括或由SEQ ID NO:136组成的LCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:163组成的LCDR3；
(18)免疫球蛋白重链多肽包含包括或由SEQ ID NO:13组成的HCDR1、包括或由SEQID NO:44组成的HCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:78组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含包括或由SEQ ID NO:112组成的LCDR1、包括或由SEQ ID NO:127组成的LCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:160组成的LCDR3；
(19)免疫球蛋白重链多肽包含包括或由SEQ ID NO:17组成的HCDR1、包括或由SEQID NO:48组成的HCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:82组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含包括或由SEQ ID NO:116组成的LCDR1、包括或由SEQ ID NO:137组成的LCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:164组成的LCDR3；
(20)免疫球蛋白重链多肽包含包括或由SEQ ID NO:18组成的HCDR1、包括或由SEQID NO:49组成的HCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:83组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含包括或由SEQ ID NO:117组成的LCDR1、包括或由SEQ ID NO:138组成的LCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:150组成的LCDR3；
(21)免疫球蛋白重链多肽包含包括或由SEQ ID NO:19组成的HCDR1、包括或由SEQID NO:50组成的HCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:84组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含包括或由SEQ ID NO:118组成的LCDR1、包括或由SEQ ID NO:139组成的LCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:150组成的LCDR3；
(22)免疫球蛋白重链多肽包含包括或由SEQ ID NO:20组成的HCDR1、包括或由SEQID NO:51组成的HCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:85组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含包括或由SEQ ID NO:116组成的LCDR1、包括或由SEQ ID NO:126组成的LCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:165组成的LCDR3；
(23)免疫球蛋白重链多肽包含包括或由SEQ ID NO:21组成的HCDR1、包括或由SEQID NO:52组成的HCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:86组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含包括或由SEQ ID NO:110组成的LCDR1、包括或由SEQ ID NO:140组成的LCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:166组成的LCDR3；
(23a)免疫球蛋白重链多肽包含包括或由SEQ ID NO:21组成的HCDR1、包括或由SEQ ID NO:52组成的HCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:86组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含包括或由SEQ ID NO:110组成的LCDR1、包括或由SEQ ID NO:140组成的LCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:166组成的LCDR3；
(23b)免疫球蛋白重链多肽包含包括或由SEQ ID NO:21组成的HCDR1、包括或由SEQ ID NO:52组成的HCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:323组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含包括或由SEQ ID NO:110组成的LCDR1、包括或由SEQ ID NO:140组成的LCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:166组成的LCDR3；
(24)免疫球蛋白重链多肽包含包括或由SEQ ID NO:6组成的HCDR1、包括或由SEQID NO:53组成的HCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:87组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含包括或由SEQ ID NO:104组成的LCDR1、包括或由SEQ ID NO:141组成的LCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:167组成的LCDR3；
(25)免疫球蛋白重链多肽包含包括或由SEQ ID NO:22组成的HCDR1、包括或由SEQID NO:38组成的HCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:88组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含包括或由SEQ ID NO:119组成的LCDR1、包括或由SEQ ID NO:126组成的LCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:168组成的LCDR3；
(26)免疫球蛋白重链多肽包含包括或由SEQ ID NO:6组成的HCDR1、包括或由SEQID NO:37组成的HCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:89组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含包括或由SEQ ID NO:120组成的LCDR1、包括或由SEQ ID NO:142组成的LCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:169组成的LCDR3；
(27)免疫球蛋白重链多肽包含包括或由SEQ ID NO:23组成的HCDR1、包括或由SEQID NO:54组成的HCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:90组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含包括或由SEQ ID NO:121组成的LCDR1、包括或由SEQ ID NO:143组成的LCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:170组成的LCDR3；
(28)免疫球蛋白重链多肽包含包括或由SEQ ID NO:6组成的HCDR1、包括或由SEQID NO:55组成的HCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:91组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含包括或由SEQ ID NO:122组成的LCDR1、包括或由SEQ ID NO:126组成的LCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:171组成的LCDR3；
(29)免疫球蛋白重链多肽包含包括或由SEQ ID NO:19组成的HCDR1、包括或由SEQID NO:56组成的HCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:92组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含包括或由SEQ ID NO:123组成的LCDR1、包括或由SEQ ID NO:127组成的LCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:172组成的LCDR3；
(30)免疫球蛋白重链多肽包含包括或由SEQ ID NO:11组成的HCDR1、包括或由SEQID NO:57组成的HCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:93组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含包括或由SEQ ID NO:109组成的LCDR1、包括或由SEQ ID NO:144组成的LCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:173组成的LCDR3；
(31)免疫球蛋白重链多肽包含包括或由SEQ ID NO:4组成的HCDR1、包括或由SEQID NO:58组成的HCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:94组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含包括或由SEQ ID NO:104组成的LCDR1、包括或由SEQ ID NO:136组成的LCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:174组成的LCDR3；
(32)免疫球蛋白重链多肽包含包括或由SEQ ID NO:24组成的HCDR1、包括或由SEQID NO:59组成的HCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:95组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含包括或由SEQ ID NO:110组成的LCDR1、包括或由SEQ ID NO:127组成的LCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:153组成的LCDR3；
(33)免疫球蛋白重链多肽包含包括或由SEQ ID NO:11组成的HCDR1、包括或由SEQID NO:60组成的HCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:96组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含包括或由SEQ ID NO:111组成的LCDR1、包括或由SEQ ID NO:145组成的LCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:175组成的LCDR3；
(34)免疫球蛋白重链多肽包含包括或由SEQ ID NO:25组成的HCDR1、包括或由SEQID NO:61组成的HCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:97组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含包括或由SEQ ID NO:111组成的LCDR1、包括或由SEQ ID NO:146组成的LCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:176组成的LCDR3；
(35)免疫球蛋白重链多肽包含包括或由SEQ ID NO:26组成的HCDR1、包括或由SEQID NO:59组成的HCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:98组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含包括或由SEQ ID NO:110组成的LCDR1、包括或由SEQ ID NO:126组成的LCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:177组成的LCDR3；
(36)免疫球蛋白重链多肽包含包括或由SEQ ID NO:25组成的HCDR1、包括或由SEQID NO:38组成的HCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:99组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含包括或由SEQ ID NO:124组成的LCDR1、包括或由SEQ ID NO:126组成的LCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:178组成的LCDR3；
(37)免疫球蛋白重链多肽包含包括或由SEQ ID NO:27组成的HCDR1、包括或由SEQID NO:62组成的HCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:100组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含包括或由SEQ ID NO:111组成的LCDR1、包括或由SEQ ID NO:147组成的LCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:179组成的LCDR3；
(38)免疫球蛋白重链多肽包含包括或由SEQ ID NO:28组成的HCDR1、包括或由SEQID NO:63组成的HCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:101组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含包括或由SEQ ID NO:116组成的LCDR1、包括或由SEQ ID NO:148组成的LCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:180组成的LCDR3；
(39)免疫球蛋白重链多肽包含包括或由SEQ ID NO:29组成的HCDR1、包括或由SEQID NO:64组成的HCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:102组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含包括或由SEQ ID NO:121组成的LCDR1、包括或由SEQ ID NO:126组成的LCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:177组成的LCDR3；
(40)免疫球蛋白重链多肽包含包括或由SEQ ID NO:30组成的HCDR1、包括或由SEQID NO:38组成的HCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:103组成的HCDR3；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含包括或由SEQ ID NO:125组成的LCDR1、包括或由SEQ ID NO:127组成的LCDR2，以及包括或由SEQ ID NO:181组成的LCDR3；
(41)免疫球蛋白重链多肽和免疫球蛋白轻链多肽包含表1中所列CDR的任意组合；
(42)包括或由SEQ ID NO:328-345中任一项组成的免疫球蛋白重链多肽和包括或由SEQ ID NO:325-327中任一项组成的免疫球蛋白轻链多肽；
(43)包括或由SEQ ID NO:328组成的免疫球蛋白重链多肽和包括或由SEQ ID NO:325组成的免疫球蛋白轻链多肽；
(44)包括或由SEQ ID NO:329组成的免疫球蛋白重链多肽和包括或由SEQ ID NO:325组成的免疫球蛋白轻链多肽；
(45)包括或由SEQ ID NO:330组成的免疫球蛋白重链多肽和包括或由SEQ ID NO:325组成的轻链多肽；
(46)包括或由SEQ ID NO:331组成的免疫球蛋白重链多肽和包括或由SEQ ID NO:325组成的免疫球蛋白轻链多肽；
(47)包括或由SEQ ID NO:332组成的免疫球蛋白重链多肽和包括或由SEQ ID NO:325组成的免疫球蛋白轻链多肽；
(48)包括或由SEQ ID NO:333组成的免疫球蛋白重链多肽和包括或由SEQ ID NO:325组成的免疫球蛋白轻链多肽；
(49)包括或由SEQ ID NO:334组成的免疫球蛋白重链多肽和包括或由SEQ ID NO:326组成的免疫球蛋白轻链多肽；
(50)包括或由SEQ ID NO:335组成的免疫球蛋白重链多肽和包括或由SEQ ID NO:326组成的免疫球蛋白轻链多肽；
(51)包括或由SEQ ID NO:336组成的免疫球蛋白重链多肽和包括或由SEQ ID NO:326组成的轻链多肽；
(52)包括或由SEQ ID NO:337组成的免疫球蛋白重链多肽和包括或由SEQ ID NO:326组成的免疫球蛋白轻链多肽；
(53)包括或由SEQ ID NO:338组成的免疫球蛋白重链多肽和包括或由SEQ ID NO:326组成的免疫球蛋白轻链多肽；
(54)包括或由SEQ ID NO:339组成的免疫球蛋白重链多肽和包括或由SEQ ID NO:326组成的免疫球蛋白轻链多肽；
(55)包括或由SEQ ID NO:340组成的免疫球蛋白重链多肽和包括或由SEQ ID NO:327组成的免疫球蛋白轻链多肽；
(56)包括或由SEQ ID NO:341组成的免疫球蛋白重链多肽和包括或由SEQ ID NO:327组成的免疫球蛋白轻链多肽；
(57)包括或由SEQ ID NO:342组成的免疫球蛋白重链多肽和包括或由SEQ ID NO:327组成的免疫球蛋白轻链多肽；
(58)包括或由SEQ ID NO:343组成的免疫球蛋白重链多肽和包括或由SEQ ID NO:327组成的免疫球蛋白轻链多肽；
(59)包括或由SEQ ID NO:344组成的免疫球蛋白重链多肽和包括或由SEQ ID NO:327组成的免疫球蛋白轻链多肽；和/或
(55)包括或由SEQ ID NO:345组成的免疫球蛋白重链多肽和包括或由SEQ ID NO:327组成的免疫球蛋白轻链多肽。
在特定实施方案中，结合剂包含免疫球蛋白重链多肽和免疫球蛋白轻链多肽，其中所述免疫球蛋白重链多肽包含第一骨架区、第二骨架区、第三骨架区和/或第四骨架区；和/或免疫球蛋白轻链多肽包含第一骨架区、第二骨架区、第三骨架区和/或第四骨架区；和/或免疫球蛋白重链多肽和轻链多肽包含表2和3中所列骨架区的任何组合。
Figure BDA0003914338660000261
Figure BDA0003914338660000271
Figure BDA0003914338660000281
Figure BDA0003914338660000291
Figure BDA0003914338660000301
Figure BDA0003914338660000311
Figure BDA0003914338660000321
Figure BDA0003914338660000331
Figure BDA0003914338660000341
Figure BDA0003914338660000351
Figure BDA0003914338660000361
Figure BDA0003914338660000371
Figure BDA0003914338660000381
Figure BDA0003914338660000391
Figure BDA0003914338660000401
Figure BDA0003914338660000411
Figure BDA0003914338660000421
Figure BDA0003914338660000431
Figure BDA0003914338660000441
Figure BDA0003914338660000451
Figure BDA0003914338660000461
Figure BDA0003914338660000471
如上文提及的，结合剂可包含Ig重链和/或轻链可变区，其与本文提供的特定重链或轻链可变区序列具有至少约90％同一性(例如，至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％，或至少约99％同一性)。类似地，Ig重链和/或轻链可变区的CDR可以与本文提供的特定CDR序列具有至少约90％同一性(例如，至少约91％、至少约92％、至少约93％、至少约94％、至少约95％、至少约96％、至少约97％、至少约98％，或至少约99％同一性)。因此，与本文提供的特定序列相比，Ig重链和轻链可变区或CDR序列可以包含至少一个(例如，1个或多个、2个或更多个、3个或更多个、4个或更多个、5个或更多个、6个或更多个、7个或更多个、8个或更多个、9个或更多个，或10个或更多个等，基于序列长度视情况而定)氨基酸修饰(例如，取代、添加或确实)，前提是结合剂保持特异性结合Dectin-2的能力，任选地，其中结合剂保持结合剂与指定序列的亲和力和/或与具有指定序列的结合剂竞争结合Dectin-2。
所提供序列的氨基酸可以用任何其他氨基酸取代。氨基酸包括天然存在的α氨基酸及其立体异构体，以及非天然存在的氨基酸及其立体异构体。给定氨基酸的“立体异构体”是指具有相同分子式和分子内键但键和原子的三维排列不同的异构体(例如，L-氨基酸和相应的D-氨基酸)。氨基酸可以是糖基化的(例如，N-连接聚糖、O-连接聚糖、磷酸聚糖、C-连接聚糖或糖基磷脂酰肌醇化)或脱糖基化。
天然存在的氨基酸是由遗传密码编码的那些，以及随后被修饰的那些氨基酸，例如羟脯氨酸、γ-羧基谷氨酸盐和O磷酸丝氨酸。天然存在的α-氨基酸包括但不限于丙氨酸(Ala)、半胱氨酸(Cys)、天冬氨酸(Asp)、谷氨酸(Glu)、苯丙氨酸(Phe)、甘氨酸(Gly)、组氨酸(His)、异亮氨酸(Ile)、精氨酸(Arg)、赖氨酸(Lys)、亮氨酸(Leu)、蛋氨酸(Met)、天冬酰胺(Asn)、脯氨酸(Pro)、谷氨酰胺(Gln)、丝氨酸(Ser)、苏氨酸(Thr)、缬氨酸(Val)、色氨酸(Trp)、酪氨酸(Tyr)，以及以上的组合。天然存在的α-氨基酸的立体异构体包括但不限于D-丙氨酸(D-Ala)、D-半胱氨酸(D-Cys)、D-天冬氨酸(D-Asp)、D-谷氨酸(D-Glu)、D-苯丙氨酸(D-Phe)、D-组氨酸(D-His)、D-异亮氨酸(D-Ile)、D-精氨酸(D-Arg)、D-赖氨酸(D-Lys)、D-亮氨酸(D-Leu)、D-蛋氨酸(D-Met)、D-天冬酰胺(D-Asn)、D-脯氨酸(D-Pro)、D-谷氨酰胺(D-Gln)、D-丝氨酸(D-Ser)、D-苏氨酸(D-Thr)、D-缬氨酸(D-Val)、D-色氨酸(D-Trp)、D-酪氨酸(D-Tyr)以及以上的组合。
非天然存在的氨基酸包括但不限于L-构型或D-构型的氨基酸类似物、氨基酸模拟物、合成氨基酸、N-取代甘氨酸和N-甲基氨基酸，其发挥功能的方式类似于天然存在的氨基酸。例如，“氨基酸类似物”可以是与天然存在的氨基酸具有相同基本化学结构(即与氢、羧基、氨基结合的碳)，但具有修饰侧链基团或修饰肽主链的非天然氨基酸，例如高丝氨酸、正亮氨酸、蛋氨酸亚砜和蛋氨酸甲基砜。“氨基酸模拟物”是指具有的结构不同于氨基酸的一般化学结构，但发挥功能的方式类似于天然存在的氨基酸的化合物。
在本文中可以通过通常已知的三字母符号或通过IUPAC-IUB生化命名委员会推荐的单字母符号来提及氨基酸。
就原始氨基酸残基的基本性质而言，氨基酸替代可以是保守的、半保守的或非保守的。“保守”取代是指一个氨基酸被另一个具有共同性质的氨基酸取代。定义单个氨基酸之间共同特性的一种功能方法是分析同源生物体相应蛋白质之间氨基酸变化的标准化频率(Schulz和Schirmer,Principles of Protein Structure,Springer-Verlag,New York(1979))。根据这种分析，氨基酸组可以定义为其中一个组内的氨基酸优先彼此交换，并因此在它们对整体蛋白质结构的影响方面彼此最相似(Schulz和Schirmer,同上)。
氨基酸大致分为“芳香族”或“脂肪族”。芳香族氨基酸包括芳香环。“芳香族”氨基酸的实例包括组氨酸(H或His)、苯丙氨酸(F或Phe)、酪氨酸(Y或Tyr)和色氨酸(W或Trp)。非芳香族氨基酸被广泛归类为“脂肪族”。“脂肪类”氨基酸的实例包括甘氨酸(G或Gly)、丙氨酸(A或Ala)、缬氨酸(V或Val)、亮氨酸(L或Leu)、异亮氨酸(I或Ile)、蛋氨酸(M或Met)、丝氨酸(S或Ser)、苏氨酸(T或Thr)、半胱氨酸(C或Cys)、脯氨酸(P或Pro)、谷氨酸(E或Glu)、天冬氨酸(D或Asp)、天冬酰胺(N或Asn)、谷氨酰胺(Q或Gln)、赖氨酸(K或Lys)和精氨酸(R或Arg)。
脂肪氨基酸可细分为四个亚组。“大型脂肪族非极性亚组”由缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸组成。“脂肪族微极性亚组”由蛋氨酸、丝氨酸、苏氨酸和半胱氨酸组成。“脂肪族极性/带电亚组”由谷氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、赖氨酸和精氨酸组成。“小残留亚组”由甘氨酸和丙氨酸组成。带电荷/极性氨基酸组可细分为三个亚组：由赖氨酸和精氨酸组成的“带正电的亚组”、由谷氨酸和天冬氨酸组成的“带负电的亚组”以及由天冬酰胺和谷氨酰胺组成的“极性亚组”。
芳香氨基酸可细分为两个亚组：由组氨酸和色氨酸组成的“氮环亚组”和由苯丙氨酸和酪氨酸组成的“苯基亚组”。
保守氨基酸取代的实例包括上述亚组内的氨基酸取代，例如，赖氨酸取代精氨酸，并且反之亦然，使得可以保持正电荷；谷氨酸取代天冬氨酸，并且反之亦然，使得可以保持负电荷；丝氨酸取代苏氨酸，使得可以保持游离-OH；以及谷氨酰胺取代天冬酰胺，使得可以保持游离-NH2。
“半保守突变”包括以上列出的相同组内氨基酸的氨基酸取代，但不包括相同亚组内的氨基酸取代。例如，天冬氨酸取代天冬酰胺，或天冬酰胺取代赖氨酸，涉及同一组但不同亚组内的氨基酸。“非保守突变”涉及不同组之间的氨基酸取代，例如，赖氨酸取代色氨酸，或苯丙氨酸取代丝氨酸等。
另外，一个或多个氨基酸可插入上述免疫球蛋白重链或轻链可变区多肽中。任何数量的合适氨基酸都可以插入免疫球蛋白重链或轻链可变区多肽的氨基酸序列中。在这方面，免疫球蛋白重链或轻链可变区多肽的氨基酸序列中可以插入至少一个氨基酸(例如，2个或更多个、5个或更多个，或10个或更多个氨基酸)，但不超过20个氨基酸(例如，18个或更少个、15个或更少个，或12个或更少个氨基酸)。优选地，1-10个氨基酸(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个氨基酸)被插入免疫球蛋白重链或轻链可变区多肽的氨基酸序列中。在这方面，氨基酸可以在任何合适的位置插入上述免疫球蛋白重链或轻链可变区多肽中的任何一种中。在一些实施方案中，将氨基酸插入免疫球蛋白重链或轻链可变区多肽的CDR(例如，CDR1、CDR2或CDR3)中；在其他实施方案中，将氨基酸插入骨架区中。
进一步提供了Dectin-2结合剂(例如，抗体或抗体片段)，其与具有本文具体提供(例如，本文提供的结合剂之一)的免疫球蛋白重链和轻链可变区的Dectin-2结合剂(例如，抗体或抗体片段)竞争，并优选地保留Dectin-2结合剂的生物活性。
Dectin-2结合剂的“生物活性”是指，例如，对Dectin-2或特定Dectin-2表位的结合亲和力、药代动力学和交叉反应性(例如，与Dectin-2蛋白的非人类同系物或直系同源物，或与其他蛋白质或组织)。在一些实施方案中，Dectin-2结合剂的生物活性包括在体内和/或体外增加Dectin-2活性的能力。Dectin-2活性的实例包括促炎性细胞因子的表达和/或生成的增加或增强、协同刺激分子如CD40、CD86和主要组织相容性复合体(MHC)分子的表达增加，以及吞噬作用增加。促炎性细胞因子的实例包括肿瘤坏死因子(TNF)α、IL-1β、IL-2、IL-6、IL 23p19、IFNγ、IL-12p40和IL-12p70。
在提及Dectin-2活性时使用的术语“增加”或“增强”(例如，Dectin-2介导的信号传导)意指以任何方式和任何程度增加或增强此类结合或信号传导(例如，作为激动剂)。在一些实施方案中，Dectin-2介导的信号传导充分增加，以减少或减轻与缺乏Dectin-2活性相关的疾病或病况的任何症状，或从增强的Dectin-2活性中受益，或逆转、减缓或停止此类疾病或病况的进展或严重性。与不含Dectin-2试剂的表达Dectin-2的细胞中的Dectin-2活性相比，本发明的Dectin-2结合剂优选地将Dectin-2的活性增加至少约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约95％、约100％、约150％、约200％、约300％，或由上述任意两个值定义的范围。
本领域认可的抗原结合剂的其他生物特性或特征包括，例如，亲和力、选择性、溶解度、折叠、免疫毒性、表达和配制。可以使用标准技术观察、测量和/或评估上述特性或特征，包括但不限于ELISA、竞争ELISA、表面等离子体共振分析(BIACORETM)，或KINEXATM、体外或体内中和测定、受体-配体结合测定、细胞因子或生长因子产生和/或分泌测定，以及信号转导和免疫组织化学测定。
在一些实施方案中，与未暴露于Dectin-2结合剂的髓系细胞中的Dectin-2表达相比，Dectin-2结合剂(例如抗体或抗体片段)增加或增强髓系细胞，诸如例如单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞中的Dectrin-2表达。Dectin-2表达的增加或增强可导致先天免疫反应的增加。不希望受到任何特定理论的束缚，例如，已知Dectin-2信号传导通路的激活可增加吞噬活性，并激活MAPK和NF-κ信号传导通路，导致产生促炎性细胞因子，诸如例如TNFα、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-23p19、IFNγ、IL-12p40和IL-12p70。
在一些实施方案中，Dectin-2结合剂(例如，抗体或抗体片段)表现出抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)。ADCC是一种细胞介导的免疫防御机制，免疫系统的效应细胞通过该机制裂解膜表面抗原已被特定抗体结合的靶细胞。ADCC独立于免疫补体系统，该系统也能溶解靶标，但不需要任何其他细胞，并且是适应性免疫反应的一部分。
在一些实施方案中，Dectin-2结合剂(例如抗体或抗体片段)促进抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(ADCP)。ADCP是一种细胞过程，具有吞噬能力的效应细胞，如单核细胞和巨噬细胞，可以通过其内化靶细胞。一旦被吞噬，目标细胞就驻留在吞噬体中，吞噬体与溶酶体融合，经由依赖氧气或独立机制开始降解目标细胞。这一功能依赖于调理作用，或用结合剂识别目标细胞，然后结合剂也充当目标细胞和吞噬细胞之间的桥梁。从机制上讲，结合剂通过其抗原识别域将其同源抗原结合在靶细胞上，然后利用其Fc区将吞噬细胞募集到靶标。一旦与吞噬细胞的Fc受体结合，目标细胞就会被摄入并降解。这个过程还导致效应细胞产生可溶性因子，其帮助启动和驱动免疫反应。
在一些实施方案中，Dectin-2结合剂(例如，抗体或抗体片段)表现出补体依赖性细胞毒性(CDC)。CDC是IgG和IgM抗体的效应器功能。当结合剂与表面抗原结合时，经典的补体途径被触发，从而形成膜攻击复合物(MAC)和目标细胞裂解。
在一些实施方案中，结合剂包含在Fc区域中含有一个或多个修饰(例如，氨基酸插入、缺失和/或取代)的Fc区，其导致相比具有缺少突变的天然Fc区的结合剂或抗体，与一种或多种Fc受体(例如，FcγRI(CD64)、FcγRIIA(CD32A)、FcγRIIB(CD32B)、FcγRIIIA(CD16a)，和/或FcγRIIIB(CD16b))的受调节的结合(例如，增加的结合或减少的结合)。在一些实施方案中，结合剂在抗体的Fc区中含有一个或多个修饰(例如，氨基酸插入、缺失和/或取代)，其相比具有缺少突变的天然Fc区的结合剂或抗体，减少与FcγRIIB的结合，同时维持与FcγRI(CD64)、FcγRIIA(CD32A)和/或FcRγIIIA(CD16a)相同的结合或具有增加的结合。在一些实施方案中，结合剂在Fc区中含有一个或多个修饰，其增加Fc区与FcγRIIB的结合。在一些实施方案中，修饰大幅减少或消除抗体效应器功能。
Fc区突变可能位于CH2结构域、CH3结构域或以上的组合中。“天然Fc区”与“野生型Fc区”同义，并且包含与自然界中发现的Fc区的氨基酸序列相同或与天然抗体中发现的Fc区的氨基酸顺序相同的氨基酸序列。天然人类Fc区包括天然序列人IgG1 Fc区、天然序列人IgG2Fc区、天然序列人IgG3 Fc区和天然序列人IgG4 Fc区，以及以上的天然存在的变体。天然序列Fc包括Fcs的各种同种异型体(参见，例如，Jefferis et al.,mAbs,1(4):332-338(2009))。
在一些实施方案中，Dectin-2结合剂包含IgG(例如，IgG1)Fc区或至少其CH2结构域(例如，嵌合Fc包含IgG1的CH1、CH2和CH3区，但来自不同Ig如IgG2的铰链区)。在一些实施方案中，Dectin-2结合剂包含以下突变或突变组中的一个或多个：SD(S239D)、SDIE(S239D/I332E)、SE(S267E)、SEER(S267E/E345R)、SELF(S267E/L328F)、SDIEAL(S239D/I332E/A330L)、GA(G236A)、ALIE(A330L/I332E)、GASDALIE(G236A/S239D/A330L/I332E)、V9(G237D/P238D/P271G/A330R)、LALA(L234A/L235A)、CS(C219S)、NA(N297A)和V11(G237D/P238D/H268D/P271G/A330R)，和/或以下氨基酸处的一个或多个突变：E345R、E233、G237、P238、H268、P271、N297、L328和A330。所有编号是指人IgG的EU编号(例如，IgG1)；然而，在不同Ig(例如，嵌合Ig)的相应位置处可以使用相同的突变。在实施方案中，突变是SD。在实施方案中，突变是SDIE。在实施方案中，突变是SE。在实施方案中，突变是SELF。在实施方案中，突变是SDIEAL。在实施方案中，突变是GA。在实施方案中，突变是ALIE。在实施方案中，突变是GASDALIE。在实施方案中，突变是V9。在实施方案中，突变是LALA。在实施方案中，突变是CS。在实施方案中，突变是V11。在实施方案中，突变是E345R。在实施方案中，突变是NA。在实施方案中，突变是SEER。在实施方案中，Dectin-2结合剂包含具有G236A、LALA和/或CS突变的Fc区，任选地，其中Fc区是非岩藻糖修饰的(afucosylated)(即非岩藻糖基化的(non-fucosylated))。在一些实施方案中，Dectin-2结合剂包含具有上文列出的突变或突变组中的一个或多个的Fc区，其中Fc区是非岩藻糖修饰的。用于调节Fc受体结合的另外的Fc区修饰描述于例如，美国专利申请公开2016/0145350以及美国专利7,416,726和5,624,821中，其在此通过引用整体并入本文中。
在实施方案中，Dectin-2结合剂是本文公开的结合剂1(VH和VL区域分别为SEQ IDNOs:243和283)。在实施方案中，Dectin-2结合剂是进一步包含Fc区的结合剂1。在另一实施方案中，Dectin-2结合剂是结合剂1，其中Fc区是IgG1。在另一实施方案中，Dectin-2结合剂是结合剂1，其中Fc区是IgG2。在另一实施方案中，Dectin-2结合剂是结合剂1，其中Fc区是IgG1，并且包含SE突变。在另一实施方案中，Dectin-2结合剂是结合剂1，其中Fc区是IgG1，并且包含E345R突变。在另一实施方案中，Dectin-2结合剂是结合剂1，其中Fc区是IgG1，并且包含SEER突变。在另一实施方案中，Dectin-2结合剂是结合剂1，其中Fc区是IgG1，并且包含NA突变。在另一实施方案中，Dectin-2结合剂是结合剂1，其中Fc区是IgG1，并且包含GA突变。在另一实施方案中，Dectin-2结合剂是结合剂1，其中Fc区是IgG1，包含GA突变，并且也是非岩藻糖修饰的。在另一实施方案中，Dectin-2结合剂是结合剂1，其中Fc区是IgG1，并且是非岩藻糖修饰的。
在实施方案中，Dectin-2结合剂是本文公开的结合剂20(VH和VL区域分别为SEQID NOs:261和302)。在实施方案中，Dectin-2结合剂是进一步包含Fc区的结合剂20。在另一实施方案中，Dectin-2结合剂是结合剂20，其中Fc区为IgG1。在另一实施方案中，Dectin-2结合剂是结合剂20，其中Fc区是IgG2。在另一实施方案中，Dector-2结合剂是结合剂20，其中Fc区是IgG1，并且是非岩藻糖修饰的。在另一实施方案中，Dectin-2结合剂是结合剂20，其中Fc区是IgG1，并且包含GA突变。在另一实施方案中，Dectin-2结合剂是结合剂20，其中Fc区是IgG1，并且包含LALA突变。在另一实施方案中，Dectin-2结合剂是结合剂20，其中Fc区是IgG1，并且包含NA突变。在另一实施方案中，Dectin-2结合剂是结合剂20，其中Fc区是IgG1，并且包含CS突变。在另一实施方案中，Dectin-2结合剂是结合剂20，其中Fc区是IgG2，并且包含CS突变。在另一实施方案中，Dectin-2结合剂是结合剂20，其中Fc区包含E345R突变。在另一实施方案中，Dectin-2结合剂是结合剂20，其中Fc区是IgG1，包含GA突变，并且也是非岩藻糖修饰的。
在实施方案中，Dectin-2结合剂是本文公开的结合剂23a(VH和VL区域分别为SEQID NOs:265和305)。在实施方案中，Dectin-2结合剂是进一步包含Fc区的结合剂23a。在另一实施方案中，Dectin-2结合剂是结合剂23a，其中Fc区是IgG1。在另一实施方案中，Dectin-2结合剂是结合剂23a，而Fc区是IgG2。在另一实施方案中，Dectrin-2结合剂是结合剂23a，其中Fc区是IgG1，且是非岩藻糖修饰的。在另一实施方案中，Dectin-2结合剂是结合剂23a，其中Fc区是IgG1，并且包含E345R突变。在另一实施方案中，Dectin-2结合剂是结合剂23a，其中Fc区是IgG1，并且包含GA突变。在另一实施方案中，Dectin-2结合剂是结合剂23a，其中Fc区包含NA突变。在另一实施方案中，Dectin-2结合剂是结合剂23a，其中Fc区是IgG1，包含GA突变，并且也是非岩藻糖修饰的。在另一实施方案中，Dectin-2结合剂是结合剂23a，其中Fc区是IgG2，并且包含CS突变。在另一实施方案中，Dectin-2结合剂是结合剂23a，其中Fc区包含LALA突变。在另一实施方案中，Dectin-2结合剂是本文公开的结合剂23b(VH和VL区分别为SEQ ID NOs:324和305)，其中Fc区是IgG1，并且其中重链可变区域包括D101E突变(Kabat编号)。
在一些实施方案中，与天然未修饰的Fc区相比，结合剂的Fc区被修饰为具有Fc区的改变的糖基化模式。
人免疫球蛋白在每个重链的Cγ2结构域中的Asn297残基处被糖基化。这种N-连接的低聚糖由核心七糖N-乙酰氨基葡萄糖4甘露糖3(GlcNAc4Man3)组成。已知用内糖苷酶或PNG酶F去除七糖会导致Fc区的构象变化，其可以显著降低激活FcγR的结合亲和力，并导致效应器功能降低。核心七糖通常以半乳糖修饰，将GlcNAc、岩藻糖或唾液酸一分为二，其不同程度地影响Fc与激活和抑制FcγR的结合。另外，已经证明α2,6-唾液酸化增强体内的抗炎活性，而去岩藻糖基化(defucosylation)导致FcγRIIIa结合增强，以及抗体依赖性细胞毒性和抗体依赖性吞噬作用增加10倍。因此，特定的糖基化模式可用于控制炎症效应器功能。
在一些实施方案中，改变糖基化模式的修饰是突变。例如，Asn297处的取代。在一些实施方案中，Asn267突变为谷氨酰胺(N297Q)。例如，在美国专利7,416,726和美国专利申请公开2007/0014795和2008/0286819中描述了用调节FcγR调节信号的抗体控制免疫反应的方法，这些专利在此通过引用整体并入本文中。
在一些实施方案中，对结合剂进行修饰以包含具有非天然存在的糖基化模式的改造的Fab区。例如，杂交瘤可经遗传改造以分泌非岩藻糖修饰的mAb、去唾液酸化的mAb或脱糖基化的Fc，其具有能够增加FcRγIIIa结合和效应器功能的特定突变。在一些实施方案中，结合剂被改造以成为非岩藻糖修饰的。
在一些实施方案中，整个Fc区与不同的Fc区交换，使得Fab区缀合到非天然Fc区。例如，通常包含IgG1 Fc区的阿替利珠单抗的Fab区可以与IgG2、IgG3、IgG 4或IgA缀合，或者通常包含Ig G4 Fc区的纳武单抗的Fab区可以与IgG1、IgG2、IgG3、IgA1或IgG2缀合。在一些实施方案中，具有非天然Fc结构域的Fc修饰的结合剂还包含一个或多个额外的氨基酸修饰，如IgG4 Fc内的S228P突变，其调节所述Fc结构域的稳定性。在一些实施方案中，具有非天然Fc结构域的Fc修饰的结合剂还包含本文所述的一个或多个氨基酸修饰，其调节Fc与FcR的结合。
在一些实施方案中，当与非修饰的Fab相比时，调节Fc区与FcR结合的修饰不会改变Fab区与其抗原的结合。在其他实施方案中，当与未修饰的Fab相比时，调节Fc区与FcR结合的修饰也增加了Fab区与其抗原的结合。
在一些实施方案中，通过附接或包含能够结合TGFβ1的转化生长因子β1(TGFβ1)受体或其片段来修饰Fc区。例如，受体可以是TGFβ受体II(TGFβRII)(参见美国专利9,676,863，其整体并入本文中)。在一些实施方案中，TGFβ受体是人TGFβ受体。在一些实施例中，Fc区(例如IgG)具有与TGFβ受体(例如TGFβRII)胞外域(ECD；例如美国专利9,676,863的SEQID NO:9的氨基酸24-159)的C端融合。“Fc连接子”可用于将TGFβR胞外域附接到Fc区(例如，IgG)，例如G4S4G连接子。Fc连接子可能是一种短的柔性肽，其允许分子正确的三维折叠，同时维持对靶点的结合特异性。在一些实施方案中，TGFβ受体的N端融合到Fc区(有或没有Fc连接子)。在一些实施方案中，免疫球蛋白重链的C端融合到TGFβ受体(有或没有Fc连接子)，如在TGFβ受体的N端。在一些实施方案中，抗体重链的C端赖氨酸残基突变为丙氨酸。
Dectin-2结合剂可以与Dectin-2蛋白或其表位具有任何合适的亲和力。术语“亲和力”是指两种试剂可逆结合的平衡常数，且表示为解离常数(KD)。结合剂与配体的亲和力，如抗体对表位的亲和力可以是，例如，从约1皮摩尔(pM)到约1微摩尔(μM)(例如，从约1皮摩尔(pM)到约1纳摩尔(nM)，或从约1nM到约1微摩尔(μM))。在一实施方案中，Dectin-2结合剂可以结合到KD小于或等于1微摩尔(例如，0.9μM、0.8μM、0.7μM、0.6μM、0.5μM、0.4μM、0.3μM、0.2μM、0.1μM、0.05μM、0.025μM、0.01μM、0.001μM，或由上述值中的任意两个限定的范围)的人Dectin-2蛋白。在一实施方案中，Dectin-2结合剂可以结合到KD小于或等于200钠摩尔(例如，190nM、175nM、150nM、125nM、110nM、100nM、90nM、80nM、75nM、60nM、50nM、40nM、30nM、25nM、20nM、15nM、10nM、5nM、1nM，或由上述值中的任意两个限定的范围)的人Dectin-2蛋白。在一实施方案中，Dectin-2结合剂可以结合到KD小于或等于1钠摩尔(例如，0.9nM、0.8nM、0.7nM、0.6nM、0.5nM、0.4nM、0.3nM、0.2nM、0.1nM、0.05nM、0.025nM、0.01nM、0.001nM，或由上述值中的任意两个限定的范围)的人Dectin-2蛋白。在另一实施方案中，Dectin-2结合剂可以结合到KD小于或等于200pM(例如，190pM、175pM、150pM、125pM、110pM、100pM、90pM、80pM、75pM、60pM、50pM、40pM、30pM、25pM、20pM、15pM、10pM、5pM、1pM，或由上述值中的任意两个限定的范围)的人Dectin-2。
在一些实施方案中，Dectin-2结合剂还结合到对动物模型中的开发(例如，毒物筛选等)有用的非人类的Dectin-2蛋白种类。在一些实施方案中，如上文所述，Dectin-2结合剂对人类Dectin-2具有亲和力，并且还对食蟹猴或大鼠Dectin-2具有亲和力，其在上述对人类Dectin-2的亲和力范围内。
可以使用任何领域认可的测定方法测量免疫球蛋白对目标抗原或表位的亲和力。此类方法包括，例如，荧光活化的细胞分选(FACS)、可分离的珠子(例如，磁珠)、表面等离子体共振(SPR)、溶液相竞争(KINEXATM)、抗原筛选和/或ELISA(参见Janeway et al.(编辑),Immunobiology,第9版,Garland Publishing,New York,NY(2017))。在一些实施方案中，如上文所述，结合剂(例如，抗体或抗原结合抗体片段)对人Dectin-2具有亲和力，如通过SPR确定或如通过溶液相竞争确定确定的。在一些实施方案中，如上文所述，结合剂(例如，抗体或抗原结合抗体片段)对人Dectin-2具有亲和力，如通过ELISA确定或如通过FACs确定的。
核酸
本发明还提供了编码Dectin-2结合剂的免疫球蛋白重链多肽和/或免疫球蛋白链多肽的核酸。
术语“核酸序列”旨在包括DNA或RNA的聚合物，即多核苷酸，其可以是单链或双链的，并且其可以包含非天然或改变的核苷酸。本文中使用的术语“核酸”和“多核苷酸”是指任何长度的核苷酸的聚合形式，即核糖核苷酸(RNA)或脱氧核糖核酸(DNA)。这些术语指的是分子的一级结构，并因此包括双链和单链DNA，以及双链和单链RNA。作为等效物，这些术语包括由核苷酸类似物和修饰的多核苷酸，诸如但不限于甲基化的和/或加帽的多核苷酸组成的RNA或DNA的类似物。核酸通常经由磷酸键连接以形成核酸序列或多核苷酸，尽管本领域已知许多其他的连接(例如硫代磷酸酯、硼酸磷酸酯等)。
核酸可以是载体的一部分。因此，还提供了包含编码Dectin-2结合剂的免疫球蛋白重链多肽、免疫球蛋白轻链多肽或二者的一种或多种核酸序列的载体。可以使用任何类型的载体，特别是用于在细胞中表达多肽的表达载体。载体可以是例如质粒、附加体、粘粒、病毒载体(例如，逆转录病毒或腺病毒)或噬菌体。合适的载体和载体制备方法是本领域公知的(参见，例如，Sambrook et al.,Molecular Cloning,a Laboratory Manual,第3版,Cold Spring Harbor Press,Cold Spring Harbor,N.Y.(2001)，和Ausubel et al.,Current Protocols in Molecular Biology,Greene Publishing Associates and JohnWiley&Sons,New York,N.Y.(1994))。
载体优选包含表达控制序列，如启动子、增强子、聚腺苷酸化信号、转录终止子、内部核糖体进入位点(IRES)等，其提供编码序列在宿主细胞中的表达。示例性表达控制序列在本领域是已知的，并描述于例如，Goeddel,Gene Expression Technology:Methods inEnzymology,第185卷,Academic Press,San Diego,Calif.(1990)中。
来自各种不同来源的大量启动子，包括组成型、诱导型和抑制型启动子，在本领域是公知的。启动子的代表性来源包括例如病毒、哺乳动物、昆虫、植物、酵母和细菌，并且来自这些来源的合适的启动子容易获得，或者可以基于公开可用的序列合成，例如，从诸如美国模式培养物集存库(American Type Culture Collection)(ATCC)以及其他商业或个人来源的存管机构。启动子可以是单向的(即在一个方向上启动转录)或双向的(即，在3’或5’方向上启动转录)。启动子的非限制性实例包括，例如，T7细菌表达系统、pBAD(araA)细菌表达系统、巨细胞病毒(CMV)启动子、SV40启动子、RSV启动子。诱导性启动子包括例如，Tet系统(美国专利5,464,758和5,814,618)、蜕皮素诱导型系统(No et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.,93:3346-3351(1996))、T-REXTM系统(Invitrogen,Carlsbad,CA)、LACSWITCHTM系统(Stratagene,San Diego,CA)和Cre-ERT他莫昔芬诱导型重组酶系统(Indra et al.,Nuc.Acid.Res.,27:4324-4327(1999)；Nuc.Acid.Res.,28:e99(2000)；美国专利7,112,715；和Kramer&Fussenegger,Methods Mol.Biol.,308:123-144(2005))。
本文中使用的术语“增强子”是指增加例如其可操作地连接的核酸序列的转录的DNA序列。增强子可以位于远离核酸序列编码区数千碱基的地方，并且可以介导调节因子的结合、DNA甲基化模式或DNA结构的改变。来自各种不同来源的大量增强子在本领域是熟知的，并且可作为克隆多核苷酸或在克隆多核苷酸内获得(例如，来自诸如ATCC以及其他商业或个人来源等存管机构)。许多包含启动子的多核苷酸(如常用的CMV启动子)也包含增强子序列。增强子可以位于编码序列的上游、内部或下游。
载体还可以包含“可选标记基因”。本文中使用的术语“可选标记基因”是指核酸序列，该序列允许表达核酸序列的细胞在相应的选择剂存在下被特异性地选择或淘汰。合适的可选标记基因是本领域已知的，并描述于例如，国际专利申请公开WO 1992/008796和WO1994/028143；Wigler et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,77:3567-3570(1980)；O’Hare etal.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,78:1527-1531(1981)；Mulligan&Berg,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,78:2072-2076(1981)；Colberre-Garapin et al.,J.Mol.Biol.,150:1-14(1981)；Santerre et al.,Gene,30:147-156(1984)；Kent et al.,Science,237:901-903(1987)；Wigler et al.,Cell,11:223-232(1977)；Szybalska&Szybalski,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,48:2026-2034(1962)；Lowy et al.,Cell,22:817-823(1980)；以及美国专利5,122,464和5,770,359中。
在一些实施方案中，载体是“附加体表达载体”或“附加体”，其能够在宿主细胞中复制，并在适当的选择压力存在下作为宿主细胞内的DNA染色体外片段持续存在(参见，例如，Conese et al.,Gene Therapy,11:1735-1742(2004))。代表性的可商购获得的附加体表达载体包括但不限于利用Epstein Barr核抗原1(EBNA1)和Epstein Barr病毒(EBV)复制起点(oriP)的附加体质粒。来自Invitrogen(Carlsbad,CA)的载体pREP4、pCEP4、pREP7和pcDNA3.1以及来自Stratagene(La Jolla,CA)的pBK-CMV代表了使用T抗原和SV40复制起点代替EBNA1和oriP的附加体载体的非限制性实例。
其他合适的载体包括整合表达载体，其可以随机整合到宿主细胞的DNA中，或可包括重组位点，以实现表达载体与宿主细胞染色体之间的特定重组。这种整合表达载体可以利用宿主细胞染色体的内源性表达控制序列来实现所需蛋白的表达。以位点特异性方式整合的载体的实例包括，例如，来自Invitrogen(Carlsbad,CA)的flp-in系统的组分(例如，pcDNATM5/FRT)，或cre-lox系统，如可以在来自Stratagene(La Jolla,CA)的pExchange-6核心载体中找到的。随机整合到宿主细胞染色体中的载体的实例包括，例如，来自Invitrogen(Carlsbad,CA)的pcDNA3.1(当在没有T抗原的情况下引入时)、来自Millipore(Billerica,MA)的UCOE以及来自Promega(Madison,WI)的pCI或pFN10A(ACT)FLEXITM。
也可以使用病毒载体。代表性的可商购获得的病毒表达载体包括但不限于可从Crucell,Inc.(Leiden,The Netherlands)获得的基于腺病毒的Per.C6系统、来自Invitrogen(Carlsbad,CA)的基于慢病毒的pLP1，以及来自Stratagene(La Jolla,CA)的逆转录病毒载体pFB-ERV+pCFB-EGSH。
细胞
编码重链和轻链免疫球蛋白序列的核酸序列可在同一载体上提供给细胞(即，以顺式)。单向启动子可用于控制每个核酸序列的表达。在另一实施方案中，双向和单向启动子的组合可用于控制多个核酸序列的表达。可在单独的载体上将可交替地编码本发明氨基酸序列的核酸序列提供给细胞群(即，以反式)。每个单独载体中的每个核酸序列可以包含相同或不同的表达控制序列。单独的载体可以同时或顺序提供给细胞。
可将包含编码本发明氨基酸序列的核酸的载体引入能够表达其编码的多肽的宿主细胞中，包括任何合适的原核或真核细胞。因此，本发明提供了一种包含本发明载体的体外(分离)细胞或细胞系，其表达免疫球蛋白重链和轻链多肽。优选的宿主细胞是那些能够容易且可靠地生长、具有相当快的生长速度、具有良好表征的表达系统，并且能够容易且高效地转化或转染的细胞。
合适的原核细胞的实例包括但不限于来自芽孢杆菌属(如枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)和短芽孢杆菌(Bacillus brevis))、大肠杆菌(如大肠杆菌(E.coli))、假单胞菌、链霉菌、沙门氏菌和埃文氏菌属的细胞。特别有用的原核细胞包括各种大肠杆菌菌株(例如，K12、HB101(ATCC编号33694)、DH5α、DH10、MC1061(ATCC编号53338)和CC102)。
优选地，将载体引入真核细胞中。合适的真核细胞是本领域已知的，并且包括例如酵母细胞、昆虫细胞和哺乳动物细胞。合适的酵母细胞的实例包括来自克鲁维酵母属、毕赤酵母属、鼻孢子虫属、酵母菌属和裂殖酵母属的那些。优选的酵母细胞包括，例如，酿酒酵母(Saccharomyces cerivisae)和毕赤酵母(Pichia pastoris)。
合适的昆虫细胞描述于例如，Kitts et al.,Biotechniques,14:810-817(1993)；Lucklow,Curr.Opin.Biotechnol.,4:564-572(1993)；和Lucklow et al.,J.Virol.,67:4566-4579(1993)中。优选的昆虫细胞包括Sf-9和HI5(Invitrogen,Carlsbad,CA)。
优选地，哺乳动物细胞被用于本发明中。多种合适的哺乳动物宿主细胞是本领域已知的，并且许多可从ATCC获得。合适的哺乳动物细胞的实例包括但不限于中国仓鼠卵巢细胞(CHO)细胞，如CHO-K1细胞(ATCC编号CCL61)、CHO DHFR-细胞(Urlaub et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,97:4216-4220(1980))、人胚肾(HEK)293或293T细胞(ATCC编号CRL1573)和3T3细胞(ATCC编号CCL92)。其他合适的哺乳动物细胞系是猴COS-1(ATCC编号CRL1650)和COS-7细胞系(ATCC编号CRL1651)，以及CV-1细胞系(ATCC编号CCL70)。其他示例性哺乳动物宿主细胞包括灵长类细胞系和啮齿动物细胞系，包括转化的细胞系。正常二倍体细胞、来源于原组织体外培养的细胞株以及原外植体也是合适的。其他合适的哺乳动物细胞系包括但不限于小鼠神经母细胞瘤N2A细胞、HeLa、小鼠L-929细胞和BHK或HaK仓鼠细胞系，所有这些细胞系均可从ATCC获得。合适的细胞系还包括杂交瘤。本领域已知选择合适哺乳动物宿主细胞的方法以及细胞的转化、培养、扩增、筛选和纯化方法。
哺乳动物细胞可以是人类细胞。例如，哺乳动物细胞可以是人类淋巴或淋巴来源的细胞系，如前B淋巴细胞来源的细胞系。人类淋巴细胞系的实例包括但不限于：RAMOS(CRL-1596)、Daudi(CCL-213)、EB-3(CCL-85)、DT40(CRL-2111)、18-81(Jack et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,85:1581-1585(1988))、Raji细胞(CCL-86)和以上的衍生物。
编码本发明氨基酸序列的核酸序列可以通过“转染”、“转化”或“转导”引入细胞中。本文所用的“转染”、“转化”或“转导”是指通过使用物理或化学方法将一个或多个外源多核苷酸引入宿主细胞中。许多转染技术是本领域已知的，并且包括例如磷酸钙DNA共沉淀(参见例如，Murray E.J.(编辑),Methods in Molecular Biology,第7卷,Gene Transferand Expression Protocols,Humana Press(1991))；DEAE-右旋糖酐；电穿孔；阳离子脂质体介导的转染；钨颗粒促进的微粒轰击(Johnston,Nature,346:776-777(1990))；和磷酸锶DNA共沉淀(Brash et al.,Mol.Cell Biol.,7:2031-2034(1987))。可以在感染性颗粒在合适的包装细胞中生长后将噬菌体或病毒载体引入宿主细胞中，其中许多包装细胞是可商购获得的。
组合物
本发明提供了一种组合物，其包含Dectin-2结合剂或任选地在载体中编码其的核酸。优选地，组合物是药学上可接受(例如，生理上可接受)的组合物，其包含载体，优选药学上可接受(例如，生理上可接受)的载体，以及编码其的Dectin-2结合剂或核酸。在本发明的背景下可以使用任何合适的载体，并且此类载体在本领域是公知的。载体的选择将部分取决于可以给予组合物的特定位置和用于给予组合物的特定方法。组合物任选地可以是无菌的。组合物可冷冻或冻干保存，并在使用前在合适的无菌载体中重构。可以根据例如，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版,Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia,PA(2001)中描述的常规技术生成组合物。
组合物可配制用于肠外给药，如IV给药或给药到器官的体腔或内腔中。可选地，组合物可以注射到肿瘤内。注射用组合物通常包含溶解或悬浮在药学上可接受的载体中的活性成分。在可接受的媒介物和溶剂中，可以采用水和一种或多种盐如氯化钠的等渗溶液，例如林格氏溶液。另外，无菌固定油通常可用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以采用任何温和的固定油，包括合成的单甘油脂或二甘油脂。另外，诸如油酸等脂肪酸同样可用于制备注射剂。这些组合物理想地是无菌的，并且通常没有不良物质。这些组合物可以通过传统的、公知的灭菌技术进行灭菌。组合物可含有近似生理条件所需的药学上可接受的辅助物质，如pH调节剂和缓冲剂、毒性调节剂，例如醋酸钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙、乳酸钠等。
组合物可含有任何合适浓度的Dectin-2结合剂或任选地在载体中编码该结合剂的核酸，在一些实施方案中，浓度可有效激发治疗反应。浓度可能变化很大，并且主要基于液体体积、粘度、体重等，根据所选的特定给药方式和患者的需要进行选择。在某些实施方案中，本发明免疫球蛋白重链多肽、本发明免疫珠蛋白轻链多肽和本发明Dectin-2结合剂的浓度，以及编码上述任何一种的本发明核酸序列，或包含本发明核酸序列的本发明载体在注射用溶液制剂中的范围为约0.1％(w/w)至约10％(w/w)。
方法
本文提供的Dectin-2结合剂可用于任何合适的目的。例如，Dectin-2结合剂可以激动性地结合表达Dectin-2的细胞，并用于激活或增强其中的Dectin-2信号传导(例如，用于治疗目的)。因此，本公开的一方面提供了通过向哺乳动物给予如本文所述的Dectin-2结合剂或包含该结合剂的组合物来治疗哺乳动物中对Dectin-2信号传导的激活和/或增强作出响应的疾病、病况或病症的方法。
在一些实施方案中，Dectin-2结合剂可以刺激抗原呈递细胞(APC)。可以通过以足以增强APC中的Dectin-2信号传导，从而生成受刺激的APC的剂量和时间段使APC与Dectin-2结合剂接触来发生刺激。在一些实施方案中，APC是一种髓系细胞。髓系细胞的实例包括单核细胞、巨噬细胞和树突状细胞。在一些实施方案中，受刺激的APCs产生至少一种促炎性细胞因子，其实例包括肿瘤坏死因子α、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-23p19、IFNγ、IL-12p40和IL-12p70。在一些实施方案中，相比未被Dectin-2结合剂接触的APCs，受刺激的APCs表现出增加的吞噬作用。在一些实施方案中，受刺激的APC与癌症抗原接触以产生抗原接触的APC。癌症抗原可以例如，存在于癌症细胞溶解产物中或是癌症细胞的一部分。癌症细胞溶解产物或癌症细胞可以取自或来源于个体。在一些实施方案中，个体患有癌症。
在一些实施方案中，将受刺激的APC或与抗原接触的APC引入个体中。在其中用于接触APC的抗原取自或来源于个体以产生接触抗原的APC的实施方案中，可将接触抗原的APC引入个体中。这种受刺激的APC或抗原接触的APC可以是个体自身产生的。
在一些实施方案中，抗原接触的APC与T细胞接触。T细胞可以引入个体中。T细胞和与T细胞接触的抗原接触的APC可分别是个体自身产生的。在一些实施方案中，个体患有癌症。
如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”是指治疗或改善损伤、病理、病况(例如癌症)或症状的任何成功迹象，包括任何客观或主观参数，如减轻；缓解；症状减轻或使症状、损伤、病理或病况对患者更可耐受；症状进展速率降低；减少症状或病况的频率或持续时间；或者，在一些情况下，预防症状的出现。症状的治疗或改善可以基于任何客观或主观参数，包括例如体检结果。
本文中关于Dectin-2结合剂的活性使用的术语“减少”或“缓解”是指实质上禁止、预防、抑制、减缓、破坏、改变、消除、阻止或逆转与Dectin2蛋白相关的疾病或病况(例如癌症)的进展或严重程度的能力。
术语“癌症”、“赘生物”和“肿瘤”在本文中用于指表现出自主、无调节生长的细胞，使得细胞表现出异常生长表型，其特征是显著失去对细胞增殖的控制。本发明背景下用于检测、分析和/或治疗的目标细胞包括癌细胞(例如，来自患有癌症的个体的癌细胞)、恶性癌细胞、转移前癌细胞、转移癌细胞和非转移癌细胞。几乎所有组织的癌症都是已知的。“癌症负荷”一词是指对象中的癌细胞数量或癌症体积。因此，减少癌症负荷是指减少对象中的癌细胞数量或癌细胞体积。本文中使用的术语“癌细胞”是指作为癌细胞的任何细胞(例如，来自个体可以治疗的任何癌症，例如，从患有癌症的个体中分离的)，或来源于癌细胞的任何细胞，例如，癌细胞的克隆。例如，癌细胞可以来自已建立的癌细胞系，可以是从患癌症个体分离出来的原代细胞，可以是来自从患癌症个体分离出的原代细胞的后代细胞，等等。在一些实施方案中，该术语还可以指癌细胞的一部分，如癌细胞的亚细胞部分、细胞膜部分或细胞溶解产物。本领域技术人员已知许多类型的癌症，包括实体瘤，如癌、肉瘤、胶质母细胞瘤、黑色素瘤、淋巴瘤和骨髓瘤，以及循环癌症，如白血病。
如本文所用，术语“癌症”包括任何形式的癌症，包括但不限于实体瘤癌症(例如，皮肤癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、胃癌、膀胱癌、结肠癌、卵巢癌、胰腺癌、肾脏癌、肝癌、胶质母细胞瘤、髓母细胞瘤、平滑肌肉瘤、头颈部鳞状细胞癌、黑色素瘤和神经内分泌癌)和液体癌(例如，血液癌症)；癌；软组织肿瘤；肉瘤；畸胎瘤；黑色素瘤；白血病；淋巴瘤；和脑癌，包括微小残留疾病，并且包括原发性和转移性肿瘤。
任何能够受到表达Dectin-2的细胞影响的癌症都是适合通过主题方法和组合物治疗的癌症。如本文所用，“Dectin-2表达”是指细胞表面上具有Dectin-2受体的细胞。
癌是起源于上皮组织中的恶性肿瘤。上皮细胞覆盖身体的外表面，在内腔排成一行，并形成腺组织的衬里。癌的实例包括但不限于腺癌(始于腺(分泌)细胞中的癌，如乳腺癌、胰腺癌、肺癌、前列腺癌、胃癌、胃食管交界处癌和结肠癌)；肾上腺皮质癌；肝细胞癌；肾细胞癌；卵巢癌；原位癌；导管癌；乳腺癌；基底细胞癌；鳞状细胞癌(例如，头颈部鳞状细胞癌)；移行细胞癌；结肠癌；鼻咽癌；多房囊性肾细胞癌；燕麦细胞癌；大细胞肺癌；小细胞肺癌；非小细胞肺癌；等等。癌可见于前列腺、胰腺、结肠、脑(通常为继发转移)、肺、乳腺和皮肤。
软组织肿瘤是一组高度多样化的罕见肿瘤，其来源于结缔组织。软组织肿瘤的实例包括但不限于肺泡软组织肉瘤；血管瘤样纤维组织细胞瘤；软骨肌样纤维瘤；骨骼软骨肉瘤；骨外黏液样软骨肉瘤；透明细胞肉瘤；促结缔组织增生性小圆细胞瘤；隆起性皮肤纤维肉瘤；子宫内膜间质瘤；尤因肉瘤；纤维瘤病(硬纤维瘤)；纤维肉瘤，婴儿；胃肠道间质瘤；骨巨细胞瘤；腱膜巨细胞瘤；炎性肌纤维母细胞瘤；子宫平滑肌瘤；平滑肌肉瘤；成脂细胞瘤；典型脂肪瘤；梭形细胞或多形性脂肪瘤；不典型脂肪瘤；软骨样脂肪瘤；高分化脂肪肉瘤；黏液样/圆细胞脂肪肉瘤；多形性脂肪肉瘤；粘液样恶性纤维组织细胞瘤；高度恶性纤维组织细胞瘤；粘液纤维肉瘤；恶性周围神经鞘肿瘤；间皮瘤；神经母细胞瘤；骨软骨瘤；骨肉瘤；原始神经外胚层肿瘤；肺泡横纹肌肉瘤；胚胎性横纹肌肉瘤；良性或恶性神经鞘瘤；滑膜肉瘤；埃文氏瘤；结节性筋膜炎；硬纤维瘤型纤维瘤病；孤立性纤维瘤；隆突性皮肤纤维肉瘤(DFSP)；血管肉瘤；上皮样血管内皮瘤；腱膜巨细胞瘤(TGCT)；色素沉着绒毛结节性滑膜炎(PVNS)；纤维异常增生；粘液纤维肉瘤；纤维肉瘤；滑膜肉瘤；恶性周围神经鞘肿瘤；神经纤维瘤；软组织多形性腺瘤；以及来源于成纤维细胞、肌纤维母细胞、组织细胞、血管细胞/内皮细胞和神经鞘细胞的肿瘤。
肉瘤是一种罕见的癌症，其发生于间充质来源的细胞中，例如在身体骨骼或软组织中，包括软骨、脂肪、肌肉、血管、纤维组织或其他结缔组织或支撑组织。不同类型的肉瘤取决于肿瘤形成的部位。例如，骨肉瘤在骨中形成，脂肪肉瘤在脂肪中形成，并且横纹肌肉瘤在肌肉中形成。肉瘤的实例包括但不限于askin瘤；葡萄状肉瘤；软骨肉瘤；尤因肉瘤；恶性血管内皮瘤；恶性神经鞘瘤；骨肉瘤；和软组织肉瘤(例如，肺泡软组织肉癌、血管肉瘤、叶状囊肉瘤、隆突性皮肤纤维肉瘤(DFSP)；韧带样瘤；促结缔组织增生性小圆细胞瘤；上皮样肉瘤；骨外软骨肉瘤；骨外骨肉瘤；纤维肉瘤；胃肠道间质瘤(GIST)；血管外皮细胞瘤；血管肉瘤(hemangiosarcoma)(更通常称为“血管肉瘤(angiosarcoma)”)；卡波西肉瘤；平滑肌肉瘤；脂肪肉瘤；淋巴管肉瘤；恶性周围神经鞘瘤(MPNST)；神经纤维肉瘤；滑膜肉瘤；和未分化多形性肉瘤)。
畸胎瘤是一种生殖细胞肿瘤，其可能包含数种不同类型的组织(例如，可以包括来源于三个胚层中的任何和/或所有胚层的组织：内胚层、中胚层和外胚层)，包括例如，毛发、肌肉和骨。畸胎瘤最常见于女性的卵巢、男性的睾丸和儿童的尾骨中。
黑色素瘤是一种始于黑素细胞(产生黑色素的细胞)中的癌症。黑素瘤可能始于痣(皮肤黑色素瘤)中，但也可能始于其他色素组织，如眼睛或肠道中。
Merkel细胞癌是一种罕见的皮肤癌，其通常表现为肉色或蓝红色结节。它经常出现在面部、头部或颈部。Merkel细胞癌也称为皮肤神经内分泌癌。在一些实施方案中，当发生给药时，Merkel细胞癌已经转移。
白血病是一种始于造血组织如骨髓中的癌症，并且可能导致大量异常血细胞产生并进入血流。例如，白血病可以起源于通常在血流中成熟的骨髓来源的细胞中。白血病是根据疾病发展和进展的速度(例如急性相对于慢性)以及受影响的白细胞类型(例如髓细胞相对于淋巴细胞)命名的。骨髓性白血病也称为髓细胞白血病或髓母细胞白血病。淋巴样白血病也称为淋巴母细胞白血病或淋巴细胞白血病。淋巴样白血病细胞可能聚集在淋巴结中，淋巴结可能会肿胀。白血病的实例包括但不限于急性骨髓性白血病(AML)、急性淋巴母细胞白血病(ALL)、慢性骨髓性白血病和慢性淋巴母细胞白血病(CLL)。
淋巴瘤是始于免疫系统细胞中的癌症。例如，淋巴瘤可以起源于通常在淋巴系统中成熟的骨髓来源的细胞中。淋巴瘤有两种基本类型。一类淋巴瘤是霍奇金淋巴瘤(HL)，其特征是存在一种称为里德-斯特恩伯格细胞的细胞。目前有6种公认的HL类型。霍奇金淋巴瘤的实例包括结节性硬化典型霍奇金淋巴瘤(CHL)、混合细胞性CHL、淋巴细胞耗竭型CHL、富含淋巴细胞的CHL和结节性淋巴细胞为主的HL。
另一类淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤(NHL)，其包括免疫系统细胞的大量不同癌症类群。非霍奇金淋巴瘤可进一步分为具有慢速(生长缓慢)病程的癌症和具有侵袭性(生长迅速)病程的那些。目前有61种公认的NHL类型。非霍奇金淋巴瘤的实例包括但不限于AIDS相关淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、血管免疫母细胞淋巴瘤、母细胞NK细胞淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤、Burkitt样淋巴瘤(小非分裂细胞淋巴瘤)、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、肝脾γ-δT细胞淋巴瘤、T细胞白血病、淋巴母细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、鼻T细胞淋巴瘤、小儿淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、转化性淋巴瘤、治疗相关T细胞淋巴瘤和Waldenstrom巨球蛋白血症。
脑癌包括任何脑组织癌症。脑癌的实例包括但不限于胶质瘤(例如，胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤、室管膜瘤等)、脑膜瘤、垂体腺瘤和前庭神经鞘瘤、原始神经外胚层肿瘤(髓母细胞瘤)。
癌症的“病理学”包括危害患者健康的所有现象。这包括但不限于异常或不可控的细胞生长、转移、干扰邻近细胞的正常功能、异常水平的细胞因子或其他分泌产物的释放、炎症或免疫反应的抑制或加重、肿瘤形成、癌前病变、恶性肿瘤以及周围或远处组织或器官，如淋巴结的侵袭。
本文中使用的短语“癌症复发”和“肿瘤复发”及其语法变体是指癌症诊断后肿瘤或癌细胞的进一步生长。特别地，当癌组织中出现癌细胞的进一步生长时，可能会发生复发。类似地，当肿瘤细胞扩散到局部或远处的组织和器官中时，发生“肿瘤扩散”，因此，肿瘤扩散包括肿瘤转移。当肿瘤生长局部扩散而通过压迫、破坏或阻止正常器官发挥功能来损害受累组织的功能时，发生“肿瘤侵袭”。
如本文所用，术语“转移”是指癌症肿瘤在器官或身体部位中的生长，该器官或身体部分与原癌症肿瘤的器官没有直接联系。转移将被理解为包括微转移，即在与原癌症肿瘤器官没有直接联系的器官或身体部位中存在无法检测到的癌细胞数量。转移也可以定义为一个过程的数个步骤，如癌细胞离开原肿瘤部位，并且癌细胞迁移和/或侵入身体的其他部位。
如本文所用，短语“有效量”和“治疗有效量”是指产生治疗效果的物质如结合剂的剂量。确切剂量将取决于治疗目的，并且将由本领域技术人员使用已知技术确定(参见，例如，Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms(第1-3卷,1992)；Lloyd,The Art,Scienceand Technology of Pharmaceutical Compounding(1999)；Pickar,Dosage Calculations(1999)；Goodman&Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics,第11版(McGraw-Hill,2006)；和Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第22版,(Pharmaceutical Press,London,2012))。
如本文所用，术语“受体”、“个体”、“对象”、“宿主”和“患者”可以互换使用，并指需要诊断、处理或治疗的任何哺乳动物对象(例如，人类)。出于治疗目的，“哺乳动物”是指任何归类为哺乳动物的动物，包括人类、家畜和农场动物，以及动物园宠物、运动场宠物或宠物，如狗、马、猫、牛、绵羊、山羊、猪、骆驼等。在某些实施方案中，哺乳动物是人类。
如本文所用，术语“给药”是指向对象进行肠外、静脉内、腹膜内、肌肉内、肿瘤内、病灶内、鼻内或皮下给药、经口给药、作为栓剂给药、局部接触、鞘内给药或植入缓释装置，例如微型渗透泵。
包含本发明的免疫球蛋白重链多肽、本发明的免疫球蛋白轻链多肽、本发明的Dectin-2结合剂、编码任何上述物质的本发明的核酸序列，或包含本发明的核酸序列的本发明的载体的组合物的给药诱导针对哺乳动物中癌症的免疫反应。“免疫反应”可能涉及例如，表达Dectin-2的细胞中的一个或多个Dectin-2相关通路(信号传导)的激活(诱导)，其可能导致促炎性细胞因子的表达和/或表达Dectin-2的细胞中吞噬作用的增加。
本发明方法包括给予“治疗有效量”的结合剂。“治疗有效量”是指实现期望治疗效果所需剂量和时间段的有效量。治疗有效量可能因诸如疾病状态、年龄、性别和个体体重以及结合剂在个体中引发期望反应的能力等因素而异。例如，本发明的治疗有效量的结合剂是增强针对癌症的免疫反应的量。
可选地，药理和/或生理效应可以是预防性的，即，该效应完全或部分地预防疾病或其症状。在这方面，本发明方法包括给予“预防性有效量”的结合剂。“预防有效量”是指实现期望预防效果(例如，预防疾病发作)所需剂量和时间段的有效量。
典型剂量的范围可以为例如1pg/kg至20mg/kg的动物或人体重；然而，低于或高于该示例性范围的剂量在本发明范围内。每日肠胃外剂量可以为约0.00001μg/kg至约20mg/kg的总体重(例如，约0.001μg/kg、约0.1μg/kg、约1μg/kg、约5μg/kg、约10μg/kg、约100μg/kg、约500μg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg，或由任何两个上述值定义的范围)，优选地为约0.1μg/kg至约10mg/kg的总体重(例如，约0.5μg/kg、约1μg/kg、约50μg/kg、约150μg/kg、约300μg/kg、约750μg/kg、约1.5mg/kg、约5mg/kg，或由任何两个上述值定义的范围)，更优选地为约1μg/kg至5mg/kg的总体重(例如，约3μg/kg、约15μg/kg、约75μg/kg、约300μg/kg、约900μg/kg、约2mg/kg、约4mg/kg，或由任何两个上述值定义的范围)，并且甚至更优选地为约0.5-15mg/kg体重/天(例如，约1mg/kg、约2.5mg/kg、约3mg/kg、约6mg/kg、约9mg/kg、约11mg/kg、约13mg/kg，或由任何两个上述值定义的范围)。治疗或预防效果可以通过定期评估治疗患者来监测。对于几天或更长时间的重复给药，根据病况，可以重复治疗，直到出现所需的疾病症状抑制为止。然而，其他剂量方案可能有用，并且在本发明的范围内。所需剂量可通过单次团注给予组合物、通过多次团注给予组合物或通过连续输注给予组合物来递送。
可使用标准给药技术向哺乳动物给予包含有效量的本发明的免疫球蛋白重链多肽、本发明的免疫球蛋白轻链多肽、本发明的结合剂、编码任何上述物质的本发明的核酸序列，或包含本发明的核酸序列的本发明的载体的组合物，包括经口、静脉内、腹腔内、皮下、肺、经皮、肌肉内、鼻内、口腔、舌下或栓剂给药。组合物优选地适于肠胃外给药。本文中使用的术语“肠胃外”包括静脉内、肌肉内、皮下、直肠、阴道和覆膜内给药。更优选地，通过静脉内、腹膜内或皮下注射，使用外周全身递送将组合物给予哺乳动物。
一旦给予哺乳动物(例如人类)，本发明结合剂的生物活性即可以通过本领域已知的任何合适方法来测量。例如，可以通过确定特定结合剂的稳定性来评估生物活性。在本发明的一实施方案中，结合剂(例如抗体)具有的体内半衰期在约30分钟到45天之间(例如，约30分钟、约45分钟、约1小时、约2小时、约4小时、约6小时、约10小时、约12小时、约1天、约5天、约10天、约15天、约25天、约35天、约40天、约45天，或由前述任意两个值定义的范围)。在另一实施方案中，Dectin-2结合剂具有的体内半衰期在约2小时到20天之间(例如，约5小时、约10小时、约15小时、约20小时、约2天、约3天、约7天、约12天、约14天、约17天、约19天，或由前述任意两个值定义的范围)。在另一实施方案中，结合剂具有的体内半衰期在约10天到约40天之间(例如，约10天、约13天、约16天、约18天、约20天、约23天、约26天、约29天、约30天、约33天、约37天、约38天、约39天、约40天，或由前述任意两个值定义的范围)。
除了治疗用途外，本文所述的结合剂还可用于诊断或研究应用。在这方面，结合剂可用于诊断癌症的方法中。以类似的方式，结合剂可用于监测测试与异常Dectin-2表达相关的疾病或病症的对象中Dectin-2蛋白水平。例如，研究应用包括利用结合剂和标签来检测样本，例如，人体体液或细胞或组织提取物中的Dectin-2蛋白的方法。结合剂可在修饰或不修饰情况下使用，如具有可检测部分的共价或非共价标记。例如，可检测部分可以是放射性同位素(例如，3H、14C、32P、35S或125I)、荧光或化学发光化合物(例如，异硫氰酸荧光素、罗丹明或荧光素)、酶(例如，碱性磷酸酶、β-半乳糖苷酶或辣根过氧化物酶)或辅基。本领域已知的将抗原结合剂(例如抗体)单独缀合到可检测部分的任何方法可用于本发明的背景下(参见，例如，Hunter et al.,Nature,194:495-496(1962)；David et al.,Biochemistry,13:1014-1021(1974)；Pain et al.,J.Immunol.Meth.,40:219-230(1981)；和Nygren,J.Histochem.and Cytochem.,30:407-412(1982))。
可以使用本发明的结合剂通过本领域已知的任何合适方法来测量Dectin-2蛋白水平。此类方法包括，例如，免疫组织化学、免疫荧光、放射免疫测定(RIA)和FACS。可以使用任何合适的技术建立Dectin-2蛋白的正常或标准表达值，例如，通过在适合形成抗原抗体复合物的情况下，将包含或怀疑包含Dectin-2多肽的样品与Dectin-2特异性抗体结合。抗体直接或间接标记有可检测物质，以促进检测结合或未结合的抗体。合适的可检测物质包括各种酶、修复基团、荧光材料、发光材料和放射性材料(参见，例如，Zola,MonoclonalAntibodies:A Manual of Techniques,CRC Press,Inc.(1987))。然后将样品中表达的Dectin-2多肽的量与标准值比较。
试剂盒
可在试剂盒中提供结合剂，即预先确定数量的试剂包装组合，以及用于执行诊断测定的说明。如果用酶标记结合剂，试剂盒最好包括酶所需的底物和辅因子(例如，提供可检测生色团或荧光团的底物前体)。另外，试剂盒中还可包括其他添加剂，如稳定剂、缓冲液(例如堵塞缓冲剂或裂解缓冲剂)等。各种试剂的相对量可以改变，以提供试剂溶液中的浓度，其大大优化测定的灵敏度。试剂可作为干粉(通常为冻干的)提供，包括赋形剂，其在溶解时将提供具有适当浓度的试剂溶液。
本公开的非限制性方面的实例
本文所述发明的方面，包括实施方案，可以有利地单独或与一个或多个其他方面或实施方案结合使用。在不限制上述描述的情况下，下文提供了编号为(1)-(33)的本公开的某些非限制性方面。阅读本公开内容后，本领域技术人员将清楚地看到，每个单独编号的方面可以与前面或后面单独编号的任何方面一起使用或组合。这旨在为所有这些方面的组合提供支持，并且不限于以下明确提供的方面的组合：
(1)包含免疫球蛋白重链可变区多肽和免疫球蛋白轻链可变区多肽的Dectin-2结合剂，其中：
免疫球蛋白重链可变区多肽包含包括SEQ ID NOs:1-30中任一项的互补决定区1(HCDR1)、包括SEQ ID NOs:31-64中任一项的互补决定区2(HCDR2)，和包括SEQ ID NOs:65-103或323中任一项的互补决定区3(HCDR3)；或者
免疫球蛋白轻链可变区多肽包含包括SEQ ID NOs:104-125中任一项的互补决定区1(LCDR1)、包括SEQ ID NOs:126-148中任一项的互补决定区2(LCDR2)，和包括SEQ IDNOs:149-181中任一项的互补决定区3(LCDR3)。
(2)Dectin-2结合剂，其包含SEQ ID NOs:243-282或324中任一项的免疫球蛋白重链可变区，或至少其CDRs；以及SEQ ID NOs:283-322中任一项的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDRs。
(3)Dectin-2结合剂，其包含具有与SEQ ID NOs:243-282或324中任一项具有至少90％同一性的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变区多肽，和具有与SEQ ID NOs:284-322中任一项具有至少90％同一性的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变区多肽。
(4)方面1-3中任一项所述的Dectin-2结合剂，其包含表1的Dectin-2结合剂的重链和轻链免疫球蛋白多肽，或至少其CDRs。
(5)方面1-4中任一项所述的Dectin-2结合剂，其中所述结合剂是抗体、抗体缀合物，或其抗原结合片段。
(6)方面5所述的Dectin-2结合剂，其中所述结合剂是选自F(ab’)2、Fab’、Fab、Fv、scFv、dsFv、dAb和单链结合多肽的抗体片段。
(7)方面5所述的Dectin-2结合剂，其中所述结合剂是抗体。
(8)方面5-7中任一项所述的Dectin-2结合剂，其中所述抗体是IgG、IgM、IgA、IgD或IgE抗体。
(9)方面5-8中任一项所述的Dectin-2结合剂，其中所述抗体是IgG抗体。
(10)方面9所述的Dectin-2结合剂，其中所述IgG抗体包含导致与一种或多种Fc受体的结合受调节的Fc区中的一个或多个突变。
(11)方面7-10中任一项所述的Dectin-2结合剂，其中所述抗体表现出抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(ADCP)，或补体依赖性细胞毒性(CDC)。
(12)方面1-11中任一项所述的Dectin-2结合剂，其中所述结合剂是双特异性抗体、嵌合抗原受体、嵌合T细胞受体，或双特异性T细胞衔接器的一部分。
(13)编码方面1-12中任一项所述的Dectin-2结合剂的重链免疫球蛋白多肽的核酸。
(14)编码方面1-12中任一项所述的Dectin-2结合剂的轻链免疫球蛋白多肽的核酸。
(15)编码方面1-12中任一项所述的Dectin-2结合剂的重链免疫球蛋白多肽和轻链免疫球蛋白多肽的核酸。
(16)包含方面13-15中任一项所述的核酸序列的载体。
(17)包含任选地在载体中的方面13-15中任一项所述的核酸的分离的细胞。
(18)提供方面1-12中任一项所述的Dectin-2结合剂的方法，所述方法包括在细胞体外中表达编码其免疫球蛋白重链和轻链多肽的一种或多种核酸。
(19)包含任选地在载体中的方面1-12中任一项所述的Dectin-2结合剂或方面13-15中任一项所述的核酸，以及药学上可接受的载体的组合物。
(20)方面1-12中任一项所述的Dectin-2结合剂或包含其的缀合物，或权利要求19所述的组合物，用作治疗哺乳动物中响应于Dectin-2抑制或结合的疾病、病症或病况的药物的用途。
(21)权利要求20所述的Dectin-2结合剂或组合物，其中所述疾病、病症或病况是癌症。
(22)方面1-12中任一项所述的Dectin-2结合剂或权利要求19所述的组合物，用作增强哺乳动物中的免疫反应的药物的用途。
(23)根据权利要求22所述用途的Dectin-2结合剂，其中所述免疫反应是抗肿瘤免疫反应。
(24)用于治疗哺乳动物中响应于Dectin-2结合或抑制的疾病、病症或病况的方法，所述方法包括向哺乳动物给予方面1-12中任一项所述的Dectin-2结合剂或包含其的缀合物，或权利要求19所述的组合物。
(25)权利要求24所述的方法，其中所述疾病、病症或病况是癌症。
(26)表达方面1-12中任一项的Dectin-2结合剂的杂交瘤或细胞系。
(27)刺激抗原呈递细胞(APC)的方法，所述方法包括以足以增强APC中的Dectin-2信号传导的剂量和时间段使APC与方面1-12所述的Dectin-2结合剂接触，从而生成受刺激的APC。
(28)权利要求27所述的方法，其中所述APC是髓系细胞。
(29)权利要求28所述的方法，其中所述骨髓性细胞是单核细胞、巨噬细胞或树突状细胞。
(30)方面27-29所述的方法，其中相比未被Dectin-2结合剂接触的APC，所述受刺激的APC产生至少一种促炎性细胞因子和/或表现出增加的吞噬作用。
(31)权利要求30所述的方法，其中所述至少一种促炎性细胞因子选自TNFα、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-23p19、IFNγ、IL-12p40和IL-12p70。
(32)方面27-31中任一项所述的方法，包括使受刺激的APC与癌症抗原接触以产生抗原接触的APC。
(33)方面28-32中任一项所述的方法，其中所述癌症抗原存在于癌症细胞溶解产物中或是癌细胞的一部分。
实施例
根据制造商的说明书，使用RosetteSepTM人单核细胞富集混合物(STEMCELLTechnologies Inc.)以及没有CD16耗尽的EasySepTM人单核细胞富集试剂盒(STEMCELLTechnologies Inc.)，从获自斯坦福血液中心(Palo Alto,CA；室是来自白细胞分离的副产物)的LRS室分离人单核细胞。分离的人单核细胞用于以下实验。
实施例1
在第一项实验中，将分离的人单核细胞在补充了100ng/mL hGM-CSF(PeproTech,Inc.)的完全RPMI培养基(10％ FBS，P/S，谷氨酰胺)中培养。孵育两天后，用细胞刮刀收获处理过的单核细胞，并将其添加到TC处理过的96孔板(Corning Inc.,Corning,NY)中，该96孔板用图1中列出的一种抗体克隆预涂覆。本实验中使用的抗体涂覆的96孔板是通过在PBS中将所示抗体稀释至25μg/mL，并在4℃下孵育过夜，然后进行数次PBS洗涤来制备的。孵育18小时后，收集上清液，并根据制造商的说明(Invitrogen eBioscience Human TNFαELISAReady-SET-Go！)通过ELISA测量TNFα水平。第一项实验的结果如图1所示。如图1中可见，一些测试抗体触发了TNFα表达的显著增加。
测试的抗体对应于本文公开的结合剂1-40，如下所示：
表8
Figure BDA0003914338660000771
实施例2
在第二项实验中，将分离的人单核细胞在补充了200ng/mL hGM-CSF(PeproTech,Inc.)的完全RPMI培养基(10％ FBS，P/S，谷氨酰胺)中培养。孵育三天后，用细胞刮刀收获处理过的单核细胞，并将其添加到经TC处理的96孔板(Corning Inc.,Corning,NY)中，其中用图2所列的一种抗体克隆(以可溶性形式)以100μg/mL的浓度刺激单核细胞。孵育18小时后，收集上清液，并根据制造商的说明(Invitrogen eBioscience Human TNFαELISAReady-SET-Go！)通过ELISA测量TNFα水平。第一项实验的结果如图2所示。如图2中可见的，一些测试抗体触发了TNFα表达的显著增加。所测试的抗体对应于本文所公开的结合剂，如表8所示。
实施例3
在第三项实验中，将分离的人单核细胞在补充有人GM-CSF(PeproTech,Inc.)的完全RPMI培养基(10％ FBS，P/S，谷氨酰胺)中培养。在孵育6天后，收获巨噬细胞并将其添加到经TC处理的96孔板(Corning Inc.,Corning,NY)中，其中用每种所示抗体的剂量滴定法刺激巨噬细胞。孵育18小时后，收集上清液，并根据制造商的说明(InvitrogeneBioscience Human TNFαELISA Ready-SET-Go！)通过ELISA测量TNFα水平。如图3中可见，一些测试抗体触发了TNFα表达的显著增加。所测试的抗体为各种R3H-P1F05(对应于本文所公开的结合剂20，(即，分别包含VH和VL区SEQ ID NOs:261和302))，每种抗体对图3所示抗体的Fc区有或没有某些修饰，包括例如使用IgG2 Fc结构域代替IgG1 Fc结构域。
具体地，R3H-P1F05包含SEQ ID NOs:326和334，R3H-P1F05 hIgG1-G236A包含SEQID NOs 326和335，R3H-P1F05hIgG1-LALA包含SEQ ID NOs:326和336，R3H-P1F05 hIgG1-N297A包含SEQ ID NOs:326和337，并且R3H-P1F05 hIgG1-C219S包含SEQ ID NOs:326和338。
实施例4
在第四项实验中，将分离的人单核细胞在补充有人GM-CSF(PeproTech,Inc.)的完全RPMI培养基(10％ FBS，P/S，谷氨酰胺)中培养。在孵育5天后，收获巨噬细胞并将其添加到经TC处理的96孔板(Corning Inc.,Corning,NY)中，其中用各种所示抗体的剂量滴定法刺激巨噬细胞。孵育20小时后，收集上清液，并根据制造商的说明(InvitrogeneBioscience Human TNFαELISA Ready-SET-Go！)通过ELISA测量TNFα水平。如图4中可见，一些测试抗体触发了TNFα表达的显著增加。所测试的抗体是各种R3H-P1F05(对应于本文公开的结合剂20(VH和VL区分别为SEQ ID NOs:261和302))，或对应于本文公开的结合剂23a的抗体(即，分别包含VH和VL区SEQ ID NOs:265和305)，每种对抗体的Fc区有或没有某些修饰，如图4所示。
具体地，R3H-P1F05包含SEQ ID NOs:326和334，R3H-P1F05-E345R包含SEQ IDNOs:326和339，R3H-P1F05hIgG1-G236A包含SEQ ID NOs 326和335，结合剂23a hIgG1包含SEQ ID NOs:327和340，结合剂23a hIgG1-E345R包含SEQ ID NOs:327和341，并且结合剂23a hIgG1-G236A包含SEQ ID NOs:327和342。
实施例5
在第五项实验中，将分离的人单核细胞在补充有人M-CSF(PeproTech,Inc.)的完全RPMI培养基(10％ FBS，P/S，谷氨酰胺)中培养。孵育6天后，收获巨噬细胞并将其添加到经TC处理的96孔板(Corning Inc.,Corning,NY)中，其中用每种所示抗体的剂量滴定法刺激巨噬细胞。孵育20小时后，收集上清液，并根据制造商的说明(Invitrogen eBioscienceHuman TNFαELISA Ready-SET-Go！)通过ELISA测量TNFα水平。如图5A和图5B中可见，一些测试抗体触发了TNFα表达的显著增加。所测试的抗体为每种R3H-P1F05(图5A)(对应于本文所公开的结合剂20(即，分别包含VH和VL区SEQ ID NOs:261和302)或本文所公开的结合剂23a(图5B)(即，分别包含VH和VL区SEQ ID NOs:265和305)，如图5A和图5B所示，每种抗体对抗体的Fc区有或没有某些修饰，其中“nf”表示非岩藻糖基化的(即非岩藻糖修饰的)。
具体地，在图5A中，R3H-P1F05和R3H-P1F05-nf分别包含SEQ ID NOs:326和334，并且R3H-P1F05 hIgG1-G236A和R3H-P1F05hIgG1-G236A-nf分别包含SEQ ID NOs 326和335。在图5B中，结合剂23a hIgG1和结合剂23a hIgG1-nf分别包含SEQ ID NOs:327和340，并且结合剂23a hIgG1-G236A和结合剂23a hIgG1-G236A-nf分别包含SEQ ID NOs:327和342。
实施例6
在第六项实验中，将分离的人单核细胞在补充有人M-CSF(PeproTech,Inc.)的完全RPMI培养基(10％ FBS，P/S，谷氨酰胺)中培养。孵育5天后，收获巨噬细胞并将其添加到经TC处理的96孔板(Corning Inc.,Corning,NY)中，其中用各种指示抗体的剂量滴定法刺激巨噬细胞。孵育20小时后，收集上清液，并根据制造商的说明(Invitrogen eBioscienceHuman TNFαELISA Ready-SET-Go！)通过ELISA测量TNFα水平。如图6中可见，一些测试抗体触发了TNFα表达的显著增加。所测试的抗体分别是与本文所公开的结合剂23a对应的抗体(即，分别包含VH和VL区SEQ ID NOs:265和305)，或与本文所公开的结合剂23b对应的抗体(即，分别包含VH和VL区SEQ ID NOs:324和305)，如图6所示，每种对抗体的Fc区有或没有某些修饰，包括使用IgG2结构域代替IgG1结构域。
具体地，结合剂23a hIgG1包含SEQ ID NOs:327和340，结合剂23a hIgG1-G236A包含SEQ ID NOs:327和342，结合剂23b hIgG1包含SEQ ID NOs:327和345，结合剂23a hIgG2-C219S包含SEQ ID NOs:327和343，并且结合剂23a hIgG1-LALA包含SEQ ID NOs:327和344。
实施例7
在第七项实验中，将分离的人单核细胞在补充有人GM-CSF(PeproTech,Inc.)的完全RPMI培养基(10％ FBS，P/S，谷氨酰胺)中培养。在孵育3天后，收获巨噬细胞并将其添加到经TC处理的96孔板(Corning Inc.,Corning,NY)中，该板预先涂有所示抗体。本实验中使用的抗体涂覆的96孔板是通过在PBS中稀释所示抗体并在4℃下孵育过夜，然后进行几次PBS洗涤来制备的。孵育20小时后，收集上清液，并根据制造商的说明(InvitrogeneBioscience Human TNFαELISA Ready-SET-Go！)通过ELISA测量TNFα水平。如图7中可见，一些测试抗体触发了TNFα表达的显著增加。所测试的抗体为每种R3H-P1C02(对应于本文所公开的结合剂1(即，分别包含VH和VL区SEQ ID NOs:243和283))，其对抗体的Fc区有或没有某些修饰，如图7所示，其中“nf”表示非岩藻糖基化的(即，非岩藻糖修饰的)。
具体地，R3H-P1C02 hIgG1和R3H-P1C02 hIgG1nf中的每种包含SEQ ID NOs:325和328，R3H-P1C02 hIgG1-S267E包含SEQ ID NOs:325和329，R3H-P1C02 hIgG1-E345R包含SEQID NOs:325和330，R3H-P1C02 hIgG1-SEER包含SEQ ID NOs:325和331，R3H-P1C02 hIgG1-N297A包含SEQ ID NOs:325和332，并且R3H-P1C02 hIgG1-G236A和R3H-P1C02 hIgG1nf-G236A中的每种包含SEQ ID NOs:325和333。
本文中用于修改数值的术语“约(about)”和“大约(around)”表示围绕数值的接近范围。因此，如果“X”是该值，则“约X”或“大约X”表示从0.9X到1.1X的值，例如从0.95X到1.05X或从0.99X到1.01X。引用“约X”或“大约X”具体表示至少值X、0.95X、0.96X、0.97X、0.98X、0.99X、1.01X、1.02X、1.03X、1.04X和1.05X。因此，“约X”和“大约X”旨在教导并提供例如，“0.98X”的要求限制的书面描述支持。
本文引用的所有参考文献，包括出版物、专利申请和专利，在此通过引用并入本文中，其程度与每篇参考文献单独且具体地表示为通过引用并入本文中并在本文中完整阐述的程度相同。
除非本文另有指示或与上下文明确矛盾，否则在描述本发明的上下文中使用术语“一个(a)”和“一种(an)”以及“所述(the)”和“至少一个”以及类似的指示物(尤其是在以下权利要求的上下文中)应解释为涵盖单数和复数。术语“至少一个”后接一个或多个项目的列表(例如，“A和B中的至少一个”)的使用应解释为意指从所列项目(A或B)中选择的一个项目或两个或更多个所列项目的任何组合(A和B)，除非本文另有指示或上下文明确矛盾。除非另有说明，否则术语“包含(comprising)”、“具有(having)”、“包括(including)”和“含有(containing)”应解释为开放式术语(即，意指“包括但不限于”)。除非本文另有指示，否则本文中数值范围的引用仅旨在用作单独引用落入该范围内的每个单独数值的简写方法，并且每个单独的数值都被合并到本说明书中，如同在本文中单独引用一样。除非本文另有指示或在其他方面与上下文明确矛盾，否则本文所述的所有方法都可以按照任何合适的顺序执行。本文提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“诸如”)的使用仅旨在更好地说明本发明，并且除非另有要求，否则不会对本发明的范围造成限制。说明书中的任何语言都不应被解释为表示任何非要求保护的元素对本发明的实施至关重要。
本文描述了本发明的优选实施方案，包括发明人已知的用于实施本发明的最佳模式。阅读上述描述后，对于本领域的普通技术人员来说，那些优选实施方案的变化可能变得显而易见。发明人期望技术人员酌情采用此类变型，并且发明人希望本发明的实施方式与本文具体描述的不同。因此，本发明包括适用法律允许的对本发明所附权利要求中所述主题的所有修改和等效物。此外，本发明包含上述元件在其所有可能变型中的任何组合，除非本文另有指示或在其他方面与上下文明确矛盾。
序列表
<110> 博尔特生物治疗药物有限公司 (Bolt Biotherapeutics, Inc.)
<120> 抗DECTIN-2抗体
<130> 753797
<150> 63/018,952
<151> 2020-05-01
<160> 322
<170> PatentIn version 3.5
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Gly
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Gly
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Gly
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Gly
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Gly
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Gly
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Gly
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<223> 合成的
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Gly
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<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
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<223> 合成的
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Gly
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Gly
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<223> 合成的
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<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
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<223> 合成的
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<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
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Val
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<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
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<223> 合成的
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<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 70
Gly Arg Tyr Leu Glu Trp Val Leu Ser Ser Glu Asp Tyr Tyr Phe Gly
1 5 10 15
Met Asp Val
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<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
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Gly Arg Tyr Ser Arg Ser Trp Glu Arg Trp Tyr Phe Asp Leu
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<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 72
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<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
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<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 74
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<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
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<223> 合成的
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<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
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<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 77
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<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 78
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<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 79
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<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 80
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 81
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<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 82
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<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 83
Gly Arg Tyr Tyr Tyr Gly Ser Gly Ser Gln Tyr His Ala Phe Asp Ile
1 5 10 15
<210> 84
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 84
Gly Arg Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 85
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 85
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1 5 10
<210> 86
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 86
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 87
Gly Gly Gly Tyr Phe Asp Tyr
1 5
<210> 88
<211> 19
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 88
Gly Arg Tyr Gly Ser Ser Gly Trp Ser Pro Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Tyr
1 5 10 15
Met Asp Val
<210> 89
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 89
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1 5 10
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<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 90
Gly Thr Met Ala Arg Gly Ser
1 5
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 91
Ala Thr Asp Tyr Pro Gly Met Asp Val
1 5
<210> 92
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 92
Gly Arg Met His Tyr Asp Ser Ser Val His Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met
1 5 10 15
Asp Val
<210> 93
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 93
Val Ser Ile Val Gly Ala Thr Pro Asp Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
<210> 94
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 94
Val Ile Arg Gly Gly Lys Phe Asp Pro
1 5
<210> 95
<211> 16
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 95
Gly Leu Tyr Ala Ala Ala Gly Asp Gln Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
1 5 10 15
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<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
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Gly Ala Ala Phe Asp Tyr
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<223> 合成的
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<223> 合成的
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<223> 合成的
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<223> 合成的
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<223> 合成的
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<223> 合成的
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<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
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<223> 合成的
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<223> 合成的
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<223> 合成的
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<223> 合成的
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<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
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<223> 合成的
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<223> 合成的
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<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
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<223> 合成的
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<223> 合成的
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<223> 合成的
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<220>
<223> 合成的
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<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
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<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 170
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1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 171
Leu Gln His Asn Ser Phe Pro Pro Thr
1 5
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<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 172
Leu Gln Ala Ile Ser Phe Pro Phe Thr
1 5
<210> 173
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 173
Gln Gln Ala Tyr Ser Leu Pro Trp Thr
1 5
<210> 174
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 174
Gln Gln Ser Tyr Thr Thr Pro Tyr Thr
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 175
Gln Gln Tyr Tyr Thr Thr Pro Leu Thr
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<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 176
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<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 177
Gln Gln Ser Asn Ser Phe Pro Leu Thr
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<210> 178
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 178
Gln Gln Ser Tyr Gln Thr Pro Leu Thr
1 5
<210> 179
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 179
Gln Gln Tyr Tyr Ser Ser Pro Phe Thr
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<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 180
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<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 181
Gln Gln Thr Tyr Arg Thr Pro Leu Thr
1 5
<210> 182
<211> 30
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<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 182
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<210> 183
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 183
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr
20 25 30
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<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 184
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Leu Asn
20 25 30
<210> 185
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 185
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
<210> 186
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 186
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Leu Thr
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<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 187
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser
20 25 30
<210> 188
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 188
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Arg Trp Arg Ser Leu Gly Pro
1 5 10 15
Pro Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Thr Phe Ser
20 25 30
<210> 189
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 189
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr
20 25 30
<210> 190
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 190
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Ser
20 25 30
<210> 191
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 191
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser
20 25 30
<210> 192
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 192
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Glu Tyr Thr Phe Thr
20 25 30
<210> 193
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 193
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Thr Phe Thr
20 25 30
<210> 194
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 194
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Phe Pro Phe Ser
20 25 30
<210> 195
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 195
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr
20 25 30
<210> 196
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 196
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Gly Ser
20 25 30
<210> 197
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 197
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Thr Phe Ser
20 25 30
<210> 198
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 198
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Ser
20 25 30
<210> 199
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 199
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser
20 25 30
<210> 200
<211> 30
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 200
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser
20 25 30
<210> 201
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 201
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Gly
1 5 10
<210> 202
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 202
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Leu Gly
1 5 10
<210> 203
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 203
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ser
1 5 10
<210> 204
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 204
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala
1 5 10
<210> 205
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 205
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu Ser
1 5 10
<210> 206
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 206
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Gly
1 5 10
<210> 207
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 207
Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met Ala
1 5 10
<210> 208
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 208
Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu
1 5 10 15
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 209
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 209
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 210
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 210
Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr Met Glu
1 5 10 15
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg
20 25 30
<210> 211
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 211
Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu
1 5 10 15
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 212
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 212
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 213
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 213
Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu
1 5 10 15
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Gly
20 25 30
<210> 214
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 214
Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln
1 5 10 15
Asn Glu Gln Pro Gly Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg
20 25 30
<210> 215
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 215
Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr Met Glu
1 5 10 15
Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Thr Arg
20 25 30
<210> 216
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 216
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 217
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 217
Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 218
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 218
Trp Gly Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 219
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 219
Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 220
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 220
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 221
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 221
Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 222
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 222
Leu Gly Pro Gly Asn Pro Val Thr Val Ser Ser
1 5 10
<210> 223
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 223
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys
20
<210> 224
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 224
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Ile Asn Cys
20
<210> 225
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 225
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys
20
<210> 226
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 226
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Phe Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys
20
<210> 227
<211> 23
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 227
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys
20
<210> 228
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 228
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 229
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 229
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 230
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 230
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 231
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 231
Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 232
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 232
Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr
1 5 10 15
<210> 233
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 233
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 234
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 234
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ala Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 235
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 235
Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr
1 5 10 15
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 236
<211> 32
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 236
Gly Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
1 5 10 15
Leu Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys
20 25 30
<210> 237
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 237
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 238
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 238
Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
1 5 10
<210> 239
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 239
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 240
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 240
Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 241
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 241
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 242
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 242
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
1 5 10
<210> 243
<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 243
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Tyr Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Lys Ser Gly Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Thr Tyr Leu Arg Thr Gly Ser Ser Leu Ser Gly Tyr Tyr
100 105 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 244
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 244
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ser His Tyr Gly Asp Leu Asn Gly Gly Phe Asp Leu Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 245
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 245
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Gly Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Val Val Ala Ala Arg Tyr Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
Lys Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 246
<211> 126
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 246
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Ala Thr Asn Ser Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Ala Gly Tyr Ser Ser Ser Trp Asp Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Gly
100 105 110
Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 247
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 247
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile His Pro Asn Gly Gly Ser Thr Ser Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gln Ala Gly Thr Gly Gly His Gly Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 248
<211> 128
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 248
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Asp Ile Ser Gly Ser Gly Arg Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Tyr Leu Glu Trp Val Leu Ser Ser Glu Asp Tyr Tyr
100 105 110
Phe Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 249
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 249
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Ser Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Tyr Ser Arg Ser Trp Glu Arg Trp Tyr Phe Asp Leu
100 105 110
Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 250
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 250
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Gln
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gln Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Tyr Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 251
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Tyr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Leu Ser Pro Ser Gly Gly Gly Thr Ser Tyr Ala Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Ala Thr Tyr Tyr Asp Phe Trp Ser Gly Ser Leu Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 252
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Phe Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Met Asn Pro Asn Asn Gly Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
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<220>
<223> 合成的
<400> 253
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1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Leu Thr Thr Trp
20 25 30
Tyr Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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<220>
<223> 合成的
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1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
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Gly Trp Ile Ser Thr Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
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65 70 75 80
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<223> 合成的
<400> 255
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Arg Trp Arg Ser Leu Gly Pro
1 5 10 15
Pro Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Tyr Leu His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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65 70 75 80
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<220>
<223> 合成的
<400> 256
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Gln
20 25 30
Trp Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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65 70 75 80
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85 90 95
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<220>
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<400> 257
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<220>
<223> 合成的
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<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
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Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
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100 105 110
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<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 261
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ile Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Trp Ile Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asn Ser Gly Gly Thr Arg Tyr Ala Arg Asn Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Asp Ile Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
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<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 262
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Glu Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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Gly Trp Leu Asn Pro Asn Ser Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
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<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 263
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Asp Met Gln Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Ile Ile Asn Pro Ser Gly Ala Gly Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
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115 120
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<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 264
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Thr Phe Pro Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Arg Ile Lys Asp Tyr Ala Asp Ser Val
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65 70 75 80
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<211> 119
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<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 265
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
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65 70 75 80
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100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 266
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Gly Gly Lys Thr His Tyr Ala Asp Ser Val
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Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
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Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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100 105 110
Thr Val Ser Ser
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<220>
<223> 合成的
<400> 267
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1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Ser Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
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100 105 110
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<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 268
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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<211> 116
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 269
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1 5 10 15
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<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 270
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1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
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<210> 271
<211> 127
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 271
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
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20 25 30
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100 105 110
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115 120 125
<210> 272
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 272
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Gly Ser Ser Tyr
20 25 30
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Asp Val Trp Gly Lys Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 273
<211> 118
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 273
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asp Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
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100 105 110
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115
<210> 274
<211> 125
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 274
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
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50 55 60
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65 70 75 80
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100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 275
<211> 115
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 275
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Asp Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Val Ile Asn Pro Ser Gly Gly Gly Thr Thr Tyr Ala Lys Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Ala Arg Gly Ala Ala Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr
100 105 110
Val Ser Ser
115
<210> 276
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 276
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Asn Pro Asp Ser Gly Asp Thr Asn Phe Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
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Ala Arg Glu Tyr Gly Asp Tyr Gly Tyr Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
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Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
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1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Met Asn Pro Asn Ser Ala Asn Thr Gly Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Ile Tyr Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Gly Ser Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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1 5 10 15
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35 40 45
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<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 279
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Ser Asp Tyr
20 25 30
Gly Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
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1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr
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Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Ser Ser Tyr
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<223> 合成的
<400> 283
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<220>
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<223> 合成的
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<220>
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
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<220>
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<212> PRT
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<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 292
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<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 293
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1 5 10 15
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20 25 30
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65 70 75 80
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<220>
<223> 合成的
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<223> 合成的
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
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<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
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<223> 合成的
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<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 297
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<223> 合成的
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<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 299
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<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
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<223> 合成的
<400> 300
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<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 301
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<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 302
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
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<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 303
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1 5 10 15
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100 105
<210> 304
<211> 112
<212> PRT
<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 304
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
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<213> 人工序列 (Artificial Sequence)
<220>
<223> 合成的
<400> 305
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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65 70 75 80
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100 105

Claims (33)

1.Dectin-2结合剂，其包含免疫球蛋白重链可变区多肽和免疫球蛋白轻链可变区多肽，其中：
所述免疫球蛋白重链可变区多肽包含包括SEQ ID NOs:1-30中任一项的互补决定区1(HCDR1)、包括SEQ ID NOs:31-64中任一项的互补决定区2(HCDR2)，以及包括SEQ ID NOs:65-103或323中任一项的互补决定区3(HCDR3)；或者
所述免疫球蛋白轻链可变区多肽包含包括SEQ ID NOs:104-125中任一项的互补决定区1(LCDR1)、包括SEQ ID NOs:126-148中任一项的互补决定区2(LCDR2)，以及包括SEQ IDNOs:149-181中任一项的互补决定区3(LCDR3)。
2.Dectin-2结合剂，其包含SEQ ID NOs:243-282或324中任一项的免疫球蛋白重链可变区，或至少其CDR；以及SEQ ID NOs:283-322中任一项的免疫球蛋白轻链可变区或至少其CDR。
3.Dectin-2结合剂，其包含具有与SEQ ID NOs:243-282或324中任一项具有至少90％同一性的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变区多肽，以及具有与SEQ ID NOs:284-322中任一项具有至少90％同一性的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变区多肽。
4.如权利要求1-3中任一项所述的Dectin-2结合剂，其包含表1的Dectin-2结合剂的重链和轻链免疫球蛋白多肽，或至少其CDR。
5.如权利要求1-4中任一项所述的Dectin-2结合剂，其中所述结合剂是抗体、抗体缀合物或其抗原结合片段。
6.如权利要求5所述的Dectin-2结合剂，其中所述结合剂是选自F(ab’)2、Fab’、Fab、Fv、scFv、dsFv、dAb和单链结合多肽的抗体片段。
7.如权利要求5所述的Dectin-2结合剂，其中所述结合剂是抗体。
8.如权利要求5-7中任一项所述的Dectin-2结合剂，其中所述抗体是IgG、IgM、IgA、IgD或IgE抗体。
9.如权利要求5-8中任一项所述的Dectin-2结合剂，其中所述抗体是IgG抗体。
10.如权利要求9所述的Dectin-2结合剂，其中所述IgG抗体包含Fc区中的一个或多个突变，所述一个或多个突变导致与一种或多种Fc受体的结合被调节。
11.如权利要求7-10中任一项所述的Dectin-2结合剂，其中所述抗体表现出抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)、抗体依赖性细胞介导的吞噬作用(ADCP)或补体依赖性细胞毒性(CDC)。
12.如权利要求1-11中任一项所述的Dectin-2结合剂，其中所述结合剂是多特异性或双特异性抗体、嵌合抗原受体、嵌合T细胞受体、双特异性T细胞衔接器、多价抗体、双体、三体、四体、六体、双scFV片段、Fab二聚物或Fab三聚物或以上的一部分。
13.核酸，其编码权利要求1-12中任一项所述的Dectin-2结合剂的重链免疫球蛋白多肽。
14.核酸，其编码权利要求1-12中任一项所述的Dectin-2结合剂的轻链免疫球蛋白多肽。
15.核酸，其编码权利要求1-12中任一项所述的Dectin-2结合剂的重链免疫球蛋白多肽和轻链免疫球蛋白多肽。
16.载体，其包含权利要求13-15中任一项所述的核酸序列。
17.分离的细胞，其包含权利要求13-15中任一项所述的核酸，任选地，在载体中的权利要求13-15中任一项所述的核酸。
18.提供权利要求1-12中任一项所述的Dectin-2结合剂的方法，所述方法包括在细胞中体外表达编码其免疫球蛋白重链和轻链多肽的一种或多种核酸。
19.组合物，其包含权利要求1-12中任一项所述的Dectin-2结合剂或权利要求13-15中任一项所述的核酸以及药学上可接受的载体，任选地，所述核酸在载体中。
20.权利要求1-12中任一项所述的Dectin-2结合剂或包含权利要求1-12中任一项所述的Dectin-2结合剂的缀合物、或权利要求19所述的组合物，其作为用于治疗哺乳动物中响应于Dectin-2抑制或结合的疾病、病症或病况的药物的用途。
21.如权利要求20所述的Dectin-2结合剂或组合物，其中所述疾病、病症或病况是癌症。
22.如权利要求1-12中任一项所述的Dectin-2结合剂或权利要求19所述的组合物，其作为用于增强哺乳动物中的免疫反应的药物的用途。
23.如权利要求22所述用途的Dectin-2结合剂，其中所述免疫反应是抗肿瘤免疫反应。
24.治疗哺乳动物中响应于Dectin-2结合或抑制的疾病、病症或病况的方法，所述方法包括向所述哺乳动物给予权利要求1-12中任一项所述的Dectin-2结合剂或包含权利要求1-12中任一项所述的Dectin-2结合剂的缀合物、或权利要求19所述的组合物。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述疾病、病症或病况是癌症。
26.杂交瘤或细胞系，其表达权利要求1-12中任一项所述的Dectin-2结合剂。
27.刺激抗原呈递细胞(APC)的方法，所述方法包括以足以增强所述APC中的Dectin-2信号传导的剂量和时间周期使APC与权利要求1-12所述的Dectin-2结合剂接触，从而生成受刺激的APC。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述APC是髓系细胞。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述髓系细胞是单核细胞、巨噬细胞或树突状细胞。
30.如权利要求27-29所述的方法，其中所述受刺激的APC产生至少一种促炎性细胞因子和/或相比未被Dectin-2结合剂接触的APC表现出增加的吞噬作用。
31.如权利要求30所述的方法，其中所述至少一种促炎性细胞因子选自：TNFα、IL-1β、IL-2、IL-6、IL-23p19、IFNγ、IL-12p40和IL-12p70。
32.如权利要求27-31中任一项所述的方法，其包括使所述受刺激的APC与癌症抗原接触以产生抗原接触的APC。
33.如权利要求28-32中任一项所述的方法，其中所述癌症抗原存在于癌症细胞溶解产物中或是癌症细胞的一部分。
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