CN115448877A - 稠环并吡啶酮类衍生物及其应用 - Google Patents
稠环并吡啶酮类衍生物及其应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN115448877A CN115448877A CN202210642700.5A CN202210642700A CN115448877A CN 115448877 A CN115448877 A CN 115448877A CN 202210642700 A CN202210642700 A CN 202210642700A CN 115448877 A CN115448877 A CN 115448877A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- radical
- halo
- alkyl
- cycloalkyl
- alkoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical class OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 267
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims abstract description 36
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 claims abstract description 8
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 7
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- -1 C 2-6 Alkenyl radical Chemical class 0.000 claims description 591
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 223
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 141
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 133
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 133
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 113
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 108
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 102
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 69
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 69
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 61
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 47
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 42
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 42
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 35
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 35
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 claims description 29
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000000020 sulfo group Chemical group O=S(=O)([*])O[H] 0.000 claims description 24
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 15
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 11
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 7
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 6
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 claims 1
- 235000020303 café frappé Nutrition 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 6
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 abstract description 5
- 208000007590 Disorders of Excessive Somnolence Diseases 0.000 abstract description 4
- 238000007710 freezing Methods 0.000 abstract description 4
- 230000008014 freezing Effects 0.000 abstract description 4
- 206010020765 hypersomnia Diseases 0.000 abstract description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 abstract description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 268
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 147
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 109
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 108
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 107
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 107
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 102
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 60
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 52
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 51
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 47
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 47
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Natural products CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 41
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 31
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 30
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 30
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 30
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Natural products OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 21
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Natural products CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 20
- PCUCPIYZEFJXTR-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-[4-(3-chloropropoxy)phenyl]ethanone Chemical compound ClCCCOC1=CC=C(C(=O)CBr)C=C1 PCUCPIYZEFJXTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 102000004384 Histamine H3 receptors Human genes 0.000 description 18
- 108090000981 Histamine H3 receptors Proteins 0.000 description 18
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 17
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 17
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 15
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 14
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 13
- 101001047090 Homo sapiens Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Proteins 0.000 description 12
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 12
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 9
- 102100022807 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 2 Human genes 0.000 description 9
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 9
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 9
- TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 4'-hydroxyacetophenone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 TXFPEBPIARQUIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 8
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 8
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- FHVFMMVAAUIJQE-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-phenylmethoxybenzoic acid Chemical compound C1=C(C(O)=O)C(N)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 FHVFMMVAAUIJQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 6
- PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N quinolin-4-ol Chemical compound C1=CC=C2C(O)=CC=NC2=C1 PMZDQRJGMBOQBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- IFXKXCLVKQVVDI-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(Cl)C=C1C(O)=O IFXKXCLVKQVVDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HYJPNUZJSIEYGD-UHFFFAOYSA-N 6-amino-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-7-carboxylic acid Chemical compound O1CCOC2=C1C=C(N)C(C(O)=O)=C2 HYJPNUZJSIEYGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 5
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N pregabalin Chemical compound CC(C)C[C@H](CN)CC(O)=O AYXYPKUFHZROOJ-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 5
- 229960001233 pregabalin Drugs 0.000 description 5
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- UMKSAURFQFUULT-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-5-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC=C(N)C(C(O)=O)=C1 UMKSAURFQFUULT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RUCHWTKMOWXHLU-UHFFFAOYSA-M 5-nitroanthranilate Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C([O-])=O RUCHWTKMOWXHLU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- QNBUNUXODYFTKH-UHFFFAOYSA-N C1=CSC(C1N)C(=O)O Chemical compound C1=CSC(C1N)C(=O)O QNBUNUXODYFTKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 4
- 229960002248 meradimate Drugs 0.000 description 4
- SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N n-propyl chloride Chemical compound CCCCl SNMVRZFUUCLYTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- TWXRNDDXEMLLSC-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-yl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)OC1CCNCC1 TWXRNDDXEMLLSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 4
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- MKYMYZJJFMPDOA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-phenylmethoxyphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 MKYMYZJJFMPDOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OVMRRCXDBKEQIU-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpiperidin-2-yl)ethanol Chemical compound CN1CCCCC1CCO OVMRRCXDBKEQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KTHTXLUIEAIGCD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,5-dichlorobenzoic acid Chemical compound NC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1C(O)=O KTHTXLUIEAIGCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HJVAVGOPTDJYOJ-UHFFFAOYSA-M 2-amino-4,5-dimethoxybenzoate Chemical compound COC1=CC(N)=C(C([O-])=O)C=C1OC HJVAVGOPTDJYOJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- IAPCKPXQFYWNDN-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4-phenylmethoxyphenyl)ethanone Chemical compound C1=CC(C(=O)CBr)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 IAPCKPXQFYWNDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQCQVNHLNXCSPY-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)OCCCCl)C=C1 NQCQVNHLNXCSPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FVSJBIVLSOXEDU-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylcyclohexan-1-ol Chemical compound C1CC(O)CCC1N1CCCC1 FVSJBIVLSOXEDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 3
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- FKTBACJACPPNNZ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-acetamido-5-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(O)=CC=C1NC(C)=O FKTBACJACPPNNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UOZBJUJYWPIQTK-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-phenylmethoxybenzoate Chemical compound C1=C(N)C(C(=O)OC)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 UOZBJUJYWPIQTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 3
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 3
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 3
- 230000003957 neurotransmitter release Effects 0.000 description 3
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 3
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 3
- 235000019615 sensations Nutrition 0.000 description 3
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 3
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 210000001170 unmyelinated nerve fiber Anatomy 0.000 description 3
- ALTICNLJGXVIKF-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2-methylpropyl) 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound ClCC(COS(=O)(=O)C1=CC=C(C=C1)C)C ALTICNLJGXVIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQAYBWFOJLQHBF-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(3-chloropropoxy)phenyl]ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(OCCCCl)C=C1 BQAYBWFOJLQHBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 1-fluoro-2,4-dinitrobenzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(F)C([N+]([O-])=O)=C1 LOTKRQAVGJMPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYNQTSZBTIOFKH-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-5-hydroxybenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1C(O)=O HYNQTSZBTIOFKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJVAVGOPTDJYOJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,5-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(N)=C(C(O)=O)C=C1OC HJVAVGOPTDJYOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000012440 Acetylcholinesterase Human genes 0.000 description 2
- 108010022752 Acetylcholinesterase Proteins 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007527 Autoreceptors Human genes 0.000 description 2
- 108010071131 Autoreceptors Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Natural products CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N Gabapentin Chemical compound OC(=O)CC1(CN)CCCCC1 UGJMXCAKCUNAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- 229940022698 acetylcholinesterase Drugs 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- DFYRUELUNQRZTB-UHFFFAOYSA-N apocynin Chemical compound COC1=CC(C(C)=O)=CC=C1O DFYRUELUNQRZTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 2
- LBJNMUFDOHXDFG-UHFFFAOYSA-N copper;hydrate Chemical compound O.[Cu].[Cu] LBJNMUFDOHXDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N cyclobutanone Chemical compound O=C1CCC1 SHQSVMDWKBRBGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 2
- ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N donepezil Chemical compound O=C1C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC1CC(CC1)CCN1CC1=CC=CC=C1 ADEBPBSSDYVVLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N galanthamine Chemical compound O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CC[C@]23[C@@H]1C[C@@H](O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-JDFRZJQESA-N 0.000 description 2
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003382 histamine H3 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- SOXAGEOHPCXXIO-DVOMOZLQSA-N menthyl anthranilate Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1OC(=O)C1=CC=CC=C1N SOXAGEOHPCXXIO-DVOMOZLQSA-N 0.000 description 2
- DWBKSTKVIIRFHL-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-hydroxybenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC(O)=CC=C1N DWBKSTKVIIRFHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 102000051367 mu Opioid Receptors Human genes 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 2
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LTVQOFUGXMVESU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-(2-hydroxyethyl)piperidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCCCC1CCO LTVQOFUGXMVESU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 210000001103 thalamus Anatomy 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 108020001612 μ-opioid receptors Proteins 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- RGHPCLZJAFCTIK-RXMQYKEDSA-N (R)-2-methylpyrrolidine Chemical compound C[C@@H]1CCCN1 RGHPCLZJAFCTIK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- GSWTXZXGONEVJC-UHFFFAOYSA-N 1-(3-fluoro-4-hydroxyphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C(F)=C1 GSWTXZXGONEVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJRAJHOOMLHHQN-UHFFFAOYSA-N 1-(4-hydroxy-3-iodophenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(O)C(I)=C1 SJRAJHOOMLHHQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFRBKEVUUCQYOW-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[(3-cyclobutyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-yl)oxy]pyridin-3-yl]pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1C(C=N1)=CC=C1OC1=CC=C(CCN(CC2)C3CCC3)C2=C1 YFRBKEVUUCQYOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIKXDLXGQGZVFN-UHFFFAOYSA-N 1-but-3-yn-2-ylpiperidine Chemical compound C#CC(C)N1CCCCC1 LIKXDLXGQGZVFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KORIJXKQGMTQTO-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrrol-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CN1 KORIJXKQGMTQTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GNIRITULTPTAQW-KNQAVFIVSA-N 2-[4-[4-[(3ar,6ar)-5-methyl-2,3,3a,4,6,6a-hexahydropyrrolo[2,3-c]pyrrol-1-yl]phenyl]phenyl]pyridazin-3-one Chemical compound C([C@@H]1CN(C[C@@H]11)C)CN1C(C=C1)=CC=C1C(C=C1)=CC=C1N1N=CC=CC1=O GNIRITULTPTAQW-KNQAVFIVSA-N 0.000 description 1
- OACFQDBLYWKDMK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3,5-dimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(OC)=C(N)C(C(O)=O)=C1 OACFQDBLYWKDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPIVDNYJNOPGBE-UHFFFAOYSA-N 2-aminonicotinic acid Chemical compound NC1=NC=CC=C1C(O)=O KPIVDNYJNOPGBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDDZBLNULGDPGA-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-[4-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)phenyl]-5-(trifluoromethyl)quinazolin-4-one Chemical compound CC1=NC2=CC=CC(C(F)(F)F)=C2C(=O)N1C(C=C1)=CC=C1OCCCN1CCCC1 DDDZBLNULGDPGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003229 2-methylhexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PTHDBHDZSMGHKF-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-2-ylethanol Chemical compound OCCC1CCCCN1 PTHDBHDZSMGHKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQULNQFAEYXUJJ-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-2-methylpropan-1-ol Chemical compound OCC(C)CCl NQULNQFAEYXUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 3-chloropropan-1-ol Chemical compound OCCCCl LAMUXTNQCICZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 4-aminocyclohexan-1-ol Chemical compound NC1CCC(O)CC1 IMLXLGZJLAOKJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUCHWTKMOWXHLU-UHFFFAOYSA-N 5-nitroanthranilic acid Chemical compound NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1C(O)=O RUCHWTKMOWXHLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 1
- 238000011746 C57BL/6J (JAX™ mouse strain) Methods 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000034573 Channels Human genes 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012434 Dermatitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 208000007163 Dermatomycoses Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 1
- 206010013886 Dysaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010014405 Electrocution Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229940115480 Histamine H3 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229940122236 Histamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020850 Hyperthyroidism Diseases 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127523 NMDA Receptor Antagonists Drugs 0.000 description 1
- 229940099433 NMDA receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010028836 Neck pain Diseases 0.000 description 1
- 206010029174 Nerve compression Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N Oxycodone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(OC)C2=C5[C@@]13CCN4C BRUQQQPBMZOVGD-XFKAJCMBSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N Rivastigmine Chemical compound CCN(C)C(=O)OC1=CC=CC([C@H](C)N(C)C)=C1 XSVMFMHYUFZWBK-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N Triiodomethane Natural products IC(I)I OKJPEAGHQZHRQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 206010052568 Urticaria chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010048222 Xerosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 208000017733 acquired polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000001139 anti-pruritic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003908 antipruritic agent Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 210000001142 back Anatomy 0.000 description 1
- 125000006580 bicyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 1
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 description 1
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 208000022831 chronic renal failure syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000024376 chronic urticaria Diseases 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N cisapride Chemical compound C([C@@H]([C@@H](CC1)NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)OC)N1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-IRLDBZIGSA-N 0.000 description 1
- 229960005132 cisapride Drugs 0.000 description 1
- DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N cisapride Natural products C1CC(NC(=O)C=2C(=CC(N)=C(Cl)C=2)OC)C(OC)CN1CCCOC1=CC=C(F)C=C1 DCSUBABJRXZOMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCAIEVHKDLMIFL-UHFFFAOYSA-N clobenpropit Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CNC(=N)SCCCC1=CNC=N1 UCAIEVHKDLMIFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002951 depilatory effect Effects 0.000 description 1
- 201000003929 dermatomycosis Diseases 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229960003530 donepezil Drugs 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000012362 drug development process Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 208000028208 end stage renal disease Diseases 0.000 description 1
- 201000000523 end stage renal failure Diseases 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000019264 food flavour enhancer Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 108091008708 free nerve endings Proteins 0.000 description 1
- 238000002194 freeze distillation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002870 gabapentin Drugs 0.000 description 1
- 229960003980 galantamine Drugs 0.000 description 1
- ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N galanthamine hydrochloride Natural products O1C(=C23)C(OC)=CC=C2CN(C)CCC23C1CC(O)C=C2 ASUTZQLVASHGKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000014617 hemorrhoid Diseases 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 239000003395 histamine H3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000006951 hyperphosphorylation Effects 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUKROCVZGZNGSI-CQSZACIVSA-N irdabisant Chemical compound C[C@@H]1CCCN1CCCOC1=CC=C(C2=NNC(=O)C=C2)C=C1 XUKROCVZGZNGSI-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N isopropyl alcohol Natural products CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- NMGNTUSTMIVJOX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-acetamido-5-phenylmethoxybenzoate Chemical compound C1=C(NC(C)=O)C(C(=O)OC)=CC(OCC=2C=CC=CC=2)=C1 NMGNTUSTMIVJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000004065 mitochondrial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000006578 monocyclic heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003703 n methyl dextro aspartic acid receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N naltrexone Chemical compound N1([C@@H]2CC3=CC=C(C=4O[C@@H]5[C@](C3=4)([C@]2(CCC5=O)O)CC1)O)CC1CC1 DQCKKXVULJGBQN-XFWGSAIBSA-N 0.000 description 1
- 229960003086 naltrexone Drugs 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000003631 narcolepsy Diseases 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004007 neuromodulation Effects 0.000 description 1
- LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L nickel chloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Cl-].[Cl-].[Ni+2] LAIZPRYFQUWUBN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 1
- 210000000956 olfactory bulb Anatomy 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940124636 opioid drug Drugs 0.000 description 1
- 231100000822 oral exposure Toxicity 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 229960002085 oxycodone Drugs 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 238000012402 patch clamp technique Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000004115 pentoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- LQRJAEQXMSMEDP-XCHBZYMASA-N peptide a Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCCCC[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(\NC(=O)[C@@H](CCCCN)NC(=O)CNC(C)=O)=C/C=1C=CC=CC=1)C(N)=O)C(=O)C(\NC(=O)[C@@H](CCCCN)NC(=O)CNC(C)=O)=C\C1=CC=CC=C1 LQRJAEQXMSMEDP-XCHBZYMASA-N 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000000649 photocoagulation Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N piperidin-4-ol Chemical compound OC1CCNCC1 HDOWRFHMPULYOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNACHAUCXXVJSP-UHFFFAOYSA-N pitolisant Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1CCCOCCCN1CCCCC1 NNACHAUCXXVJSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003651 pitolisant Drugs 0.000 description 1
- 208000037244 polycythemia vera Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O pyridinium Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 239000002469 receptor inverse agonist Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 229960004136 rivastigmine Drugs 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004092 somatosensory cortex Anatomy 0.000 description 1
- 210000003009 spinothalamic tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004281 subthalamic nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036967 uncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000012043 vestibular reflex Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Immunology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Psychology (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种稠环并吡啶酮类衍生物及其应用,具体涉及该类化合物的游离碱、同分异构体及药学上可接受的盐型等结构形式;该类化合物还可作为H3信号通路抑制剂应用于治疗介导H3信号通路异常表达相关的疾病,包括但不限于阿尔茨海默症、帕金森症、渐冻症、嗜睡症、神经病理性疼痛、关节炎、肿瘤等。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,涉及一种稠环并吡啶酮类衍生物,具体涉及该类化合物的游离碱、同分异构体及药学上可接受的盐型等结构形式;该类化合物还可作为H3信号通路抑制剂应用于治疗介导H3信号通路异常表达相关的疾病,包括但不限于阿尔茨海默症、帕金森症、渐冻症、嗜睡症、神经病理性疼痛、关节炎、肿瘤、瘙痒等。
背景技术
组胺H3受体存在于大脑皮层、纹状体、海马、嗅球、终纹底核、丘脑、低位脑干脊核、小脑等部位,组胺H3受体是神经元突触的自身受体,兴奋该受体便抑制组胺或其它神经递质释放,拮抗该受体则促进神经递质释放。
组胺H3受体是有相对神经元特异性的,抑制包括组胺的一些单胺的释放。组胺H3受体是一种突触前自受体和异受体,位于中枢和外周神经系统。组胺H3受体调节组胺和其他神经递质,例如血清素和乙酰胆碱的释放,这些是组胺H3受体介导的应答的实例。H3受体是组成型活性的,这意味着在没有外源组胺的情况下受体也被增强性激活。在抑制性受体如H3受体的情形中,这种内在活性导致神经递质释放的增强抑制。相反,组胺H3受体激动剂引起组胺生物合成的抑制和组胺与其他神经递质例如血清素和乙酰胆碱释放的抑制。这些发现提示,组胺H3受体激动剂、反激动剂和拮抗剂可能是神经元活动和其他可以表达这种受体的细胞的活动的重要介质。组胺H3受体的反激动作用或选择性拮抗作用升高组胺和其他单胺的脑中水平,抑制诸如食物消耗等活动,同时最小化非特异性外周后果。借助这种机理,它们诱导长期失眠,提高认知功能,减少食物摄取,和正常化前庭反射。因此,组胺H3受体可用于治疗阿尔茨海默症(AD)、帕金森症(PD)、渐冻症(ALS)、嗜睡症、认知缺陷、癫痫、瘙痒等疾病。
其中,阿尔茨海默症(AD)已经发现百年以上,发病人数呈逐年上升趋势,研究表明β-淀粉样蛋白肽(β-amyloid,Aβ)聚集、τ蛋白过度磷酸化、线粒体功能失调、氧化应激、神经递质系统功能缺失等众多因素都有可能与其发病机制有关,且不同的分子机制之间又相互关联、相互影响。淀粉样蛋白肽Aβ聚集后沉积在大脑边缘和大脑皮层形成的老年斑块(senile plaques,SP)是AD最典型的病理特征之一。而且,Aβ在聚集过程中形成的寡聚体、原纤维和纤维可对神经细胞产生毒性,甚至导致神经细胞凋亡。因此,Αβ聚集被普遍认为是AD的内在病因,抑制Aβ聚集的药物已成为当前AD药物开发的重要方向。
目前,临床上用于AD的一线治疗药物主要有:1)乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制剂多奈哌齐、利伐司替明、加兰他敏;2)非竞争性NMDA受体拮抗剂美金刚,它们均作用于认知相关的神经递质系统,虽能缓解早期病人的认知障碍,但不能从根本上改善疾病状态或终止疾病进程。
近年来,也有多个组胺H3受体拮抗剂(ABT-288,AZD5213,CEP-26401,GSK239512和MK0249)进入临床研究,用于阿尔茨海默症、帕金森症等神经退行性疾病的治疗;但大多在临床阶段宣告失败,目前上市获批的H3受体药物只有替洛利生(Pitolisant),用于治疗、嗜睡症。
神经病理性疼痛(neuropathic pain)又叫神经源性疼痛、神经性疼痛、神经病性疼痛,是一种周围和(或)中枢神经系统、原发和(或)继发性损害、功能障碍或短暂性紊乱(transitory perturbation)引起的疼痛。它属于一种慢性疼痛,以痛觉过敏、异常疼痛、感觉异常和自发性疼痛等为主要表现。
神经病理性疼痛的病因及临床表现为自身免疫性疾病(如多发性硬化)、代谢性疾病(如糖尿病性神经病变)、感染(如带状疱疹后神经痛)、血管病(如脑卒中)、神经受压、神经创伤和癌症等,均可导致神经病理性疼痛,主要表现为自发性疼痛、痛觉过敏及痛觉超敏等。自发性疼痛常被描述为持续的灼热感,但也可分为间断的刺痛、撕裂样痛、触电样疼痛或表现为感觉迟钝、感觉异常。痛觉过敏表现为对外界轻微伤害性刺激有不同程度的高敏感性。痛觉超敏则表现为非伤害刺激(生理刺激)引起的伤害性反应。
目前治疗神经病理性疼痛的主要方法包括:药物治疗、神经调控(脊髓电刺激、经皮电刺激、穴位电刺激等)、神经阻滞、神经脉冲射频、神经毁损(热凝射频、化学药物毁损、伽马刀等)。对绝大多数患者而言,药物治疗仍是最基础且最常用的方法,常用的药物有三环类抗抑郁药阿米替林,抗惊厥药加巴喷丁、普瑞巴林和卡马西平,阿片类药物吗啡和羟考酮,非甾体抗炎镇痛药物和NMDA受体拮抗剂类氯胺酮和美沙芬等,这些药物不是药疗不确切,就是不良反应较大,至今尚未有能够有效逆转神经病理性疼痛症状及功能的药物,因此希望有合理的药物治疗能够有效控制疼痛症状、减轻患者痛苦并提高生活质量。对神经病理性疼痛药物治疗的研究已成为医学界的前沿课题,具有重要的医学和社会价值。
申请人在早期的研究中发现(WO 2021072642),特定结构的H3受体抑制剂,具有预防或治疗神经病理性疼痛的作用,开发潜力巨大。
瘙痒是由多种原因引起的伴有搔抓欲望的不愉快主观感觉,是人与动物的本能行为。这是一种在多种状况和疾病中常见的令人痛苦的症状。通常发生在外周疾病如变态反应性结膜炎、过敏性鼻炎、痔疮、过敏性皮肤炎、过敏性皮炎、急慢性荨麻疹(荨麻疹)、真菌性皮肤病和牛皮癣、过敏和非过敏源。瘙痒也是许多系统性疾病,如何杰金氏病、慢性肾功能衰竭、真性红细胞增多、甲状腺功能亢进、恶性肿瘤、感染、慢性淤胆性肝病、晚期肾病和胆汁淤积的主要特征。另外,高龄所致的瘙痒无明显的病因,除了可能因干燥病所致外,发生在一半以上的70岁人群。在所有的病例中严重的慢性全身性瘙痒能够致残。化学的、电的、机械的和热刺激会引发瘙痒。目前为止还没有确定作为瘙痒感觉的特异性受体的形态结构,但是假定瘙痒感受器连接在靠近表皮交界处的C-纤维的游离神经末梢上。在细的、无髓鞘的、缓慢传导的C-纤维上建立搏动,通过后角进入脊髓,然后在侧脊髓丘脑束上升,经过丘脑,最终到达中央后的躯体感觉皮质。
瘙痒和疼痛是相关的现象,早前认为瘙痒等同于亚阙值疼痛,即随着C-纤维活性的增强,感知到的感觉从瘙痒变为疼痛。尽管瘙痒一度被认为是亚阙值疼痛(强度理论),但是现在有证据表明感觉神经元系统调节分为两种形式。首先,疼痛和瘙痒是可分离的。疼痛和瘙痒引起不同的运动反应,即痒就搔抓,疼就停抓。其次,根据临床观察,全身施与阿片类药物在对这两种感觉模态有两种影响,μ-阿片受体激动剂减轻疼痛但是引起瘙痒。此外,对抗中枢μ-阿片受体,例如使用纳洛酮或纳曲酮,能够抑制瘙痒的同时降低痛阙。
因皮肤炎症引起的瘙痒被认为是至少部分通过激发皮肤肥大细胞介导的,即释放引起瘙痒的介质激活外周末梢神经上的受体并最终传递痒的信号。在肥大细胞释放的物质中,组胺是尤其强力的致痒物。当组胺被注射到人或动物的皮肤时,能够引起的强烈的痒的感觉。因此,组胺受体拈抗剂被开发以治疗瘙痒。有几种局部或全身性药剂在选定的临床环境中能够抑制发痒。不幸的是,并不存在普遍有效的止痒药。因此,迫切祈要新的方法来治疗煜痒。
因此,如何提供一种结构新颖的H3受体化合物,用于治疗介导H3信号通路异常表达相关的疾病,包括但不限于阿尔茨海默症、帕金森症、渐冻症、嗜睡症、神经病理性疼痛、关节炎、肿瘤、瘙痒等疾病,是本领域技术人员尚未攻克的技术难题。
发明内容
本发明旨在提供一种结构新颖的H3受体化合物,用于治疗介导H3信号通路异常表达相关的疾病。
为解决上述技术问题,本发明采取了以下技术方案:
一种稠环并吡啶酮类衍生物,为式Ⅰ所示的化合物、其同分异构体和药学上可接受的盐:
其中:
环A选自5-10元取代或未取代的芳香环或芳香杂环,且环A与吡啶酮并接,环A上的取代基选自如下基团中的一种或几种:卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基、酰基、磺基、芳基、杂环基;
R1、R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-(CH2)nOR8、-(CH2)nCOR8、-(CH2)nNHR8或-(CH2)nNHCOR8;
R3选自5-10元取代或未取代的饱和碳环或杂环,所述的杂环含有N、O、S杂原子中的至少一个;所述的饱和碳环或杂环上的取代基选自下基团中的一种或几种:卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、酰基、磺基、芳基、杂环基;
R4选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C3-6环烷基、-(CH2)nOR17、-(CH2)nCOR17、-(CH2)nNHR17或-(CH2)nNHCOR17;
R3、R4各自被母核苯环取代,或,R3、R4相互连接形成5-8元饱和或非饱和的碳环或杂环,与母核苯环构成并环;
R5、R6、R7各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、氨基中的一种或几种;
R8选自氢、C1-6烷基或羟基;
n选自0、1、2、3、4、5或6;
杂环基为含有一个或多个N、O、S杂原子的3-12元杂环。
优选的,为式Ⅱ所示的化合物、其同分异构体和药学上可接受的盐:
其中:
R1、R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-(CH2)nOR8、-(CH2)nCOR8、-(CH2)nNHR8或-(CH2)nNHCOR8;
W选自单键、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C3-6环烷基、-(CH2)nOR15、-(CH2)nCOR15、-(CH2)nNHR15或-(CH2)nNHCOR15;
R13、R14各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-(CH2)nOR16、-(CH2)nCOR16、-(CH2)nNHR16或-(CH2)nNHCOR16;
R4选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C3-6环烷基、-(CH2)nOR17、-(CH2)nCOR17、-(CH2)nNHR17或-(CH2)nNHCOR17;
R5、R6、R7各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、氨基中的一种或几种;
R8、R15、R16、R17选自氢、C1-6烷基或羟基;
R9、R10、R11、R12各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基、酰基、磺基、芳基、杂环基中的一种或几种;
或R9、R10、R11、R12中相邻的两个取代基相互连接形成饱和或非饱和的碳环或杂环,并与母核稠环并吡啶酮构成并环;
Z1、Z2各自独立地选自C、N原子中的一种;
n选自0、1、2、3、4、5或6;
所述的杂环基为含有一个或多个N、O、S杂原子的3-12元杂环。
优选的,为式Ⅲ所示的化合物、其同分异构体和药学上可接受的盐:
其中:
R1、R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-(CH2)nOR8、-(CH2)nCOR8、-(CH2)nNHR8或-(CH2)nNHCOR8;
W选自单键、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C3-6环烷基、-(CH2)nOR15、-(CH2)nCOR15、-(CH2)nNHR15或-(CH2)nNHCOR15;
R13、R14各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-(CH2)nOR16、-(CH2)nCOR16、-(CH2)nNHR16或-(CH2)nNHCOR16;
R4’选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C3-6环烷基、-(CH2)nOR17、-(CH2)nCOR17、-(CH2)nNHR17或-(CH2)nNHCOR17;
R5、R6、R7各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、氨基中的一种或几种;
R8、R15、R16、R17选自氢、C1-6烷基或羟基;
R9、R10、R11、R12各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基、酰基、磺基、芳基、杂环基中的一种或几种;
或R9、R10、R11、R12中相邻的两个取代基相互连接形成饱和或非饱和的碳环或杂环,并与母核稠环并吡啶酮构成并环;
n选自0、1、2、3、4、5或6;
Z1、Z2各自独立地选自C、N原子中的一种;
所述的杂环基为含有一个或多个N、O、S杂原子的3-12元杂环。
优选的,为式Ⅳ所示的化合物、其同分异构体和药学上可接受的盐:
其中:
R1、R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-(CH2)nOR8、-(CH2)nCOR8、-(CH2)nNHR8或-(CH2)nNHCOR8;
W选自单键、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C3-6环烷基、-(CH2)nOR15、-(CH2)nCOR15、-(CH2)nNHR15或-(CH2)nNHCOR15;
R13、R14各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-(CH2)nOR16、-(CH2)nCOR16、-(CH2)nNHR16或-(CH2)nNHCOR16;
R4选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C3-6环烷基、-(CH2)nOR17、-(CH2)nCOR17、-(CH2)nNHR17或-(CH2)nNHCOR17;
R5、R6、R7各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、氨基中的一种或几种;
R8、R15、R16、R17选自氢、C1-6烷基或羟基;
R9、R10、R12选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、酰基、磺基、芳基、杂环基中的一种或几种;
X、Y各自独立地选自C、O、S、N原子中的一种;
n选自0、1、2、3、4、5或6;
所述的杂环基为含有一个或多个N、O、S杂原子的3-12元杂环。
优选的,为式Ⅴ所示的化合物、其同分异构体和药学上可接受的盐:
其中:
R1、R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-(CH2)nOR8、-(CH2)nCOR8、-(CH2)nNHR8或-(CH2)nNHCOR8;
W选自单键、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C3-6环烷基、-(CH2)nOR15、-(CH2)nCOR15、-(CH2)nNHR15或-(CH2)nNHCOR15;
R13、R14各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-(CH2)nOR16、-(CH2)nCOR16、-(CH2)nNHR16或-(CH2)nNHCOR16;
R4’选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C3-6环烷基、-(CH2)nOR17、-(CH2)nCOR17、-(CH2)nNHR17或-(CH2)nNHCOR17;
R5、R6、R7各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、氨基中的一种或几种;
R8、R15、R16、R17选自氢、C1-6烷基或羟基;
R9、R10、R12选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、酰基、磺基、芳基、杂环基中的一种或几种;
X、Y各自独立地选自C、O、S、N原子中的一种;
n选自0、1、2、3、4、5或6;
所述的杂环基为含有一个或多个N、O、S杂原子的3-12元杂环。
优选的,为式Ⅱa所示的化合物、其同分异构体和药学上可接受的盐:
其中:
R1、R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-(CH2)nOR8、-(CH2)nCOR8、-(CH2)nNHR8或-(CH2)nNHCOR8;
W选自单键、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C3-6环烷基、-(CH2)nOR15、-(CH2)nCOR15、-(CH2)nNHR15或-(CH2)nNHCOR15;
R13、R14各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-(CH2)nOR16、-(CH2)nCOR16、-(CH2)nNHR16或-(CH2)nNHCOR16;
R4选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C3-6环烷基、-(CH2)nOR17、-(CH2)nCOR17、-(CH2)nNHR17或-(CH2)nNHCOR17;
R5、R6、R7各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、氨基中的一种或几种;
R8、R15、R16、R17选自氢、C1-6烷基或羟基;
R10、R11、R12各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基、酰基、磺基、芳基、杂环基中的一种或几种;
Z2选自C或N原子中的一种;且当Z2为C原子时,R10、R11、R12中至少有一个取代基不为氢;
n选自0、1、2、3、4、5或6;
所述的杂环基为含有一个或多个N、O、S杂原子的3-12元杂环。
优选的,为式Ⅱb所示的化合物、其同分异构体和药学上可接受的盐:
其中:
R1、R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-(CH2)nOR8、-(CH2)nCOR8、-(CH2)nNHR8或-(CH2)nNHCOR8;
W选自单键、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C3-6环烷基、-(CH2)nOR15、-(CH2)nCOR15、-(CH2)nNHR15或-(CH2)nNHCOR15;
R13、R14各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-(CH2)nOR16、-(CH2)nCOR16、-(CH2)nNHR16或-(CH2)nNHCOR16;
R4选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C3-6环烷基、-(CH2)nOR17、-(CH2)nCOR17、-(CH2)nNHR17或-(CH2)nNHCOR17;
R5、R6、R7各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、氨基中的一种或几种;
R8、R15、R16、R17选自氢、C1-6烷基或羟基;
R9、R12各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、酰基、磺基、芳基、杂环基中的一种或几种;
n选自0、1、2、3、4、5或6;
所述的杂环基为含有一个或多个N、O、S杂原子的3-12元杂环。
优选的,为式Ⅲa所示的化合物、其同分异构体和药学上可接受的盐:
其中:
R1、R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-(CH2)nOR8、-(CH2)nCOR8、-(CH2)nNHR8或-(CH2)nNHCOR8;
W选自单键、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C3-6环烷基、-(CH2)nOR15、-(CH2)nCOR15、-(CH2)nNHR15或-(CH2)nNHCOR15;
R13、R14各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-(CH2)nOR16、-(CH2)nCOR16、-(CH2)nNHR16或-(CH2)nNHCOR16;
R4’选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C3-6环烷基、-(CH2)nOR17、-(CH2)nCOR17、-(CH2)nNHR17或-(CH2)nNHCOR17;
R5、R6、R7各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、氨基中的一种或几种;
R8、R15、R16、R17选自氢、C1-6烷基或羟基;
R10、R11各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基、酰基、磺基、芳基、杂环基中的一种或几种;
n选自0、1、2、3、4、5或6;
所述的杂环基为含有一个或多个N、O、S杂原子的3-12元杂环。
优选的,为式Ⅳa所示的化合物、其同分异构体和药学上可接受的盐:
其中:
R1、R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-(CH2)nOR8、-(CH2)nCOR8、-(CH2)nNHR8或-(CH2)nNHCOR8;
W选自单键、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C3-6环烷基、-(CH2)nOR15、-(CH2)nCOR15、-(CH2)nNHR15或-(CH2)nNHCOR15;
R13、R14各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-(CH2)nOR16、-(CH2)nCOR16、-(CH2)nNHR16或-(CH2)nNHCOR16;
R4选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C3-6环烷基、-(CH2)nOR17、-(CH2)nCOR17、-(CH2)nNHR17或-(CH2)nNHCOR17;
R5、R6、R7各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、氨基中的一种或几种;
R8、R15、R16、R17选自氢、C1-6烷基或羟基;
R9、R10、R12选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、酰基、磺基、芳基、杂环基中的一种或几种;
X各自独立地选自O、S、N原子中的一种;
n选自0、1、2、3、4、5或6;
所述的杂环基为含有一个或多个N、O、S杂原子的3-12元杂环。
优选的,为式Ⅱa-1所示的化合物、其同分异构体和药学上可接受的盐:
其中:
R1、R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-(CH2)nOR8、-(CH2)nCOR8、-(CH2)nNHR8或-(CH2)nNHCOR8;
W选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C3-6环烷基、-(CH2)nOR15、-(CH2)nCOR15、-(CH2)nNHR15或-(CH2)nNHCOR15;
R13、R14各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-(CH2)nOR16、-(CH2)nCOR16、-(CH2)nNHR16或-(CH2)nNHCOR16;
R4选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C3-6环烷基、-(CH2)nOR17、-(CH2)nCOR17、-(CH2)nNHR17或-(CH2)nNHCOR17;
R5、R6、R7各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、氨基中的一种或几种;
R8、R15、R17选自氢、C1-6烷基或羟基;R16为C1-6烷基;
R10、R11、R12各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基、酰基、磺基、芳基、杂环基中的一种或几种;
Z2选自C或N原子中的一种;且当Z2为C原子时,R10、R11、R12中至少有一个取代基不为氢;
n选自0、1、2、3、4、5或6;
所述的杂环基为含有一个或多个N、O、S杂原子的3-12元杂环。
优选的,为式Ⅳa-1所示的化合物、其同分异构体和药学上可接受的盐:
其中:
R1、R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-(CH2)nOR8、-(CH2)nCOR8、-(CH2)nNHR8或-(CH2)nNHCOR8;
W选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C3-6环烷基、-(CH2)nOR15、-(CH2)nCOR15、-(CH2)nNHR15或-(CH2)nNHCOR15;
R13、R14各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-(CH2)nOR16、-(CH2)nCOR16、-(CH2)nNHR16或-(CH2)nNHCOR16;
R4选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C3-6环烷基、-(CH2)nOR17、-(CH2)nCOR17、-(CH2)nNHR17或-(CH2)nNHCOR17;
R5、R6、R7各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、氨基中的一种或几种;
R8、R15、R16、R17选自氢、C1-6烷基或羟基;
R9、R10、R12选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、酰基、磺基、芳基、杂环基中的一种或几种;
n选自0、1、2、3、4、5或6;
所述的杂环基为含有一个或多个N、O、S杂原子的3-12元杂环。
本发明提供的一种稠环并吡啶酮类衍生物,包括但不限于编号为BI0S-01至BIOS-29的如下结构化合物及其药学上可接受的盐:
化合物BIOS-01:(6-羟基-3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮);
化合物BIOS-02:(6-氟-3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮);
化合物BIOS-03:(3-甲氧基-1-甲基-6-硝基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮);
化合物BIOS-04:(6-氨基-3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮);
化合物BIOS-05:(N-(3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氢喹啉-6-基)乙酰胺);
化合物BIOS-06:(3,6-二甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮);
化合物BIOS-07:(6-氯-3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮);
化合物BIOS-08:(6,8-二氯-3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮);
化合物BIOS-09:(3,6,7-三甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮);
化合物BIOS-10:(3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(2-(1-甲基哌啶-2-基)乙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮);
化合物BIOS-11:(3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(2-甲基-3-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮);
化合物BIOS-12:(3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(2-甲基-3-(吡咯-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮);
化合物BIOS-13:((S)-2-(4-(3-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮);
化合物BIOS-14:((S)-3-甲氧基-2-(4-(3-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-1-甲基喹啉-4(1H)-酮);
化合物BIOS-15:(3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(2-(1-甲基哌啶-2-基)乙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮);
化合物BIOS-16:(3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-1,8-萘啶-4(1H)-酮);
化合物BIOS-17:(2-(3-氟-4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮);
化合物BIOS-18:(3-甲氧基-2-(3-甲氧基-4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-1-甲基喹啉-4(1H)-酮);
化合物BIOS-19:(3-甲氧基-1-甲基-2-(4-((4-吡咯烷-1-基)环己基)氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮);
化合物BIOS-20:(2-(4-((4-二甲胺基)环己基)氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮);
化合物BIOS-21:(6-氯-3-甲氧基-1-甲基-2-(4-((4-(吡咯烷-1-基)环己基)氧基)-苯基)喹啉-4(1H)-酮);
化合物BIOS-22:(2-(4-((4-(二甲氨基)环己基)氧基)苯基)-3,6-二甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮);
化合物BIOS-23:(2-(4-((1-环丁基哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮);
化合物BIOS-24:(3-甲氧基-1-甲基-2-(4-((4-吡咯烷-1-基)环己基)氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮)
化合物BIOS-25:(2-(4-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮);
化合物BIOS-26:(6-氯-2-(4-((1-环丁基哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮);
化合物BIOS-27:(8-甲氧基-6-甲基-7-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-2,3-二氢-[1,4]二氧基[2,3-g]喹啉-9(6H)-酮);
化合物BIOS-28:(6-甲氧基-4-甲基-5-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-3a,7a-二氢噻吩[3,2-b]吡啶-7(4H)-酮);
化合物BIOS-29:(3-甲氧基-1-甲基-2-(2-(2-(-酮哌啶-1-基)乙基)苯并呋喃-5-基)喹啉-4(1H)-酮)。
本发明提供了系列化合物BIOS-01至BIOS-28,具体结构如下所示。
本发明提供了系列化合物BIOS-29,具体结构如下所示。
本发明“化合物”,包括但不限于化合物的如下情形:游离碱、立体异构体、几何异构体、互变异构体、同位素、药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、前药(酯或磷酸酯)等形式。
本发明“化合物”,可以是不对称的,例如,具有一个或多个立体异构体。除非另有说明,所有立体异构体都包括,如对映异构体和非对映异构体。本发明中含有不对称碳原子的化合物,可以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分,或通过使用手性原料或手性试剂合成。
本发明“化合物”,还包括互变异构体形式。互变异构体形式来源于一个单键与相邻的双键交换并一起伴随一个质子的迁移。
本发明“化合物”,其溶剂化合物选自水合物、乙醇合物、甲醇合物、丙酮合物、乙醚合物或异丙醇合物。
本发明还包括所有同位素的原子,无论是在中间体或最后的化合物。同位素的原子包括具有相同的原子数、但不同质量数的。例如,氢的同位素包括氘和氚。
本发明“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐,由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时,可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式,获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐,包括但不限于钠、钾、钙、镁盐、铵或有机氨。例如:碱金属盐、碱土金属盐、其他金属盐、无机碱盐、有机碱盐、无机酸盐、低级烷磺酸盐、芳基磺酸盐、有机酸盐、氨基酸盐等。
除了盐的形式,本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外,前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
含有前述通式结构的化合物,本文中所用的术语具有如下含义:
术语“羟基”,指-OH。
术语“羧基”,指-COOH。
术语“羰基”,指-CO。
术语“氰基”,指-CN。
术语“卤素”,指氟、氯、溴或碘,优选为氟或氯。
术语“烷基”,指由碳原子和氢原子组成的直链或支链的饱和脂族烃基,如C1-C20烷基,优选为C1-C6烷基,包括但不限于甲基、乙基、丙基(包括正丙基、异丙基)、丁基(包括正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基)、戊基(包括正戊基、异戊基、新戊基)、正己基、2-甲基己基等。
术语“烷氧基”,指通过氧原子相连的直链或支链烷基,如C1-C6烷氧基,包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基(包括正丙氧基、异丙氧基)、丁氧基(包括正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基)、戊氧基(包括正戊氧基、异戊氧基、新戊氧基)、正己氧基、2-甲基己氧基等。
术语“氨基”,指-NH2。
术语“烷胺基”,指含有氮原子的开链烷基,如C1-C6烷胺基,包括但不限于甲胺基、乙胺基、异丙胺基、二甲基胺基、甲基乙基胺基、二乙基胺基等。
术语“环烷基”,指由碳原子和氢原子组成的饱和的单环、双环或多环烷基,且其可经由任何适宜的碳原子通过单键与分子的其余部分连接;当为多环时,可为并环连接、桥环连接或螺环连接。在某一方案中,典型的单环环烷基,包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“杂环烷基”,指具有杂原子的饱和的环状基团,含1个或多个独立选自N、O、S的杂原子,其余为碳组成的稳定的3-10元饱和杂环系统的基团。除非本说明书中另外特别指明,否则杂环烷基的基团可以是单环的、双环的或多环的环体系;当为多环时,可为并环连接、桥环连接或螺环连接。在某一方案中,典型的含1个或多个独立选自N、O、S的杂原子的4-6元单环的杂环烷基,包括但不限于
术语“芳基”,指具有完全共轭的π电子体系的全碳芳香基团,可为单环或稠合环,通常具有6-14个碳原子,优选具有6-12个碳原子,最优选具有6个碳原子。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基和蒽基。
术语“杂芳基”,指含有杂原子的芳香基团,可为单环或稠合环,优选含有1-4个独立选自N、O、S的5-12元杂芳基,包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、喹啉基、异喹啉基、三唑基、吲哚基等。在某一方案中,典型的含1个或多个独立选自N、O、S的杂原子的5-6元单环的杂芳基,包括但不限于 等。
术语“卤代C1-C6烷基”、“卤代C1-C6烷氧基”,指其中一个或多个(尤其是1至3个)氢原子被卤素原子取代,特别是氟或氯原子。
本发明中,“包括”、“包含”均为开放式表达并非封闭式表达,即包括本发明所指明的内容,但并不排除其他方面的内容。
本发明中,当所列举的基团中没有明确指明其具有取代基时,这种基团仅指未被取代。例如当“C1-C6烷基”前没有“取代或未取代的”的限定时,仅指“C1-C6烷基”本身或“未取代的C1-C6烷基”。
本发明中描述了连接取代基,当该结构清楚地需要连接基团时,针对该基团所列举的马库什变量应理解为连接基团。例如,如果该结构需要连接基团并且针对该变量的马库什基团定义列举了“烷基”或“芳基”,则应该理解,该“烷基”或“芳基”分别代表连接的亚烷基基团或亚芳基基团。
在一些具体的结构中,当烷基基团清楚地表示为连接基团时,则该烷基基团代表连接的亚烷基基团,例如,基团“卤代C1-C6烷基”中的C1-C6烷基应当理解为C1-C6亚烷基。
除非另有说明,本发明采用质谱、元素分析的传统方法,各步骤和条件可参照本领域常规的操作步骤和条件。
在不违背本领域常识的基础上,上述各优选条件,可任意组合,即得本发明各较佳的实施例。
本发明还提供了一种药物组合物,包含如前所述的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物作为活性成份。
进一步的,前述药物组合物,还包括一种或多种药学上可接受的载体。
本发明“药物组合物”,指一种或多种本发明的化合物或其盐与在本领域中通常接受的用于将生物活性化合物输送至有机体(例如人)的载体的制剂。药物组合物的目的是有利于对有机体给药输送。
术语“药学上可接受的载体”,指与活性成份共同给药的、且有利于活性成份给药的物质,包括但不限于药监局许可的可接受的用于人或动物(例如家畜)的任何助流剂、增甜剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、矫味增强剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、崩解剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。例如,包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各类淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
本发明药物组合物,可配制成固态、半固态、液态或气态制剂,如片剂、丸剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、膏剂、乳剂、悬浮剂、溶液剂、栓剂、注射剂、吸入剂、凝胶剂、微球及气溶胶等等。
本发明药物组合物,可以采用本领域熟知的方法制造,如常规的混合法、溶解法、制粒法、制糖衣药丸法、磨细法、乳化法、冷冻干燥法等。
本发明化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物的给药途径,包括但不限于口服、直肠、透黏膜、经肠给药,或者局部、经皮、吸入、肠胃外、舌下、阴道内、鼻内、眼内、腹膜内、肌内、皮下、静脉内给药。优选的给药途径是口服给药。
对于口服给药,可以通过将活性化合物与本领域熟知的药学上可接受的载体混合,来配制该药物组合物。这些载体能使本发明的化合物被配制成片剂、丸剂、锭剂、糖衣剂、胶囊剂、液体、凝胶剂、浆剂、悬浮剂等,以用于对患者的口服给药。例如,用于口服给药的药物组合物,可采用如下方式获得片剂:将活性成分与一种或多种固体载体合并,如果需要将所得混合物制粒,并且如果需要加入少量的赋形剂加工成混合物或颗粒,以形成片剂或片芯。片芯可与任选适合肠溶的包衣材料结合,加工成更有利于有机体(例如人)吸收的包衣制剂形式。
本发明还提供了一种如前所述化合物或药物组合物在制备预防或治疗与H3信号通路异常表达相关的疾病的药物中的应用。
优选的,如前所述的疾病包括但不限于阿尔茨海默症、帕金森症、渐冻症、嗜睡症、神经病理性疼痛、关节炎、肿瘤、瘙痒等。
与现有技术相比,本发明的有益效果如下:
本发明基于H3抑制剂的靶标出发,开发了一系列的结构新颖的稠环并吡啶酮类衍生物,并进行了相关的生物学试验,具有显著的H3抑制活性。
附图说明
图1为各化合物单次给药对CCI模型大鼠的机械剌痛阈值影响(Mean±SEM,n=3)。
具体实施方式
以下是本发明的具体实施例,对本发明的技术方案做进一步的描述,但是本发明的保护范围并不限于这些实施例。凡是不背离本发明构思的改变或等同替代均包括在本发明的保护范围之内。
本发明提供了系列化合物BIOS-01至BIOS-29的制备实施例及技术效果例,具体如下。在下述结构通式中,当环A、R3、R4、R5、R6和R7的取代基团如下表定义时,构成了本发明的举例化合物BIOS-01至BIOS-28。
在下述结构通式中,当环A、R3、R4、R5、R6和R7的取代基团如下表定义时,构成了本发明的举例化合物BIOS-29。
实施例1化合物BIOS-01:(6-羟基-3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮)的制备
化合物BIOS-01的合成路线:
步骤1:(2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-2-氧乙基2-氨基-5-(苄氧基)苯甲酸酯)(B01-3)的合成
在反应瓶中加入2-氨基-5-(苄氧基)苯甲酸(0.6g,2mmol),无水碳酸钾(0.51g,4mmol),和10mL DMF,在室温下搅拌溶解,反应30分钟后滴加2-溴-1-(4-(3-氯丙氧基)苯基)乙-1-酮(B01-2)(0.72g,2mmol)。油浴加热55℃下反应3h,TLC检测反应进程。当反应完成后,用乙酸乙酯/水体系萃取,合并有机相,有机相再用水,盐水各洗一次,用无水硫酸钠干燥有机相,真空浓缩,用硅胶柱纯化分离纯化得到化合物2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-2-氧乙基2-氨基-5-(苄氧基)苯甲酸酯(0.85g,93%)。
MS(m/z):454.1[M+H]+。
步骤2:6-(苄氧基)-2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-羟基喹啉-4(1H)-酮(B01-4)的合成在氮气气氛下,向反应瓶中加入2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-2-氧乙基2-氨基-5-(苄氧基)苯甲酸酯(0.95g,2mmol),加入15mL乙酸,在120℃下回流搅拌过夜,TLC检测反应进程。反应完全后,将乙酸真空浓缩,反应体系用乙酸乙酯/水萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,浓缩得化合物6-(苄氧基)-2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-羟基喹啉-4(1H)-酮(0.6g,69%)。
MS(m/z):436.1[M+H]+。
步骤3:6-(苄基氧基)-2-(4-(3-氯丙烷)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(B01-5)的合成
在反应瓶中加入6-(苄氧基)-2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-羟基喹啉-4(1H)-酮(0.67g,1.5mmol),硫酸二甲酯(0.78g,6.2mmol),碳酸钾(1.2g,8.7mmol),加入15mL丙酮,在60℃下回流搅拌过夜,TLC检测反应进程。当反应完成后,用乙酸乙酯/水体系萃取,合并有机相,有机相再用水,盐水各洗一次,用无水硫酸钠干燥有机相,真空浓缩,用硅胶柱纯化分离纯化得到化合物6-(苄基氧基)-2-(4-(3-氯丙烷)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(0.45g,64%)。
MS(m/z):464.2[M+H]+。
步骤4:6-(苄氧基)-3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉--4(1H)-酮(B01-6)的合成
在反应瓶中加入6-(苄基氧基)-2-(4-(3-氯丙烷)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮。(0.17g,0.37mmol),哌啶(0.1g,1.2mmol),三乙胺(0.19g,1.9mmol),加入10mL乙腈,在82℃下回流搅拌过夜,TLC检测反应进程。当反应完成后,将溶剂乙腈真空浓缩,用乙酸乙酯/水体系萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥有机相并旋干,用硅胶柱纯化分离纯化得到黄色化合物6-(苄氧基)-3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉--4(1H)-酮(0.17g,89%)。
MS(m/z):513.3[M+H]+。
步骤5:6-羟基-3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(BIOS-01)的合成
在反应瓶中加入6-(苄氧基)-2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(0.2g,0.33mmol)加入7.5mL甲醇,加入10%Pd/C 30mg在冰浴置换氢气3次后加氢气球,撤去冰浴,室温下过夜反应。TLC检测反应进程。当反应完成后,加硅藻土抽滤,甲醇洗涤滤渣,滤液真空除溶剂得到200mg浅黄色粗产物。分离纯化得到白色固体化合物6-羟基-3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(0.06g,43.8%)。
MS(m/z):423.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,1H),7.67–7.59(m,2H),7.34(d,J=8.6Hz,2H),7.24(dd,J=9.2,3.0Hz,1H),7.12–7.04(m,2H),4.09(t,J=6.1Hz,2H),3.48(s,3H),3.44(s,3H),2.62-2.52(m,6H),1.97(t,J=7.1Hz,2H),1.58–1.52(m,4H),1.47–1.37(m,2H)。
中间体化合物2-氨基-5-(苄氧基)苯甲酸(B01-1)的合成:
步骤1:2-氨基-5-羟基苯甲酸甲酯(B01-1-2)的合成
在反应瓶中加入2-氨基-5-羟基苯甲酸(6.0g,39mmol)和50mL甲醇,分批次加入10mL浓硫酸。加热回流下搅拌反应15h,TLC检测反应进程。当反应完成后,真空除去部分溶剂,调pH至弱碱性,用乙酸乙酯/水体系萃取,合并有机相,有机相再用水,盐水各洗一次,用无水硫酸钠干燥有机相,真空浓缩,得到棕褐色固体化合物2-氨基-5-羟基苯甲酸甲酯(4.5g,70%)。
MS(m/z):168.1[M+H]+。
步骤2:2-乙酰氨基-5-羟基苯甲酸甲酯(B01-1-3)的合成
在反应瓶中加入化合物2-氨基-5-羟基苯甲酸甲酯(4.5g,27mmol),乙酸酐(2.7g,27mmol),和45mL DCM。回流下搅拌过夜,TLC检测反应进程。当反应完成后,真空浓缩除有机相,在乙醇中纯化得到灰白色固体化合物2-乙酰氨基-5-羟基苯甲酸甲酯(5.1g,91%)。
MS(m/z):210.1[M+H]+。
步骤3:2-乙酰氨基-5-(苄氧基)苯甲酸甲酯(B01-1-4)的合成
在反应瓶中加入2-乙酰氨基-5-羟基苯甲酸甲酯(5.2g,25mmol),无水碳酸钾(5.2g,38mmol),溴化苄(4.3g,25mmol)。室温下搅拌反应3h,TLC检测反应进程。当反应完成后,加水,冰浴下冷却,固体抽滤。水洗三次并烘干得到浅棕色固体即化合物2-乙酰氨基-5-(苄氧基)苯甲酸甲酯(7.0g,93%)。
MS(m/z):300.1[M+H]+。
步骤4:2-氨基-5-(苄氧基)苯甲酸甲酯(B01-1-5)的合成
在反应瓶中加入2-乙酰氨基-5-(苄氧基)苯甲酸甲酯(7.0g,23mmol),加入70mL甲醇,在搅拌下缓慢滴加3.2g SOCl2,滴毕,开始加热至回流。TLC检测反应进程。反应完全后,冷却至室温,真空浓缩除去大部分溶剂,加入饱和碳酸氢钠洗涤至弱碱性,反应体系用乙酸乙酯/水萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,浓缩得化合物2-氨基-5-(苄氧基)苯甲酸甲酯(5.1g,86%)。
MS(m/z):258.1[M+H]+。
步骤5:2-氨基-5-(苄氧基)苯甲酸(B01-1)的合成
在反应瓶中将2-氨基-5-(苄氧基)苯甲酸甲酯(10.6g,40mmol)溶于40mL甲醇加入3.9g氢氧化锂的40mL水溶液,室温下搅拌过夜,TLC检测反应进程。当反应完成后,用稀硫酸调节pH至中性,乙酸乙酯/水体系萃取,合并有机相,有机相再用水,盐水各洗一次,用无水硫酸钠干燥有机相,真空浓缩,用硅胶柱纯化分离纯化得到土黄色固体即化合物2-氨基-5-(苄氧基)苯甲酸(8.5g,88%)。
MS(m/z):244.1[M+H]+。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.62(d,J=1.9Hz,1H),7.46–7.28(m,4H),7.39–7.24(m,1H),6.78(dd,J=7.5,1.8Hz,1H),6.88(d,J=7.5Hz,1H),5.10(d,J=1.1Hz,2H),2.24(s,2H)。
中间体化合物(2-溴-1-(4-(3-氯丙氧基)苯基)乙烷-1-酮(B01-2)的合成:
步骤1:1-(4-(3-氯丙氧基)苯基)乙烷-1-酮(B01-2-2)的合成
在反应瓶中加入对羟基苯乙酮(13.6g,100mmol),无水碳酸钾(20.7g,150mmol),和100mL乙腈,滴加1-溴-3-氯丙烷(15.7g,100mmol)。室温下搅拌反应3h,TLC检测反应进程。当反应完成后,用乙酸乙酯/水体系萃取,合并有机相,有机相再用水,盐水各洗一次,用无水硫酸钠干燥有机相,真空浓缩,用硅胶柱纯化分离得到化合物(18.5g,87%)。
MS(m/z):213.1[M+H]+。
步骤2:(2-溴-1-(4-(3-氯丙氧基)苯基)乙烷-1-酮(B01-2)的合成
在反应瓶中加入化合物1-(4-(3-氯丙氧基)苯基)乙烷-1-酮(10.6g,50mmol),吡啶过溴化物(24.0g,75mmol),和100mL DCM。室温下搅拌过夜,TLC检测反应进程。当反应完成后,用二氯甲烷/水体系萃取,合并有机相,有机相再用水,盐水各洗一次,用无水硫酸钠干燥有机相,真空浓缩,用硅胶柱纯化分离纯化得到化合物(12.5g,86%)。
MS(m/z):292.0[M+H]+。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.99–7.93(m,1H),7.00–6.94(m,1H),4.80(s,1H),4.22(t,J=4.8Hz,1H),3.36(t,J=7.8Hz,1H),2.05-1.90(m,1H)。
实施例2化合物BIOS-02:(6-氟-3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮)的制备
化合物BIOS-02的合成路线:
步骤1:2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-2-氧乙基2-氨基-5-氟苯甲酸酯(B02-2)的合成
在反应瓶中加入2-氨基-5-氯苯甲酸(5.8g,37mmol),无水碳酸钾(7.8g,56mmol),和60mL DMF,在室温下搅拌溶解,反应30分钟后滴加2-溴-1-(4-(3-氯丙氧基)苯基)乙烷-1-酮(B01-2)(10.9g,37mmol)。室温下搅拌反应4h,TLC检测反应进程。当反应完成后,用乙酸乙酯/水体系萃取,合并有机相,有机相再用水,盐水各洗一次,用无水硫酸钠干燥有机相,真空浓缩,得到化合物2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-2-氧乙基2-氨基-5-氟苯甲酸酯(10.9g,81%)。
MS(m/z):366.1[M+H]+。
步骤2:2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-羟基-6-氟喹啉-4(1H)-酮(B02-3)的合成
在氮气气氛下,向反应瓶中加入2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-2-氧乙基2-氨基-5-氟苯甲酸酯(5.6g,15mmol),加入70mL乙酸,在120℃下回流搅拌过夜,TLC检测反应进程。反应完全后,加少量水冷却至大量固体析出,固体抽滤水洗烘干得土黄色化合物2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-羟基-6-氟喹啉-4(1H)-酮(5.5g,85%)。
MS(m/z):348.1[M+H]+。
步骤3:6-氟-2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(B02-4)的合成
在反应瓶中加入2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-羟基-7-氟喹啉-4(1H)-酮(4.6g,13mmol),硫酸二甲酯(6.7g,53mmol),碳酸钾(10.0g,72mmol),加入70mL丙酮,在60℃下回流搅拌过夜,TLC检测反应进程。当反应完成后,用乙酸乙酯/水体系萃取,合并有机相,有机相再用水,盐水各洗一次,用无水硫酸钠干燥有机相,真空浓缩,用硅胶柱纯化分离得到化合物6-氟-2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(3.2g,65%)。
MS(m/z):376.1[M+H]+。
步骤4:6-氟-3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(BIOS-02)的合成
在反应瓶中加入7-氟-2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(2.0g,5mmol),哌啶(2.3g,27mmol),三乙胺(4.3g,42mmol),加入25mL乙腈,在82℃下回流搅拌过夜,TLC检测反应进程。当反应完成后,将溶剂乙腈真空浓缩,用乙酸乙酯/水体系萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥有机相并旋干,用硅胶柱纯化分离纯化得到化合物6-氟-3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(1.3g,62%)。
MS(m/z):425.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.22(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),7.54(dd,J=9.4,4.2Hz,1H),7.44(ddd,J=9.4,7.4,3.0Hz,1H),7.30(d,J=8.6Hz,2H),7.05(d,J=8.7Hz,2H),4.17(t,J=5.9Hz,2H),3.66(s,3H),3.55(s,3H),3.19–3.10(m,1H),2.97(s,4H),2.36(d,J=8.8Hz,2H),1.93(d,J=12.0Hz,5H),1.69(d,J=5.8Hz,2H)。
实施例3化合物BIOS-03:(3-甲氧基-1-甲基-6-硝基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮)的制备
化合物BIOS-03的合成路线:
步骤1:2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-2-氧乙基2-氨基-5-硝基苯甲酸酯(B03-2)的合成
在反应瓶中加入2-氨基-5-硝基苯甲酸(6.0g,33mmol),无水碳酸钾(7.8g,56mmol),和60mLDMF,在室温下搅拌溶解,反应30分钟后滴加2-溴-1-(4-(3-氯丙氧基)苯基)乙烷-1-酮(B01-2)(10.9g,37mmol)。室温下搅拌反应4h,TLC检测反应进程。当反应完成后,用乙酸乙酯/水体系萃取,合并有机相,有机相再用水,盐水各洗一次,用无水硫酸钠干燥有机相,真空浓缩,得到化合物2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-2-氧乙基2-氨基-5-硝基苯甲酸酯(9.8g,76%)。
MS(m/z):393.1[M+H]+。
步骤2:2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-羟基-6-硝基喹啉-4(1H)-酮(B03-3)的合成
在氮气气氛下,向反应瓶中加入2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-2-氧乙基2-氨基-5-硝基苯甲酸酯(7.8g,20mmol),加入120mL乙酸,在120℃下回流搅拌过夜,TLC检测反应进程。反应完全后,加少量水冷却至大量固体析出,固体抽滤水洗烘干得化合物2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-羟基-6-硝基喹啉-4(1H)-酮(6.5g,82%)。
MS(m/z):375.1[M+H]+。
步骤3:2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基-6-硝基喹啉-4(1H)-酮(B03-4)的合成
在反应瓶中加入2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-羟基-6-硝基喹啉-4(1H)-酮(5.1g,13mmol),硫酸二甲酯(6.7g,53mmol),碳酸钾(10.0g,72mmol),加入75mL丙酮,在60℃下回流搅拌过夜,TLC检测反应进程。当反应完成后,用乙酸乙酯/水体系萃取,合并有机相,有机相再用水,盐水各洗一次,用无水硫酸钠干燥有机相,真空浓缩,用硅胶柱纯化分离得到化合物2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基-6-硝基喹啉-4(1H)-酮(3.8g,73%)。
MS(m/z):403.1[M+H]+。
步骤4:3-甲氧基-1-甲基-6-硝基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(BIOS-03)的合成
在反应瓶中加入2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基-6-硝基喹啉-4(1H)-酮(2.0g,5mmol),哌啶(2.3g,27mmol),三乙胺(4.3g,42mmol),加入25mL乙腈,在82℃下回流搅拌过夜,TLC检测反应进程。当反应完成后,将溶剂乙腈真空浓缩,用乙酸乙酯/水体系萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥有机相并旋干,用硅胶柱纯化分离纯化得到化合物3-甲氧基-1-甲基-6-硝基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(1.8g,82%)。
MS(m/z):452.2[M+H]+。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.19(d,J=2.1Hz,1H),8.35(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),7.28–7.23(m,2H),7.18(d,J=7.5Hz,1H),7.02–6.97(m,2H),4.02(t,J=7.6Hz,2H),3.71(s,3H),3.33(s,3H),2.52(t,J=7.7Hz,2H),2.45(t,J=5.4Hz,4H),1.90-1.81(m,2H),1.65-1.51(m,2H),1.46(q,J=6.0Hz,2H)。
实施例4化合物BIOS-04:(6-氨基-3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮)的制备
化合物BIOS-04的合成路线(由BIOS-03一步反应而得):
在反应瓶中加入3-甲氧基-1-甲基-6-硝基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(5.0g,11mmol),加入30mL乙醇和10mL水,然后加入还原铁粉(2.5g,44mmol),氯化铵(1.0g,20mmol),在80℃下回流搅拌3.5h,TLC检测反应进程。当反应完成后,将溶剂真空浓缩,用碳酸氢钠调节pH至弱碱性,乙酸乙酯/水体系萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥有机相并旋干,用硅胶柱纯化分离纯化得到化合物6-氨基-3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(4.1g,88%)。
MS(m/z):422.2[M+H]+。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.57–7.45(m,4H),7.03–6.97(m,2H),6.82(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),4.99(d,J=5.5Hz,1H),4.92(d,J=5.5Hz,1H),4.03(t,J=6.6Hz,2H),3.88(s,3H),3.54(s,3H),2.57(t,J=6.5Hz,2H),2.49(ddd,J=6.2,3.5,1.3Hz,4H),1.92-1.81(m,2H),1.62-1.53(m,4H),1.49–1.42(m,2H)。
实施例5化合物BIOS-05:(N-(3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氢喹啉-6-基)乙酰胺)的制备
化合物BIOS-05的合成路线(由BIOS-04一步反应而得):
在反应瓶中加入6-氨基-3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(4.0g,9mmol),加入30mL二氯甲烷,然后加入乙酸酐(0.9g,9mmol)加热至回流搅拌4h,TLC检测反应进程。当反应完成后,将溶剂真空浓缩,用硅胶柱纯化分离纯化得到化合物N-(3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氢喹啉-6-基)乙酰胺(3.8g,92%)。
MS(m/z):464.3[M+H]+。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.65(s,1H),7.30–7.22(m,3H),7.03–6.94(m,3H),4.02(t,J=7.6Hz,2H),3.71(s,3H),3.32(s,3H),2.52(t,J=7.7Hz,2H),2.45(t,J=5.4Hz,4H),2.10(s,3H),1.92-1.82(m,2H),1.61(q,J=5.7Hz,4H),1.46(q,J=6.0Hz,2H)。
实施例6化合物BIOS-06:(3,6-二甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮)的制备
化合物BIOS-06的合成路线:
步骤1:2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-2-氧乙基2-氨基-5-甲氧基苯甲酸酯(B06-2)的合成
在反应瓶中加入2-氨基-5-甲氧基苯甲酸(5.5g,33mmol),无水碳酸钾(6.8g,40mmol),和50mL DMF,在室温下搅拌溶解,反应30分钟后滴加2-溴-1-(4-(3-氯丙氧基)苯基)乙烷-1-酮(B01-2)(9.6g,33mmol)。室温下搅拌反应4h,TLC检测反应进程。当反应完成后,用乙酸乙酯/水体系萃取,合并有机相,有机相再用水,盐水各洗一次,用无水硫酸钠干燥有机相,真空浓缩,得到化合物2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-2-氧乙基2-氨基-5-甲氧基苯甲酸酯(10.5g,85%)。
MS(m/z):378.1[M+H]+。
步骤2:2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-羟基-7-甲氧基喹啉-4(1H)-酮(B06-3)的合成:
在氮气气氛下,向反应瓶中加入2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-2-氧乙基2-氨基-5-甲氧基苯甲酸酯(14.3g,38mmol),加入80mL乙酸,在120℃下回流搅拌过夜,TLC检测反应进程。反应完全后,加少量水冷却至大量固体析出,固体抽滤水洗烘干得土黄色化合物2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-羟基-7-甲氧基喹啉-4(1H)-酮(9.7g,71%)。
MS(m/z):360.1[M+H]+。
步骤3:2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3,7-二甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(B06-4)的合成:
在反应瓶中加入2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-羟基-7-甲氧基喹啉-4(1H)-酮(6.2g,17mmol),硫酸二甲酯(8.7g,69mmol),碳酸钾(13.1g,95mmol),加入80mL丙酮,在60℃下回流搅拌过夜,TLC检测反应进程。当反应完成后,用乙酸乙酯/水体系萃取,合并有机相,有机相再用水,盐水各洗一次,用无水硫酸钠干燥有机相,真空浓缩,用硅胶柱纯化分离得到化合物2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3,7-二甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(4.5g,68%)。
MS(m/z):388.1[M+H]+。
步骤4:3,7-二甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(BIOS-06)的合成
在反应瓶中加入2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3,7-二甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(1.7g,4.4mmol),哌啶(1.9g,22mmol),三乙胺(3.5g,35mmol),加入20mL乙腈,在82℃下回流搅拌过夜,TLC检测反应进程。当反应完成后,将溶剂乙腈真空浓缩,用乙酸乙酯/水体系萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥有机相并旋干,用硅胶柱纯化分离纯化得到化合物3,7-二甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(1.5g,79%)。
MS(m/z):437.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.75(d,J=9.4Hz,1H),7.71(d,J=3.1Hz,1H),7.39(dd,J=9.3,3.1Hz,1H),7.37–7.33(m,2H),7.12–7.07(m,2H),4.09(t,J=6.3Hz,2H),3.89(s,3H),3.51(s,3H),3.48(s,3H),2.41(t,J=7.2Hz,2H),2.35(s,4H),1.93-1.87(m,2H),1.53-1.48(m,4H).,1.39(q,J=6.0Hz,2H)。
实施例7化合物BIOS-07:(7-氯-3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮)的制备化合物
BIOS-07的合成路线:
步骤1:2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-2-氧乙基2-氨基-5-氯苯甲酸酯(B07-2)的合成
在反应瓶中加入2-氨基-5-氯苯甲酸(6.0g,35mmol),无水碳酸钾(7.2g,52mmol),和60mLDMF,在室温下搅拌溶解,反应30分钟后滴加2-溴-1-(4-(3-氯丙氧基)苯基)乙烷-1-酮(B01-2)(9.6g,33mmol)。室温下搅拌反应4h,TLC检测反应进程。当反应完成后,用乙酸乙酯/水体系萃取,合并有机相,有机相再用水,盐水各洗一次,用无水硫酸钠干燥有机相,真空浓缩,得到化合物2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-2-氧乙基2-氨基-5-氯苯甲酸酯(10.9g,82%)。
MS(m/z):382.1[M+H]+。
步骤2:2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-羟基-7-氯喹啉-4(1H)-酮(B07-3)的合成
在氮气气氛下,向反应瓶中加入2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-2-氧乙基2-氨基-5-氯苯甲酸酯(6.8g,18mmol),加入80mL乙酸,在120℃下回流搅拌过夜,TLC检测反应进程。反应完全后,加少量水冷却至大量固体析出,固体抽滤水洗烘干得土黄色化合物2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-羟基-7-氯喹啉-4(1H)-酮(5.5g,85%)。
MS(m/z):364.0[M+H]+。
步骤3:7-氯-2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(B07-4)的合成
在反应瓶中加入2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-羟基-7-氯喹啉-4(1H)-酮(5.5g,15mmol),硫酸二甲酯(7.7g,61mmol),碳酸钾(11.6g,84mmol),加入97mL丙酮,在60℃下回流搅拌过夜,TLC检测反应进程。当反应完成后,用乙酸乙酯/水体系萃取,合并有机相,有机相再用水,盐水各洗一次,用无水硫酸钠干燥有机相,真空浓缩,用硅胶柱纯化分离得到化合物7-氯-2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(4.5g,76%)。
MS(m/z):392.1[M+H]+。
步骤4:7-氯-3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(BIOS-07)的合成
在反应瓶中加入7-氯-2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(4.0g,10mmol),哌啶(2.6g,31mmol),三乙胺(5.2g,51mmol),加入30mL乙腈,在82℃下回流搅拌过夜,TLC检测反应进程。当反应完成后,将溶剂乙腈真空浓缩,用乙酸乙酯/水体系萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥有机相并旋干,用硅胶柱纯化分离纯化得到化合物7-氯-3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(3.5g,80%)。
MS(m/z):441.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.88–7.77(m,2H),7.44–7.32(m,2H),7.15–7.07(m,2H),4.09(t,J=6.3Hz,2H),3.52(s,3H),3.48(s,3H),2.41(t,J=7.2Hz,2H),2.35(s,4H),1.93-1.87(m,2H),1.53-1.48(m,4H),1.39(d,J=6.3Hz,2H).
实施例8化合物BIOS-08:(6,8-二氯-3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮)的制备
化合物BIOS-08的合成路线:
步骤1:2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-2-氧乙基2-氨基-3,5-二氯苯甲酸酯(B08-2)的合成
在反应瓶中加入2-氨基-3,5-二氯苯甲酸(5.5g,27mmol),无水碳酸钾(7.8g,56mmol),和60mLDMF,在室温下搅拌溶解,反应30分钟后滴加2-溴-1-(4-(3-氯丙氧基)苯基)乙烷-1-酮(B01-2)(10.9g,37mmol)。室温下搅拌反应4h,TLC检测反应进程。当反应完成后,用乙酸乙酯/水体系萃取,合并有机相,有机相再用水,盐水各洗一次,用无水硫酸钠干燥有机相,真空浓缩,得到化合物2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-2-氧乙基2-氨基-3,5-二氯苯甲酸酯(7.8g,70%)。
MS(m/z):416.0[M+H]+。
步骤2:6,8-二氯-2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-羟基喹啉-4(1H)-酮(B08-3)的合成
在氮气气氛下,向反应瓶中加入2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-2-氧乙基2-氨基-3,5-二氯苯甲酸酯(6.2g,15mmol),加入93mL乙酸,在120℃下回流搅拌过夜,TLC检测反应进程。反应完全后,加少量水冷却至大量固体析出,固体抽滤水洗烘干得化合物6,8-二氯-2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-羟基喹啉-4(1H)-酮。(4.8g,80%)。
MS(m/z):398.0[M+H]+。
步骤3:6,8-二氯-2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(B08-4)的合成
在反应瓶中加入6,8-二氯-2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-羟基喹啉-4(1H)-酮(5.0g,13mmol),硫酸二甲酯(6.7g,53mmol),碳酸钾(10.0g,72mmol),加入70mL丙酮,在60℃下回流搅拌过夜,TLC检测反应进程。当反应完成后,用乙酸乙酯/水体系萃取,合并有机相,有机相再用水,盐水各洗一次,用无水硫酸钠干燥有机相,真空浓缩,用硅胶柱纯化分离得到化合物6,8-二氯-2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(2.6g,47%)。
MS(m/z):426.1[M+H]+。
步骤4:6,8-二氯-3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(BIOS-08)的合成
在反应瓶中加入6,8-二氯-2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(2.0g,5mmol),哌啶(2.3g,27mmol),三乙胺(4.3g,42mmol),加入25mL乙腈,在82℃下回流搅拌过夜,TLC检测反应进程。当反应完成后,将溶剂乙腈真空浓缩,用乙酸乙酯/水体系萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥有机相并旋干,用硅胶柱纯化分离纯化得到化合物6,8-二氯-3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(1.3g,62%)。
MS(m/z):475.2[M+H]+。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.09(d,J=2.0Hz,1H),7.37–7.31(m,3H),7.03–6.98(m,2H),4.02(t,J=7.6Hz,2H),3.70(s,3H),3.34(s,3H),2.52(t,J=7.7Hz,2H),2.45(t,J=5.4Hz,4H),1.90–1.84(m,2H),1.64–1.60(m,4H),1.46(q,J=6.0Hz,2H)。
实施例9化合物BIOS-09:(3,6,7-三甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮)的制备
化合物BIOS-09的合成:
步骤1:2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-2-氧乙基2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸酯(B09-2)的合成
在反应瓶中加入2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸(4.5g,23mmol),无水碳酸钾(4.7g,34mmol),和50mL DMF,在室温下搅拌溶解,反应30分钟后滴加2-溴-1-(4-(3-氯丙氧基)苯基)乙烷-1-酮(B01-2)(6.7g,23mmol)。室温下搅拌反应3h,TLC检测反应进程。当反应完成后,用乙酸乙酯/水体系萃取,合并有机相,有机相再用水,盐水各洗一次,用无水硫酸钠干燥有机相,真空浓缩,用硅胶柱纯化分离得到黄色固体化合物2-(4-(3-氯丙烷)苯基)-2-氧乙基2-氨基-4,5-二甲氧基苯甲酸酯(6.7g,71%)。
MS(m/z):408.1[M+H]+。
步骤2:2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-羟基-6,7-二甲氧基喹啉-4(1H)-酮(B09-3)的合成在氮气气氛下,向反应瓶中加入2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-2-氧乙基2-氨基-3,5-二甲氧基苯甲酸酯(3.1g,7.6mmol),加入50mL乙酸,在120℃下回流搅拌过夜,TLC检测反应进程。反应完全后,将乙酸真空浓缩,反应体系用乙酸乙酯/水萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,浓缩得化合物2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-羟基-6,7-二甲氧基喹啉-4(1H)-酮(2.2g,76%)。
MS(m/z):390.1[M+H]+。
步骤3:2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3,6,7-三甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(B09-4)的合成
在反应瓶中加入2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-羟基-6,7-二甲氧基喹啉-4(1H)-酮(2.2g,5.7mmol),硫酸二甲酯(2.9g,23mmol),碳酸钾(4.3g,31.1mmol),加入30mL丙酮,在60℃下回流搅拌过夜,TLC检测反应进程。当反应完成后,用乙酸乙酯/水体系萃取,合并有机相,有机相再用水,盐水各洗一次,用无水硫酸钠干燥有机相,真空浓缩,用硅胶柱纯化分离纯化极性较大产物得到化合物2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3,6,7-三甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(1.5g,63%)。
MS(m/z):418.1[M+H]+。
步骤4:3,6,7-三甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(BIOS-09)的合成
在反应瓶中加入2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3,6,7-三甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(3.3g,7.9mmol),哌啶(3.4g,40mmol),三乙胺(6.4g,63mmol),加入10mL乙腈,在82℃下回流搅拌过夜,TLC检测反应进程。当反应完成后,将溶剂乙腈真空浓缩,用乙酸乙酯/水体系萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥有机相并旋干,用硅胶柱纯化分离得到化合物3,6,7-三甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(2.9g,80%)。
MS(m/z):467.3[M+H]+。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.55–7.48(m,2H),7.45(s,1H),7.01(d,J=2.0Hz,2H),6.99(d,J=1.5Hz,1H),4.03(t,J=6.5Hz,2H),3.91–3.86(m,9H),3.54(s,3H),2.57(t,J=6.5Hz,2H),2.49(m,4H),1.92-1.85(m,2H),1.62–1.53(m,4H),1.49–1.41(m,2H)。
实施例10化合物BIOS-10:(3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(2-(1-甲基哌啶-2-基)乙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮)的制备
化合物BIOS-10的合成:
在反应瓶中将2-(4-羟基苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(B10-1)(0.28g,1mmol)溶于20mL DMF,加入氢化钠(0.036g,1.5mmol)。室温搅拌0.5h后加入2-甲基-3-(哌啶-1-基)丙基4-甲基苯磺酸酯(B10-2)(0.37g,1.2mmol)置于60℃反应。此时,反应液由亮黄色逐渐转浅黄色。TLC检测反应进程。当反应完成后,加水淬灭反应,真空浓缩,用硅胶柱纯化得到白色固体化合物3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(2-(1-甲基哌啶-2-基)乙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(0.3g,75%)。
MS(m/z):421.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.60(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.71(m,1H),7.54(d,J=8.6Hz,1H),7.42(m,1H),7.31(d,J=8.8Hz,2H),7.12–7.05(m,2H),4.13(m,1H),4.03(s,1H),3.68(s,3H),3.55(s,3H),2.72(s,5H),2.48(s,2H),1.96–1.80(m,6H),1.25–1.20(m,3H)。
中间体2-(4-羟基苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(B10-1)的合成:
步骤1:1-(4-(苄氧基)苯基)乙烷-1-酮(B10-1-2)的合成
在反应瓶中加入对羟基苯乙酮(10.0g,74mmol),无水碳酸钾(15.2g,110mmol),和50mL DMF室温搅拌,然后加入溴化苄(13.8g,80mmol)。室温下搅拌反应6h,TLC检测反应进程。当反应完成后,加入水中,将固体抽滤后用水洗涤3次并烘干得到1-(4-(苄氧基)苯基)乙烷-1-酮(15.0g,90%)。
MS(m/z):227.1[M+H]+。
步骤2:1-(4-(苄氧基)苯基)-2-溴乙烷-1-酮(B10-1-3)的合成
在反应瓶中加入1-(4-(苄氧基)苯基)乙烷-1-酮(8.6g,38mmol),溴化铜(17.0g,76mmol),48mL二氯甲烷和32mL乙醇。55℃下搅拌反应2.5h,TLC检测反应进程。当反应完成后,加水,用硅藻土除去滤渣。用二氯甲烷/水体系萃取,合并有机相,有机相再用水,盐水各洗一次,用无水硫酸钠干燥有机相,真空浓缩,用硅胶柱纯化得到中间体1-(4-(苄氧基)苯基)-2-溴乙烷-1-酮(8.0g,69%)。
MS(m/z):305.1[M+H]+。
步骤3:2-(4-(苄氧基)苯基)-2-氧乙基2-氨基苯甲酸酯(B10-1-4)的合成
在反应瓶中加入邻氨基苯甲酸(6.2g,48mmol),无水碳酸钾(7.9g,57mmol),和100mL DMF,在室温下搅拌,反应30分钟后加入1-(4-(苄氧基)苯基)-2-溴乙烷-1-酮(11.6g,38mmol)。油浴加热下55℃搅拌反应3.5h,TLC检测反应进程。当反应完成后,加水,所得固体产物在乙醇中纯化得到中间体2-(4-(苄氧基)苯基)-2-氧乙基2-氨基苯甲酸酯(12.0g,87.6%)。
MS(m/z):362.1[M+H]+。
步骤4:2-(4-(苄氧基)苯基)-3-羟基喹啉-4(1H)-酮(B10-1-5)的合成
在氮气气氛下,向反应瓶中加入2-(4-(苄氧基)苯基)-2-氧乙基2-氨基苯甲酸酯(11.0g,30mmol),加入150mL乙酸,在120℃下回流搅拌过夜,TLC检测反应进程。反应完全后,将乙酸真空浓缩,反应体系用乙酸乙酯/水萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,浓缩得白色固体中间体2-(4-(苄氧基)苯基)-3-羟基喹啉-4(1H)-酮(7.4g,71.8%)。
MS(m/z):344.1[M+H]+。
步骤5:2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(B10-1-6)的合成
在反应瓶中加入2-(4-(苄氧基)苯基)-3-羟基喹啉-4(1H)-酮(7.4g,22mmol),硫酸二甲酯(8.2g,65mmol),碳酸钾(8.9g,65mmol),加入100mL丙酮,在60℃下回流搅拌过夜,TLC检测反应进程。当反应完成后,用乙酸乙酯/水体系萃取,合并有机相,有机相再用水,盐水各洗一次,用无水硫酸钠干燥有机相,真空浓缩,用硅胶柱纯化得到化合物中间体2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(3.2g,39.5%)。
MS(m/z):372.1[M+H]+。
步骤6:2-(4-羟基苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(B10-1)的合成
在反应瓶中加入2-(4-(苄氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(3g,8mmol),加入六水合氯化镍(2.8g,11.8mmol)甲醇25mL,分批次加入硼氢化钠(18.4g,48mmol)室温下搅拌,TLC检测反应进程。当反应完成后,加硅藻土过滤,乙酸乙酯洗涤并真空旋干,得到2-(4-羟基苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(1.8g,81.8%)。
MS(m/z):282.1[M+H]+。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ9.95(s,1H),8.09(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),7.49-7.41(m,1H),7.19–7.12(m,2H),7.07–6.98(m,2H),6.89–6.83(m,2H),3.70(s,3H),3.31(s,3H)。
中间体B10-2合成:
步骤1:3-氯-2-甲基丙基4-甲基苯磺酸酯(B10-2-2)合成
在反应瓶中加入3-氯-2-甲基丙烷-1-醇(5.8g,52.8mmol),对甲苯磺酰氯(10.0g,52.8mmol),Et3N(10.6g,105.6mmol),加入30mL DCM,在室温下搅拌过夜,TLC检测反应进程。当反应完成后,用水/二氯甲烷体系萃取,合并有机相,浓缩,用硅胶柱纯化得到中间体3-氯-2-甲基丙基4-甲基苯磺酸酯(7.8g,56.5%)。
MS(m/z):296.1[M+H]+。
步骤2:2-甲基-3-(哌啶-1-基)丙基4-甲基苯磺酸酯(B10-2)合成
在反应瓶中加入3-氯-2-甲基丙基4-甲基苯磺酸酯(8.4g,32.1mmol),哌啶(3.0g,35.3mmol),无水碳酸钾(6.7g,48.15mmol),和100mL DMF,油浴加热下55℃搅拌反应3.5h,TLC检测反应进程。当反应完成后,加水,所得固体产物在乙醇中结晶纯化得到化合物2-甲基-3-(哌啶-1-基)丙基4-甲基苯磺酸盐(6.6g,66.0%)。
MS(m/z):345.2[M+H]+。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ3.07–2.97(m,2H),2.48(m,1H),2.16(dd,J=12.5,7.0Hz,1H),2.05–1.96(m,2H),1.67–1.61(m,3H),1.61–1.51(m,2H),1.46(q,J=6.0Hz,2H),1.38–1.22(m,2H),0.98–0.87(m,6H)。
实施例11化合物BIOS-11:(3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(2-甲基-3-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮)的制备
化合物BIOS-11的合成:
化合物合成方法与实施例10类似,此处不赘述,仅将中间体B10-2替换成中间体B11-2,即可制得白色固体3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(2-甲基-3-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(0.25g,65.0%)。
MS(m/z):421.2[M+H]+。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.13–8.08(m,1H),7.60–7.48(m,4H),7.42–7.37(m,1H),7.03–6.97(m,2H),4.04(dd,J=11.5,5.5Hz,1H),3.96(dd,J=11.5,5.5Hz,1H),3.88(s,3H),3.54(s,3H),2.78(m,1H),2.75–2.68(m,1H),2.68–2.61(m,1H),2.56(dd,J=11.5,6.0Hz,1H),2.48(dd,J=11.5,6.0Hz,1H),2.20–2.12(m,1H),1.82–1.64(m,3H),1.55–1.47(m,1H),1.06(d,J=6.0Hz,3H),1.01(d,J=8.0Hz,3H).。
中间体B11-2的合成路线与合成方法与实施例10中中间体B10-2类似,仅将中间体B10-2合成路线中的哌啶替换成(R)-2-甲基吡咯烷,即可制得中间体B11-2,此处不赘述。
实施例12化合物BIOS-12:(3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(2-甲基-3-(吡咯-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮)的制备
化合物BIOS-12的合成:
化合物合成方法与实施例10类似,此处不赘述,仅将中间体B10-2替换成中间体B12-2,制得白色固体3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(2-甲基-3-(吡咯-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(0.35g,70.0%)。
MS(m/z):407.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.60(dd,J=8.0,1.6Hz,1H),7.70(ddd,J=8.8,7.0,1.6Hz,1H),7.53(d,J=8.8Hz,1H),7.41(m,1H),7.33–7.26(m,2H),7.12–7.05(m,2H),4.13(dd,J=9.0,4.8Hz,1H),3.89(dd,J=9.0,6.8Hz,1H),3.68(s,3H),3.55(s,3H),2.66(s,1H),2.58(s,4H),2.41(dd,J=12.0,6.8Hz,1H),2.25(t,J=9.6Hz,1H),1.85–1.79(m,4H),1.15(d,J=6.8Hz,3H)。
中间体B12-2的合成路线与合成方法与实施例10中中间体B10-2类似,仅将中间体B10-2合成路线中的哌啶替换成吡咯,即可制得中间体B12-2,此处不赘述。
实施例13化合物BIOS-13:((S)-2-(4-(3-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮)的制备化合物
BIOS-13的合成路线:
化合物合成方法与实施例10类似,此处不赘述,仅将中间体B10-2替换成中间体B13-2,即可制得白色固体(S)-2-(4-(3-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(0.31g,68.1%)。
MS(m/z):407.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.30(dd,J=8.0,1.2Hz,1H),8.26(s,1H),7.80–7.73(m,2H),7.42(ddd,J=8.0,4.8,3.0Hz,1H),7.39–7.34(m,2H),7.15–7.06(m,2H),4.12(t,J=6.4Hz,2H),3.52(s,3H),3.48(s,3H),3.47–3.43(m,1H),3.30(dd,J=11.0 6.4Hz,1H),3.17(dt,J=12.4,3.2Hz,1H),3.08(dt,J=12.2,7.8Hz,1H),2.64(dt,J=10.8,5.8Hz,1H),2.56(td,J=7.2,4.0Hz,1H),2.35(td,J=9.0,7.2Hz,1H),2.02–1.92(m,2H),1.86(dt,J=12.0,8.2Hz,1H),1.78–1.64(m,2H),1.64–1.54(m,1H)。
中间体B13-2的合成路线与合成方法与实施例10中中间体B10-2类似,仅将中间体B3合成路线中的哌啶替换成2-(羟甲基)吡咯,即可制得中间体中间体B13-2,此处不赘述。
实施例14化合物BIOS-14:((S)-3-甲氧基-2-(4-(3-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-1-甲基喹啉-4(1H)-酮)的制备
化合物BIOS-14的合成路线:
在反应瓶中加入(S)-3-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)丙基4-甲基苯磺酸盐(3g,7.1mmol),硫酸二甲酯(1.3g,10.6mmol),碳酸钾(1.5g,10.6mmol),加入30mL丙酮,在60℃下回流搅拌过夜,TLC检测反应进程。当反应完成后,用乙酸乙酯/水体系萃取,合并有机相,有机相再用水,盐水各洗一次,用无水硫酸钠干燥有机相,真空浓缩,用硅胶柱纯化得到化合物(S)-3-甲氧基-2-(4-(3-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(1.5g,48.3%)。
MS(m/z):437.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.61(dd,J=8.1,1.6Hz,1H),8.48(s,1H),7.71(ddd,J=8.6,6.9,1.7Hz,1H),7.54(d,J=8.6Hz,1H),7.45–7.40(m,1H),7.32(d,J=8.6Hz,2H),7.06(d,J=8.7Hz,2H),4.20–4.14(m,2H),3.83(t,J=8.8Hz,1H),3.67(s,3H),3.58(d,J=4.3Hz,1H),3.55(s,3H),3.41(s,3H),3.24(s,1H),2.97(s,2H),2.78(d,J=10.6Hz,2H),2.39–2.34(m,1H),2.27(d,J=12.9Hz,1H),2.13(dd,J=9.7,6.2Hz,2H),2.01–1.95(m,1H),1.87(t,J=8.6Hz,1H)。
实施例15化合物BIOS-15:(3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(2-(1-甲基哌啶-2-基)乙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮)的制备
化合物BIOS-15的合成路线:
化合物合成方法与实施例10类似,此处不赘述,仅将中间体B10-2替换成中间体B15-2,即可制得白色固体3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(2-(1-甲基哌啶-2-基)乙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(0.16g,68.0%)。
MS(m/z):407.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.58(dd,J=8.1,1.6Hz,1H),7.71(ddd,J=8.7,6.9,1.7Hz,1H),7.54(d,J=8.7Hz,1H),7.42(ddd,J=7.9,6.9,0.9Hz,1H),7.35–7.29(m,2H),7.08–7.02(m,2H),4.20-4.16(m,2H),3.65(s,3H),3.55(s,3H),3.47(s,1H),3.25(s,1H),2.99(d,J=36.8Hz,1H),2.86(s,3H),2.61–2.46(m,1H),2.26–1.84(m,6H),1.55(d,J=12.6Hz,1H)。
中间体2-(1-甲基哌啶-2-基)4-甲苯磺酸乙酯(B15-2)的合成:
步骤1:2-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(B15-2-2)合成
在反应瓶中加入2-(哌啶-2-基)乙烷-1-醇(4.0g,30mmol),Boc酸酐(7.4g,34mmol),Et3N(6.1g,62mmol),加入30mL二氯甲烷,在室温下搅拌4.5h,TLC检测反应进程。当反应完成后,用乙酸乙酯/水体系萃取,合并有机相,有机相再用水,盐水各洗一次,用无水硫酸钠干燥有机相,真空浓缩,用硅胶柱纯化得到化合物中间体2-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(5.1g,56.8%)。
MS(m/z):230.1[M+H]+。
步骤2:2-(1-甲基哌啶-2-基)乙烷-1-醇(B15-2-3)合成
在反应瓶中加入2-(2-羟乙基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.4g,15mmol),加入24mLTHF,然后加入LiAlH4(3.3g,89mmol),在60℃下回流搅拌4h,TLC检测反应进程。当反应完成后,在低温下倒入冰水淬灭反应。所得悬浊液加硅藻土抽滤。滤液用二氯甲烷/水体系萃取,合并有机相,有机相再用水,盐水各洗一次,用无水硫酸钠干燥有机相,真空浓缩,用硅胶柱纯化得到化合物中间体2-(1-甲基哌啶-2-基)乙烷-1-醇(1.5g,71.4%)。
MS(m/z):144.2[M+H]+。
步骤3:2-(1-甲基哌啶-2-基)4-甲苯磺酸乙酯(B15-2)合成
在反应瓶中加入2-(1-甲基哌啶-2-基)乙烷-1-醇(1.5g,10mmol),对甲苯磺酰氯(2.1g,11mmol),Et3N(2.2g,22mmol),加入12.5mL DCM,在室温下搅拌过夜,TLC检测反应进程。当反应完成后,真空浓缩,用硅胶柱纯化得到白色固体即为中间体2-(1-甲基哌啶-2-基)4-甲苯磺酸乙酯(2.5g,86%)。
MS(m/z):298.2[M+H]+。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.82–7.76(m,2H),7.37–7.31(m,2H),4.37(td,J=12.3,2.2Hz,1H),3.99(ddd,J=12.3,11.3,4.1Hz,1H),2.92(dt,J=12.5,7.1Hz,1H),2.42(d,J=1.2Hz,3H),2.28–2.18(m,3H),2.08(dt,J=12.4,7.0Hz,1H),1.94–1.87(m,1H),1.87–1.79(m,1H),1.73–1.51(m,3H),1.45(dt,J=13.2,7.1Hz,1H),1.25–1.08(m,2H)。
实施例16化合物BIOS-16:(3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-1,8-萘啶-4(1H)-酮)的制备
化合物BIOS-16的合成路线:
步骤1:2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-2-氧乙基-2-氨基烟酸(B16-2)的合成
在反应瓶中加入2-氨基烟酸(5.0g,36.4mmol),无水碳酸钾(7.5g,54.6mmol),和50mLDMF,在室温下搅拌溶解,反应5分钟后加入B01-2(10.6g,36.4mmol)。室温下搅拌反应3h,TLC检测反应进程。当反应完成后,用乙酸乙酯/水体系萃取,合并有机相,有机相再用水,盐水各洗一次,用无水硫酸钠干燥有机相,真空浓缩,用硅胶柱纯化分离纯化得到中间体2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-2-氧乙基-2-氨基烟酸(10.3g,80%)。
MS(m/z):349.1[M+H]+。
步骤2:2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-羟基-1,8-萘啶-4(1H)-酮(B16-3)的合成
在氮气气氛下,向反应瓶中加入2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-2-氧乙基-2-氨基烟酸(5.3g,15.2mmol),加入50mL乙酸,在120℃下回流搅拌过夜,TLC检测反应进程。反应完全后,将乙酸真空浓缩,反应体系用乙酸乙酯/水萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,浓缩得中间体2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-羟基-1,8-萘啶-4(1H)-酮(3.8g,75%)。
MS(m/z):331.1[M+H]+。
步骤3:2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基-1,8-萘啶-4(1H)-酮(B16-4)的合成
在反应瓶中加入中间体2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-羟基-1,8-萘啶-4(1H)-酮(3.0g,9.1mmol),硫酸二甲酯(4.6g,36.4mmol),碳酸钾(6.9g,50.1mmol),加入50mL丙酮,在60℃下回流搅拌过夜,TLC检测反应进程。当反应完成后,用乙酸乙酯/水体系萃取,合并有机相,有机相再用水,盐水各洗一次,用无水硫酸钠干燥有机相,真空浓缩,用硅胶柱纯化分离纯化得到2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基-1,8-萘啶-4(1H)-酮(1.3g,38%)。
MS(m/z):359.1[M+H]+。
步骤4:3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-1,8-萘啶-4(1H)-酮(BIOS-16)的合成
在反应瓶中加入中间体2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基-1,8-萘啶-4(1H)-酮(2.0g,5.6mmol),哌啶(2.4g,28mmol),三乙胺(4.5g,44.8mmol),加入30mL乙腈,在82℃下回流搅拌过夜,TLC检测反应进程。当反应完成后,将溶剂乙腈真空浓缩,用乙酸乙酯/水体系萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥有机相并旋干,用硅胶柱纯化分离纯化得到化合物3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-1,8-萘啶-4(1H)-酮(2.0g,85%)。
MS(m/z):408.2[M+H]+。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.71(dd,J=5.0,1.3Hz,1H),8.27(dd,J=8.1,1.3Hz,1H),7.49(dd,J=8.0,5.0Hz,1H),7.29–7.23(m,2H),7.04–6.98(m,2H),4.02(t,J=7.6Hz,2H),3.94(s,3H),3.78(s,3H),2.52(t,J=7.7Hz,2H),2.45(t,J=5.4Hz,4H),1.89-1.80(m,2H),1.68-1.58(m,4H),1.46(q,J=6.0Hz,2H)。
实施例17化合物BIOS-17:(2-(3-氟-4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮)的制备
化合物BIOS-17的合成路线:
化合物合成方法与实施例10类似,此处不赘述,仅将中间体B10-1换成中间体B17-1,中间体B10-2替换成中间体B17-2,即可制得白色固体2-(3-氟-4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(1.5g,64.2%)。
MS(m/z):425.2[M+H]+。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.10(dd,J=7.3,2.0Hz,1H),7.47(td,J=7.4,1.9Hz,1H),7.12–6.92(m,5H),4.05(t,J=7.6Hz,2H),3.71(s,3H),3.31(s,3H),2.52(t,J=7.7Hz,2H),2.45(t,J=5.4Hz,4H),1.87-1.79(m,2H),1.68-1.58(m,4H),1.46(q,J=6.0Hz,2H)。
中间体B17-1的合成路线与合成方法与实施例10中,中间体B10-1类似,仅将中间体B10-1合成路线中的对羟基苯乙酮换成3-氟-4-羟基苯乙酮,即可制得中间体B17-1,此处不赘述。
中间体B17-2的合成:
步骤1:3-氯丙基4-甲基苯磺酸酯(B17-2-2)合成
在反应瓶中加入3-氯丙烷-1-醇(5.0g,52.8mmol),对甲苯磺酰氯(10.0g,52.8mmol),Et3N(10.6g,105.6mmol),加入30mL DCM,在室温下搅拌过夜,TLC检测反应进程。当反应完成后,用水/二氯甲烷体系萃取,合并有机相,浓缩,用硅胶柱纯化得到中间体3-氯-丙基4-甲基苯磺酸酯(8.0g,61.5%)。
MS(m/z):249.2[M+H]+。
步骤2:3-(哌啶-1-基)丙基4-甲基苯磺酸酯(B17-2)合成
在反应瓶中加入3-氯丙基4-甲基苯磺酸盐(7.9g,32.1mmol),哌啶(3.0g,35.3mmol),无水碳酸钾(6.7g,48.15mmol),和100mL DMF,油浴加热下55℃搅拌反应3.5h,TLC检测反应进程。当反应完成后,加水,所得固体产物在乙醇中结晶纯化得到3-(哌啶-1-基)丙基4-甲基苯磺酸酯(7.2g,75.7%)。
MS(m/z):298.2[M+H]+。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.74–7.68(m,2H),7.42-7.38(m,2H),4.01(t,J=7.1Hz,2H),2.59(t,J=6.4Hz,2H),2.50(ddd,J=6.2,4.9,3.5Hz,4H),2.41(d,J=0.9Hz,3H),1.93–1.84(m,2H),1.62-1.56(m,4H),1.49–1.41(m,2H)。
实施例18化合物BIOS-18:(3-甲氧基-2-(3-甲氧基-4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-1-甲基喹啉-4(1H)-酮)的制备
化合物BIOS-18的合成路线:
化合物合成方法与实施例17类似,此处不赘述,仅将中间体B17-1替换成中间体B18-1,即可制得白色固体3-甲氧基-2-(3-甲氧基-4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(2.7g,82.1%)。
MS(m/z):437.2[M+H]+。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.13–8.08(m,1H),7.60–7.51(m,2H),7.42–7.34(m,2H),7.21(dd,J=9.0,2.0Hz,1H),6.97(d,J=9.0Hz,1H),4.08(t,J=6.5Hz,2H),3.87(d,J=15.4Hz,6H),3.54(s,3H),2.57(t,J=6.5Hz,2H),2.49(ddd,J=6.2,3.5,1.3Hz,4H),1.90(q,J=6.5Hz,2H),1.62-1.57(m,4H),1.47-1.43(m,2H)。
中间体B18-1的合成路线与合成方法与实施例10中中间体B10-1类似,仅将中间体B10-1合成路线中的对羟基苯乙酮换成3-甲氧基-4-羟基苯乙酮,即可制得中间体B18-1,此处不赘述。
实施例19化合物BIOS-19:(3-甲氧基-1-甲基-2-(4-((4-吡咯烷-1-基)环己基)氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮)的制备
化合物BIOS-19的合成路线:
化合物合成方法与实施例10类似,此处不赘述,仅将中间体B10-2替换成中间体B19-2,即可制得白色固体3-甲氧基-1-甲基-2-(4-((4-吡咯烷-1-基)环己基)氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(1.7g,71.8%)。
MS(m/z):433.2[M+H]+。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.13–8.08(m,1H),7.59–7.50(m,4H),7.42–7.37(m,1H),6.98–6.92(m,2H),4.70–4.64(m,1H),3.88(s,3H),3.54(s,3H),2.74–2.66(m,2H),2.56–2.50(m,1H),2.40–2.32(m,2H),1.92–1.74(m,6H),1.70-1.68(m,4H),1.68–1.59(m,2H)。
中间体4-(吡咯烷-1-基)环己基4-甲基苯磺酸酯(B19-2)的合成:
步骤1:4-(吡咯烷-1-基)环己烷-1-醇(B19-2-2)的合成
在反应瓶中加入4-氨基环己烷-1-醇(2.3g,20mmol),1,4-二溴丁烷(4.3g,20mmol),碳酸钾(5.5g,40mmol),KI(0.16g,1mmol)加入溶剂乙腈30mL,加热到82℃回流搅拌过夜,TLC检测反应进程。当反应完成后,将溶剂真空浓缩,加水用乙酸乙酯萃取,合并有机相浓缩,用硅胶柱纯化得到化合物4-(吡咯烷-1-基)环己烷-1-醇(2.7g,81.8%)。
MS(m/z):170.1[M+H]+。
步骤2:4-(吡咯烷-1-基)环己基4-甲基苯磺酸酯(B19-2)的合成
在反应瓶中加入4-(吡咯烷-1-基)环己烷-1-醇(1.7g,10mmol),对甲苯磺酰氯(2.1g,11mmol),Et3N(2.2g,22mmol),加入20mL DCM,在室温下搅拌过夜,TLC检测反应进程。当反应完成后,真空浓缩,用硅胶柱纯化得到白色固体即为中间体4-(吡咯烷-1-基)环己基4-甲基苯磺酸酯(2.0g,61.9%)。
MS(m/z):324.1[M+H]+。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.77–7.71(m,2H),7.43–7.38(m,2H),4.42-4.38(m,1H),2.74–2.66(m,2H),2.55–2.47(m,1H),2.43–2.32(m,5H),1.98-1.93(m,2H),1.88–1.68(m,8H),1.72-1.68(m,2H)。
实施例20化合物BIOS-20:(2-(4-((4-二甲胺基)环己基)氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮)的制备
化合物BIOS-20的合成:
化合物合成方法与实施例10类似,此处不赘述,仅将中间体B10-2替换成中间体B20-2,即可制得白色固体2-(4-((4-二甲胺基)环己基)氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(2.1g,83.8%)。
MS(m/z):407.2[M+H]+。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.13–8.07(m,1H),7.61–7.50(m,4H),7.43–7.36(m,1H),6.98–6.92(m,2H),4.69-4.65(m,1H),3.88(s,3H),3.54(s,3H),2.68-2.66(m,1H),2.21(d,J=1.4Hz,6H),1.93–1.70(m,7H),1.67–1.57(m,2H)。
中间体B20-2的合成路线与合成方法与实施例19中中间体B19-2类似,仅将中间体B19-2合成路线中的1,4-二溴丁烷换成碘甲烷,即可制得中间体B20-2,此处不赘述。
实施例21化合物BIOS-21:(6-氯-3-甲氧基-1-甲基-2-(4-((4-(吡咯烷-1-基)环己基)氧基)-苯基)喹啉-4(1H)-酮)的制备
化合物BIOS-21的合成:
化合物合成方法与实施例10类似,此处不赘述,仅将中间体B10-1替换成中间体B21-1,中间体B10-2替换成中间体B19-2,即可制得白色固体6-氯-3-甲氧基-1-甲基-2-(4-((4-(吡咯烷-1-基)环己基)氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(0.5g,82.8%)。
MS(m/z):467.2[M+H]+。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.22(d,J=2.0Hz,1H),7.33(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),7.28–7.22(m,2H),7.02–6.97(m,2H),6.90(d,J=7.5Hz,1H),3.71(s,3H),3.55–3.51(m,1H),3.31(s,3H),2.63–2.57(m,4H),2.10–1.92(m,6H),1.80–1.71(m,5H),1.28(dq,J=12.5,6.8Hz,2H)。
中间体B21-1的合成路线与合成方法与实施例10中中间体B10-1类似,仅将中间体B10-1合成路线中的邻氨基苯甲酸换成5-氯-2-氨基苯甲酸,即可制得中间体B21-1,此处不赘述。
中间体B19-2的合成路线与合成方法同实施例19,此处不赘述。
实施例22化合物BIOS-22:(2-(4-((4-(二甲氨基)环己基)氧基)苯基)-3,6-二甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮)的制备
化合物BIOS-22的合成:
化合物合成方法与实施例10类似,此处不赘述,仅将中间体B10-1替换成中间体B22-1,中间体B10-2替换成中间体B20-2,即可制得白色固体2-(4-((4-(二甲氨基)环己基)氧基)苯基)-3,6-二甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(2.3g,71.8%)。
MS(m/z):437.2[M+H]+。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.69(d,J=2.0Hz,1H),7.28–7.23(m,2H),7.12(dd,J=7.5,2.0Hz,1H),7.02–6.97(m,2H),6.92(d,J=7.5Hz,1H),3.83(s,3H),3.70(s,3H),3.31(s,3H),2.12(s,6H),2.10–2.04(m,3H),2.02(d,J=7.1Hz,1H),1.90(dq,J=12.8,7.0Hz,2H),1.76(dq,J=12.9,7.0Hz,2H),1.34(dq,J=12.9,7.0Hz,2H)。
中间体B22-1的合成路线与合成方法与实施例10中中间体B10-1类似,仅将中间体B10-1合成路线中的邻氨基苯甲酸换成5-甲氧基-2-氨基苯甲酸,即可制得中间体B21-1,此处不赘述。
中间体B20-2的合成路线与合成方法同实施例20,此处不赘述。
实施例23化合物BIOS-23:(2-(4-((1-环丁基哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮)的制备
化合物BIOS-23的合成:
化合物合成方法与实施例10类似,此处不赘述,仅将中间体B10-2替换成中间体B23-2,即可制得白色固体2-(4-((1-环丁基哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(1.1g,63.8%)。
MS(m/z):419.2[M+H]+。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ8.30(d,J=8.1Hz,1H),7.84–7.70(m,2H),7.41(ddt,J=8.4,5.4,2.9Hz,3H),7.19(t,J=9.0Hz,2H),4.35(p,J=4.8Hz,1H),3.88(s,2H),3.54(s,2H),2.83–2.68(m,4H),2.72–2.66(m,1H),1.94(td,J=7.2,4.7Hz,4H),1.81–1.74(m,1H),1.78–1.66(m,2H),1.69–1.57(m,1H),1.60–1.49(m,2H)。
中间体1-环丁基哌啶-4-基4-甲基苯磺酸酯(B23-2)的合成:
步骤1:哌啶-4-基4-甲基苯磺酸盐(B23-2-2)的合成
在反应瓶中加入哌啶-4-醇(1.0g,10mmol),对甲苯磺酰氯(2.1g,11mmol),Et3N(2.2g,22mmol),加入12.5mL DCM,在室温下搅拌过夜,TLC检测反应进程。当反应完成后,真空浓缩,用硅胶柱纯化得到白色固体即为中间体哌啶-4-基4-甲基苯磺酸酯(2.2g,88%)。
MS(m/z):256.2[M+H]+。
步骤2:1-环丁基哌啶-4-基4-甲基苯磺酸酯(B23-2)的合成
在反应瓶中加入哌啶-4-基4-甲基苯磺酸盐(1.8g,7.2mmol),环丁酮(2.8g,35.6mmol),加入溶剂DMF:MeOH:CH3OH=6mL:12mL:0.75mL最后加入NaBH3CN(1.4g,21.4mmol),加热到60℃搅拌过夜,TLC检测反应进程。当反应完成后,将溶剂真空浓缩,加水用DCM萃取,合并有机相用NaHCO3溶液洗涤,DCM萃取,用硅胶柱纯化得到最终化合物1-环丁基哌啶-4-基4-甲基苯磺酸酯(1.6g,74%)。
MS(m/z):310.2[M+H]+。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.80–7.74(m,2H),7.34(dd,J=7.4,1.4Hz,2H),4.45(p,J=7.0Hz,1H),3.29(dt,J=12.4,7.0Hz,2H),2.68(p,J=7.0Hz,1H),2.42(d,J=1.4Hz,3H),2.25(dq,J=11.9,6.8Hz,2H),2.15(dt,J=12.4,7.1Hz,2H),2.07–1.72(m,8H).
实施例24化合物BIOS-24:(3-甲氧基-1-甲基-2-(4-((4-吡咯烷-1-基)环己基)氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮)的制备
化合物BIOS-24的合成:
化合物合成方法与实施例10类似,此处不赘述,仅将中间体B10-2替换成中间体B24-2,即可制得白色固体3-甲氧基-1-甲基-2-(4-((4-吡咯烷-1-基)环己基)氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮(1.2g,62.8%)。
MS(m/z):433.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.77(s,2H),7.40(dd,J=18.1,6.5Hz,3H),7.16(d,J=8.2Hz,2H),4.13–4.01(m,1H),3.52(s,3H),3.48(s,3H),2.16(s,1H),1.91(s,4H),1.66(s,4H),1.52(s,4H),1.28–1.12(m,4H).。
中间体B24-2的合成路线与合成方法与实施例23中中间体B23-2类似,此处不赘述,仅将中间体B23-2的合成路线中的环丁酮替换成环戊酮,即可制得中间体B24-2。
实施例25化合物BIOS-25:(2-(4-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮)的制备
化合物BIOS-25的合成:
化合物合成方法与实施例10类似,此处不赘述,仅将中间体B10-2替换成中间体B25-2,即可制得白色固体2-(4-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(1.23g,73.2%)。
MS(m/z):407.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(s,1H),9.49(d,J=8.0Hz,1H),8.96(d,J=3.9Hz,2H),8.61(dd,J=11.8,7.7Hz,3H),8.38(s,2H),6.01(d,J=66.6Hz,1H),4.71(s,3H),4.67(s,3H),4.33(s,4H),3.58(s,1H),3.38(d,J=50.4Hz,4H),2.49(d,J=7.6Hz,6H)。
中间体B25-2的合成:
步骤1:1-异丙基哌啶-4-基4-甲基苯磺酸酯(B25-2)的合成
在反应瓶中加入哌啶-4-基4-甲基苯磺酸盐(1.8g,7.2mmol),丙酮(2.0g,35.6mmol),加入溶剂DMF:MeOH:CH3OH=6mL:12mL:0.75mL最后加入NaBH3CN(1.4g,21.4mmol),加热到60℃搅拌过夜,TLC检测反应进程。当反应完成后,将溶剂真空浓缩,加水用DCM萃取,合并有机相用NaHCO3溶液洗涤,DCM萃取,用硅胶柱纯化得到最终化合物1-异丙基哌啶-4-基4-甲基苯磺酸酯(1.8g,66.7%)。
MS(m/z):298.2[M+H]+。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.80–7.74(m,2H),7.37–7.31(m,2H),4.49–4.42(m,1H),3.20(dt,J=12.4,7.0Hz,2H),2.84–2.76(m,1H),2.42(d,J=1.2Hz,3H),2.16(dt,J=12.5,7.0Hz,2H),2.01(dq,J=14.0,7.0Hz,2H),1.89–1.78(m,2H),1.08(d,J=6.8Hz,6H).
实施例26化合物BIOS-26:(6-氯-2-(4-((1-环丁基哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮)的制备
化合物BIOS-26的合成:
化合物合成方法与实施例23类似,此处不赘述,仅将中间体B10-1替换成中间体B21-1,即可制得白色固体6-氯-2-(4-((1-环丁基哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮(0.9g,73.5%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.27(s,1H),7.67–7.59(m,2H),7.34(d,J=8.6Hz,2H),7.24(dd,J=9.2,3.0Hz,1H),7.12–7.04(m,2H),4.09(t,J=6.1Hz,2H),3.48(s,3H),3.44(s,3H),2.56(d,J=22.5Hz,6H),1.97(t,J=7.1Hz,2H),1.56(p,J=5.5Hz,4H),1.47–1.37(m,2H)。
MS(m/z):453.1[M+H]+。
中间体B21-1的合成路线与合成方法同实施例21,此处不赘述。
中间体B23-2的合成路线与合成方法同实施例23,此处不赘述。
实施例27化合物BIOS-27:(8-甲氧基-6-甲基-7-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-2,3-二氢-[1,4]二氧基[2,3-g]喹啉-9(6H)-酮)的制备
化合物BIOS-27的合成:
步骤1:2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-2-氧乙基7-氨基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-羧酸酯(B27-2)的合成
在反应瓶中加入7-氨基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-羧酸(7.1g,36.4mmol),无水碳酸钾(7.5g,54.6mmol),和70mL DMF,在室温下搅拌溶解,反应5分钟后加入B01-2(10.6g,36.4mmol)。室温下搅拌反应3h,TLC检测反应进程。当反应完成后,用乙酸乙酯/水体系萃取,合并有机相,有机相再用水,盐水各洗一次,用无水硫酸钠干燥有机相,真空浓缩,用硅胶柱纯化分离纯化得到中间体2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-2-氧乙基7-氨基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-羧酸酯(11.1g,75%)。
MS(m/z):406.1[M+H]+。
步骤2:7-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-8-羟基-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环[2,3-g]喹啉-9(6H)-酮(B27-3)的合成
在氮气气氛下,向反应瓶中加入2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-2-氧乙基7-氨基-2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-羧酸酯(6.0g,14.8mmol),加入60mL乙酸,在120℃下回流搅拌过夜,TLC检测反应进程。反应完全后,将乙酸真空浓缩,反应体系用乙酸乙酯/水萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,浓缩得中间体7-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-8-羟基-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环[2,3-g]喹啉-9(6H)-酮(4.5g,79%)。
MS(m/z):388.1[M+H]+。
步骤3:7-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-8-甲氧基-6-甲基-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环[2,3-g]喹啉-9(6H)-酮的(B27-4)合成
在反应瓶中加入中间体7-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-8-羟基-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环[2,3-g]喹啉-9(6H)-酮(3.5g,9.1mmol),硫酸二甲酯(4.6g,36.4mmol),碳酸钾(6.9g,50.1mmol),加入50mL丙酮,在60℃下回流搅拌过夜,TLC检测反应进程。当反应完成后,用乙酸乙酯/水体系萃取,合并有机相,有机相再用水,盐水各洗一次,用无水硫酸钠干燥有机相,真空浓缩,用硅胶柱纯化分离纯化得到7-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-8-甲氧基-6-甲基-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环[2,3-g]喹啉-9(6H)-酮(2.4g,63%)。
MS(m/z):416.1[M+H]+。
步骤4:8-甲氧基-6-甲基-7-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-2,3-二氢-[1,4]二氧基[2,3-g]喹啉-9(6H)-酮(BIOS-27)的合成
在反应瓶中加入7-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-8-甲氧基-6-甲基-2,3-二氢-[1,4]二氧杂环[2,3-g]喹啉-9(6H)-酮(2.3g,5.6mmol),哌啶(2.4g,28mmol),三乙胺(4.5g,44.8mmol),加入30mL乙腈,在82℃下回流搅拌过夜,TLC检测反应进程。当反应完成后,将溶剂乙腈真空浓缩,用乙酸乙酯/水体系萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥有机相并旋干,用硅胶柱纯化分离纯化得到化合物8-甲氧基-6-甲基-7-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-2,3-二氢-[1,4]二氧基[2,3-g]喹啉-9(6H)-酮(2.1g,80%)。
MS(m/z):465.2[M+H]+。
1H NMR(500MHz,Chloroform-d)δ7.75(s,1H),7.29–7.22(m,2H),7.02–6.96(m,2H),6.69(s,1H),4.30(t,J=3.8Hz,2H),4.24(t,J=3.9Hz,2H),4.02(t,J=7.6Hz,2H),3.70(s,3H),3.32(s,3H),2.52(t,J=7.7Hz,2H),2.45(t,J=5.4Hz,4H),1.89–1.85(m,2H),1.63–1.61(m,4H),1.46(q,J=6.0Hz,2H)。
实施例28化合物BIOS-28:(6-甲氧基-4-甲基-5-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-3a,7a-二氢噻吩[3,2-b]吡啶-7(4H)-酮)的制备
化合物BIOS-28的合成:
步骤1:2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-2-氧乙基3-氨基-2,3-二氢噻吩-2-羧酸酯(B28-2)的合成
在反应瓶中加入3-氨基-2,3-二氢噻吩-2-羧酸(5.3g,36.4mmol),无水碳酸钾(7.5g,54.6mmol),和50mL DMF,在室温下搅拌溶解,反应5分钟后加入B01-2(10.6g,36.4mmol)。室温下搅拌反应3h,TLC检测反应进程。当反应完成后,用乙酸乙酯/水体系萃取,合并有机相,有机相再用水,盐水各洗一次,用无水硫酸钠干燥有机相,真空浓缩,用硅胶柱纯化分离纯化得到中间体2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-2-氧乙基3-氨基-2,3-二氢噻吩-2-羧酸酯(10.3g,80%)。
MS(m/z):354.1[M+H]+。
步骤2:5-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-6-羟基-3a,7a-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-7(4H)-酮(B28-3)的合成
在氮气气氛下,向反应瓶中加入中间体2-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-2-氧乙基3-氨基-2,3-二氢噻吩-2-羧酸酯(5.3g,15.0mmol),加入50mL乙酸,在120℃下回流搅拌过夜,TLC检测反应进程。反应完全后,将乙酸真空浓缩,反应体系用乙酸乙酯/水萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,浓缩得中间体5-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-6-羟基-3a,7a-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-7(4H)-酮(3.8g,75%)。
MS(m/z):336.1[M+H]+。
步骤3:5-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-6-甲氧基-4-甲基-3a,7a-二氢噻吩[3,2-b]吡啶-7(4H)-酮(B28-4)的合成
在反应瓶中加入中间体5-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-6-羟基-3a,7a-二氢噻吩并[3,2-b]吡啶-7(4H)-酮(3.1g,9.1mmol),硫酸二甲酯(4.6g,36.4mmol),碳酸钾(6.9g,50.1mmol),加入50mL丙酮,在60℃下回流搅拌过夜,TLC检测反应进程。当反应完成后,用乙酸乙酯/水体系萃取,合并有机相,有机相再用水,盐水各洗一次,用无水硫酸钠干燥有机相,真空浓缩,用硅胶柱纯化分离纯化得到中间体5-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-6-甲氧基-4-甲基-3a,7a-二氢噻吩[3,2-b]吡啶-7(4H)-酮(1.3g,38%)。
MS(m/z):364.1[M+H]+。
步骤4:6-甲氧基-4-甲基-5-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-3a,7a-二氢噻吩[3,2-b]吡啶-7(4H)-酮(BIOS-28)的合成
在反应瓶中加入中间体5-(4-(3-氯丙氧基)苯基)-6-甲氧基-4-甲基-3a,7a-二氢噻吩[3,2-b]吡啶-7(4H)-酮(2.0g,5.6mmol),哌啶(2.4g,28mmol),三乙胺(4.5g,44.8mmol),加入30mL乙腈,在82℃下回流搅拌过夜,TLC检测反应进程。当反应完成后,将溶剂乙腈真空浓缩,用乙酸乙酯/水体系萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥有机相并旋干,用硅胶柱纯化分离纯化得到化合物6-甲氧基-4-甲基-5-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-3a,7a-二氢噻吩[3,2-b]吡啶-7(4H)-酮(2.0g,85%)。
MS(m/z):413.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ7.72(d,J=5.5Hz,1H),7.29–7.25(m,2H),7.16(d,J=5.5Hz,1H),7.09–7.01(m,2H),4.10(t,J=6.3Hz,2H),3.70(s,3H),3.55(s,3H),2.64–2.31(m,6H),2.05–2.01(m,2H),1.48(d,J=6.5Hz,2H)。
实施例29化合物BIOS-29:(3-甲氧基-1-甲基-2-(2-(2-(-酮哌啶-1-基)乙基)苯并呋喃-5-基)喹啉-4(1H)-酮)的制备
化合物BIOS-29的合成:
步骤1:1-(2-(2-(2-哌啶-1-基)乙基)苯并呋喃-5-基)乙烷-1-酮(B29-2)的合成
在氮气气氛下,向反应瓶中加入1-(4-羟基-3-碘苯基)乙烷-1-酮(7.8g,30.0mmol),Pd(PPh3)2Cl2(0.74g,1.05mmol),CuI(0.29g,1.5mmol)和50mL DMF,在室温下搅拌溶解。然后将三乙胺(6.1g,60mmol)与1-(1-丁炔-3-基)哌啶(4.1g,30mmol)溶解在DMF中,将此混合物加入到反应瓶中,60℃搅拌过夜,TLC检测反应进程。当反应完成后,用乙酸乙酯/水体系萃取,合并有机相,有机相再用水,盐水各洗一次,用无水硫酸钠干燥有机相,真空浓缩,用硅胶柱纯化得到化合物1-(2-(2-(2-哌啶-1-基)乙基)苯并呋喃-5-基)乙烷-1-酮(6.1g,75.3%)。
MS(m/z):272.1[M+H]+。
步骤2:2-溴-1-(2-(2-(2-(哌啶-1-基)乙基)乙基)苯并呋喃-5-基)乙烷-1-酮(B29-3)的合成
在反应瓶中加入1-(2-(2-(2-哌啶-1-基)乙基)苯并呋喃-5-基)乙烷-1-酮(4.1g,15mmol),吡啶过溴化物(90%含量8.1g,22.5mmol),加入溶剂二氯甲烷50mL,反应瓶口加上干燥管,搅拌过夜,TLC检测反应进程。反应完全后,反应体系用二氯甲烷/水萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,浓缩得化合物2-溴-1-(2-(2-(2-(哌啶-1-基)乙基)乙基)苯并呋喃-5-基)乙烷-1-酮(3.0g,54.3%)。
MS(m/z):350.1[M+H]+。
步骤3:2-氧代-2-(2-(2-(2-(2-哌啶-1-基)乙基)苯并呋喃-5-基)乙基2-氨基苯甲酸酯(B29-4)的合成
在反应瓶中加入2-溴-1-(2-(2-(2-(哌啶-1-基)乙基)乙基)苯并呋喃-5-基)乙烷-1-酮(3.0g,8.6mmol),邻氨基苯甲酸(1.2g,8.6mmol),碳酸钾(1.8g,12.9mmol),加入50mL DMF,在室温下搅拌过夜,TLC检测反应进程。当反应完成后,用乙酸乙酯/水体系萃取,合并有机相,有机相再用水,盐水各洗一次,用无水硫酸钠干燥有机相,真空浓缩,用硅胶柱纯化得到化合物2-氧代-2-(2-(2-(2-(2-哌啶-1-基)乙基)苯并呋喃-5-基)乙基2-氨基苯甲酸酯(2.7g,67.5%)。
MS(m/z):407.2[M+H]+。
步骤4:3-羟基-2-(2-(2-(2-(哌啶-1-基)乙基)乙基)苯并呋喃-5-基)喹啉-4(1H)-酮(B29-5)的合成
在氮气气氛下,向反应瓶中加入2-氧代-2-(2-(2-(2-(2-哌啶-1-基)乙基)苯并呋喃-5-基)乙基2-氨基苯甲酸酯(2.0g,5.0mmol),加入30mL乙酸,在120℃下回流搅拌过夜,TLC检测反应进程。反应完全后,将乙酸真空浓缩,反应体系用乙酸乙酯/水萃取,合并有机相,用无水硫酸钠干燥,浓缩得化合物3-羟基-2-(2-(2-(2-(哌啶-1-基)乙基)乙基)苯并呋喃-5-基)喹啉-4(1H)-酮(1.8g,94.7%)。
MS(m/z):389.1[M+H]+。
步骤5:3-甲氧基-1-甲基-2-(2-(2-(2-哌啶-1-基)乙基)苯并呋喃-5-基)喹啉-4(1H)-酮(BIOS-29)的合成
将3-羟基-2-(2-(2-(2-(哌啶-1-基)乙基)乙基)苯并呋喃-5-基)喹啉-4(1H)-酮(2.0g,5.1mmol)加入到反应瓶中,加入THF 30mL,在0℃冰浴条件下搅拌10分钟,然后分三次缓慢加入NaH(0.26g,10.7mmol),0℃下继续搅拌0.5h。反应0.5h后,缓慢向反应体系中滴加碘甲烷(1.5g,10.2mmol),使温度自然升值室温搅拌过夜。TLC检测反应进程,反应完成后,将溶剂真空浓缩,加入DCM溶解,有固体析出,硅藻土过滤,将滤液浓缩,用硅胶柱纯化得到化合物3-甲氧基-1-甲基-2-(2-(2-(2-哌啶-1-基)乙基)苯并呋喃-5-基)喹啉-4(1H)-酮(0.7g,33.3%)。
MS(m/z):417.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.50–8.39(m,1H),7.86–7.74(m,2H),7.68–7.58(m,2H),7.55–7.41(m,1H),7.31(ddd,J=8.5,4.7,1.7Hz,1H),6.70(d,J=11.3Hz,1H),3.65(d,J=15.8Hz,3H),3.53(s,2H),3.17(dq,J=8.8,4.2Hz,2H),3.01(dd,J=9.0,6.5Hz,2H),2.77(s,3H),1.93(s,1H),1.82-1.70(m,5H),1.57(s,2H)。
实施例30本发明化合物的组胺H3受体拮抗活性
以工具药Clobenpropit为阳性对照,采用FLIPR测定法(NIH assay guidancemanual:HTS Assay Validation-Section 4.3.Analysis(Potency),https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK83783/)筛选了所合成的目标化合物的组胺H3受体拮抗活性,计算在50nM浓度和5nM浓度下各化合物的抑制率,结果见表1。
本发明的其他化合物与以下所列举的化合物有类似的有益效果,但不应将此理解为本发明化合物仅具有以下有益效果。
表1.稠环并吡啶酮类衍生物的组胺H3受体拮抗活性
由表1中的受体拮抗活性可知,本发明提供的稠环并吡啶酮类化合物,呈现出较强的组胺H3受体抑制活性,且大部分化合物活性在5nM时比Clobenpropit更佳。
实施例31对CCI模型大鼠的机械剌痛阈值的作用
SD雄性大鼠,200-250g,右后腿,暴露坐骨神经,在坐骨神经即将分叉的前段,采用无菌铬肠线(4号,直径0.15mm),松结扎4个环,每个环距1-2mm,缝合肌肉和皮肤,建立CCI模型,假手术组仅暴露坐骨神经不结扎,缝合肌肉和皮肤。3d后观察,第7d用电子测痛仪(IITC-2391)检测机械痛阈值,连续2天。
将机械痛阈值稳定的CCI模型大鼠随机分为5组,分别为模型组、普瑞巴林(Pre)组(30mg/kg)、化合物组灌胃给药,假手术组(sham)和模型组(model)灌胃同体积的生理盐水,给药前测基础值,单次给药后0.5h、1h、2h、4h、6h检测机械痛阈值,结果见表2和图1。
表2.单次给药对CCI大鼠机械痛阈值的影响
注:与Sham组比较,△P<0.05,△△P<0.01;与Model组比较,*P<0.05,**P<0.01;
图1表明了单次给药BIOS-06、BIOS-02化合物(1mg/kg,P.O.)和普瑞巴林(Pre,30mg/kg,P.O.)对CCI大鼠机械剌痛阈值影响(Mean±SEM,n=3)。采用单因素方差分析,model与sham组比较,△P<0.05,△△P<0.01;各给药组与model组比较,*P<0.05,**P<0.01;BIOS-06组、BIOS-02组与Pre组比较,#P<0.05,##P<0.01。
从表2和图1中可知:
①对SD大鼠造模的CCI神经病理性疼痛模型,BIOS-06、BIOS-02化合物1mg/kg灌胃给药,可提高CCI模型大鼠的机械剌痛阈值,并具有显著性统计学差异;
②BIOS-06化合物1mg/kg的剂量给药后0.5h至2h提高CCI模型大鼠的机械剌痛阈值与模型组有显著性差异(P<0.01),BIOS-02化合物1mg/kg的剂量给药后0.5h至4h提高CCI模型大鼠的机械剌痛阈值与模型组有显著性差异(P<0.01);
③普瑞巴林(Pre)组(30mg/kg)的剂量给药后0.5h至4h提高CCI模型大鼠的机械剌痛阈值与模型组有显著性差异,BIOS-06、BIOS-02作用强度较强于普瑞巴林。
实施例32对特应性皮炎(AD)模型小鼠的搔抓行为的作用
C57BL/6J小鼠,雄性,6-8周。动物随机分组,分为正常(Normal)组、模型(Model)组、化合物组(10mg/kg)、地塞米松(Dex)组(3mg/kg),每组7只,按10mL/kg给药体积灌胃给药,正常组和模型组给予0.5%CMC-Na。实验前一天剃毛(采用剃须刀和脱毛膏)腹部和颈背部皮肤备用,第1天采用0.5%DNFB(丙酮:橄榄油=4:1稀释)100μL涂抹于腹部皮肤致敏。第5天开始灌胃给药,连续给药14天,第5、8、11、14、17天,在给药后1h进行颈背部皮肤涂抹0.2%DNFB 100μL激发。在第17天激发后24h,观察30min,记录小鼠搔抓次数。结果见表3。
表3.稠环并吡啶酮类衍生物对AD小鼠搔抓次数的影响
化合物 | Number of Scratches/30min |
BIOS-01 | ++ |
BIOS-02 | + |
BIOS-03 | ++ |
BIOS-04 | +++ |
BIOS-05 | +++ |
BIOS-06 | + |
BIOS-07 | +++ |
BIOS-08 | +++ |
BIOS-09 | ++ |
BIOS-10 | +++ |
BIOS-11 | +++ |
BIOS-13 | ++++ |
BIOS-16 | +++ |
BIOS-17 | +++ |
BIOS-19 | +++ |
BIOS-21 | +++ |
BIOS-23 | +++ |
BIOS-26 | ++++ |
BIOS-27 | +++ |
BIOS-28 | ++ |
BIOS-29 | +++ |
Normal | - |
Model | ++++ |
Dex | + |
注:-表示未见瘙痒;+表示瘙痒次数,+越多表明搔抓次数越多呈正相关。
从表3中可知,除了BIOS-13和BIOS-26对AD小鼠搔抓次数无影响,其他化合物都不同程度的减少AD小鼠搔抓次数,其中BIOS-2和BIOS-6对减少AD小鼠搔抓次数更加显著,与地塞米松相当。
实施例33化合物的口服生物利用度和药代动力学参数
化合物BIOS-02、BIOS-06分别通过雄性SD大鼠0.5mg/kg尾静脉注射和5mg/kg口服给药后,于不同时间点采集血样,LC-MS/MS测定给予受试物后SD大鼠血浆中BIOS-02、BIOS-06的浓度,并计算相关药代参数,考察化合物BIOS-02、BIOS-06在大鼠体内的口服生物利用度情况及药代属性,结果见表4。
表4.雄性SD大鼠灌胃和静脉注射给予BIOS-06、BIOS-02化合物后的药代参数
注:a表示静注的Cmax为给药后2min的浓度值。
雄性SD大鼠静脉给予0.5mg/kg的化合物BIOS-02、BIOS-06后,表现如下:
①血浆清除率CL分别为14.15mL/min/kg和12.92mL/min/kg,说明化合物是低清除率的化合物;
②消除半衰期T1/2分别为8.66h和8.31h,说明化合物消除较慢;
③表观分布容积Vd均大于3L/kg,说明化合物BIOS-02、BIOS-06在大鼠体内主要全身分布在血管外。
④口服给予5mg/kg的化合物BIOS-02、BIOS-06后,达峰时间Tmax分别为1.67h和4.67h,且BIOS-06和BIOS-02的平均吸收时间MAT分别为0.67h和0.51h,说明化合物的吸收较快;
⑤口服暴露量AUClast分别为4583.43ng*hr/mL和6290.71ng*hr/mL,其生物利用度均高,分别为86.44%和107.48%,说明化合物基本吸收完全。
实施例34安全性hERG
在心肌细胞中,human Ether-a-go-go Related Gene(hERG)编码的延迟整流钾电流(IKr)通道蛋白抑制是药物导致QT间期延长最重要的机制。hERG因其特殊的分子结构,使其可被多种不同结构的化合物抑制,导致严重的心律失常。据统计,25~40%的先导化合物都显示出不同程度的hERG相关毒性。因此,早期评价化合物对hERG的影响在药物开发过程中至关重要。
在稳定表达hERG离子通道的HEK293细胞株上,通过手动膜片钳技术检测(BIOS-01,BIOS-02,BIOS-03,BIOS-04,BIOS-06,BIOS-07,BIOS-09,BIOS-28)对hERG通道的抑制率,以100nM的hERG抑制剂西沙比利(Cisapride)为对照。结果如表5所示,化合物BIOS-01,BIOS-02,BIOS-04,BIOS-09,BIOS-28在10μM时对hERG通道的抑制率低于10%,说明受试化合物基本无hERG抑制活性。
表5.手动膜片钳技术检测本发明化合物对hERG通道的抑制率
Claims (15)
1.一种稠环并吡啶酮类衍生物,为式Ⅰ所示的化合物、其同分异构体和药学上可接受的盐:
其中:
环A选自5-10元取代或未取代的芳香环或芳香杂环,且环A与吡啶酮并接,环A上的取代基选自如下基团中的一种或几种:卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基、酰基、磺基、芳基、杂环基;
R1、R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-(CH2)nOR8、-(CH2)nCOR8、-(CH2)nNHR8或-(CH2)nNHCOR8;
R3选自5-10元取代或未取代的饱和碳环或杂环,所述的杂环含有N、O、S杂原子中的至少一个;所述的饱和碳环或杂环上的取代基选自下基团中的一种或几种:卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、酰基、磺基、芳基、杂环基;
R4选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C3-6环烷基、-(CH2)nOR17、-(CH2)nCOR17、-(CH2)nNHR17或-(CH2)nNHCOR17;
R3、R4各自被母核苯环取代,或,R3、R4相互连接形成5-8元饱和或非饱和的碳环或杂环,与母核苯环构成并环;
R5、R6、R7各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、氨基中的一种或几种;
R8、R17选自氢、C1-6烷基或羟基;
n选自0、1、2、3、4、5或6;
所述的杂环基为含有一个或多个N、O、S杂原子的3-12元杂环。
2.根据权1所述的稠环并吡啶酮类衍生物,为式Ⅱ所示的化合物、其同分异构体和药学上可接受的盐:
其中:
R1、R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-(CH2)nOR8、-(CH2)nCOR8、-(CH2)nNHR8或-(CH2)nNHCOR8;
W选自单键、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C3-6环烷基、-(CH2)nOR15、-(CH2)nCOR15、-(CH2)nNHR15或-(CH2)nNHCOR15;
R13、R14各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-(CH2)nOR16、-(CH2)nCOR16、-(CH2)nNHR16或-(CH2)nNHCOR16;
R4选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C3-6环烷基、-(CH2)nOR17、-(CH2)nCOR17、-(CH2)nNHR17或-(CH2)nNHCOR17;
R5、R6、R7各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、氨基中的一种或几种;
R8、R15、R16、R17选自氢、C1-6烷基或羟基;
R9、R10、R11、R12各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基、酰基、磺基、芳基、杂环基中的一种或几种;
或R9、R10、R11、R12中相邻的两个取代基相互连接形成饱和或非饱和的碳环或杂环,并与母核稠环并吡啶酮构成并环;
Z1、Z2各自独立地选自C、N原子中的一种;
n选自0、1、2、3、4、5或6;
所述的杂环基为含有一个或多个N、O、S杂原子的3-12元杂环。
3.根据权1所述的稠环并吡啶酮类衍生物,为式Ⅲ所示的化合物、其同分异构体和药学上可接受的盐:
其中:
R1、R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-(CH2)nOR8、-(CH2)nCOR8、-(CH2)nNHR8或-(CH2)nNHCOR8;
W选自单键、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C3-6环烷基、-(CH2)nOR15、-(CH2)nCOR15、-(CH2)nNHR15或-(CH2)nNHCOR15;
R13、R14各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-(CH2)nOR16、-(CH2)nCOR16、-(CH2)nNHR16或-(CH2)nNHCOR16;
R4’选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C3-6环烷基、-(CH2)nOR17、-(CH2)nCOR17、-(CH2)nNHR17或-(CH2)nNHCOR17;
R5、R6、R7各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、氨基中的一种或几种;
R8、R15、R16、R17选自氢、C1-6烷基或羟基;
R9、R10、R11、R12各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基、酰基、磺基、芳基、杂环基中的一种或几种;
或R9、R10、R11、R12中相邻的两个取代基相互连接形成饱和或非饱和的碳环或杂环,并与母核稠环并吡啶酮构成并环;
n选自0、1、2、3、4、5或6;
Z1、Z2各自独立地选自C、N原子中的一种;
所述的杂环基为含有一个或多个N、O、S杂原子的3-12元杂环。
4.根据权1所述的稠环并吡啶酮类衍生物,为式Ⅳ所示的化合物、其同分异构体和药学上可接受的盐:
其中:
R1、R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-(CH2)nOR8、-(CH2)nCOR8、-(CH2)nNHR8或-(CH2)nNHCOR8;
W选自单键、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C3-6环烷基、-(CH2)nOR15、-(CH2)nCOR15、-(CH2)nNHR15或-(CH2)nNHCOR15;
R13、R14各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-(CH2)nOR16、-(CH2)nCOR16、-(CH2)nNHR16或-(CH2)nNHCOR16;
R4选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C3-6环烷基、-(CH2)nOR17、-(CH2)nCOR17、-(CH2)nNHR17或-(CH2)nNHCOR17;
R5、R6、R7各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、氨基中的一种或几种;
R8、R15、R16、R17选自氢、C1-6烷基或羟基;
R9、R10、R12选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、酰基、磺基、芳基、杂环基中的一种或几种;
X、Y各自独立地选自C、O、S、N原子中的一种;
n选自0、1、2、3、4、5或6;
所述的杂环基为含有一个或多个N、O、S杂原子的3-12元杂环。
5.根据权1所述的稠环并吡啶酮类衍生物,为式Ⅴ所示的化合物、其同分异构体和药学上可接受的盐:
其中:
R1、R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-(CH2)nOR8、-(CH2)nCOR8、-(CH2)nNHR8或-(CH2)nNHCOR8;
W选自单键、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C3-6环烷基、-(CH2)nOR15、-(CH2)nCOR15、-(CH2)nNHR15或-(CH2)nNHCOR15;
R13、R14各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-(CH2)nOR16、-(CH2)nCOR16、-(CH2)nNHR16或-(CH2)nNHCOR16;
R4’选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C3-6环烷基、-(CH2)nOR17、-(CH2)nCOR17、-(CH2)nNHR17或-(CH2)nNHCOR17;
R5、R6、R7各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、氨基中的一种或几种;
R8、R15、R16、R17选自氢、C1-6烷基或羟基;
R9、R10、R12选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、酰基、磺基、芳基、杂环基中的一种或几种;
X、Y各自独立地选自C、O、S、N原子中的一种;
n选自0、1、2、3、4、5或6;
所述的杂环基为含有一个或多个N、O、S杂原子的3-12元杂环。
6.根据权2所述的稠环并吡啶酮类衍生物,为式Ⅱa所示的化合物、其同分异构体和药学上可接受的盐:
其中:
R1、R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-(CH2)nOR8、-(CH2)nCOR8、-(CH2)nNHR8或-(CH2)nNHCOR8;
W选自单键、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C3-6环烷基、-(CH2)nOR15、-(CH2)nCOR15、-(CH2)nNHR15或-(CH2)nNHCOR15;
R13、R14各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-(CH2)nOR16、-(CH2)nCOR16、-(CH2)nNHR16或-(CH2)nNHCOR16;
R4选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C3-6环烷基、-(CH2)nOR17、-(CH2)nCOR17、-(CH2)nNHR17或-(CH2)nNHCOR17;
R5、R6、R7各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、氨基中的一种或几种;
R8、R15、R16、R17选自氢、C1-6烷基或羟基;
R10、R11、R12各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基、酰基、磺基、芳基、杂环基中的一种或几种;
Z2选自C或N原子中的一种;且当Z2为C原子时,R10、R11、R12中至少有一个取代基不为氢;
n选自0、1、2、3、4、5或6;
所述的杂环基为含有一个或多个N、O、S杂原子的3-12元杂环。
7.根据权2所述的稠环并吡啶酮类衍生物,为式Ⅱb所示的化合物、其同分异构体和药学上可接受的盐:
其中:
R1、R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-(CH2)nOR8、-(CH2)nCOR8、-(CH2)nNHR8或-(CH2)nNHCOR8;
W选自单键、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C3-6环烷基、-(CH2)nOR15、-(CH2)nCOR15、-(CH2)nNHR15或-(CH2)nNHCOR15;
R13、R14各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-(CH2)nOR16、-(CH2)nCOR16、-(CH2)nNHR16或-(CH2)nNHCOR16;
R4选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C3-6环烷基、-(CH2)nOR17、-(CH2)nCOR17、-(CH2)nNHR17或-(CH2)nNHCOR17;
R5、R6、R7各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、氨基中的一种或几种;
R8、R15、R16、R17选自氢、C1-6烷基或羟基;
R9、R12各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、酰基、磺基、芳基、杂环基中的一种或几种;
n选自0、1、2、3、4、5或6;
所述的杂环基为含有一个或多个N、O、S杂原子的3-12元杂环。
8.根据权3所述的稠环并吡啶酮类衍生物,为式Ⅲa所示的化合物、其同分异构体和药学上可接受的盐:
其中:
R1、R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-(CH2)nOR8、-(CH2)nCOR8、-(CH2)nNHR8或-(CH2)nNHCOR8;
W选自单键、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C3-6环烷基、-(CH2)nOR15、-(CH2)nCOR15、-(CH2)nNHR15或-(CH2)nNHCOR15;
R13、R14各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-(CH2)nOR16、-(CH2)nCOR16、-(CH2)nNHR16或-(CH2)nNHCOR16;
R4’选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C3-6环烷基、-(CH2)nOR17、-(CH2)nCOR17、-(CH2)nNHR17或-(CH2)nNHCOR17;
R5、R6、R7各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、氨基中的一种或几种;
R8、R15、R16、R17选自氢、C1-6烷基或羟基;
R10、R11各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基、酰基、磺基、芳基、杂环基中的一种或几种;
n选自0、1、2、3、4、5或6;
所述的杂环基为含有一个或多个N、O、S杂原子的3-12元杂环。
9.根据权4所述的稠环并吡啶酮类衍生物,为式Ⅳa所示的化合物、其同分异构体和药学上可接受的盐:
其中:
R1、R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-(CH2)nOR8、-(CH2)nCOR8、-(CH2)nNHR8或-(CH2)nNHCOR8;
W选自单键、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C3-6环烷基、-(CH2)nOR15、-(CH2)nCOR15、-(CH2)nNHR15或-(CH2)nNHCOR15;
R13、R14各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-(CH2)nOR16、-(CH2)nCOR16、-(CH2)nNHR16或-(CH2)nNHCOR16;
R4选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C3-6环烷基、-(CH2)nOR17、-(CH2)nCOR17、-(CH2)nNHR17或-(CH2)nNHCOR17;
R5、R6、R7各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、氨基中的一种或几种;
R8、R15、R16、R17选自氢、C1-6烷基或羟基;
R9、R10、R12选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、酰基、磺基、芳基、杂环基中的一种或几种;
X各自独立地选自O、S、N原子中的一种;
n选自0、1、2、3、4、5或6;
所述的杂环基为含有一个或多个N、O、S杂原子的3-12元杂环。
10.根据权6所述的稠环并吡啶酮类衍生物,为式Ⅱa-1所示的化合物、其同分异构体和药学上可接受的盐:
其中:
R1、R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-(CH2)nOR8、-(CH2)nCOR8、-(CH2)nNHR8或-(CH2)nNHCOR8;
W选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C3-6环烷基、-(CH2)nOR15、-(CH2)nCOR15、-(CH2)nNHR15或-(CH2)nNHCOR15;
R13、R14各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-(CH2)nOR16、-(CH2)nCOR16、-(CH2)nNHR16或-(CH2)nNHCOR16;
R4选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C3-6环烷基、-(CH2)nOR17、-(CH2)nCOR17、-(CH2)nNHR17或-(CH2)nNHCOR17;
R5、R6、R7各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、氨基中的一种或几种;
R8、R15、R17选自氢、C1-6烷基或羟基;R16为C1-6烷基;
R10、R11、R12各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、硝基、氰基、酰基、磺基、芳基、杂环基中的一种或几种;
Z2选自C或N原子中的一种;且当Z2为C原子时,R10、R11、R12中至少有一个取代基不为氢;
n选自0、1、2、3、4、5或6;
所述的杂环基为含有一个或多个N、O、S杂原子的3-12元杂环。
11.根据权9所述的稠环并吡啶酮类衍生物,为式Ⅳa-1所示的化合物、其同分异构体和药学上可接受的盐:
其中:
R1、R2各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-(CH2)nOR8、-(CH2)nCOR8、-(CH2)nNHR8或-(CH2)nNHCOR8;
W选自C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C3-6环烷基、-(CH2)nOR15、-(CH2)nCOR15、-(CH2)nNHR15或-(CH2)nNHCOR15;
R13、R14各自独立地选自氢、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、-(CH2)nOR16、-(CH2)nCOR16、-(CH2)nNHR16或-(CH2)nNHCOR16;
R4选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、卤代C1-6烷氧基、卤代C3-6环烷基、-(CH2)nOR17、-(CH2)nCOR17、-(CH2)nNHR17或-(CH2)nNHCOR17;
R5、R6、R7各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基、氰基、氨基中的一种或几种;
R8、R15、R16、R17选自氢、C1-6烷基或羟基;
R9、R10、R12选自氢、卤素、C1-6烷基、C3-6环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基、氨基、氰基、酰基、磺基、芳基、杂环基中的一种或几种;
n选自0、1、2、3、4、5或6;
所述的杂环基为含有一个或多个N、O、S杂原子的3-12元杂环。
12.一种稠环并吡啶酮类衍生物,为如下结构的化合物及其药学上可接受的盐:
化合物BIOS-01:(6-羟基-3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮);
化合物BIOS-02:(6-氟-3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮);
化合物BIOS-03:(3-甲氧基-1-甲基-6-硝基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮);
化合物BIOS-04:(6-氨基-3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮);
化合物BIOS-05:(N-(3-甲氧基-1-甲基-4-氧代-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-1,4-二氢喹啉-6-基)乙酰胺);
化合物BIOS-06:(3,6-二甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮);
化合物BIOS-07:(6-氯-3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮);
化合物BIOS-08:(6,8-二氯-3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮);
化合物BIOS-09:(3,6,7-三甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮);
化合物BIOS-10:(3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(2-(1-甲基哌啶-2-基)乙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮);
化合物BIOS-11:(3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(2-甲基-3-((R)-2-甲基吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮);
化合物BIOS-12:(3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(2-甲基-3-(吡咯-1-基)丙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮);
化合物BIOS-13:((S)-2-(4-(3-(2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮);
化合物BIOS-14:((S)-3-甲氧基-2-(4-(3-(2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基)丙氧基)苯基)-1-甲基喹啉-4(1H)-酮);
化合物BIOS-15:(3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(2-(1-甲基哌啶-2-基)乙氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮);
化合物BIOS-16:(3-甲氧基-1-甲基-2-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-1,8-萘啶-4(1H)-酮);
化合物BIOS-17:(2-(3-氟-4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮);
化合物BIOS-18:(3-甲氧基-2-(3-甲氧基-4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-1-甲基喹啉-4(1H)-酮);
化合物BIOS-19:(3-甲氧基-1-甲基-2-(4-((4-吡咯烷-1-基)环己基)氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮);
化合物BIOS-20:(2-(4-((4-二甲胺基)环己基)氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮);
化合物BIOS-21:(6-氯-3-甲氧基-1-甲基-2-(4-((4-(吡咯烷-1-基)环己基)氧基)-苯基)喹啉-4(1H)-酮);
化合物BIOS-22:(2-(4-((4-(二甲氨基)环己基)氧基)苯基)-3,6-二甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮);
化合物BIOS-23:(2-(4-((1-环丁基哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮);
化合物BIOS-24:(3-甲氧基-1-甲基-2-(4-((4-吡咯烷-1-基)环己基)氧基)苯基)喹啉-4(1H)-酮)
化合物BIOS-25:(2-(4-((1-异丙基哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮);
化合物BIOS-26:(6-氯-2-(4-((1-环丁基哌啶-4-基)氧基)苯基)-3-甲氧基-1-甲基喹啉-4(1H)-酮);
化合物BIOS-27:(8-甲氧基-6-甲基-7-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-2,3-二氢-[1,4]二氧基[2,3-g]喹啉-9(6H)-酮);
化合物BIOS-28:(6-甲氧基-4-甲基-5-(4-(3-(哌啶-1-基)丙氧基)苯基)-3a,7a-二氢噻吩[3,2-b]吡啶-7(4H)-酮);
化合物BIOS-29:(3-甲氧基-1-甲基-2-(2-(2-(-酮哌啶-1-基)乙基)苯并呋喃-5-基)喹啉-4(1H)-酮)。
13.一种药物组合物,包含如权利要求1~12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成份,以及一种或多种药学上可接受的载体。
14.一种如权利要求1~12中任一项所述的化合物或权利要求13所述的药物组合物在制备与H3信号通路异常表达相关的疾病的药物中的应用。
15.根据权利要求14所述的应用,其特征在于,所述疾病包括但不限于治疗阿尔茨海默症、帕金森症、渐冻症、嗜睡症、神经病理性疼痛、关节炎、肿瘤、瘙痒等。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN202110639395 | 2021-06-08 | ||
CN202110639395X | 2021-06-08 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN115448877A true CN115448877A (zh) | 2022-12-09 |
Family
ID=84296954
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN202210642700.5A Pending CN115448877A (zh) | 2021-06-08 | 2022-06-08 | 稠环并吡啶酮类衍生物及其应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN115448877A (zh) |
-
2022
- 2022-06-08 CN CN202210642700.5A patent/CN115448877A/zh active Pending
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR101805754B1 (ko) | 단백질 수용체 티로신 키나아제 억제제의 조성물 | |
CN113767103B (zh) | 新型螺环类K-Ras G12C抑制剂 | |
US10611770B2 (en) | Condensed-ring pyrimidylamino derivative, preparation method therefor, and intermediate, pharmaceutical composition and applications thereof | |
BR112015024907B1 (pt) | N-acil-(3-substituido)-(8-substituido)-5,6-dihidro-[1,2,4]triazol[4,3- a] pirazinas como antagonistas para receptores seletivos de nk3, composição farmacêutica, métodos para uso em desordens mediadas por receptores de nk- 3 | |
AU2015253232B2 (en) | Substituted 4-phenylpiperidines, their preparation and use | |
TW201629026A (zh) | 作為hdac抑制劑的3-烷基雙環[4,5,0]異羥肟酸 | |
NZ735118A (en) | Glucosylceramide synthase inhibitors for the treatment of diseases | |
EP2989103A1 (en) | Novel n-acyl-(3-substituted)-(8-methyl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazines as selective nk-3 receptor antagonists, pharmaceutical composition, methods for use in nk-3 receptor-mediated disorders | |
JP2003528096A (ja) | デカヒドロ−イソキノリン | |
JP2002515012A (ja) | グリシン/nmda受容体アンタゴニストのアザおよびアザ(n−オキシ)類似体 | |
BR112019019157A2 (pt) | antagonistas de receptor de capa-opiode e produtos e métodos relacionados aos mesmos | |
CN111212842A (zh) | 血管加压素受体拮抗剂以及与其相关的产品和方法 | |
JP5369108B2 (ja) | 受動拡散型ヌクレオシド輸送体ent1阻害剤 | |
EP1923387B1 (en) | Acylguanidine derivative or salt thereof | |
EA001961B1 (ru) | Атропизомеры 3-гетероарил-4(3н)-хиназолинонов для лечения нейродегенеративных и связанных с травмами цнс состояний | |
CN115448877A (zh) | 稠环并吡啶酮类衍生物及其应用 | |
DE602004003914T2 (de) | Für die therapie geeignete triazolverbindungen | |
JP2007508288A (ja) | 縮合ラクタム化合物 | |
JP2021512942A (ja) | トリアゾール、イミダゾールおよびピロール縮合ピペラジン誘導体、およびmGlu5受容体のモジュレータとしてのそれらの使用 | |
CA3234693A1 (en) | Novel modulators of ehmt1 and ehmt2 and therapeutic use thereof | |
ITMI20122221A1 (it) | Nuovi composti del 2,3-diidro-4h-1,3-benzossazin-4-one, metodo per prepararli e forma farmaceutica che li comprende | |
WO2010059610A1 (en) | 6, 7 -dihydro- 5h- pyrrolo [3, 4-d] pyrimidin-4-yl] -quinolin-3 -ylamine compounds useful as faah modulators and uses thereof | |
JP2018087173A (ja) | 悪性脳腫瘍治療薬 | |
WO2019242599A1 (zh) | 四氢异喹啉类衍生物、其制备方法及其用途 | |
JPH05279355A (ja) | キノリン誘導体及びこれを含有する医薬 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PB01 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination |