CN115433183B - Kras抑制剂及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及KRAS抑制剂及其用途。具体地，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐或酯或水合物或立体异构体，包括其的药物组合物，以及上述化合物或组合物在制备用于治疗、抑制或预防KRAS变异诱导疾病的药物中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一种KRAS抑制剂，或其药学上可接受的盐或酯或水合物或立体异构体，以及其在制备用于治疗、抑制或预防KRAS G12C诱导疾病的药物中的用途。
背景技术
KRAS(Kirsten Rat Sarcoma Viral Oncogene Homolog)基因属于RAS家族，是人类癌症中常见的基因突变之一，其编码的蛋白是一种小GTP酶(small GTPase)。KRAS基因参与了控制基因转录的激酶信号传导路径，从而调节细胞的生长和分化。在细胞内，KRAS蛋白在失活和激活状态之间转变，当KRAS与鸟嘌呤核苷二磷酸(GDP)结合时，它处于失活状态，当它与鸟嘌呤核苷三磷酸(GTP)结合时，它处于激活状态，并且可以激活下游信号通路。大部分细胞中的KRAS处于失活状态，当它被激活后，可以激活的下游信号通路包括MAPK信号通路、PI3K信号通路，和Ral-GEFs信号通路。这些信号通路在促进细胞生存、增殖和细胞因子释放方面具有重要作用，从而影响肿瘤发生和发展。
在人类癌症中，KRAS基因突变出现在接近90％的胰腺癌中，约30％至40％的结肠癌中，约17％的子宫内膜癌中，约15％至20％的肺癌中(大多为非小细胞肺癌，Non-SmallCell Lung Cancer，NSCLC)。它也会在胆管癌、宫颈癌、膀胱癌、肝癌和乳腺癌等癌症类型中出现。也就是说，在上述多种癌症中，存在高比例的KRAS基因突变。大多数KRAS错义突变发生在12号密码子中，导致甘氨酸变为其他氨基酸。如KRAS G12D和KRAS G12V突变，二者在约90％的胰腺癌中均有发现。其中，KRAS G12D是结肠癌中最常见的KRAS突变，但令人遗憾的是，由于突变位点氨基酸残基难以通过化学方式结合，因此KRAS G12D和KRAS G12V目前仍然不可成药，而KRAS G12C突变蛋白则作为一个前沿靶点，吸引了很多的研究。Jonathan等人报道了一类靶向KRAS G12C突变的共价结合抑制剂(Nature.2013；503:548-551)，但是这类化合物酶活性不高，在细胞水平没有表现活性。Matthew等人报道了一类化合物在细胞水平表现出了μΜ级别的细胞抗增殖活性(Science 2016；351:604-608,Cancer Discov2016；6:316-29)，但是其代谢稳定性差，活性也很难进一步提高。
Amgen公司申请了数篇针对KRAS G12C抑制剂的专利，US 20180334454和US20190374542公开了一批能够有效抑制KRAS G12C的化合物，其中包括临床药物AMG510。Lanman等人公开了AMG510作为KRAS G12C抑制剂，对实体肿瘤具有很好的疗效(J.Med.Chem.2020,63,52-65)。Canon等人公开了AMG510作为KRAS G12C抑制剂，在临床实验中展现出抗肿瘤活性(Nature.2019Nov；575(7781):217-223)。AMG510作为临床开发的第一个KRAS G12C抑制剂，在抗肿瘤方面具有十分广阔的前景。然而，KRAS G12C抑制剂的活性仍有提高的空间，如何设计出活性更高的KRAS G12C抑制剂，对抗肿瘤的研究具有十分重要的意义。
发明内容
本申请主要解决的技术问题是提供效果更好的KRAS G12C抑制剂。申请人发现，式I化合物或者其药学上可接受的盐或酯或水合物或立体异构体，具有优异的抗肿瘤活性：
其中，R为至少有一个同位素富集的原子的丙烯酰基(CH2＝CHC(＝O)–)，也就是说，该丙烯酰基中至少有一个原子不是天然丰度的原子。
进一步，式(I)化合物可以是式(II)的化合物：
或者其药学上可接受的盐、酯或水合物，或立体异构体；
其中，至少一个星标原子(O＊、C＊、和H＊)为其相应同位素富集的原子，包括氧(17O或18O)、碳(13C或14C)或氢(D或T)。在一些实例中，星标原子中同位素富集的原子可以为一个、两个或两个以上。
在一些实施例中，同位素富集的化合物为下式(III)的化合物或者其药学上可接受的盐或酯或水合物或立体异构体：
在另一些实施例中，同位素富集的化合物为下式(IV)的化合物或者其药学上可接受的盐或酯或水合物或立体异构体：
在一些实施例中，本申请提供下式(V)所示的化合物或者其药学上可接受的盐或酯或水合物或立体异构体：
在一些实施例中，本申请提供下式(VI)所示化合物或者其药学上可接受的盐或酯或水合物或立体异构体：
在一些实施例中，本申请还提供了丙烯酰基中一个或两个碳原子为同位素富集形式的化合物，具体为如下所示的化合物：
在一些实施例中，本申请还提供了丙烯酰基中一个、两个氢原子为同位素富集形式的化合物，具体为如下所示的化合物：
并且，本申请还涉及丙烯酰基中两种或三种元素，诸如氢和碳、氢和氧、氧和碳，或者氢和氧和碳处于其同位素富集形式的化合物，诸如如下所示的化合物：
此外，本发明的化合物可以是式I至式VI所示化合物以及其药学上可接受的盐或酯或水合物或立体异构体，也可以是其药学上可接受的前体药物化合物。
在另一方面中，本申请还提供一种药物组合物，该药物组合物包括上述所有化合物或其药学上可接受的盐或酯或立体异构体或水合物，从而可以用于治疗、抑制或预防由KRAS G12C突变导致的疾病或病症，诸如癌症或肿瘤。
进一步地，上述药物组合物还包括至少一种药学上可接受的赋形剂或载体或稀释剂。
进一步地，上述药学上可接受的赋形剂包括粘合剂，填充剂，崩解剂，润滑剂和助流剂中的一种或多种。
进一步地，上述药学上可接受的载体包括乳膏、乳剂、凝胶、脂质体和纳米颗粒中的一种或多种。
进一步地，本申请的药物组合物，可适用于口服施用或者注射施用；并且能够依据所采用的施用途径来合适地选择赋形剂或载体或稀释剂。
上述化合物，或包括化合物在内的药物组合物，具有相对较高的抑制KRAS G12C的活性，并且因此可用作KRAS G12C抑制剂。
在某些实施例中，本申请提供了抑制KRAS G12C的方法，这些方法包括使KRASG12C蛋白与有效量的具有化学式(I)至式(VI)所示化合物的化合物或其药学上可接受的盐或酯或水合物或立体异构体或者本发明的药物组合物接触。该KRAS G12C蛋白可以是纯化的或粗制的，并且可以存在于细胞、组织或受试者中。因此，此类方法涵盖在体外和在体内这两种情况下抑制KRAS G12C活性。
在此基础上，本申请涉及上述化合物或组合物在制备用于治疗、抑制或预防疾病的药物中的用途，其中，所述化合物或组合物为上述任意一种化合物或组合组。
进一步地，上述疾病是过度增生病症，优选地，上述疾病是KRAS G12C突变导致的恶性肿瘤。
进一步地，恶性肿瘤为肺癌、胰腺癌、胆管癌、宫颈癌、膀胱癌、肝癌或乳腺癌中的一种或多种，优选为肺癌诸如非小细胞肺癌(NSCLC)和胰腺癌。
再一方面，本发明提供了一种试剂盒以及试剂盒在制备用于治疗、抑制或预防KRAS G12C突变导致疾病的药物中的用途，其中，试剂盒包括本申请的化合物或药学上可接受的盐或酯或异构体或水合物，或者本发明的药物组合物；以及稀释剂(例如无菌水)、缓冲液、药学上可接受的赋形剂。
本申请提供的化合物，或其药学上可接受的盐或酯或异构体或水合物，在特定位点被同位素替代，能够更加有效的增强KRAS G12C抑制效果，可以应用于治疗、抑制或预防KRAS突变所致疾病的药物的制备，并能够取得优异的治疗、抑制或预防效果。
附图说明
图1：在细胞3D增殖实验中，化合物VI与AMG510在不同浓度时对人非小细胞肺癌细胞(NCI-H358)生长的抑制率对比。
图2：在细胞3D增殖实验中，化合物VI与AMG510在不同浓度时对人胰腺癌细胞(MIA-PaCa-2)生长的抑制率对比。
图3：在细胞p-ERK HTRF实验中，化合物VI与AMG510在不同浓度时对人非小细胞肺癌细胞(NCI-H358)生长的抑制率对比。
图4：在细胞p-ERK HTRF实验中，化合物VI与AMG510在不同浓度时对人胰腺癌细胞(MIA-PaCa-2)生长的抑制率对比。
具体实施方式
为了对本发明的说明书中所使用的术语提供清楚且一致的理解，在下文中提供一些定义。此外，除了特殊说明，本发明所用的全部技术和科学术语具有同本发明所属领域中普通技术人员通常所理解的相同的含义。
当在权利要求和/或说明书中与术语“包括”结合使用时，词语“一”的使用可以表示“一个”，但它也与“一个或多个”，“至少一个”和“一个或多于一个”的含义已知。类似地，词语“另一个”可以表示至少第二个或者很多个。
如在本说明书和权利要求中所使用的词语“包括”(以及包括的任何形式，诸如“包括”和“包含”)，“具有”(以及任何形式的具有，“具有”、“包含”和“含有”)是包括性的和开放式的，并且不排除另外的未列出的要素或处理步骤。术语“约”或“大约”用于表示该值包括在确定该值中所用的仪器和方法带来的误差。
本发明所用的术语“衍生物”应理解为是结构上类似，在一些细微结构上不同的另一种化合物。
在一实施方式中，本发明提供了如下式(I)所示的化合物，或其药学上可接受的盐或酯或异构体或水合物：
其中，R为其中至少一个原子为同位素富集的丙烯酰基(CH2＝CHC(＝O)–)，也就是说，该丙烯酰基中至少一个原子不是天然丰度的原子。
在一实施方式中，本申请的化合物可为式(II)所示的化合物：
其中，式(II)中的星标原子(O＊、C＊、和H＊)中的至少一个为其相应同位素富集的原子，包括氧(17O或18O)、碳(13C或14C)或氢(D或T)。
在一优选的实施方式中，本申请的化合物为丙烯酰基中的氧为同位素富集形式的化合物，尤其是式(III)或(IV)的化合物：
其中，式(III)或式(IV)的化合物，可以是单一立体异构体，也可以是不同立体异构体的混合物。
在一尤其优选的实施方式中，本申请的化合物为式(V)或(VI)中的一种：
本发明所用术语“药学上可接受的”是指该术语描述的药物、药品、惰性成分等，适合用于与人和低等动物的组织相接触，而没有异常毒性、不相容性、不稳定性、刺激性、过敏反应等，与合理的利益/风险比率相称。它优选的是指联邦或州政府的管理机构批准或可批准的或在美国药典或其它公认的药典中列出的用于动物，更特别是用于人的化合物、组合物以及制剂等。
化合物的“药学上可接受的立体异构体”是指是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体。进一步讲，分子中原子或原子团互相连接次序相同，但空间排列不同而引起的异构体称为立体异构体，主要分为两大类：因键长、键角、分子内有双键、有环等原因引起的立体异构体称为构型异构体(configuration stereo-isomer)。一般来讲，构型异构体之间不能或很难互相转换。仅由于单键的旋转而引起的立体异构体称为构象异构体(conformational stereo-isomer)，有时也称为旋转异构体(rotamer)。当旋转异构体中的旋转受阻而无法旋转时，则成为“立体异构体”，例如在联苯结构中，当α-和α’-位上存在较大且不同的取代基时，两个苯环之间的单键旋转由于取代基间的阻碍而无法自由旋转，因此产生两个立体异构体。
化合物的“药学上可接受的盐”是指药学上可接受的化合物的盐。理想的化合物的盐(碱性、酸性或带电官能团)可以保留或改善如本发明所定义的母体化合物的生物活性和性质，并且不是生物学上不需要的。药学上可接受的盐可以由含有碱性或酸性片段的母体化合物通过常规化学方法合成。通常，这种盐通过化合物(游离酸或碱)与等化学计量的碱或酸在水中或有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备。盐可以在药剂的最终分离或纯化过程中原位制备，或者将游离酸或碱形式的已纯化的本发明化合物单独的与所期望的相应碱或酸反应并分离由此形成的盐而制备。术语“药学上可接受的盐”还包括含有共价键合至阴离子基团的阳离子基团的两性离子化合物，它们被称作“内盐”。
本发明所用术语“酯”是指可以由通式RCOOR(羧酸酯)所表示的化合物。通常这些化合物可以通过羧酸与醇反应(消去一份子水)得到。
本发明所用术语“天然丰度元素”或“自然丰度原子”分别是指其在自然界中最丰富的原子质量的元素或原子。例如，氢的天然丰度元素为1H，硫的天然丰度元素为32S，氧的天然丰度元素为16O，碳的天然丰度元素为12C等。“非同位素富集”化合物是其中化合物中的所有原子或元素都是天然丰度的同位素的化合物，即所有原子或元素的原子质量是在自然界中最丰富。
同位素富集是通过改变其给定元素的同位素的相对丰度，使一种特定同位素富集(即增加)，并且相应的另一种同位素减少或耗尽的过程。如本发明所用术语“同位素富集的”化合物或衍生物是指化合物或衍生物中一种或多种特定同位素被增加(即一种或多种特定的同位素元素被富集或增加)。通常，在一个同位素富集的化合物或衍生物中，化合物特定位置的特定同位素元素被富集或增加。然而应当理解，化合物可以有两种或多种同位素元素被富集或增加，包括同一元素的不同同位素以及不同元素的各自同位素。此外，同位素富集的化合物可以是同位素富集的混合形式，即含有多种特定同位素或元素或两者兼有。
通常，氧-18(18O)和氧-17(17O)的天然丰度分别为0.204％和0.037％。本发明所用“同位素富集的”化合物或衍生物具有高于该天然丰度的同位素水平。同位素富集的水平取决于特定的同位素本身的天然丰度。在一些实施方案中，化合物或化合物中元素的同位素富集水平可以为约1至约100摩尔百分比(％)，例如约2％、约5％、约17％、约30％、约51％、约83％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、以及大于约98％、约99％或为100％。
D(2H)和T(3H)的天然丰度分别为0.015％和1×10-15％。本发明所用“同位素富集的”化合物或衍生物具有高于该天然丰度的同位素水平。同位素富集的水平取决于特定的同位素本身的天然丰度。在一些实施方案中，化合物或化合物中元素的同位素富集水平可以为约1至约100摩尔百分比(％)，例如约2％、约5％、约17％、约30％、约51％、约83％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、以及大于约98％、约99％或为100％。
碳-13(13C)和碳-14(14C)的天然丰度分别为1.11％和1.2×10-12％。本发明所用“同位素富集的”化合物或衍生物具有高于该天然丰度的同位素水平。同位素富集的水平取决于特定的同位素本身的天然丰度。在一些实施方案中，化合物或化合物中元素的同位素富集水平可以为约1至约100摩尔百分比(％)，例如约2％、约5％、约17％、约30％、约51％、约83％、约90％、约95％、约96％、约97％、约98％、以及大于约98％、约99％或为100％。
本发明还提供了药物组合物，在一实施方式中，该药物组合物包括：本发明所披露的化合物或其药学上可接受的盐或酯或异构体或水合物，以及药学上可接受的赋形剂或载体或稀释剂。
具体的，药学上可接受的赋形剂包括粘合剂，填充剂，崩解剂，润滑剂和助流剂中的一种或多种。药学上可接受的载体或稀释剂包括乳膏、乳剂、凝胶、脂质体和纳米颗粒中的一种或多种。
在其它实施方式中，本发明提供了用至少一种本发明所提供的KRAS G12C抑制剂化合物或组合物来治疗和/或预防免疫相关的疾病、失调和病症，具有炎性成分的疾病，以及与上述相关的失调的方法。
通过抑制KRAS G12C活性可全部或部分治疗或预防的其它疾病、失调和病症，也是本发明提供的KRAS G12C抑制剂化合物和组合物的候选适应症。
术语“治疗”是指在已经诊断、观察到了疾病、失调或病症或者其症状之后，开始进行行动(例如施用KRAS G12C抑制剂或包含其的药物组合物)，以便暂时或永久地消除、减轻、抑制、减缓或改善折磨受试者的疾病、失调或病症的至少一种潜在原因，或者折磨受试者的疾病、失调、病症有关的症状。因此，治疗包括抑制(例如阻止或缓解疾病、失调或病症或与其相关的临床症状的发展或进一步发展)活动性疾病。具体地，如本申请中所使用的术语“治疗”用于具体表示将包括根据本发明的化合物或组合物的治疗物给药至已患有感染的患者。术语“治疗”还涉及将根据本发明的化合物或组合物，可选地与一种或多种抗菌剂一起施用以减轻或缓解KRAS G12C突变或与KRAS G12C突变相关的一种或多种症状；或者减缓KRAS G12C突变或与KRAS G12C突变相关的一种或多种症状的发展；或者减轻KRAS G12C突变的严重性或与KRAS G12C突变相关的一种或多种症状的严重性；或者抑制KRAS G12C突变的临床表现；或者抑制KRAS G12C突变的不良症状的表现。
术语“预防”是指以某种方式(例如在疾病、失调、病症或其症状发作之前)开始进行行动(例如施用KRAS G12C抑制剂或包含其的药物组合物)，从而暂时或永久地预防、抑制、压制或降低受试者患有疾病、失调或病症等的风险(如通过例如缺乏临床症状来确定)或在易患特定疾病、病症或病症的受试者的情况下延迟其发作。在某些情况下，该术语还指减缓疾病、失调或病症的进展或抑制其发展成有害的或其他不希望的状态。具体地，本申请中所使用的术语“预防”用于表示施用根据本发明的化合物或组合物以预防KRAS G12C突变所致相关疾病的发生。术语“预防”还涵盖通过对易发生KRAS G12C突变的患者或有KRASG12C突变风险的患者给药，根据本发明的化合物或组合物的施用来预防至少一种KRASG12C突变。
如本文所使用的，术语“KRAS G12C突变所致疾病”意指已知KRAS G12C在其中发挥一定作用的任何疾病、病症或其他病理病状。因此，在一些实施例中，本申请涉及治疗或减轻已知KRAS G12C在其中发挥一定作用的一种或多种疾病的严重性。具体地，KRAS G12C突变所致疾病为过度增殖性疾病，诸如恶性肿瘤，优选为肺癌诸如非小细胞肺癌、胰腺癌、胆管癌、宫颈癌、膀胱癌、肝癌或乳腺癌等。
在一些实施方式中，本发明进一步提供了本申请所述的KRAS G12C抑制剂化合物和组合物与一种或多种另外的药剂的组合的用途。该一种或多种另外的药剂可具有KRASG12C调节活性和/或它们可通过不同的作用机制起作用。在一些实施方式中，这样的试剂包含辐射(例如局部放射疗法或全身放射疗法)和/或非药理学性质的其他治疗形式。当使用组合疗法时，KRAS G12C抑制剂和一种另外的药剂可以是单一组合物或多种组合物的形式，并且治疗方式可以同时、依次或通过一些其他方案来施用。举例来说，在一些实施方式中，提供了在辐射阶段之后进行化学治疗阶段的实施方式。联合疗法可以具有叠加效应或协同效应。
含有活性成分(例如KRAS抑制剂)的药物组合物可以是适于口服使用的形式，例如片剂、胶囊、锭剂、糖锭、水性或油性混悬剂、可分散的粉剂或颗粒剂、乳剂、硬质或软质胶囊，或糖浆、溶液、微珠或酏剂。用于口服使用的药物组合物可以根据本领域已知用于制造药物组合物的任何方法来制备，并且这样的组合物可以含有一种或多种试剂，例如甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂以提供药学上可接受的制剂。片剂、胶囊等通常含有与适用于制造片剂的无毒的药学上可接受的载体或赋形剂混合的活性成分。这些载体或赋形剂可以是例如稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如淀粉，明胶或阿拉伯胶以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石粉。
在一些实施方式中，组合物是可注射的制剂。在其它实施方式中，组合物被配制为用于口服施用至受试者。
在一些实施方式中，药物组合物容纳在一次性使用的容器(例如，一次性使用的小瓶、安瓿、注射器或自动注射器)，而在其它实施方式中，容纳在多次使用容器(例如，多次使用的小瓶)中。
制剂还可包括载体以保护组合物免于从身体快速降解或消失，诸如控释制剂，包括脂质体、水凝胶和微囊化递送系统。例如，可以使用延时材料，例如单独的甘油单硬脂酸酯或甘油硬脂酸酯，或与蜡组合使用。任何药物递送装置都可用于递送KRAS G12C抑制剂，包括植入物(例如可植入泵)和导管系统，缓慢注射泵和装置。所有这些都是本领域技术人员所熟知的。
药物组合物也可以是无菌注射水性或油性悬浮液的形式。该悬浮液可以根据已知技术使用本申请提到的那些合适的分散剂或润湿剂和悬浮剂来配制。无菌注射制剂还可以是在无毒肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或悬浮液，例如在1,3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的稀释剂、溶剂和分散介质包括水、林格氏溶液、等渗氯化钠溶液、Cremophor ELTM(BASF，Parsippany，NJ)或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、乙醇多、元醇(例如甘油、丙二醇和液体聚乙二醇)及其合适的混合物。另外，无菌的固定油通常用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可以使用任何温和的固定油，包括合成的甘油一酯或甘油二酯。而且，脂肪酸(如油酸)可用于制备注射剂。可以通过包括延迟吸收的试剂(例如，单硬脂酸铝或明胶)来实现特定的可注射制剂的延长吸收。
本发明提供的KRAS G12C抑制剂化合物和组合物可以以本领域已知的任何适当方式施用于受试者。合适的给药途径包括但不限于口服；肠胃外，例如肌内、静脉内、皮下(例如注射或植入)、腹腔内、脑池内、关节内、脑内(脑实质内和脑室内；鼻腔；阴道；舌下；眼内；直肠；局部(例如透皮)；口腔和吸入。一般通过皮下或肌肉内给药的积存注射法也可用于在限定的时间段内释放本申请公开的KRAS抑制剂。
本发明还提供了包含KRAS G12C抑制剂化合物或组合物的试剂盒。试剂盒通常为容纳各种组分的物理结构的形式，并且可用于例如实施本申请提供的方法。例如，试剂盒可以包括本发明公开的一种或多种KRAS G12C抑制剂(例如提供在无菌容器中)，其可为适合施用至受试者的药物组合物的形式。KRAS G12C抑制剂可以以即用型(例如片剂或胶囊)形式或以需要例如在施用前重构或稀释(例如粉末)的形式提供。当KRAS G12C抑制剂为需要使用者被重构或稀释的形式时，该试剂盒还可包括与KRAS G12C抑制剂一起包装或者分别包装的稀释剂(例如无菌水)、缓冲液、药学上可接受的赋形剂等。当采用组合疗法时，试剂盒可独立地含有几种治疗剂，或者它们可已经在试剂盒中组合。试剂盒的每个组分可以被封装在单独的容器内，并且所有的各种容器可以在单个包装内。本发明的试剂盒可被设计用于适当地保持容纳在其中的组分所需的条件(例如，冷藏或冷冻)。
为了更好地理解本发明并更清楚地展示出如何实现本发明，现通过示例的方式并参考附图，并阐述了根据本发明的实施方式的特征。
实施例
通过参考以下实施例将更容易理解本发明，所述实施例用于说明本发明，而不应被解释为以任何方式限制本发明的范围。
除非另有定义或上下文另有明确规定，本申请使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。应当理解，与本申请所述类似或等同的任何方法和材料可用于本发明的实践或测试。除非另有说明，否则本申请中所使用的材料和仪器均常规商购所得。
制备例：化合物VI的合成
根据下述反应路线1来制备化合物VI。
步骤1，制备化合物2,
将化合物7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(11.5mmol，4.0g，1eq.)溶于乙腈(70mL)，得到化合物1的乙腈悬浊液。随后，于室温下，依次加入DIPEA(34.5mmol，4.46g，3eq.)和三氯氧磷(34.5mmol，5.29g，3eq.)。将反应混合液加热至80℃，于氮气氛围下搅拌10分钟。随后反应混合液冷却至室温，在减压条件下浓缩后得化合物2，直接用于下一步反应。
步骤2，制备化合物3,
将化合物2(11.5mmol，4.21g，1eq.)溶于乙腈中，然后于室温条件下加入DIPEA(34.5mmol，4.46g，3eq.)。搅拌5-10分钟，加入(S)-4-N-叔丁氧羰基-2-甲基哌嗪(17.25mmol，3.45g，1.5eq.)，然后于室温下搅拌1h～1.5h。
用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，随后减压浓缩后得粗品，粗品经柱层析分离(石油醚:乙酸乙酯＝1:1，v/v)后，得5.8g化合物3。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J＝5.0Hz,1H),8.37(t,J＝8.0Hz,1H),7.26(d,J＝5.0Hz,1H),4.83(s,1H),4.24–4.09(m,1H),4.08–3.88(m,1H),3.81(d,J＝9.5Hz,1H),3.65(d,J＝11.0Hz,1H),3.31–2.98(m,2H),2.68–2.55(m,1H),1.93(d,J＝2.5Hz,3H),1.44(s,9H),1.31(t,J＝6.0Hz,3H),1.05(d,J＝5.5Hz,3H),1.00(dd,J＝6.5,3.5Hz,3H)。
MS(ESI):[M+H]+531.4，(C26H32ClFN6O3计算值:530.22)。
步骤3，制备化合物4
将醋酸钾(21.89mmol，2.15g，4eq.)加入至1,4-二氧六环/水(v/v，5:1，60mL)中，随后在搅拌、氮气氛围下，向其中加入化合物3(5.47mmol，2.9g，1eq.)，2-氟-6-羟基氟硼酸盐(7.11mmol，1.55g，1.3eq.)和[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(437.33μmol，0.32g，0.08eq.)。将反应混合液升温至90℃，搅拌1h。然后将反应混合液冷却至室温，向反应体系中加入水(300mL)，用乙酸乙酯萃取2次(100mL×2)。合并有机相，并用无水硫酸钠进行干燥。减压浓缩去除溶剂，将所得残余物经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝50:1，v/v)进行纯化，得化合物4(3.31g，5.46mmol)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.22(s,1H),8.38(d,J＝4.5Hz,1H),8.27(dd,J＝16.0,9.0Hz,1H),7.27(d,J＝7.5Hz,1H),7.18(d,J＝4.0Hz,1H),6.76–6.64(m,2H),4.89-4.87(m,1H),4.25-4.21(m,1H),4.02-3.98(m,1H),3.82(s,1H),3.64(s,1H),3.32–3.02(m,1H),2.70(d,J＝6.5Hz,1H),1.92–1.88(m,3H),1.45(s,9H),1.35(dd,J＝13.0,6.5Hz,3H),1.07(d,J＝5.5Hz,3H),0.93(d,J＝4.5Hz,3H).
MS(ESI):[M+H]+607.2，(C32H36F2N6O4计算值:606.3)。
步骤4，制备化合物5
将化合物4(3.3mmol，2.0g，1eq.)溶解在二氯甲烷(10ml)中，常温搅拌下向其中滴加三氟乙酸(108.05mmol，12.32g，8ml)，滴加完毕后继续搅拌1.5h。TLC监控反应进程。反应完全后，直接浓缩反应混合液。然后加入饱和NaHCO3溶液(40ml)将反应混合物的pH调节为8，用乙酸乙酯(30ml×2)进行萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，然后加入无水Na2SO4干燥，过滤，滤液经减压蒸馏后得化合物5(1.65g，3.26mmol)。
MS(ESI):[M+H]+507.0(C27H28F2N6O2计算值:506.3)。
步骤5，制备化合物VI
将丙烯酸(18O)(197.42μmol，15.02mg，1eq)、HOBT(197.42μmol，26.67mg，1eq)、DIPEA(394.83μmol，51.03mg，68.77μL，2eq)和EDCI(197.42μmol，37.84mg，1eq)混合后加入DCM(5.00mL)常温搅拌10分钟。再将化合物5(100mg，197.42μmol，1eq)加入反应液中继续常温搅拌过夜。反应液浓缩后经两次制备分离(XBridge BEH C18 OBDTM Prep Column，130A，5μm,10mm×250mm，乙腈/水)得化合物VI(5mg，8.89μmol)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.38(s,1H),8.29(s,1H),7.30–7.23(m,1H),7.18(s,1H),6.84(s,1H),6.78–6.63(m,2H),6.22-6.18(m,1H),5.76(d,J＝10.5Hz,1H),4.93-4.91(m,1H),4.33-4.30(m,2H),4.07-4.04(m,1H),3.67(s,2H),3.13(s,1H),2.71(s,1H),1.90(s,3H),1.33(dd,J＝14.0,6.0Hz,3H),1.07(d,J＝6.0Hz,3H),0.93(d,J＝6.0Hz,3H)。
MS(ESI):[M+H]+563.5(C30H30F2N6O2 18O计算值:562.2)。
丰度90％。
生物学测定
材料：化合物VI、化合物AMG510(上海楼岚生物科技有限公司)。
测试例1.细胞3D增殖实验
为了评价化合物对KRAS G12C的抑制效果，将具有不同KRAS基因型的细胞，即人非小细胞肺癌细胞(NCI-H358)和人胰腺癌细胞(MIA-PaCa-2)，分别接种在96孔板中，并使其生长成悬浮的球状培养物。经过5天的治疗期后，通过3D细胞活力测定法检测化合物在3D环境中对细胞增殖的影响。该检测方法是一种基于ATP含量确定3D细胞培养中活细胞数量的方法，是代谢活性细胞存在的标志。使用这种方法来监测药物对3D细胞增殖的影响。具体实验流程如下。
将化合物VI和AMG510分别溶于100％DMSO中，制成10mM的储备溶液。用DMSO将上述化合物的储备溶液从10mM稀释至10μM的工作浓度。将60μL工作浓度的化合物溶液转移至96孔锥型底板第2列(记为Col 2)。将40μL DMSO添加至底板第1列(Col 1)，底板第3列(Col 3)至底板第12列(Col 12)。将20μL化合物溶液从Col 2转移到Col 3，然后将20μL化合物溶液从Col 3转移到Col 4，依次类推……至将20μL化合物溶液从Col 9转移到Col 10。
随后，用移液器依次将5μL的上述化合物DMSO溶液相应地转移至含有95μL培养基的96孔TC处理微孔板(Corning-3599)中。用移液器混合10次，DMSO终浓度为5％。
然后，依次将10μL的上述化合物的稀释溶液相应地加入至细胞板孔(细胞板孔内为NCI-H358细胞或MIA-PaCa-2细胞)中。然后将细胞板在37℃，5％CO2的细胞培养箱中放置5天。
在室温下解冻3D细胞活力测定试剂，并在使用前使其平衡至室温。将50μL的CTG试剂加入细胞板孔。摇动混合5分钟。在室温下孵育25分钟，避免光照。取100μL待测样品转移至固体测定板中，并用Envision(PE-96孔Opti-板)来读板(参见3D Cell Viability Assay说明书)。
化合物VI和AMG510获得的实验结果示于表1，图1和图2。
表1.化合物VI和AMG510抑制KRAS基因型细胞的IC50值
表1数据表明，针对MIA-PaCa-2，在特定位点上同位素富集的化合物VI的活性是AMG510(天然丰度的对照样)的5倍左右；针对NCI-H358，化合物VI的活性是对照样的8倍左右。由此表明，通过在特定位点上进行同位素富集，使得所得化合物相对天然丰度的化合物，具有显著更高且意料不到的KRAS G12C的抑制活性。
测试例2.细胞p-ERK HTRF实验
RAS-RAF-ERK和RAS-PI3K-AKT通路是RAS突变中主要的超激活下游通路，促进了癌细胞的无限生命周期及其在人类中的转移。抑制KRAS可抑制ERK的磷酸化和激活，从而降低细胞中p-ERK的水平。
使用CisBio HTRF Advanced phospho-ERK1/2(Thr202/Tyr204)检测试剂盒分别对化合物VI和AMG510进行p-ERK水平检测，受试细胞包括人非小细胞肺癌细胞(NCI-H358)和人胰腺癌细胞(MIA-PaCa-2)。
用光源(激光或闪光灯)激发供体，触发荧光共振能量转移(FRET)向受体，从而在特定波长(665nm)发出荧光。特异性信号与高级phospho-ERK1/2(Thr202/Tyr204)呈正相关。具体参见CisBio HTRF Advanced phospho-ERK1/2(Thr202/Tyr204)检测试剂盒说明书。
化合物VI和AMG510获得的实验结果示于表2、图3和图4。
表2.化合物VI和AMG510在p-ERK HTRF实验中的IC50值
表2数据表明，针对MIA-PaCa-2，特定位点同位素富集的化合物VI的活性是自然丰度的对照样的7倍左右；针对NCI-H358，化合物VI的活性是对照样的5倍左右。由此表明，通过在特定位点上进行同位素富集，使得所得化合物相对天然丰度的化合物，生物活性明显升高，抑制效果明显增强。
本申请公开的化合物，在特定位点被同位素替代，能够有效增强化合物的活性，增强KRAS G12C的抑制效果。因此，此类化合物可用于制备用于治疗、抑制或预防与KRAS G12C突变相关的药物。
尽管参照本发明的实施例详细描述了本发明，但提供这些实施例是为了说明而不是限制本发明。根据本发明原理能够得到的其它实施例均属于本发明权利要求所界定的范畴。
Claims (10)
1.式(VI)化合物或者其药学上可接受的盐：
2.一种药物组合物，所述药物组合物包括权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐，以及可选地至少一种药学上可接受的赋形剂或载体或稀释剂。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的赋形剂包括粘合剂，填充剂，崩解剂，润滑剂和助流剂中的一种或多种。
4.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的载体包括乳膏、乳剂、凝胶、脂质体和纳米颗粒中的一种或多种。
5.根据权利要求2至4中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物适用于口服施用或者注射施用。
6.权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐，或权利要求2至5中任一项所述的药物组合物在制备用于预防、抑制和治疗过度增生病症的药物中的用途。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述过度增生病症为KRAS G12C突变所致的恶性肿瘤。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述过度增生病症为肺癌、胰腺癌、胆管癌、宫颈癌、膀胱癌、肝癌或乳腺癌中的一种或多种。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，所述过度增生病症为非小细胞肺癌或胰腺癌。
10.试剂盒在制备用于治疗、抑制或预防KRAS G12C突变所致疾病的药物中的用途，其中，所述试剂盒包括根据权利要求1所述的化合物或者药学上可接受的盐、或者根据权利要求2至5中任一项所述的药物组合物。
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