CN115433056A - 一种联苯醇中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种联苯醇中间体的制备方法，其联苯醇是合成联苯菊酯杀虫剂的关键中间体，属于农药领域，该制备方法可通过以廉价的2,6‑二氯甲苯为起始物料，经过格氏反应、偶联反应制得，其偶联反应通过选取低剂量、安全的催化剂使得联苯醇中间体C收率大大提高，同时，对反应溶剂、对催化剂种类和用量、采取的后处理方式、以及化合物B与溴苯的摩尔比、催化剂与化合物B的质量比，都进行了筛选与优化，从而促使其具备收率高、成本低廉、安全性好、适合工业放大等特点。
Description
技术领域
本发明涉及农药制备技术领域，尤其涉及一种联苯醇中间体的制备方法。
背景技术
从概念上讲，农药中间体是农用原材料加工生产出来的产品，是一种将两种或两种以上物质结合在一起的中间介质。
本发明所涉及的联苯醇是合成联苯菊酯杀虫剂的关键中间体，联苯菊酯(Bifenthrin)CAS号：82657-04-3，是一种新型拟除虫菊类农用杀虫剂品种之一，在世界各国广泛使用，具有击倒作用强、广谱、高效、快速、长残效等特点，以触杀作用和胃毒作用为主，无内吸作用，可用于防治棉铃虫、红铃虫、茶尺蟆、茶毛虫、苹果或山楂红蜘蛛、桃小食心虫、菜螃、菜青虫、菜小蛾、柑橘潜叶蛾等。其化学结构式如下式I所示:
其中，3-氯-2-甲基联苯是联苯醇，也是制备联苯菊酯的关键中间体，其结构如下式C所示:
在设计本发明技术方案之先，研发人员结合以往对于联苯醇中间体的各种合成方式的优劣进行了确切的分析：
例如，美国专利US4465879所公开的中间体C的合成路线为，其以3-氯-2-甲基氯化镁格氏试剂与溴苯反应得到中间体C。该路线具有以下缺点：①反应收率低；②使用的催化剂为昂贵的Pd/C且用量较大、成本高昂；③Pd/C在使用中存在着危险性大、容易着火的缺点，有一定的安全隐患，不适合工业放大。
又如，中国专利CN113429256所公开的技术手段采用Pd(dppf)Cl2作为催化剂，虽然反应收率可达到65％，但该催化剂价格相对昂贵，也增加了成本，且收率偏低。
目前在生产时，催化剂基本采用六水氯化镍和活性炭混合，混合比例中，六水氯化镍占比10％-50％，收率以30％负载达收率最高，其收率可达65-70％。
结合以往以及现今的生产方法可以得出，由于中间体C占比合成联苯醇成本比例达80％以上，因此，研究制备中间体C，效率更高、更稳定的偶联催化剂以适用于工业放大生产成为该工艺的重中之重。
综合以上对于以往的联苯醇中间体C的制备方法存在收率低、成本高昂、有安全隐患等弊端，本发明技术方案之研究人员在现有公知技术以及一些技术人员所实施的技术手段的基础上，经过实际应用的经验总结，提出联苯醇中间体C的制备方法，该发明主要体现在通过偶联催化剂的研发使制备工艺具备收率高、成本低廉、安全性较佳、适合工业放大的优势。因而，所提出的技术方案能够缓解、部分解决或彻底解决现有技术存在的问题，同时本发明所提出的技术方案也是为了满足合成联苯菊酯杀虫剂的应用需求。
发明内容
为克服上述问题或者至少部分地缓解、部分解决上述问题，本发明提供一种联苯醇中间体的制备方法，其采用低剂量及更安全的催化剂，节约了成本、提高了收率高、增强了安全性，适用于工业放大生产。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种联苯醇中间体的制备方法，其用于合成农药杀虫剂联苯菊酯关键中间体，该中间体以化合物C表示，该联苯醇中间体的制备方法包括以下步骤：
于一定反应温度条件下，利用化合物B在催化剂的存在下与溴苯经偶联反应制得化合物C，催化剂为三种催化剂的至少一种，以便提高中间体C收率，即反应式为：
其中，第一种催化剂一分子式为：
其中，第二种催化剂为：无水氯化镍与2-苯基咪唑啉按摩尔比1:2配制成的混合物；
其中，第三种催化剂为：无水氯化镍与2-甲基咪唑按摩尔比1:4配制成的混合物。
其中，催化剂与化合物B的质量比为0.005:1至0.2:1；化合物B与溴苯的摩尔比为1:0.9至1:2.0。
相应地，对于化合物B的制备方法为：化合物A在THF中，于45℃至80℃以及在镁条、溴乙烷存在的条件下，进行格氏反应，反应完全后，即得化合物B，反应式为：
其中，镁条与化合物A的摩尔比例范围为1.05:1.0至1.20:1.0之间；采用镁条与化合物A按比例分批加入反应体系，用以降低反应风险。
为促进技术效果的显著提升，技术人员还可采用相应的技术手段对以上技术方案进一步补充，包括：
采用第一种催化剂或第二种催化剂，用量为0.8％时，偶联反应的化合物C的收率达到80％以上；
对于偶联反应，采用2-甲基四氢呋喃、或混合高沸点溶剂、或以溴苯作为反应溶剂，以便使化合物C转化率大大提高；其中的反应溶剂进行除水，此除水方式包括使用溴乙烷的格氏试剂或先用片碱除水后再用少量格氏试剂除水，确保除水至300ppm以下。
此外，反应完全后，采用后处理，即反应结束后温度控制在40℃至60℃之间，转入0℃至10℃的稀盐酸淬灭反应，依次蒸馏回收溶剂、分液、洗涤、去除溶剂，简单蒸馏即得化合物C。
结合应用效果，技术人员还可采用实际的相应的技术手段以提高技术效果，包括：
若采用化合物A，用来制备化合物B，得到待用化合物B的THF溶液；
再相继采用化合物B来制备化合物C，则其步骤包括：
在3L四口瓶中，于氮气保护下加入5g的催化剂一，四氢呋喃240ml，溴苯500g，升温至60℃至65℃，滴加待用化合物B的THF溶液，滴加过程中放热温度自然升温至回流，2h至3h滴加完毕，回流保温2h至3h；反应结束后温度降温至45℃至50℃，缓慢加入0℃至10℃稀盐酸淬灭反应，淬灭结束后蒸馏回收溶剂，分液，分去水层，有机相200ml水洗涤一次，分液，分去水层，升温至120℃至125℃蒸出少量水及少量溶剂，得551g的化合物C纯度97.2％，两步收率达到85.4％。
本发明的制备方法便于通过以廉价的2,6-二氯甲苯为起始物料，经过格氏反应、偶联反应制得，其偶联反应通过选取恰当的、低剂量、安全的催化剂使得联苯醇中间体C收率大大提高，同时，对反应溶剂、对催化剂种类和用量、采取的后处理方式、以及化合物B与溴苯的摩尔比、催化剂与化合物B的质量比，都进行了筛选与优化，从而促使其具备收率高、成本低廉、安全性好、适合工业放大等特点。
附图说明
下面根据附图对本发明作进一步详细说明。
图1是本发明所实施的联苯醇中间体的制备方法，其流程示意图。
具体实施方式
本发明拟实施的联苯醇中间体的制备方法，所实施的技术手段要达到的目的在于，解决以往对于联苯醇中间体C的制备过程，因选取的催化剂不适宜而导致收率低、成本高昂、存在安全风险等问题。
本发明所实施之技术方案，包括利用偶联反应通过选取合适的催化剂使得联苯醇中间体C收率大大提高，此外，还可在同一构思的基础上，根据不同制备需求或应用需求额外增加相应的辅助技术手段。若本发明技术方案所涉及到的制备过程不限于本发明所介绍之范围，对于一些滴加物质、反应时间、反应温度、稳定时间或其它无需详细限制的制备条件，凡是本发明技术方案可采用的现有技术手段，技术人员都可依据本发明所实施的技术方案来合理利用。因而，即便在实施本发明技术方案的过程中还涉及一些制备细节等，本发明具体实施方式亦无必要将每一个细节都细化出来，但研发人员可保留进一步详细阐述的权利。显然，本发明所实施的技术方案实际上是一种能够让本领域技术人员结合常规技术手段参照及实施的联苯醇中间体的制备方法，技术人员根据不同的制备条件以及应用需求，能够实际获得其带来的一系列优势，这些优势将会在以下对联苯醇中间体的制备方法的解析中逐步体现出来。
本发明所实施的联苯醇中间体的制备方法，所使用的试剂均可从市场上购得或可通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明所实施的联苯醇中间体的制备方法，mmol表示毫摩尔、mol表示摩尔、min表示分钟、h表示小时、g表示克、Kg表示千克、ml表示毫升、L表示升、THF表示四氢呋喃、Pd(dppf)Cl2表示[1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯。
本发明所实施的联苯醇中间体的制备方法，反应中，原料剩余量不超过投料量的5％或3％或2％或1％或0.5％时，视为反应完全，或判断反应结束。
实施例一
如图1所示，本发明所实施的联苯醇中间体的制备方法，所提供的联苯醇中间体C的制备方法也是合成农药杀虫剂联苯菊酯关键中间体，本发明称其为化合物C，所得到其结构如下所示：
该制备方法，以化合物A为起始物料，经过格氏反应得到化合物B，于一定反应温度条件下，化合物B在催化剂的存在下与溴苯经偶联反应可得到化合物C，该过程的具体反应为：
其中，所采用的催化剂为催化剂一、催化剂二或催化剂三的至少一种，在一些实施方式中，该催化剂有利于反应的进行，加入催化剂一、催化剂二或催化剂三的至少一种，使中间体C收率明显提高。对于催化剂如下：
催化剂一的分子式为：
催化剂二为：无水氯化镍与2-苯基咪唑啉按摩尔比1:2配制成的混合物；
催化剂三为：无水氯化镍与2-甲基咪唑按摩尔比1:4配制成的混合物。
其中，在一些实施方式中，所采用的催化剂与化合物B的质量比为0.005:1至0.2:1；所获得的化合物B与溴苯的摩尔比可为1:0.9至1:2.0，则有利于产物的生成和获得；
其中，在一些实施方式中，所进行的偶联反应的反应温度可为30℃至100℃，或为70℃至90℃，或为30℃至60℃；
其中，在一些实施方式中，所进行的偶联反应的反应时间可为lh至36h，或为4h至24h，或为5h至20h，或为8h至12h；
对于化合物C的制备方法,可在氮气保护下进行。
另外，对于化合物C的制备方法，反应完全后，可采用后处理，该后处理包括：反应结束后温度控制在40℃至60℃，加入0℃至10℃稀盐酸淬灭反应，蒸馏回收溶剂、分液、洗涤、去除溶剂，简单蒸馏即制得化合物C。
以上本发明所实施的联苯醇中间体的制备方法，在研发过程中，技术人员必然会通过一系列的实验来尝试得到有进步性的技术效果，发明人亦进行了总结，主要如：
发明人发现，偶联步骤使用THF、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环等做溶剂时，由于THF沸点偏低、水溶性大，给回收溶剂带来不便，本发明中，反应溶剂的选择是关乎反应成败和收率的关键步骤之一；通过采用2-甲基四氢呋喃，或混合高沸点溶剂，或以溴苯作为溶剂，从而使化合物C转化率会大大提高。
发明人还发现，通过对催化剂种类和用量的筛选和优化，若采用催化剂一或催化剂二，用量为0.8％时，偶联反应的收率可达到80％以上；若采用催化剂三，用量0.8％时，偶联反应的收率可达到75％以上；其中，采用催化剂一的化合物C收率可达到85％以上，在以后的提纯过程中仅需简单蒸馏提纯即可。
发明人还发现，在一些实施方式中，对于前述化合物B的制备方法，还可以包括：化合物A在THF中，于45℃至80℃条件下，在镁条、溴乙烷存在的条件下，进行格氏反应，反应完全后，制得化合物B，镁条与化合物A的摩尔比例为1.05:1.0至1.20:1.0，反应如下：
发明人还发现，在一些实施方式中，所采用的反应溶剂需要经过除水，除水方式包括使用一溴乙烷的格氏试剂或先用片碱除水后再用少量格氏试剂除水，除水至300ppm以下。
发明人还发现，在合成化合物B的过程中放热明显，不便控制，采用镁条与化合物A按比例分批加入反应体系中，从而降低反应风险；对于化合物B的制备方法，在氮气保护下进行。
另外，反应温度为40℃至80℃，可选择反应温度为70℃。
根据以上本发明提供的中间体C的制备方法可知，通过采用低剂量及更安全的催化剂，有利于节约成本、收率高、安全性好、适用于工业放大生产。
进一步地，以上本发明所实施的联苯醇中间体的制备方法，对于化合物B的制备细节，具体实践时所采用的方式为：
可在2L三口烧瓶中加入THF(900mL)，镁条(20g)，于氮气保护下搅拌升温到40℃至45℃，加入溴乙烷(1.5mL)，引发反应后，滴加化合物A(20g)在45℃至50℃引发反应，待确定反应后，控制在48℃至55℃滴加(105g)化合物A，滴加结束后，稳定10min，氮气保护下加入镁条(20g)；
继续在48℃至55℃条件下滴加(125g)化合物A，滴加结束后，稳定10min，氮气保护下再加入镁条(20g)，在48℃至55℃滴加(125g)化合物A，滴加结束后，稳定10min，氮气保护下加入镁条(20g)；
继续在48℃至55℃条件下滴加(125g)化合物A，滴加结束后，自然升温至60℃至65℃，在60℃至65℃稳定30min后，升温至65℃至70℃，保温反应2小时，冷却至45℃左右氮气保护下静置待用，得到待用化合物B的THF溶液。
实施例二
本发明所实施的联苯醇中间体的制备方法，在与以上实施例同一构思的基础上，对于化合物C的制备方式包括以下步骤(反应式如下)：
可在3L四口瓶中，于氮气保护下加入催化剂一(5g)，四氢呋喃240ml，溴苯500g，升温至60℃至65℃，滴加以上提到的待用化合物B的THF溶液，滴加过程中放热温度自然升温至回流，2h至3h滴加完毕，回流保温2h至3h；反应结束后温度降温至45℃至50℃，缓慢加入0℃至10℃稀盐酸(4mol/L，400ml)淬灭反应，淬灭结束后蒸馏回收溶剂，分液，分去水层，有机相200ml水洗涤一次，分液，分去水层，升温至120℃至125℃蒸出少量水及少量溶剂，得化合物C(551g)纯度97.2％，两步收率达到85.4％。
以上所得化合物C经检测：HNMR(CDC13):7.51-7.48(m,2H),7.45-7.42,7.37-7.35(d,2H),7.26-7.20(m,2H),2.36(s,3H)。
实施例三
本发明所实施的联苯醇中间体的制备方法，在与以上实施例同一构思的基础上，对于化合物C的制备方式还包括以下步骤：
可在3L四口瓶中，于氮气保护下加入催化剂二(5g)，四氢呋喃240ml，溴苯500g，升温至60℃至65℃，滴加以上提到的待用化合物B的THF溶液，滴加过程中放热温度自然升温至回流，2h至3h滴加完毕，回流保温2h至3h；反应结束后温度降温至45℃至50℃，缓慢加入0℃至10℃稀盐酸(4mol/L，400ml)淬灭反应，淬灭结束后蒸馏回收溶剂，分液，分去水层，有机相200ml水洗涤一次，分液，分去水层，升温至120℃至125℃蒸出少量水及少量溶剂，得化合物C(516.8g)纯度96.9％，两步收率达到80.1％。
实施例四
本发明所实施的联苯醇中间体的制备方法，在与以上实施例同一构思的基础上，对于化合物C的制备方式还包括以下步骤：
可在3L四口瓶中，于氮气保护下加入催化剂三(5g)，四氢呋喃240ml，溴苯500g，升温至60℃至65℃，滴加以上提到的待用化合物B的THF溶液，滴加过程中放热温度自然升温至回流，2h至3h滴加完毕，回流保温2h至3h；反应结束后温度降温至45℃至50℃，缓慢加入0℃至10℃稀盐酸(4mol/L，400ml)淬灭反应，淬灭结束后蒸馏回收溶剂，分液，分去水层，有机相200ml水洗涤一次，分液，分去水层，升温至120℃至125℃蒸出少量水及少量溶剂，得化合物C(492.2g)纯度97.2％，两步收率达到76.3％。
通过以上实践验证，可总结出催化剂种类和用量对收率的影响，如下表格：
上述表格中，催化剂的百分比用量指的是催化剂与化合物A的质量比；上述表格中操作条件相同，不同的是催化剂选取及用量；上述表格催化剂用量为取规定范围内(最低用量，最高用量，最高最低平均值)三组数据，从而得到转化率及收率范围。
由以上实施例中不同催化剂的反应结果可知，对于其反应收率，催化剂一>催化剂二>催化剂三>活性炭负载氯化镍催化剂>Pd(dppf)Cl2；
实施例五
本发明所实施的联苯醇中间体的制备方法，在与以上实施例同一构思的基础上，对于化合物D的生产放大实验包括以下步骤：
可在6000L反应釜中，于氮气保护下加入催化剂一(10Kg)，四氢呋喃600L，溴苯1250kg，升温至60℃至65℃，滴加以上提到的待用化合物B的THF溶液且由1250kg化合物A制得，滴加过程中放热温度自然升温至回流，2h至3h滴加完毕，回流85℃左右保温2h至3h；反应结束后温度降温至45℃至50℃，缓慢加入0℃至10℃稀盐酸(4mol/L，1000L)淬灭反应，淬灭结束后，升温常压蒸馏回收溶剂，当釜内温度到达110℃左右停止蒸馏，冷却至室温，分液，分去水层，有机相500L水洗涤一次，分液，分去水层，升温至120℃至125℃蒸出少量水及少量溶剂，得化合物C(1388kg)纯度97.4％，两步收率达到86.1％。
本发明中，如“化合物A”和“式A所示的化合物”和“式A”的表述,表示的是同一个化合物。
在本说明书的描述中，若出现术语“实施例一”、“本实施例”、“具体实施”等描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或特点包含于本发明或发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例；而且，所描述的具体特征、结构、材料或特点可以在任何一个或多个实施例或示例中以恰当的方式结合。
在本说明书的描述中，术语“连接”、“安装”、“固定”、“设置”、“具有”等均做广义理解，例如，“连接”可以是固定连接或在不影响部件关系与技术效果的基础上通过中间组件间接进行，也可以是一体连接或部分连接，如同此例的情形对于本领域普通技术人员而言，可根据具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
上述对实施例的描述是为了便于该技术领域的普通技术人员能够理解和应用，熟悉本领域的技术人员可借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现；特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。因此，本案不限于以上实施例，对于以下几种情形的修改，都应该在本案的保护范围内：①以本发明技术方案为基础并结合现有公知常识所实施的新的技术方案，该新的技术方案所产生的技术效果并没有超出本发明技术效果之外，例如，采用与本发明相同的低剂量且更安全的催化剂所形成的技术方案，并且产生的预期效果并未超出本发明之外；②采用公知技术对本发明技术方案的部分特征的等效替换，所产生的技术效果与本发明技术效果相同，例如，对可行的温度条件、用量配比等进行等效替换；③以本发明技术方案为基础进行拓展，拓展后的技术方案的实质内容没有超出本发明技术方案之外；④利用本发明文本记载内容所作的等效变换，将所得技术手段应用在其它相关技术领域的方案。
Claims (10)
1.一种联苯醇中间体的制备方法，其用于合成农药杀虫剂联苯菊酯关键中间体，该中间体以化合物C表示，其特征在于，所述联苯醇中间体的制备方法包括以下步骤：
于一定反应温度条件下，利用化合物B在催化剂的存在下与溴苯经偶联反应制得化合物C，所述催化剂为三种催化剂的至少一种，以便提高中间体C收率，即反应式为：
其中，第一种催化剂一分子式为：
其中，第二种催化剂为：无水氯化镍与2-苯基咪唑啉按摩尔比1:2配制成的混合物；
其中，第三种催化剂为：无水氯化镍与2-甲基咪唑按摩尔比1:4配制成的混合物。
2.根据权利要求1所述的联苯醇中间体的制备方法，其特征在于：所述化合物B的制备方法为：化合物A在THF中，于45℃至80℃以及在镁条、溴乙烷存在的条件下，进行格氏反应，反应完全后，即得化合物B，反应式为：
3.根据权利要求2所述的联苯醇中间体的制备方法，其特征在于：所述镁条与化合物A的摩尔比例范围为1.05:1.0至1.20:1.0之间。
4.根据权利要求2所述的联苯醇中间体的制备方法，其特征在于：采用镁条与化合物A按比例分批加入反应体系，用以降低反应风险。
5.根据权利要求1所述的联苯醇中间体的制备方法，其特征在于：所述催化剂与化合物B的质量比为0.005:1至0.2:1。
6.根据权利要求1所述的联苯醇中间体的制备方法，其特征在于：所述化合物B与溴苯的摩尔比为1:0.9至1:2.0。
7.根据权利要求1-6任一项所述的联苯醇中间体的制备方法，其特征在于：采用第一种催化剂或第二种催化剂，用量为0.8％时，偶联反应的化合物C的收率达到80％以上。
8.根据权利要求1-6任一项所述的联苯醇中间体的制备方法，其特征在于：
对于偶联反应，采用2-甲基四氢呋喃、或混合高沸点溶剂、或以溴苯作为反应溶剂，以便使化合物C转化率大大提高；
所述反应溶剂进行除水，此除水方式包括使用溴乙烷的格氏试剂或先用片碱除水后再用少量格氏试剂除水，确保除水至300ppm以下。
9.根据权利要求1所述的联苯醇中间体的制备方法，其特征在于：反应完全后，采用后处理，即反应结束后温度控制在40℃至60℃之间，转入0℃至10℃的稀盐酸淬灭反应，依次蒸馏回收溶剂、分液、洗涤、去除溶剂，简单蒸馏即得化合物C。
10.根据权利要求1所述的联苯醇中间体的制备方法，其特征在于：
若采用化合物A，分子结构式为：
用来制备化合物B，其步骤包括：
在2L三口烧瓶中加入900mL的THF，镁条20g，于氮气保护下搅拌升温到40℃至45℃，加入1.5mL的溴乙烷，引发反应后，滴加20g的化合物A，在45℃至50℃引发反应，待确定反应后，控制在48℃至55℃，滴加105g的化合物A，滴加结束后，稳定10min，氮气保护下加入镁条20g；
继续在48℃至55℃条件下滴加125g的化合物A，滴加结束后，稳定10min，氮气保护下再加入镁条20g，在48℃至55℃滴加125g的化合物A，滴加结束后，稳定10min，氮气保护下加入镁条20g；
继续在48℃至55℃条件下滴加125g的化合物A，滴加结束后，自然升温至60℃至65℃，在60℃至65℃稳定30min后，升温至65℃至70℃，保温反应2小时，冷却至45℃左右氮气保护下静置待用，得到待用化合物B的THF溶液；
若相继采用化合物B来制备化合物C，则其步骤包括：
在3L四口瓶中，于氮气保护下加入5g的催化剂一，四氢呋喃240ml，溴苯500g，升温至60℃至65℃，滴加待用化合物B的THF溶液，滴加过程中放热温度自然升温至回流，2h至3h滴加完毕，回流保温2h至3h；反应结束后温度降温至45℃至50℃，缓慢加入0℃至10℃稀盐酸淬灭反应，淬灭结束后蒸馏回收溶剂，分液，分去水层，有机相200ml水洗涤一次，分液，分去水层，升温至120℃至125℃蒸出少量水及少量溶剂，得551g的化合物C纯度97.2％，两步收率达到85.4％。
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