CN115430472A - 模拟微重力平台的微流控芯片及其批量法生产大分子药物结晶的方法 - Google Patents

模拟微重力平台的微流控芯片及其批量法生产大分子药物结晶的方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种模拟微重力平台的微流控芯片及其批量法生产大分子药物结晶的方法，该芯片包括微通道及与所述微通道键合的基板；所述微流控芯片包括微通道及与所述微通道键合的基板；所述微流控芯片内部生长晶体的样品池沿重力方向高度小于100微米。该方法为：先将预先制成的微通道和基板制成微流控芯片,然后向微流控芯片内注入过饱和状态的样品溶液后，将微流控芯片的入口及出口密封，接着将微流控芯片放入可以调节恒温的环境内缓慢生长晶体，待晶体生长完成，将硅橡胶切开，即可获得晶体。本发明可以在地面上模拟微重力环境，克服了在太空中进行直接的生产成本高昂的缺点，具有廉价，应用广泛的优点。

Description

模拟微重力平台的微流控芯片及其批量法生产大分子药物结 晶的方法
技术领域
本发明涉及涉及大分子药物结晶领域，具体涉及一种模拟微重力平台的微流控芯片及其批量法生产大分子药物结晶的方法。
背景技术
生物大分子药物是21世纪药物研发中最有前景的药物之一，广泛应用于肿瘤、艾滋病及心脑血管等重大疾病的治疗。生物大分子结晶是提炼纯化的重要步骤，而且生物大分子的晶体结构研究与其他分子生物学，生物信息学，药物化学等多个研究学科相互交叉，在新型药物的研发过程中发挥着不可替代的作用。研发生物大分子药物的结晶技术具有重大的意义。
由于在微重力环境下，蛋白质分子在溶液中的传输仅靠扩散过程，这样可以减少杂质对蛋白质晶体的干扰，因而空间微重力环境被认为是高质量蛋白质晶体生长的理想场所。但空间实验费用昂贵，可以进行实验的次数及时间有限，更无法进行大批量的生产，因此在地面开发一种模拟微重力环境的平台，进行大分子结晶才是性价比最高的方法。
近年来，微流控芯片的发展为高通量筛选大分子结晶条件提供了一个很好的平台，使用微流控系统进行结晶条件的筛选，所花费的时间更少、费用更低。目前研制的大多数微流控大分子结晶芯片，主要进行结晶条件的筛选，还没有用来抑制浮力对流，模拟微重力环境进行大分子结晶。
综上所述，有必要对现有技术做进一步完善。
发明内容
针对上述背景技术中存在的问题，本发明提供了一种模拟微重力平台的微流控芯片及其批量法生产大分子药物结晶的方法,克服了其他模拟微重力方法的缺点，可以在地面上模拟微重力环境，克服了在太空中进行直接的生产成本高昂的缺点，具有廉价，应用广泛的优点。
为解决上述技术问题，本发明提供的一种模拟微重力平台的微流控芯片，包括微通道及与所述微通道键合的基板；所述微流控芯片内部生长晶体的样品池沿重力方向高度小于100微米。
所述模拟微重力平台的微流控芯片，其中：所述微通道为硅、玻璃、聚二甲基硅氧烷、聚甲基丙烯酸甲酯中任意一种材料所制。
所述模拟微重力平台的微流控芯片，其中：所述微通道与所述基板可均为聚二甲基硅氧烷所制；且采用聚二甲基硅氧烷材料制成的所述微通道和所述基板的外部均包裹有密封材料。
所述模拟微重力平台的微流控芯片，其中：所述微流控芯片对晶体生长过程中产生的浮力对流的抑制原理为，描述晶体生长过程中浮力对流的的无量纲数为扩散Grashof数公式为：
Figure BDA0003882225290000021
上述公式中g为重力加速度，υ为动力学粘性系数，βC为膨胀系数，L为特征长度，从上述公式中可以发现，要改变扩散Grashof数，减小特征长度L为100微米以下，即可显著抑制浮力对流。
一种模拟微重力平台的微流控芯片批量法生产大分子药物结晶的方法，是先将预先制成的微通道和基板使用硅橡胶粘合制成微流控芯片,然后向微流控芯片内注入过饱和状态的样品溶液后，将微流控芯片的入口及出口密封，接着将微流控芯片放入可以调节恒温的环境内缓慢生长晶体，待晶体生长完成，将硅橡胶切开，即可获得晶体。
所述模拟微重力平台的微流控芯片批量法生产大分子药物结晶的方法，其中：所述微通道为硅、玻璃、聚二甲基硅氧烷、聚甲基丙烯酸甲酯中任意一种材料所制。
所述模拟微重力平台的微流控芯片批量法生产大分子药物结晶的方法，其中：所述微通道与所述基板可均为聚二甲基硅氧烷所制；且采用聚二甲基硅氧烷材料制成的所述微通道和所述基板的外部均包裹有密封材料。
所述模拟微重力平台的微流控芯片批量法生产大分子药物结晶的方法，其中：所述样品溶液为大分子药物的溶液及沉淀剂。
所述模拟微重力平台的微流控芯片批量法生产大分子药物结晶的方法，其中：所述微流控芯片为微通道与基板键合制成及微通道与微通道键合制成的这两种结构中的任意一种。
采用上述技术方案，本发明具有如下有益效果：
本发明模拟微重力平台的微流控芯片及其批量法生产大分子药物结晶的方法构思合理、巧妙，所采用的微通道方法，克服了其他模拟微重力方法的缺点，如克服了溶液添加凝胶法--凝胶对大分子结晶影响太大以及磁悬浮法--磁场力驱动大分子晶体趋向于磁场最强的一点，导致晶体碰撞造成孪晶等的缺点，使用本发明的方法在地面上可以只需要花费几十至几百元，就可以达到空间实验花费几百万的效果，具有性价比高，能够大批量生产等优点。
研究显示大分子药物在太空中结晶，晶体质量会有明显的改善。但是在太空中进行直接的生产受限于高昂的成本，最佳策略是在地面上开发一种模拟微重力的平台，进行大规模的生产。而本发明的微流控芯片为一种新型的蛋白质结晶微流控芯片，可以利用微通道来抑制浮力对流，来模拟微重力环境，利用批量法进行大分子结晶，适于推广与应用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
本说明书所绘示的结构、比例、大小等，均仅用以配合说明书所揭示的内容，以供熟悉此技术的人士了解与阅读，并非用以限定本发明可实施的限定条件，故不具技术上的实质意义，任何结构的修饰、比例关系的改变或大小的调整，在不影响本发明所能产生的功效及所能达成的目的下，均应仍落在本发明所揭示的技术内容得能涵盖的范围内。
图1为本发明模拟微重力平台的微流控芯片的结构示意图；
图2为本发明模拟微重力平台的微流控芯片批量法生产大分子药物结晶的方法的实验结果图。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
经过多年探索，根据流体力学的原理及蛋白质结晶的特点，首次提出使用微通道来抑制对流，来模拟微重力环境，进行大分子结晶。
描述晶体生长过程中浮力对流的的无量纲数为扩散Grashof数，它的物理意义是不均匀介质中浮力与粘性力之比，Grashof数越小则表明流体的对流越小，Grashof数表示为：
Figure BDA0003882225290000051
公式中g为重力加速度，υ为动力学粘性系数，βC为膨胀系数，L为特征长度(对于浮力对流问题，这个L主要受结晶池沿重力方向的尺寸影响)。从公式中可以发现，要改变扩散Grashof数，可改变的量为g,υ和L。
对晶体生长过程中产生的浮力对流最直接的抑制方法是在空间培养蛋白质晶体，在溶液中掺入不参与反应的凝胶，提高溶液粘度，来抑制溶液对流的方法。但仅仅提高溶液的粘度，是无法达到空间的微重力水平的，观察上面的公式可以发现，抑制浮力对流的另一有效的方式，是减小特征长度L。
举例说明：若生长蛋白质晶体的溶液高度为2mm，则L＝2mm。在地面的扩散Grashof数为：
Figure BDA0003882225290000052
一般实验卫星的微重力水平在10-3∽10-5g之间，取中间值，为1×10-4g,则空间环境下的扩散Grashof数为：
Figure BDA0003882225290000053
若采用微通道来降低扩散Grashof数，达到空间环境下的微重力水平，则微通道高度Lm应为：
Figure BDA0003882225290000054
Lm＝0.093mm＝93μm.
可见在空间环境下和微通道中，均可以显著抑制浮力对流。
下面结合具体的实施方式对本发明做进一步的解释说明。
如图1所示，本发明模拟微重力平台的微流控芯片，包括基板和微通道；微通道平行于重力方向的高度小于100微米，高度越低，微重力效应越高。
该微通道为硅、玻璃、聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚甲基丙烯酸甲酯、其他金属及非金属板中任意一种材料所制，且微流控芯片可以为微通道与基板键合制成，也可以为微通道与微通道键合制成。
其中，该微通道与基板可均为聚二甲基硅氧烷所制，但是由于聚二甲基硅氧烷材料具有透气性，外部包裹胶或其他密封材料进行密封。
本发明模拟微重力平台的微流控芯片，对晶体生长过程中产生的浮力对流的抑制原理为，描述晶体生长过程中浮力对流的的无量纲数为扩散Grashof数：
Figure BDA0003882225290000061
公式中g为重力加速度，υ为动力学粘性系数，βC为膨胀系数，L为特征长度(对于浮力对流问题，这个L主要受结晶池沿重力方向的尺寸影响)；从公式中可以发现，要改变扩散Grashof数，减小特征长度L为100微米以下，即可显著抑制浮力对流。
本发明模拟微重力平台的微流控芯片批量法生产大分子药物结晶的方法，是先将事先加工好的微通道和基板使用硅橡胶粘合制成微流控芯片,然后向微流控芯片内注入样品溶液(为大分子药物的溶液及沉淀剂)后，使溶液达到过饱和状态后，将微流控芯片的入口及出口密封，接着将微流控芯片放入可以调节恒温的环境内缓慢生长晶体，待晶体生长完成，将硅橡胶切开，即可获得晶体。
如果微流控芯片有一部分为聚二甲基硅氧烷制备，则微流控芯片表面需要通过覆盖其他材料的基板，或涂胶来达到密封效果。微流控芯片平行于重力方向的高度小于100微米，但是垂直于重力方向的平面尺寸为毫米、厘米、分米级；主要是利用平行与重力方向的高度要小于100微米，来抑制浮力对流，模拟微重力环境，而垂直于重力方向的尺寸大于毫米级，这样可以大批生长大分子药物晶体。
下面结合具体实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
本发明模拟微重力平台的微流控芯片批量法生产大分子药物结晶的方法,包括如下步骤：
S101、选用硅、玻璃、聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚甲基丙烯酸甲酯、其他金属及非金属板制成两个微通道，然后将两个微通道使用硅橡胶粘合制成微流控芯片；
S102、向上述步骤S101制成的微流控芯片内注入大分子结晶的溶液，然后将微流控芯片的入口和出口密封；
S103、将上述步骤S102得到的微流控芯片放入恒温环境，生长大分子晶体；
S104、待上述步骤S103的大分子晶体生长完成后，将硅橡胶切开，即可收集晶体。
实施例2
S201、选用硅、玻璃、聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚甲基丙烯酸甲酯、其他金属及非金属板制成微通道,再选用硅、玻璃、聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚甲基丙烯酸甲酯、其他金属及非金属板制成基板,然后将制成的微通道与基板使用硅橡胶粘合制成微流控芯片；
S202、向上述步骤S201制成的微流控芯片内注入大分子结晶的溶液，然后将微流控芯片的入口和出口密封；
S203、将上述步骤S202得到的微流控芯片放入恒温环境，生长大分子晶体；
S204、待上述步骤S203的大分子晶体生长完成后，将硅橡胶切开，即可收集晶体。
如图2显示的实验结果，采用的该微流控芯片，克服了之前地面模拟微重力平台的缺点，具有性价比高，能够大批量生产等优点。
作为本发明的一种优选方案，基板和微通道由玻璃、有机玻璃、硅片制成。
作为本发明的一种优选方案，微通道任意图形结构都可以实现结晶目的。
本发明克服了其他模拟微重力方法的缺点，如溶液添加凝胶法--凝胶对大分子结晶影响太大，以及磁悬浮法--磁场力驱动大分子晶体趋向于磁场最强的一点，导致晶体碰撞造成孪晶等的缺点；使用本发明模拟微重力平台的微流控芯片批量法生产大分子药物结晶的方法在地面上可以只需要花费几十至几百元，就可以达到空间实验花费几百万的效果，具有性价比高，能够大批量生产等优点。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (9)

1.一种模拟微重力平台的微流控芯片，其特征在于：所述微流控芯片包括微通道及与所述微通道键合的基板；所述微流控芯片内部生长晶体的样品池沿重力方向高度小于100微米。
2.如权利要求1所述的模拟微重力平台的微流控芯片，其特征在于：所述微通道为硅、玻璃、聚二甲基硅氧烷、聚甲基丙烯酸甲酯中任意一种材料所制。
3.如权利要求1所述的模拟微重力平台的微流控芯片，其特征在于：所述微通道与所述基板可均为聚二甲基硅氧烷所制；且采用聚二甲基硅氧烷材料制成的所述微通道和所述基板的外部均包裹有密封材料。
4.如权利要求1所述的模拟微重力平台的微流控芯片，其特征在于：所述微流控芯片对晶体生长过程中产生的浮力对流的抑制原理为，描述晶体生长过程中浮力对流的的无量纲数为扩散Grashof数公式为：
Figure FDA0003882225280000011
上述公式中g为重力加速度，υ为动力学粘性系数，βC为膨胀系数，L为特征长度，从上述公式中可以发现，要改变扩散Grashof数，减小特征长度L为100微米以下，即可显著抑制浮力对流。
5.一种如权利要求1至4任意一项所述的模拟微重力平台的微流控芯片批量法生产大分子药物结晶的方法，其特征在于：是先将预先制成的微通道和基板使用硅橡胶粘合制成微流控芯片,然后向微流控芯片内注入过饱和状态的样品溶液后，将微流控芯片的入口及出口密封，接着将微流控芯片放入可以调节恒温的环境内缓慢生长晶体，待晶体生长完成，将硅橡胶切开，即可获得晶体。
6.如权利要求5所述的模拟微重力平台的微流控芯片批量法生产大分子药物结晶的方法，其特征在于：所述微通道为硅、玻璃、聚二甲基硅氧烷、聚甲基丙烯酸甲酯中任意一种材料所制。
7.如权利要求5所述的模拟微重力平台的微流控芯片批量法生产大分子药物结晶的方法，其特征在于：所述微通道与所述基板可均为聚二甲基硅氧烷所制；且采用聚二甲基硅氧烷材料制成的所述微通道和所述基板的外部均包裹有密封材料。
8.如权利要求5所述的模拟微重力平台的微流控芯片批量法生产大分子药物结晶的方法，其特征在于：所述样品溶液为大分子药物的溶液及沉淀剂。
9.如权利要求5所述的模拟微重力平台的微流控芯片批量法生产大分子药物结晶的方法，其特征在于：所述微流控芯片为微通道与基板键合制成及微通道与微通道键合制成的这两种结构中的任意一种。
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