CN115531910A - 利用模拟微重力平台的微流控芯片生产大分子药物结晶的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种利用模拟微重力平台的微流控芯片生产大分子药物结晶的方法，是向至少有一部分材料是由聚二甲基硅氧烷所制的微流控芯片内注入大分子结晶的溶液，再将微流控芯片的入口及出口密封，接着将微流控芯片放入恒温恒湿环境内，调节温度及湿度，使用气相扩散法控制微流控芯片内溶液缓慢蒸发，生长晶体，待晶体生长完成，将聚二甲基硅氧烷切开，即可获得晶体。本发明构思合理、巧妙，采用微通道的方法来抑制浮力对流，模拟微重力环境，又可利用芯片材料透气性进行气相扩散法进行大分子结晶，生产晶体效率高质量好，性价比高，能够实现大批量生产。

Description

利用模拟微重力平台的微流控芯片生产大分子药物结晶的 方法
技术领域
本发明涉及大分子药物结晶领域，具体涉及一种利用模拟微重力平台的微流控芯片生产大分子药物结晶的方法。
背景技术
生物大分子药物是21世纪药物研发中最有前景的药物之一，广泛应用于肿瘤、艾滋病及心脑血管等重大疾病的治疗。生物大分子结晶是提炼纯化的重要步骤，而且生物大分子的晶体结构研究与其他分子生物学，生物信息学，药物化学等多个研究学科相互交叉，在新型药物的研发过程中发挥着不可替代的作用。研发生物大分子药物的结晶技术具有重大的意义。
由于在微重力环境下，蛋白质分子在溶液中的传输仅靠扩散过程，这样可以减少杂质对蛋白质晶体的干扰，因而空间微重力环境被认为是高质量蛋白质晶体生长的理想场所；但空间实验费用昂贵，可以进行实验的次数及时间有限，更无法进行大批量的生产。
研究显示大分子药物在太空中结晶，晶体质量会有明显的改善，但是在太空中进行生产受限于高昂的成本，最佳策略是在地面上开发一种可以模拟微重力的平台，进行大规模的生产。
近年来，微流控芯片的发展为高通量筛选大分子结晶条件提供了一个很好的平台，使用微流控系统进行结晶条件的筛选，所花费的时间更少、费用更低，目前研制的大多数微流控大分子结晶芯片，主要进行结晶条件的筛选，还没有用来抑制浮力对流，模拟微重力环境进行大分子结晶。
发明内容
针对上述背景技术中存在的问题，本发明提出了一种利用模拟微重力平台的微流控芯片生产大分子药物结晶的方法，其构思合理、巧妙，采用微通道的方法来抑制浮力对流，模拟微重力环境，又可利用芯片材料透气性进行气相扩散法进行大分子结晶，生产晶体效率高质量好，性价比高，能够在地面进行大批量生产。
为解决上述技术问题，本发明提供的一种利用模拟微重力平台的微流控芯片生产大分子药物结晶的方法，是向至少有一部分材料是由聚二甲基硅氧烷所制的微流控芯片内注入大分子结晶的溶液，再将微流控芯片的入口及出口密封，接着将微流控芯片放入恒温恒湿环境内，调节温度及湿度，使用气相扩散法控制微流控芯片内溶液缓慢蒸发，生长晶体，待晶体生长完成，将聚二甲基硅氧烷切开，即可获得晶体。
所述利用模拟微重力平台的微流控芯片生产大分子药物结晶的方法，其中：利用聚二甲基硅氧烷的微透气性，微流控芯片放入恒温恒湿环境后，通过控制环境湿度就可控制微流控芯片内溶液的蒸发。
所述利用模拟微重力平台的微流控芯片生产大分子药物结晶的方法，其中：所述微流控芯片，对晶体生长过程中产生的浮力对流的抑制原理为，描述晶体生长过程中浮力对流的的无量纲数为扩散Grashof数公式为：
Figure BDA0003882245100000021
上述公式中g为重力加速度，υ为动力学粘性系数，βC为膨胀系数，L为特征长度，从上述公式中可以发现，要改变扩散Grashof数，减小特征长度L为100微米以下，即可显著抑制浮力对流。
所述利用模拟微重力平台的微流控芯片生产大分子药物结晶的方法，其中：所述微流控芯片具体是放入恒温恒湿培养箱内进行结晶。
所述利用模拟微重力平台的微流控芯片生产大分子药物结晶的方法，其中：所述微流控芯片由微通道和微通道键合制成；所述微流控芯片沿重力方向高度小于100微米，以抑制浮力对流，模拟微重力环境，而垂直于所述微流控芯片的重力方向的尺寸大于毫米级，以大批量生长大分子药物晶体。
所述利用模拟微重力平台的微流控芯片生产大分子药物结晶的方法，其中：所述微流控芯片还可由微通道和基板键合制成。
所述利用模拟微重力平台的微流控芯片生产大分子药物结晶的方法，其中：所述微流控芯片至少有一部分材料选用聚二甲基硅氧烷，其余部分材料可选用玻璃、有机玻璃、硅片、非金属或金属板中任意一种材料。
所述利用模拟微重力平台的微流控芯片生产大分子药物结晶的方法，其中：所述微流控芯片的材料还可全部由聚二甲基硅氧烷所制。
所述利用模拟微重力平台的微流控芯片生产大分子药物结晶的方法，其中：所述微通道为可实现结晶的任意图形结构。
所述利用模拟微重力平台的微流控芯片生产大分子药物结晶的方法，其中：所述微流控芯片可放置于任意能够控制温度和湿度的环境内。
采用上述技术方案，本发明具有如下有益效果：
本发明利用模拟微重力平台的微流控芯片生产大分子药物结晶的方法，构思合理，由于微流控芯片有一个部分为聚二甲基硅氧烷材料，在调节环境的湿度条件下，微流控芯片内的溶液可以透过聚二甲基硅氧烷材料的微孔，缓慢蒸发，使微流控芯片内的溶液成为过饱和溶液，即气相扩散法生长晶体的方法。该气相扩散法生长晶体的方法是向微流控芯片内注入大分子药物溶液及沉淀剂，将微流控芯片放入可以调节恒温恒湿的环境内，使微流控芯片内的溶液缓慢蒸发，生长晶体，晶体生长完成后，将聚二甲基硅氧烷切开即可获取晶体，这种方法不仅生长晶体效率高，而且晶体质量好。
本发明采用微通道的方法，克服了其他模拟微重力方法的缺点，如溶液添加凝胶法--凝胶对大分子结晶影响太大，以及磁悬浮法--磁场力驱动大分子晶体趋向于磁场最强的一点，导致晶体碰撞造成孪晶等的缺点；使用本发明的方法在地面上可以只需要花费几十至几百元，就可以达到空间实验花费几百万的效果，具有性价比高，能够大批量生产等优点。
本发明用到的大分子结晶微流控芯片，即可以利用微通道来抑制浮力对流，模拟微重力环境，又可利用芯片材料透气性进行气相扩散法进行大分子结晶。本发明可以在地面上模拟微重力环境，克服了在太空中进行直接的生产成本高昂的缺点，具有性价比高，可以大批量生产的优点。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明利用模拟微重力平台的微流控芯片生产大分子药物结晶的方法中的微流控芯片的结构示意图；
图2为本发明利用模拟微重力平台的微流控芯片生产大分子药物结晶的方法中用到的恒温恒湿培养箱的结构示意图；
图3为本发明利用模拟微重力平台的微流控芯片生产大分子药物结晶的方法中用到的干燥器的结构示意图。
图4为本发明利用模拟微重力平台的微流控芯片生产大分子药物结晶的方法的实验结果图。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
经过多年的探索，根据流体力学的原理及蛋白质结晶的特点，首次提出使用微通道来抑制对流来模拟微重力环境，进行大分子结晶。
描述晶体生长过程中浮力对流的的无量纲数为扩散Grashof数，它的物理意义是不均匀介质中浮力与粘性力之比，Grashof数越小则表明流体的对流越小，Grashof数：
Figure BDA0003882245100000051
公式中g为重力加速度，υ为动力学粘性系数，βC为膨胀系数，L为特征长度(对于浮力对流问题，这个L主要受结晶池沿重力方向的尺寸影响)。从公式中可以发现，要改变扩散Grashof数，可改变的量为g,υ和L.
对晶体生长过程中产生的浮力对流最直接的抑制方法是在空间培养蛋白质晶体；在溶液中掺入不参与反应的凝胶，提高溶液粘度，来抑制溶液对流的方法；但仅仅提高溶液的粘度，是无法达到空间的微重力水平的；观察上面的公式可以发现，抑制浮力对流的另一有效的方式，是减小特征长度L。
举例说明：若生长蛋白质晶体的溶液高度为2mm，则L＝2mm，在地面的扩散Grashof数为：
Figure BDA0003882245100000052
一般实验卫星的微重力水平在10-3∽10-5g之间，取中间值，为1×10-4g,则空间环境下的扩散Grashof数为：
Figure BDA0003882245100000061
若采用微通道来降低扩散Grashof数，达到空间环境下的微重力水平，则微通道高度Lm应为：
Figure BDA0003882245100000062
Lm＝0.093mm＝93μm。
可见在空间环境下和微通道中，均可以显著抑制浮力对流。
下面结合具体的实施方式对本发明做进一步的解释说明。
如图1所示，本发明利用模拟微重力平台的微流控芯片生产大分子药物结晶的方法，向至少有一部分材料是由聚二甲基硅氧烷(PDMS，polydimethylsiloxane)所制的微流控芯片内注入样品溶液(大分子结晶的溶液)，再将微流控芯片的入口及出口密封，接着将微流控芯片放入恒温恒湿环境内，调节温度及湿度，使用气相扩散法控制微流控芯片内溶液缓慢蒸发，生长晶体，待晶体生长完成，将聚二甲基硅氧烷切开，即可获得晶体。
如图2所示，上述的微流控芯片01在入口及出口密封后，放入恒温恒湿培养箱02内，进行温度和湿度调节。
如图3所示，上述的微流控芯片01还可在入口及出口密封后，先放入干燥器03进行湿度调节,然后将干燥器03放入恒温培养箱02内进行温度调节。该干燥器03的内底有包和盐溶液031，内部在微流控芯片01一侧设置有温度计032。
由于本发明模拟微重力平台的微流控芯片至少有一部分材料是由聚二甲基硅氧烷(PDMS，polydimethylsiloxane)所制，而聚二甲基硅氧烷具有微透气性，微流控芯片放入恒温恒湿环境后，通过控制环境湿度就可以控制微流控芯片内溶液的蒸发。
且上述的微流控芯片可由微通道和微通道键合制成，或由微通道和基板键合制成，微流控芯片沿重力方向高度小于100微米，来抑制浮力对流，模拟微重力环境，高度越低，微重力效应越高，而垂直于重力方向的尺寸大于毫米级，这样可以大批量生长大分子药物晶体。
上述的微流控芯片至少有一部分材料是由聚二甲基硅氧烷(PDMS，polydimethylsiloxane)所制，其余部分材料可以由玻璃、有机玻璃、硅片、非金属或金属板制成。
上述的微流控芯片的材料还可全部由聚二甲基硅氧烷(PDMS，polydimethylsiloxane)所制。
该微通道任意图形结构都可以实现结晶目的。
上述的微流控芯片可以放置于任意能够控制温度和湿度的环境内。
上述的微流控芯片对晶体生长过程中产生的浮力对流的抑制原理为，描述晶体生长过程中浮力对流的的无量纲数为扩散Grashof数：
Figure BDA0003882245100000071
公式中g为重力加速度，υ为动力学粘性系数，βC为膨胀系数，L为特征长度(对于浮力对流问题，这个L主要受结晶池沿重力方向的尺寸影响)。从公式中可以发现，要改变扩散Grashof数，减小特征长度L为100微米以下，即可显著抑制浮力对流。
下面结合具体实施例对本发明做进一步描述。
实施例1
本发明实施例1的模拟微重力平台的微流控芯片气相扩散法生产大分子药物结晶的方法，主要包括如下步骤：
S101、选用硅、玻璃、聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚甲基丙烯酸甲酯、其他金属及非金属的基底制成两个微通道，然后将两个微通道键合成微流控芯片；
S102、向上述步骤S101制成的微流控芯片内注入大分子结晶的溶液，然后将微流控芯片的入口和出口密封；
S103、将上述步骤S102得到的微流控芯片放入恒温恒湿环境，如恒温恒湿培养箱，利用聚二甲基硅氧烷材料的透气性，使用气相扩散法，控制环境湿度来控制微流控芯片内溶液缓慢蒸发，来生长大分子晶体；
S104、待上述步骤S103的大分子晶体生长完成后，将聚二甲基硅氧烷切开，即可收集晶体。
其中，微流控芯片至少有一部分材料是由聚二甲基硅氧烷(PDMS，polydimethylsiloxane)所制。
实施例2
本发明实施例2的模拟微重力平台的微流控芯片气相扩散法生产大分子药物结晶的方法，包括如下步骤：
S201、选用硅、玻璃、聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚甲基丙烯酸甲酯、其他金属及非金属的基底上加工微通道，再选用硅、玻璃、聚二甲基硅氧烷(PDMS)、聚甲基丙烯酸甲酯、其他金属及非金属的基底制成基板，然后将制成的微通道与基板进行键合制成微流控芯片；
S202、向上述步骤S201制成的微流控芯片内注入大分子结晶的溶液，然后将微流控芯片的入口和出口密封；
S203、将上述步骤S202得到的微流控芯片放入恒温恒湿环境，如恒温恒湿培养箱，利用聚二甲基硅氧烷材料的透气性，将微流控芯片内的溶液缓慢蒸发，来生长大分子晶体；
S204、待上述步骤S203的大分子晶体生长完成后，将聚二甲基硅氧烷切开，即可收集晶体。
本发明实施例2的微流控芯片的材料至少有一部分为聚二甲基硅氧烷所制，或均为聚二甲基硅氧烷所制。
本发明构思合理、巧妙，采用微通道的方法来抑制浮力对流，模拟微重力环境，又可利用芯片材料透气性进行气相扩散法进行大分子结晶，生产晶体效率高质量好，性价比高，能够实现大批量生产。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.一种利用模拟微重力平台的微流控芯片生产大分子药物结晶的方法，其特征在于：向至少有一部分材料是由聚二甲基硅氧烷所制的微流控芯片内注入大分子结晶的溶液，再将微流控芯片的入口及出口密封，接着将微流控芯片放入恒温恒湿环境内，调节温度及湿度，使用气相扩散法控制微流控芯片内溶液缓慢蒸发，生长晶体，待晶体生长完成，将聚二甲基硅氧烷切开，即可获得晶体。
2.如权利要求1所述的利用模拟微重力平台的微流控芯片生产大分子药物结晶的方法，其特征在于：利用聚二甲基硅氧烷的微透气性，微流控芯片放入恒温恒湿环境后，通过控制环境湿度就可控制微流控芯片内溶液的蒸发。
3.如权利要求1所述的利用模拟微重力平台的微流控芯片生产大分子药物结晶的方法，其特征在于：所述微流控芯片，对晶体生长过程中产生的浮力对流的抑制原理为，描述晶体生长过程中浮力对流的的无量纲数为扩散Grashof数公式为：
Figure FDA0003882245090000011
上述公式中g为重力加速度，υ为动力学粘性系数，βC为膨胀系数，L为特征长度，从上述公式中可以发现，要改变扩散Grashof数，减小特征长度L为100微米以下，即可显著抑制浮力对流。
4.如权利要求1所述的利用模拟微重力平台的微流控芯片生产大分子药物结晶的方法，其特征在于：所述微流控芯片具体是放入恒温恒湿培养箱内进行结晶。
5.如权利要求1所述的利用模拟微重力平台的微流控芯片生产大分子药物结晶的方法，其特征在于：所述微流控芯片由微通道和微通道键合制成；所述微流控芯片沿重力方向高度小于100微米，以抑制浮力对流，模拟微重力环境，而垂直于所述微流控芯片的重力方向的尺寸大于毫米级，以大批量生长大分子药物晶体。
6.如权利要求1所述的利用模拟微重力平台的微流控芯片生产大分子药物结晶的方法，其特征在于：所述微流控芯片还可由微通道和基板键合制成。
7.如权利要求1所述的利用模拟微重力平台的微流控芯片生产大分子药物结晶的方法，其特征在于：所述微流控芯片至少有一部分材料选用聚二甲基硅氧烷，其余部分材料可选用玻璃、有机玻璃、硅片、非金属或金属板中任意一种材料。
8.如权利要求1所述的利用模拟微重力平台的微流控芯片生产大分子药物结晶的方法，其特征在于：所述微流控芯片的材料还可全部由聚二甲基硅氧烷所制。
9.如权利要求1所述的利用模拟微重力平台的微流控芯片生产大分子药物结晶的方法，其特征在于：所述微通道为可实现结晶的任意图形结构。
10.如权利要求1所述的利用模拟微重力平台的微流控芯片生产大分子药物结晶的方法，其特征在于：所述微流控芯片可放置于任意能够控制温度和湿度的环境内。
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