CN115427808A - 增溶剂以及增溶溶液 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种用于水难溶性物质的增溶剂，其包含式(1)所示的化合物(下述式中符号的定义如说明书中所述)。
Description
技术领域
本发明涉及用于水难溶性物质的增溶剂以及用于水难溶性物质的增溶溶液。本发明的增溶剂和增溶溶液能够用于将例如血浆、血清和血液等样品中存在的水难溶性物质溶解于水或水溶液(例如缓冲液)。
背景技术
为了早期发现疾病，在临床检查、诊断药物领域中广泛进行利用免疫反应的测定方法。其中，希望扩大检验对象和提高测定灵敏度，尤其是水难溶性物质的检测成为重要课题。
在利用免疫反应的测定方法中，将作为样品的血清、血浆、细胞提取物及尿液中所含的物质(例如肽、蛋白质、核酸、抗体、抗原等)作为检验对象进行检测。但是，在检验对象为如脂质、脂溶性维生素、类固醇等水难溶性物质时，由于它们在水中的溶解性低，负责免疫反应的抗体或酶不反应，或者在测定时产生沉淀或白色悬浊，其检测变得困难。
一直以来，在提高这些水难溶性物质的溶解性时，广泛使用表面活性剂。表面活性剂分为阴离子表面活性剂、阳离子表面活性剂、两性表面活性剂以及非离子表面活性剂，其种类也非常多。在这一点上，如专利文献1所记载的那样，在组合使用非离子表面活性剂和阴离子表面活性剂时，由于表面活性剂的种类多，因此其组合的研究变得非常复杂。而且，在应用免疫反应或酶反应的诊断药物中，随着表面活性剂导致的蛋白质变性，抗体或酶的活性降低，因此，在选择可使用的表面活性剂和研究其添加浓度时需要花费极大的劳力。
在专利文献2及3中，记载了使用2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱(2-Methacryloyloxy ethyl phosphorylcholine)聚合物的膜蛋白或水难溶性物质的增溶方法。但是，如果向溶液中添加2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱聚合物，则存在根据该聚合物的浓度而溶液的粘性变高，操作性降低的可能性。
在非专利文献1中，记载了磷酰胆碱表面活性剂的合成。但是，在非专利文献1中，没有进行使用该磷酰胆碱表面活性剂的水难溶性物质的增溶试验。
【现有技术文献】
【专利文献】
专利文献1：日本特开平5-312807号公报
专利文献2：日本特开2007-314526号公报
专利文献3：日本特开2003-137816号公报
【非专利文献】
非专利文献1：Ryosuke Matsumoto,Kimiaki Takami,Kazuo Ishihara,"SimpleSynthesis of a Zwitterionic Surfactants via Michael-Type Addition ofMathacrylate and Alkane Thiol Compounds",Langmuir Letter,第26卷,第16号,p.13028-13032,2010年7月6日。
发明内容
【发明解决的问题】
通过上述专利文献1～3所公开的方法，能够在某种程度上溶解水难溶性物质，但是，目前还不足够。另外，专利文献2及3中所记载的聚合物为高分子量，因此，存在根据其浓度而所得到的溶液的粘性变高，该溶液的操作性降低的可能性。因此，本发明的课题在于提供一种能够使脂溶性维生素、脂肪酸等水难溶性物质溶解于水或水溶液(例如缓冲液)的增溶剂。
【解决问题的手段】
本申请发明人对上述课题进行深入研究，结果发现下述式(1)所示的化合物(以下有时简称为“化合物(1)”)作为用于脂溶性维生素等水难溶性物质的增溶剂是有用的，从而完成了本发明。
基于上述见解，本发明如下。
[1]一种用于水难溶性物质的增溶剂，其包含式(1)所示的化合物，
式(1)：
式中，X表示氢原子或甲基，且n表示5～15的整数。
[2]如上述[1]所述的增溶剂，其中，水难溶性物质为选自脂溶性维生素、类固醇和脂肪酸中的至少一种。
[3]一种用于水难溶性物质的增溶溶液，其包含上述[1]或[2]所述的增溶剂和水。
【发明效果】
作为本发明增溶剂的有效成分的化合物(1)能够提高水难溶性物质在水中的溶解性。此外，由于化合物(1)为低分子量，因此能够抑制含有化合物(1)的溶液的粘度上升，能够制备操作性良好的用于水难溶性物质的增溶溶液。
具体实施方式
以下，详细说明本发明。本发明中，“水难溶性物质”是指其水溶性符合第十七次修订日本药典所记载的“稍难溶”、“难溶”、“极难溶”、“几乎不溶”中任一种的物质。需要说明的是，第十七修订日本药典中的上述水溶性根据以下的标准来判定。即，在对象物为固体时，制成粉末后，放入水中，在20±5℃下每隔5分钟用力摇动30秒，研究30分钟以内溶解的程度，将溶解对象物1g或1mL所需的水量为30mL以上且小于100mL的物质判定为“稍难溶”，100mL以上且小于1000mL的物质判定为“难以溶解”，1000mL以上且小于10000mL的物质的判定为“极难溶”，10000mL的物质以上的判定为“几乎不溶”。另外，“用于水难溶性物质的增溶剂”是指用于使水难溶性物质溶解于水或水溶液(例如缓冲液)中的制剂。另外，“用于水难溶性物质的增溶溶液”是指用于使水难溶性物质溶解的溶液。
本发明的增溶剂可在利用酶反应或抗原抗体反应来测定的免疫学检测方法等中使用。具体地，本发明增溶剂可用于公知的放射免疫测定法(RIA)、酶免疫测定法(EIA)、荧光免疫测定法(FIA)、胶乳比浊法等，特别优选用于酶免疫测定法(EIA)、荧光免疫测定法(FIA)、胶乳比浊法、蛋白免疫印迹法(Western Blotting)等。
本发明的增溶剂的有效成分为下述式(1)所示的化合物。
式(1)中的X表示氢原子或甲基，优选为甲基。式(1)中的n表示5～15的整数。如果n小于5，则化合物(1)的增溶性能可能降低，如果超过15，化合物(1)自身的水溶性可能降低。n优选为7～15。
本发明增溶剂中化合物(1)的含量相对于增溶剂整体优选为50～100质量％。本发明的增溶剂更优选由化合物(1)构成。
化合物(1)例如可以通过将例如2-(甲基)丙烯酰氧基乙基-2-三甲铵基乙基磷酸酯和1-烷硫醇在例如醇溶剂中使用二异丙胺等胺类催化剂在室温下反应10～50小时来合成。作为1-烷硫醇，优选碳原子数为6～16的1-烷硫醇。
本发明的增溶溶液含有本发明的增溶剂(即，含化合物(1)的增溶剂)和水。本发明的增溶溶液也可以含有化合物(1)和水以外的组分(以下称为“其他组分”)。作为其它组分，可列举例如甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、苏氨酸、谷氨酸、天冬氨酸(aspartic acid)、谷氨酰胺、天冬酰胺(asparagine)、赖氨酸、组氨酸等氨基酸及其盐；双甘氨肽(glycylglycine)等肽类；磷酸及其盐、硼酸及其盐、盐酸及其盐(例如氯化钠、盐酸与三羟甲基氨基甲烷的盐)、硫酸盐等无机酸及其盐；黄素类；醋酸及其盐、柠檬酸及其盐、苹果酸及其盐、马来酸及其盐、葡糖酸及其盐等有机酸及其盐；葡萄糖、果糖、蔗糖、乳糖等糖；甲醇、乙醇、异丙醇等醇；用于测定的试剂等。
作为用于本发明的增溶溶液的水，可列举例如纯化水(purified water)、纯水(pure water)、离子交换水(ion exchange water)等。另外，本发明的增溶溶液可以是缓冲液(例如，可用于免疫学测定方法的缓冲液)。作为缓冲液的具体示例，可以列举磷酸缓冲液、醋酸缓冲液、碳酸缓冲液、柠檬酸缓冲液、Tris缓冲液(Tris buffer)、HEPES缓冲液。
从增溶性能的观点出发，本发明的增溶溶液中的化合物(1)的含量(浓度)相对于增溶溶液整体优选为0.01质量％以上，更优选为0.025质量％以上，进一步优选为0.05质量％以上，特别优选为0.10质量％以上。化合物(1)的含量上限没有特别限制，只要化合物(1)溶解在增溶溶液中即可。本发明的增溶溶液中化合物的含量优选为20质量％以下，更优选为10质量％以下，进一步优选为5质量％以下，特别优选为1质量％以下。
从保持抗体、酶等蛋白质活性或防止变性的观点出发，本发明的增溶溶液中水的含量相对于增溶溶液整体优选为80质量％以上，更优选为90质量％以上，进一步优选为95质量％以上，特别优选为99质量％以上，优选为99.99质量％以下，更优选为99.975质量％以下，进一步优选为99.95质量％以下，特别优选为99.90质量％以下。
接着，对水难溶性物质进行说明。作为水难溶性物质，可列举例如脂溶性维生素(维生素D、维生素A、维生素E、维生素K等)、类固醇(皮质醇(别名：氢化可的松)、去甲肾上腺素等激素、胆固醇等)、脂肪酸(月桂酸、肉豆蔻酸、亚油酸、亚麻酸等)。水难溶性物优选选自脂溶性维生素、类固醇和脂肪酸中的至少一种，更优选选自脂溶性维生素和脂肪酸中的至少一种。
对使用本发明的增溶剂或增溶溶液来使水难溶性物质溶解于水的方法进行说明。作为上述方法，可列举例如通过将水难溶性物质或含有水难溶性物质的混合物(例如含有水难溶性物质的样品)、本发明的增溶剂和水混合来使水难溶性物质溶解于水的方法。
对难溶性物质、本发明的增溶剂和水的混合方法没有特别限定，列举例如下述方法：
(a)将本发明的增溶剂和水混合来制备增溶溶液，将得到的增溶溶液和水难溶性物质或含有水难溶性物质的混合物(例如含有水难溶性物质的样品)混合的方法，
(b)将水难溶性物质或含有水难溶性物质混合物与水混合，将得到的含有水难溶性物质和水的混合物与本发明的增溶剂或本发明的增溶水溶液混合的方法，
(c)当含有水难溶性物质的混合物含有水时(例如，含有水难溶性物质的混合物为水难溶性物质的水性分散液时)，将上述混合物与本发明的增溶剂或本发明的增溶水溶液混合的方法。
搅拌含有难溶性物质、本发明的增溶剂和水的混合物时的温度例如为4～37℃。在使用本发明的增溶剂或增溶溶液来使水难溶性物质溶解于水的方法中，增溶剂(特别是化合物(1))、增溶溶液和水难溶性物质的说明如上所述。
含有增溶剂、水和水难溶性物质的混合物中化合物(1)的含量相对于上述混合物整体优选为0.025～5.0质量％，更优选为0.05～5.0质量％。含有增溶剂、水和水难溶性物质的混合物中水的含量相对于上述混合物整体优选为85.00～99.974质量％，更优选为90.00～99.94质量％。含有增溶剂、水和水难溶性物质的混合物中水难溶性物质的含量相对于上述混合物整体优选为0.001～10.0质量％，更优选为0.01～5.0质量％。
接着，对本发明的增溶剂的用途进行说明。作为其用途，可以列举例如，为了测定水难溶性物质，使用本发明的增溶剂使该水难溶性物质溶解于水或水溶液(例如缓冲液)。
在如上所述的水难溶性物质的测定中，含有测定用试剂、作为测定对象的水难溶性物质、水和化合物(1)的混合物中化合物(1)的含量相对于上述混合物整体优选为0.025～5.0质量％，更优选为0.05～5.0质量％。
【实施例】
通过以下的实施例和比较例来进一步详细说明本发明，但本发明不限于此。在下述实施例中，将下述合成例1～3所得到的化合物作为各增溶剂使用。
化合物(1)的合成
合成例1
使14.7635g(0.050mol)2-甲基丙烯酰氧基乙基-2-三甲基铵乙基磷酸酯(MPC)和8.0460g(0.055mol)1-辛硫醇溶解于81.00g乙醇中，并加入0.2226g(0.0022mol)二异丙胺作为催化剂，在室温下反应24小时。反应结束后，浓缩反应溶液，将浓缩物添加到乙酸乙酯中，通过过滤回收所析出的沉淀物，通过用真空干燥机干燥，作为白色粉末得到2-[3-(辛基硫烷基)-2-甲基丙酰氧基]乙基-2-(三甲基铵基)磷酸乙酯(式(1)的X为甲基且n为7的化合物)(12g，收率：50％)。
合成例2
使用1-十二烷基硫醇代替1-辛硫醇，改变加入量以使原料的摩尔比与合成例1相等，除此之外，与合成例1相同，作为白色粉末得到2-[3-(十二烷基硫烷基)-2-甲基丙酰氧基]乙基-2-(三甲基铵基)磷酸乙酯(式(1)的X为甲基且n为11的化合物)(12g，收率：50％)。
合成例3
使用1-十六烷基硫醇代替1-辛硫醇，改变加入量以使原料的摩尔比与合成例1相等，除此之外，与合成例1相同，作为白色粉末得到2-[3-(十六烷基硫烷基)-2-甲基丙酰氧基]乙基-2-(三甲基铵基)磷酸乙酯(式(1)的X为甲基且n为15的化合物)(14g，收率：50％)。
增溶溶液的制备
制备例1-1-1
使合成例1所得到的化合物溶解于磷酸缓冲生理盐水(以下称为“PBS”)，以使其浓度为5.000质量％，制备增溶溶液。
制备例1-1-2
使合成例1所得到的化合物溶解于PBS，以使其浓度为0.500质量％，制备增溶溶液。
制备例1-1-3
使合成例1所得到的化合物溶解于PBS，以使其浓度为0.050质量％，制备增溶溶液。
制备例1-1-4
使合成例1所得到的化合物溶解于PBS，以使其浓度为0.025质量％，制备增溶溶液。
制备例1-1-5
使合成例1所得到的化合物溶解于PBS，以使其浓度为0.010质量％，制备增溶溶液。
制备例1-2-1
使合成例2所得到的化合物溶解于PBS，以使其浓度为5.000质量％，制备增溶溶液。
制备例1-2-2
使合成例2所得到的化合物溶解于PBS，以使其浓度为0.500质量％，制备增溶溶液。
制备例1-2-3
使合成例2所得到的化合物溶解于PBS，以使其浓度为0.050质量％，制备增溶溶液。
制备例1-2-4
使合成例2所得到的化合物溶解于PBS，以使其浓度为0.025质量％，制备增溶溶液。
制备例1-2-5
使合成例2所得到的化合物溶解于PBS，以使其浓度为0.010质量％，制备增溶溶液。
制备例1-3-1
使合成例3所得到的化合物溶解于PBS，以使其浓度为5.000质量％，制备增溶溶液。
制备例1-3-2
使合成例3所得到的化合物溶解于PBS，以使其浓度为0.500质量％，制备增溶溶液。
制备例1-3-3
使合成例3所得到的化合物溶解于PBS，以使其浓度为0.050质量％，制备增溶溶液。
制备例1-3-4
使合成例3所得到的化合物溶解于PBS，以使其浓度为0.025质量％，制备增溶溶液。
制备例1-3-5
使合成例3所得到的化合物溶解于PBS，以使其浓度为0.010质量％，制备增溶溶液。
制备例1-4-1
使伯乐实验室(Bio-Rad Laboratories)公司生产的Tween(注册商标)20溶解于PBS，以使其浓度为5.000质量％，制备增溶溶液。
制备例1-4-2
使Tween(注册商标)20溶解于PBS，以使其浓度为0.500质量％，制备增溶溶液。
制备例1-4-3
使Tween(注册商标)20溶解于PBS，以使其浓度为0.050质量％，制备增溶溶液。
制备例1-4-4
使Tween(注册商标)20溶解于PBS，以使其浓度为0.025质量％，制备增溶溶液。
制备例1-4-5
使Tween(注册商标)20溶解于PBS，以使其浓度为0.010质量％，制备增溶溶液。
制备例1-5-1
使Nacalai Tesque公司生产的Triton(注册商标)X-100溶解于PBS，以使其浓度为5.000质量％，制备增溶溶液。
制备例1-5-2
使Triton(注册商标)X-100溶解于PBS，以使其浓度为0.500质量％，制备增溶溶液。
制备例1-5-3
使Triton(注册商标)X-100溶解于PBS，以使其浓度为0.050质量％，制备增溶溶液。
制备例1-5-4
使Triton(注册商标)X-100溶解于PBS，以使其浓度为0.025质量％，制备增溶溶液。
制备例1-5-5
使Triton(注册商标)X-100溶解于PBS，以使其浓度为0.010质量％，制备增溶溶液。
制备例1-6-1
使Nacalai Tesque公司生产的Triton(注册商标)X-405溶解于PBS，以使其浓度为5.000质量％，制备增溶溶液。
制备例1-6-2
使Triton(注册商标)X-405溶解于PBS，以使其浓度为0.500质量％，制备增溶溶液。
制备例1-6-3
使Triton(注册商标)X-405溶解于PBS，以使其浓度为0.050质量％，制备增溶溶液。
制备例1-6-4
使Triton(注册商标)X-405溶解于PBS，以使其浓度为0.025质量％，制备增溶溶液。
制备例1-6-5
使Triton(注册商标)X-405溶解于PBS，以使其浓度为0.010质量％，制备增溶溶液。
胆钙化醇(维生素D3)的增溶试验
实施例1-1-1以及实施例1-1-2
使胆钙化醇(维生素D3)溶解于乙醇，使其浓度为20mg/mL，以制备胆钙化醇溶液。以100μL/孔的量将制备例1-1-3或制备例1-1-4所得到的增溶溶液分注至96孔板。以1μL/孔的量分注胆钙化醇溶液。搅拌各孔中的混合物1分钟后，测定混合物在450nm波长的吸光度。另外，测定不含胆钙化醇的仅PBS在450nm波长的吸光度。将增溶溶液和胆钙化醇溶液的混合物在450nm波长的吸光度与仅PBS在波长450nm波长的吸光度之差作为“增溶溶液和胆钙化醇溶液的混合物的浊度”。浊度越小，表示溶解的水难溶性物质量越多。
使用PBS代替增溶溶液，除此之外与上述相同，计算“PBS和胆钙化醇溶液的混合物的浊度”(即，PBS和胆钙化醇溶液的混合物在450nm波长的吸光度与仅PBS在450nm波长的吸光度之差)。
胆钙化醇不溶于PBS。因此，以下述式：
相对于PBS的浊度比例(％)＝100×(增溶溶液和胆钙化醇溶液的混合物的浊度)/(PBS和胆钙化醇溶液的混合物的浊度)
来计算出相对于PBS的浊度比例，作为评价胆钙化醇是否溶解的指标。相对于PBS的浊度比例小于10％时，评价为胆钙化醇溶解。
实施例1-2-1以及实施例1-2-2
使用制备例1-2-3或制备例1-2-4所得到的增溶溶液代替制备例1-1-3或制备例1-1-4所得到的增溶溶液，除此之外，与实施例1-1-1和实施例1-1-2相同来进行增溶试验。
实施例1-3-1以及实施例1-3-2
使用制备例1-3-3或制备例1-3-4所得到的增溶溶液代替制备例1-1-3或制备例1-1-4所得到的增溶溶液，除此之外与实施例1-1-1和实施例1-1-2相同来进行增溶试验。
比较例1-1-1
使用制备例1-4-3所得到的增溶溶液代替制备例1-1-3或制备例1-1-4所得到的增溶溶液，除此之外，与实施例1-1-1和实施例1-1-2相同来进行增溶试验。
比较例1-2-1
使用制备例1-5-3所得到的增溶溶液代替制备例1-1-3或制备例1-1-4所得到的增溶溶液，除此之外，与实施例1-1-1和实施例1-1-2相同来进行增溶试验。
比较例1-3-1
使用制备例1-6-3所得到的增溶溶液代替制备例1-1-3或制备例1-1-4所得到的增溶溶液，除此之外，与实施例1-1-1和实施例1-1-2相同来进行增溶试验。
表1中显示了使用的增溶溶液、使用的增溶剂、增溶溶液中的增溶剂的浓度(表1中称为“增溶剂的浓度”)、增溶溶液和胆钙化醇溶液的混合物的浊度(表1中称为“浊度”)、PBS和胆钙化醇溶液的混合物的浊度(表1中称为“PBS的浊度”)、相对于PBS的浊度比例。另外，表1记载的“-m”表示各实施例及各比较例的末尾。例如，“实施例1-1”的“-1”的行表示“实施例1-1-1”。另外，在增溶溶液的列中记载了制备增溶溶液的制备例。另外，在增溶剂的列中记载了合成增溶剂的合成例或表面活性剂的商品名。
【表1】
如表1所示，在实施例1-1-1～实施例1-3-2中，相对于PBS的浊度比例小于10％，因此可知作为水难溶性物质的胆钙化醇溶解。另一方面，在比较例1-1～比较例1-3中，相对于PBS的浊度比例为10％以上。由这些结果可知，实施例1-1-1～实施例1-3-2所使用的增溶剂及增溶溶液与比较例1-1～比较例1-3所使用的增溶剂及增溶溶液相比，增溶作为水难溶性物质的胆钙化醇的性能优异。
DL-α-生育酚(DL-alpha-Tocopherol)(维生素E)的增溶试验
实施例2-1-1和实施例2-1-2
使DL-α-生育酚(维生素E)溶解于乙醇中，使其浓度为20mg/mL，以制备DL-α-生育酚溶液，并使用其代替胆钙化醇溶液，除此之外与实施例1-1-1和实施例1-1-2相同来进行增溶试验，计算出“增溶溶液和DL-α-生育酚溶液的混合物的浊度”(即，增溶溶液和DL-α-生育酚溶液的混合物在450nm波长的吸光度与仅PBS在450nm波长的吸光度之差)。
使用PBS代替增溶溶液，除此之外与上述相同，计算出“PBS和DL-α-生育酚溶液的混合物的浊度”(即，PBS和DL-α-生育酚溶液的混合物在450nm波长的吸光度与仅PBS在450nm波长的吸光度之差)。
DL-α-生育酚不溶于PBS。因此，以下述式：
相对于PBS的浊度比例(％)＝100×(增溶溶液和DL-α-生育酚溶液的混合物的浊度)/(PBS和DL-α-生育酚溶液的混合物的浊度)
来计算出相对于PBS的浊度比例，作为评价DL-α-生育酚是否溶解的指标。相对于PBS的浊度比例小于10％时，评价为DL-α-生育酚溶解。
实施例2-2-1
使用制备例1-2-3所得到的增溶溶液代替制备例1-1-3或制备例1-1-4所得到的增溶溶液，除此之外与实施例2-1-1和实施例2-1-2相同来进行增溶试验。
比较例2-2-1
使用制备例1-5-3所得到的增溶溶液代替制备例1-1-3或制备例1-1-4所得到的增溶溶液，除此之外与实施例2-1-1和实施例2-1-2相同来进行增溶试验。
表2中显示了使用的增溶溶液、使用的增溶剂、增溶溶液中的增溶剂的浓度(表2中称为“增溶剂的浓度”)、增溶溶液和DL-α-生育酚溶液的混合物的浊度(表2中称为“浊度”)、PBS和DL-α-生育酚溶液的混合物的浊度(表2中称为“PBS的浊度”)、相对于PBS的浊度比例。另外，表2记载的“-m”表示各实施例及各比较例的末尾。另外，在增溶溶液的列中记载了制备增溶溶液的制备例。另外，在增溶剂的列中记载了合成增溶剂的合成例或表面活性剂的商品名。
【表2】
如表2所示，在实施例2-1-1～实施例2-2-1中，相对于PBS的浊度比例小于10％，因此可知作为水难溶性物质的DL-α-生育酚溶解。另一方面，在比较例2-2-1中，相对于PBS的浊度比例为10％以上。由这些结果可知，实施例2-1-1～实施例2-2-1所使用的增溶剂及增溶溶液与比较例2-2-1所使用的增溶剂及增溶溶液相比，增溶作为水难溶性物质的DL-α-生育酚的性能优异。
氢化可的松的增溶试验
实施例3-3
使氢化可的松溶解于乙醇中，使其浓度为20mg/mL，以制备氢化可的松溶溶液，并使用其代替胆钙化醇溶液，以125μL/孔的量分注氢化可的松溶液，以及使用制备例1-3-3所得到的增溶溶液代替制备例1-1-3或制备例1-1-4所得到的增溶溶液，除此之外与实施例1-1-1和实施例1-1-2相同来进行增溶试验，计算出“增溶溶液和氢化可的松溶液的混合物的浊度”(即，增溶溶液和氢化可的松溶液的混合物在450nm波长的吸光度与仅PBS在450nm波长的吸光度之差)。
使用PBS代替增溶溶液，除此之外与上述相同，计算出“PBS和氢化可的松溶液的混合物的浊度”(即，PBS和氢化可的松溶液的混合物在450nm波长的吸光度与仅PBS在450nm波长的吸光度之差)。
氢化可的松不溶于PBS。因此，以下述式：
相对于PBS的浊度比例(％)＝100×(增溶溶液和氢化可的松溶液的混合物的浊度)/(PBS和氢化可的松溶液的混合物的浊度)
来计算出相对于PBS的浊度比例，作为评价氢化可的松是否溶解的指标。相对于PBS的浊度比例小于10％时，评价为氢化可的松溶解。
比较例3-1
使用制备例1-4-3所得到的增溶溶液代替制备例1-3-3所得到的增溶溶液，除此之外与实施例3-3相同来进行增溶试验。
比较例3-2
使用制备例1-5-3所得到的增溶溶液代替制备例1-3-3所得到的增溶溶液，除此之外与实施例3-3相同来进行增溶试验。
比较例3-3
使用制备例1-6-3所得到的增溶溶液代替制备例1-3-3所得到的增溶溶液，除此之外与实施例3-3相同来进行增溶试验。
表3中显示了使用的增溶溶液、使用的增溶剂、增溶溶液中的增溶剂的浓度(表3中称为“增溶剂的浓度”)、增溶溶液和氢化可的松溶液的混合物的浊度(表3中称为“浊度”)、PBS和氢化可的松溶液的混合物的浊度(表3中称为“PBS的浊度”)、相对于PBS的浊度比例。另外，在增溶溶液的列中记载了制备增溶溶液的制备例。另外，在增溶剂的列中记载了合成增溶剂的合成例或表面活性剂的商品名。
【表3】
如表3所示，在实施例3-3中，相对于PBS的浊度比例小于10％，因此可知作为水难溶性物质的氢化可的松溶解。另一方面，在比较例3-1～比较例3-3中，相对于PBS的浊度比例为10％以上。由这些结果可知，实施例3-3所使用的增溶剂及增溶溶液与比较例3-1～比较例3-3所使用的增溶剂及增溶溶液相比，增溶作为水难溶性物质的氢化可的松的性能优异。
月桂酸的增溶试验
实施例4-1
使月桂酸溶解于乙醇中，使其浓度为100mg/mL，以制备月桂酸溶液，并使用其代替胆钙化醇溶液，以3μL/孔的量分注月桂酸溶液，以及使用制备例1-1-1所得到的增溶溶液代替制备例1-1-3或制备例1-1-4所得到的增溶溶液，除此之外与实施例1-1-1和实施例1-1-2相同来进行增溶试验，计算出“增溶溶液和月桂酸溶液的混合物的浊度”(即，增溶溶液和月桂酸溶液的混合物在450nm波长的吸光度与仅PBS在450nm波长的吸光度之差)。
使用PBS代替增溶溶液，除此之外与上述相同，计算出“PBS和月桂酸溶液的混合物的浊度”(即，PBS和月桂酸溶液的混合物在450nm波长的吸光度与仅PBS在450nm波长的吸光度之差)。
月桂酸不溶于PBS。因此，以下述式：
相对于PBS的浊度比例(％)＝100×(增溶溶液和月桂酸溶液的混合物的浊度)/(PBS和月桂酸溶液的混合物的浊度)
来计算出相对于PBS的浊度比例，作为评价月桂酸是否溶解的指标。相对于PBS的浊度比例小于10％时，评价为月桂酸溶解。
比较例4-1
使用制备例1-4-1所得到的增溶溶液代替制备例1-1-1所得到的增溶溶液，除此之外与实施例4-1相同来进行增溶试验。
比较例4-2
使用制备例1-5-1所得到的增溶溶液代替制备例1-1-1所得到的增溶溶液，除此之外与实施例4-1相同来进行增溶试验。
比较例4-3
使用制备例1-6-1所得到的增溶溶液代替制备例1-1-1所得到的增溶溶液，除此之外与实施例4-1相同来进行增溶试验。
表4中显示了使用的增溶溶液、使用的增溶剂、增溶溶液中的增溶剂的浓度(表4中称为“增溶剂的浓度”)、增溶溶液和月桂酸溶液的混合物的浊度(表4中称为“浊度”)、PBS和月桂酸溶液的混合物的浊度(表4中称为“PBS的浊度”)、相对于PBS的浊度比例。另外，在增溶溶液的列中记载了制备增溶溶液的制备例。另外，在增溶剂的列中记载了合成增溶剂的合成例或表面活性剂的商品名。
【表4】
如表4所示，在实施例4-1中，相对于PBS的浊度比例小于10％，因此可知作为水难溶性物质的月桂酸溶解。另一方面，在比较例4-3中，相对于PBS的浊度比例为10％以上。由这些结果可知，实施例4-1所使用的增溶剂及增溶溶液与比较例4-3所使用的增溶剂及增溶溶液相比，增溶作为水难溶性物质的月桂酸的性能优异。另外，实施例4-1的相对于PBS的浊度等于或小于比较例4-1及比较例4-2的浊度。由这些结果可知，实施例4-1所使用增溶剂和增溶溶液的增溶月桂酸的性能等于或大于比较例4-1或比较例4-2所使用的增溶剂(即，市售的Tween(注册商标)20或Triton(注册商标)X-100)和增溶溶液。
肉豆蔻酸的增溶试验
实施例5-1
使肉豆蔻酸溶解于乙醇中，使其浓度为100mg/mL，以制备肉豆蔻酸溶溶液，并使用其代替胆钙化醇溶液，以3μL/孔的量分注肉豆蔻酸溶液，以及使用制备例1-1-1所得到的增溶溶液代替制备例1-1-3或制备例1-1-4所得到的增溶溶液，除此之外与实施例1-1-1和实施例1-1-2相同来进行增溶试验，计算出“增溶溶液和肉豆蔻酸溶液的混合物的浊度”(即，增溶溶液和肉豆蔻酸溶液的混合物在450nm波长的吸光度与仅PBS在450nm波长的吸光度之差)。
使用PBS代替增溶溶液，除此之外与上述相同，计算出“PBS和肉豆蔻酸溶液的混合物的浊度”(即，PBS和肉豆蔻酸溶液的混合物在450nm波长的吸光度与仅PBS在450nm波长的吸光度之差)。
肉豆蔻酸不溶于PBS。因此，以下述式：
相对于PBS的浊度比例(％)＝100×(增溶溶液和肉豆蔻酸溶液的混合物的浊度)/(PBS和肉豆蔻酸溶液的混合物的浊度)
来计算出相对于PBS的浊度比例，作为评价肉豆蔻酸是否溶解的指标。相对于PBS的浊度比例小于10％时，评价为肉豆蔻酸溶解。
比较例5-1
使用制备例1-4-1所得到的增溶溶液代替制备例1-1-1所得到的增溶溶液，除此之外与实施例5-1相同来进行增溶试验。
比较例5-2
使用制备例1-5-1所得到的增溶溶液代替制备例1-1-1所得到的增溶溶液，除此之外与实施例5-1相同来进行增溶试验。
比较例5-3
使用制备例1-6-1所得到的增溶溶液代替制备例1-1-1所得到的增溶溶液，除此之外与实施例5-1相同来进行增溶试验。
表5中显示了使用的增溶溶液、使用的增溶剂、增溶溶液中的增溶剂的浓度(表5中称为“增溶剂的浓度”)、增溶溶液和肉豆蔻酸溶液的混合物的浊度(表5中称为“浊度”)、PBS和肉豆蔻酸溶液的混合物的浊度(表5中称为“PBS的浊度”)、相对于PBS的浊度比例。另外，在增溶溶液的列中记载了制备增溶溶液的制备例。另外，在增溶剂的列中记载了合成增溶剂的合成例或表面活性剂的商品名。
【表5】
如表5所示，在实施例5-1中，相对于PBS的浊度比例小于10％，因此可知作为水难溶性物质的肉豆蔻酸溶解。另一方面，在比较例5-1～比较例5-3中，相对于PBS的浊度比例为10％以上。由这些结果可知，实施例5-1所使用的增溶剂及增溶溶液与比较例5-1～比较例5-3所使用的增溶剂及增溶溶液相比，增溶作为水难溶性物质的肉豆蔻酸的性能优异。
以上结果表明，通过使用本发明的增溶剂，能够增溶水难溶性物质。
【产业上的可利用性】
本发明的增溶剂例如可用于测定水难溶性物质。
本申请以在日本申请的特愿2020-074983号为基础，其内容全部包含在本申请说明书中。
Claims (3)
1.一种用于水难溶性物质的增溶剂，其包含式(1)所示的化合物，
式(1)：
式中，X表示氢原子或甲基，且n表示5～15的整数。
2.如权利要求1所述的增溶剂，其中，水难溶性物质为选自脂溶性维生素、类固醇和脂肪酸中的至少一种。
3.一种用于水难溶性物质的增溶溶液，其包含权利要求1或2中所述的增溶剂和水。
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