CN1153965C - 确定多单元系统制剂的剂量特性的方法，工业过程及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种确定包括多个单个的子单元(12)的一种药物多单元系统制剂的剂量特性(例如药性、功能、和/或质量)的方法。逐个地分析一系列子单元(12)以获得逐个分析的各子单元(12)的特性。基于这样获得的经过逐个分析的各子单元(12)的特性确定该药物多单元系统制剂的剂量特性。本发明还涉及一种使用该方法的工业过程，并且还涉及在设计多单元系统制剂的过程中所述方法的应用。

Description

确定多单元系统制剂的剂量特性的方法、工业过程及其应用
技术领域
本发明一般来说涉及所谓的多单元系统的领域，具体来说涉及但不排除其它，用于多单元剂量形式的药物制剂。更加具体地说，本发明涉及一种方法，用于确定药物多单元系统制剂的剂量特性，例如和一种或多种活性物质的释放速率或释放曲线有关的剂量性质。本发明的另一方面涉及包括这样一种方法在内的制造多单元系统制剂的工业过程，以及该方法在设计多单元系统制剂产品的过程中的应用。
本发明在对治疗性能强烈地依赖于药品的溶解性质的药品进行体外溶解试验方面特别有用。因此，将参照这样一些溶解试验来描述本发明的技术背景、目的和实施例。然而，本发明还可用于对药品外的其它工业产品，例如食品工业产品的试验。本发明还可以通过利用非破坏性试验实施。
背景技术
可把药物制剂设计成一个多单元系统，它的一个例子就是所谓的MUPS(多单元药丸系统)，其中服用的一个剂量例如是一个药片(药片剂型)或是一个胶囊(胶囊剂型)，每个剂量包括多个单个的药丸或药粒，单个的药丸或药粒在下面称为子单元。每个子单元携带一种或多种活性药品或物质。一个剂量的典型子单元数目是50、100、1000、或更多。
现有技术公开了许多不同类型的试图用于MUPS的单元，例如在US5085968中所述。通常，这种类型的制剂最好用于可控释放的或持续释放的制剂以及包有肠衣的制剂。活性物质的剂量可以药片或胶囊或类似物的形式服用，它们可以分解以便形成多个包有肠溶衣的子单元，这些子单元在溶解期间释放活性物质。在US4957745、US4927640、US4994260、和US5085868中公开了其它的现有技术MUPS。
今天，用于确定MUPS中所包含的物质、它的功能、和/或质量等的通用试验方法是分析剂量级的制剂，即对整个药片或胶囊进行分析。按常规的确定剂量级释放曲线的方法，在可控的条件下把剂型放在一种试验溶液中(体外试验)，借此分析含有溶解的活性物质的试验溶液，一般是利用光吸收测量来确定释放曲线。
然而，MUPS的特征是，它的剂量是各个子单元的和，并且因此，通过这样一种现有技术的分析剂量级MUPS的性质的方法只能获得所有的子单元全体的累积的释放性质的测量值。不可能检测到各个子单元之间的结构和释放性质的变化，例如膜厚度变化、膜缺陷、子单元表面不均匀、某些子单元偏离球形等。结果，就现有的MUPS试验方法而论，找出导致剂量级的不期望的变化或者期望的变化(例如释放曲线的变化)的确切原因是不可能的。因此，即使有可能识别出由常规剂量级试验方法获得的试验结果的“误差”，但这些方法也将限制利用过程参数测量产品质量的可能性，即限制了得到详细信息的可能性
溶解试验可提供开发制剂的主要信息，但常规试验方法的上述限制对于获得期望的释放曲线产生了不良的限制。尤其是，这些限制使获得足够精确的可重复再现的释放曲线很困难。
在描述释放曲线的文献中已经提出许多数学模型。这些模型的缺点是，当这一结果是由于未知的样品的变化引起的时候，难以找到所获得的数据，全部的或部分的，和模型之间的相互关系。
发明内容
本发明基于以下的认识：一个整个剂量或一个MUPS剂量的功能或质量和构成该剂量的各个子单元的功能和质量直接相关。它的一个例子是包膜的药丸，其中把各个药丸设计成能以特定的可控速率释放活性药物(一种或多种)。药丸膜的这种功能的另一个例子是保护药丸在服用期间不变质(肠溶包衣)。
本发明还基于以下的认识：为使在制造具有多单元系统设计的产品的过程中的过程参数的最佳化成为可能，还需要另外的信息。
按本发明的一个方面，提供一种确定包括多个单个的子单元的一种药物多单元系统制剂的剂量特性(例如药性、功能、和/或质量)的方法，其特征在于包括如下步骤：逐个地分析(子单元级)一系列子单元以获得经过逐个分析的各子单元的特性；和，基于这样获得的经过逐个分析的各子单元的特性确定该药物多单元系统制剂的剂量特性。
按照本发明的方法将会提高获得用于开发或设计新药物多单元系统配方的主要信息的可能性。还有，本发明在确定现存的多单元系统产品的特性，如均匀性、膜厚度分布曲线等方面是有用的。进而，例如通过开发描述子单元特性如何影响剂量级特性，例如各个子单元的性质如何影响剂量级释放曲线的较好的理论模型，就可以使多单元系统的制造过程细致地最佳化，获得较高的产品质量。
多单元系统可以是一种药物的多单元系统制剂，如药片或胶囊，并且子单元可以包含至少一种活性药物。所说的子单元可以包括一个保护膜，如可使活性药物可控释放的一种膜，或者是一种肠溶的包敷聚合物。
最好针对包括在多单元系统中的子单元的数目和在确定所说的剂量特性中要获得的统计精度来确定要逐个分析的子单元的数目。具体地说，要逐个分析的子单元的数目可以等于或基本上等于包括在多单元系统中的子单元的数目。一般来说，要逐个分析的子单元的数目必须相当高，才能以在实际情况下可以接受的精度预计、估算、或确定整个剂量的特性或特征。
逐个分析子单元的步骤可包括对于所分析的每个子单元进行破坏性试验的步骤，尤其是，用于逐个监测包膜的子单元的溶解特性的溶解试验。
例如通过使用带有多孔板(其中在每个孔中放置一个子单元)的微型滴定设备就可以并行地完成对子单元的逐个分析。然后通过不同的技术，例如吸收光谱测定方法(如紫外光-可见光、红外、或近红外)、发射光谱测定方法(如荧光)、散射光谱测定方法(如拉曼效应)、和电化学技术(如电流分析法、库仑分析法、和电导分析法)，监测药物在液体(如缓冲液)中的释放。另外一些可替换的方法基于使用如下的技术：使用单个或多个毛细管系统从各孔中频繁地采集一小部分溶解介质样品，而后对这些样品进行例如流动注入分析或任何分离技术(如毛细电泳、液体色谱)处理。
按照本发明，逐个分析子单元的步骤不仅包括破坏性试验，如溶解试验，而且还包括非破坏性试验，例如使用近红外光谱测定方法或其它的检测技术(如拉曼、荧光、X射线谱)。近红外光谱的信息和释放曲线相关联，并且可在一个极短的时间内确定，如10毫秒。一种可能的解决方案可以是：通过使用光纤光路、显微镜、或等价物将近红外光束向下聚焦在各个子单元上。在所获得的近红外光谱中或通过其它技术可识别出膜已破损的或膜的厚度已发生了变化的子单元。
按本发明的另一方面，还提供一种包括本发明方法在内的用于制造多单元系统制剂的工业过程，其中连续地使用对于逐个分析的各子单元所获得的特性作为该过程中的反馈控制数据，从而可保持所制造的多单元系统制剂的预定的剂量特性。本发明还包括本发明的方法在设计多单元系统制剂产品的过程中的应用。
本发明具体涉及以下技术方案：
1、一种确定药物多单元系统制剂的剂量特性的方法，其中所说的药物多单元系统制剂包括许多单个子单元，其特征在于包括如下步骤：提供多个各独立的子单元(12)；在子单元级逐个地分析一系列子单元(12)以获得逐个分析的各子单元(12)的特性；和，基于这样获得的逐个分析的各子单元(12)的特性确定该药物多单元系统制剂的剂量特性。
2、以上1的方法，其中所说的药物多单元系统制剂是药片或胶囊形式。
3、以上1的方法，其中根据包括在所述药物多单元系统制剂中的子单元(12)的数目和在确定所述剂量特性中的统计精度来确定要逐个分析的子单元(12)的数目。
4、以上3的方法，其中要逐个分析的子单元(12)的数目等于或少于包括在药物多单元系统制剂的整个剂量中的子单元(12)的数目。
5、以上1的方法，其中所说的子单元(12)包括至少一种有效药物。
6、前述任何一项的方法，其中所说的子单元(12)包括一个保护膜。
7、以上6的方法，其中所述保护膜是一种能使有效药物可控释放的膜。
8、以上6的方法，其中所述保护膜是一种肠溶包衣聚合物。
9、以上1的方法，其中逐个分析一系列子单元(12)的步骤是通过并行地逐个分析该子单元(12)实现的。
10、以上1的方法，其中逐个分析子单元(12)的步骤包括对子单元(12)进行破坏性试验的步骤。
11、以上10的方法，其中所说的破坏性试验包括溶解试验，在该试验中逐个地监测每个分析的子单元(12)的溶解特性，并根据对每个分析的子单元(12)所获得的溶解特性确定药物多单元系统制剂的剂量溶解特性。
12、以上11的方法，其中利用选自吸收光谱测定方法、发射光谱测定方法、散射光谱测定方法和电化学技术的一种方法监测所述溶解试验。
13、以上12的方法，其中所说的溶解试验是通过吸收光谱测定方法进行监测的。
14、以上13的方法，其中所说的溶解试验是通过使用分光光度计进行的，该分光光度计包括具有多个孔(16)的微板(14)，其特征还在于：将所要逐个进行分析的每个子单元(12)放置在相应的一个孔(16)内。
15、以上14的方法，其中微板(14)在分析期间是倾斜的，以避免来自子单元(12)的干扰。
16、以上14或15的方法，其中为了避免来自子单元(12)的干扰，在分析其间摇动微板(14)，以使在各孔(16)中存在的子单元(12)不会干扰分光光度计的光路。
17、以上16的方法，其中为了避免来自子单元(12)的干扰，各孔中所包含的物质应进行搅拌。
18、以上17的方法，其中搅拌是通过在各孔中的一个小玻璃珠实现的。
19、以上1的方法，其中逐个分析子单元(12)的步骤包括对每个分析的子单元(12)进行非破坏性试验的步骤。
20、以上13的方法，其中所述吸收光谱测定方法选自紫外光-可见光、红外和近红外测定方法。
21、用于制造多单元系统制剂的工业过程，其中包括以上1的方法，其特征在于：使用对于逐个分析的各子单元(12)所获得的特性作为该过程中的反馈控制数据，从而获得所制造的多单元系统制剂的预定的剂量级特性。
22、一种设计包括许多单个子单元的多单元系统的方法，其中所说的多单元系统是一种药物多单元系统制剂，所述方法包括实施以上1的方法。
附图说明
图1是一个微滴定盘和子单元样品的示意图，用于实现按本发明的实施方案的子单元溶解试验。
图2说明图1的微滴定盘的应用。
图3表示多个子单元的溶解曲线。
图4表示多个子单元的平均溶解曲线。
图5说明本发明在工业过程中的实施方案。
具体实施方式
本申请人已经完成了本发明方法的实验，其中使用的分析设备具有大量用于进行溶解的相互分开的孔(有96或384个孔的板，(ELISA))，并且还使用了一台Spectra MAX型分光光度计(波长250nm-750nm)，用于完成在每个孔中溶解的物质的逐个检测。
图1表示的是子单元12的一个样品10和具有多个相互分开的孔16的样品盘14。如图2所示，在测量期间，每个孔16包含一个子单元12和预定体积的试验溶液18。在每个孔16中的总溶解体积18是300μL。一个多道检测器20接收通过每个孔16的光或辐射21。可使用其它可替换的光路设计，例如光的共焦偶合和检测。
为了避免在各个孔16中存在的子单元12和分光光度计的光路之间的干扰，在分析期间微型盘14可以倾斜和/或摇动。通过例如在各孔16中使用一个小玻璃珠搅拌各孔中所包含的物质，也可以避免这种干扰。
在子单元12中的活性物质是子单元(微胶囊)形式的REM(雷胃喜特)。用于控制胶囊释放的REM微胶囊(在微胶囊上的乙醇基涂层)是通过在一个流化床内包敷REM微胶囊制成的。装入未经包敷的微胶囊，并且把聚合物溶液喷在微胶囊上。然后在流化床中烘干微胶囊，并从流化床中排出微胶囊。向这样制备出来的微胶囊吹气以排除溶剂残留物。最后，让微胶囊过筛，以除去结块和细粒。
实验表明，各个子单元的溶解曲线有很大的变化，见图3。借助于对子单元级的分析可知，各子单元或药丸的释放曲线都呈现出两个阶段：开始的停滞阶段和随后的稳定状态阶段。与子单元级释放曲线大体上呈现线性关系的情况相反，剂量级(整个剂量)的溶解试验导致基本上不同的释放曲线。
图5是表示在制造多单元系统制剂的工业过程中如何实施本发明的示意图。子单元测量可以对整批子单元进行，或者针对连续的子单元流进行。不管在哪种情况下，都可使用逐个分析子单元所获得的特性作为计算过程参数的反馈控制数据，从而得到所制造的多单元系统制剂的预定的剂量特性。任选地，可以使用一个过程模型来接收控制数据，以计算过程参数。

Claims (22)

1、一种确定药物多单元系统制剂的剂量特性的方法，其中所说的药物多单元系统制剂包括许多单个子单元，其特征在于包括如下步骤：提供多个各独立的子单元(12)；在子单元级逐个地分析一系列子单元(12)以获得逐个分析的各子单元(12)的特性；和，基于这样获得的逐个分析的各子单元(12)的特性确定该药物多单元系统制剂的剂量特性。
2、权利要求1的方法，其中所说的药物多单元系统制剂是药片或胶囊形式。
3、权利要求1的方法，其中根据包括在所述药物多单元系统制剂中的子单元(12)的数目和在确定所述剂量特性中的统计精度来确定要逐个分析的子单元(12)的数目。
4、权利要求3的方法，其中要逐个分析的子单元(12)的数目等于或少于包括在药物多单元系统制剂的整个剂量中的子单元(12)的数目。
5、权利要求1的方法，其中所说的子单元(12)包括至少一种有效药物。
6、前述权利要求中任何一项的方法，其中所说的子单元(12)包括一个保护膜。
7、权利要求6的方法，其中所述保护膜是一种能使有效药物可控释放的膜。
8、权利要求6的方法，其中所述保护膜是一种肠溶包衣聚合物。
9、权利要求1的方法，其中逐个分析一系列子单元(12)的步骤是通过并行地逐个分析该子单元(12)实现的。
10、权利要求1的方法，其中逐个分析子单元(12)的步骤包括对子单元(12)进行破坏性试验的步骤。
11、权利要求10的方法，其中所说的破坏性试验包括溶解试验，在该试验中逐个地监测每个分析的子单元(12)的溶解特性，并根据对每个分析的子单元(12)所获得的溶解特性确定药物多单元系统制剂的剂量溶解特性。
12、权利要求11的方法，其中利用选自吸收光谱测定方法、发射光谱测定方法、散射光谱测定方法和电化学技术的一种方法监测所述溶解试验。
13、权利要求12的方法，其中所说的溶解试验是通过吸收光谱测定方法进行监测的。
14、权利要求13的方法，其中所说的溶解试验是通过使用分光光度计进行的，该分光光度计包括具有多个孔(16)的微板(14)，其特征还在于：将所要逐个进行分析的每个子单元(12)放置在相应的一个孔(16)内。
15、权利要求14的方法，其中微板(14)在分析期间是倾斜的，以避免来自子单元(12)的干扰。
16、权利要求14或15的方法，其中为了避免来自子单元(12)的干扰，在分析其间摇动微板(14)，以使在各孔(16)中存在的子单元(12)不会干扰分光光度计的光路。
17、权利要求16的方法，其中为了避免来自子单元(12)的干扰，各孔中所包含的物质应进行搅拌。
18、权利要求17的方法，其中搅拌是通过在各孔中的一个小玻璃珠实现的。
19、权利要求1的方法，其中逐个分析子单元(12)的步骤包括对每个分析的子单元(12)进行非破坏性试验的步骤。
20、权利要求13的方法，其中所述吸收光谱测定方法选自紫外光-可见光、红外和近红外测定方法。
21、用于制造多单元系统制剂的工业过程，其中包括权利要求1的方法，其特征在于：使用对于逐个分析的各子单元(12)所获得的特性作为该过程中的反馈控制数据，从而获得所制造的多单元系统制剂的预定的剂量级特性。
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