JP2002506527A - マルチプルユニットシステムの用量レベル特性決定方法および工業的プロセス - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、物理化学的性質、機能性および／または品質のような、個々のサブユニット(１２)の複数からなるマルチプルユニットシステムの用量レベル特性の決定のための方法に関する。それぞれの個々に分析されたサブユニット(１２)の正確な特性を得るためにいくつかのサブユニット(１２)が個々に分析される。それぞれの個々に分析されたサブユニット(１２)の前記のように得られた正確な特性に基づきマルチプルユニットシステムの用量レベル特性が決定される。本発明はまた、本方法が使用できる工業的プロセスと、本方法のマルチプルユニットシステム処方製品をデザインするためのプロセスにおける用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】 マルチプルユニットシステムの用量レベル特性 決定方法および工業的プロセス 発明の分野 本発明は広くいわゆるマルチプルユニットシステム、特にマルチプルユニット 剤型としてデザインされる医薬組成物に関するがそれに制限されない。より詳し くは、本発明は、一つまたはそれ以上の活性物質の放出速度や放出プロフィルに 関する用量レベル特性のようなマルチプルユニットシステムの用量レベルの特性 を決定する方法に関する。本発明の他の態様は、マルチプルユニットシステム処 方物の製造の工業的プロセスに関連し、マルチプルユニットシテム処方製品をデ ザインするためのプロセスにおける方法、およびその方法の使用を含むものであ る。 本発明は、薬物の治療上の性能が薬物の溶解特性と高度に依存する薬品の場合 、薬品のインビトロでの溶解テストと関連して特に有用である。それゆえ、本発 明の技術的背景と目的、およびその態様は、かかる溶解テストを参照しながら記 載される。しかし、本発明はまた、食品工業製品のような医薬品以外の工業製品 でのテストと関連して適用され得る。本発明はまた非破壊テストを用いることに よっても実施され得る。 技術的背景 医薬製剤は、いわゆるＭＵＰＳ（Multiple Unit Pellet Systems）をその例と する、マルチプルユニットシステム(Multiple Unit Systems)としてデザインす ることができ、用量が例えば錠剤（錠剤剤型）、またはカプセル（カプセル剤型 ）として投与される。それぞれの用量は複数の個々のペレットまたは顆粒からな り以下においてサブユニットとする。それぞれのサブユニットは１種またはそれ 以上の活性薬や物質を含む。１用量形態 中の典型的なサブユニット数は50、100、1000またはそれ以上である。 先行技術にはＭＵＰＳとして意図された多くの異なったタイプのユニットが開 示されており、例えば米国特許5085968に記載されているようなものである。通 常、このタイプの処方物は、腸溶コーティング処方物と同様に制限的にまたは徐 放的に放出する処方物について好ましいものである。活性物質の用量は、錠剤ま たはカプセル等、多数のコートされたサブユニットを利用可能とするように崩壊 するような形で投与することができる。それらは溶解して活性物質を放出する。 他の先行技術であるＭＵＰＳは米国特許4957745、4927640、4994260、および508 5868に開示されている。 今日、ＭＵＰＳの成分や効能および／または品質などを決定する通常のテスト 方法は、用量レベルの処方物を分析することであり、すなわち全錠剤やカプセル について分析することである。用量レベル放出プロフィルを決定する従来の方法 では、剤型を制御条件下でテスト溶液中に入れる（インビトロテスト）。この場 合、溶解した活性物質を含むテスト溶液を、典型的には光学吸収測定を使用して 放出プロフィルを決定することにより分析される。 しかしながら、ＭＵＰＳは、用量が個々のサブユニットの総和として特性付け られ、それゆえＭＵＰＳの用量レベルにおける特性を分析するかかる従来技術の テスト方法では、全サブユニット母集団の累積された放出特性の測定を得られる のみである。個々のサブユニット間の構造と放出特性の変化、例えばフィルム厚 み、フィルム欠陥、不均一のサブユニット表面、あるサブユニットの球形からの ゆがみ等については検出できない。結果として、現在利用可能なＭＵＰＳテスト 方法では、放出プロフィルのような用量レベルでの、意図しないまたは意図した 変化の正確な原因を同定することはできない。それゆえ、たとえ従来の用量レベ ルテスト方法により得 られたテスト結果の「エラー」を同定することはできても、これらの方法はプロ セスパラメータについて製品品質を測定する可能性を制限するであろう。すなわ ち詳細な情報を達成する可能性が制限される。 溶解テストは処方物の開発のための本質的な情報を提供するが、従来のテスト 方法の上記制限は望ましい放出プロフィルを得るために望ましくない制限を作り 出す。特に、この制限は十分に正確なかつ再現性のある放出プロフィルを得るこ とを困難にしている。 多くの数学モデルが放出プロフィルを記載するため文献に示唆されてきた。こ れらのモデルは結果が未知のサンプル変動に起因し得る場合には得られたデータ を完全にしろ部分的にしろモデルと関連づけることが困難である、という欠点を 有する。 発明の概要 本発明は全用量またはＭＵＰＳ用量の機能性と品質は、その用量を形成する個 々のサブユニットの機能性と品質に直接関連しているという見解に基づく。一例 は、フィルムコートペレットであり、個々のペレットは活性薬物をある特定の制 御された速度で運ぶようにデザインされている場合である。そのようなペレット フィルムの機能性の他の例は、ペレットを投与中に劣化から保護するものである （腸溶コーティング）。 本発明はまた、マルチプルユニットシステムにデザインされた製品の製造にお いてプロセスパラメータを最適化するためにさらなる情報が要求されるという見 解に基づく。 本発明の一つの態様において、物理化学的性質、機能性および／または品質の ような個々のサブユニットの複数からなるマルチプルユニットシステムの用量レ ベル特性の決定のための方法が提供され、いくつかの前記サブユニットそれぞれ の個々に分析されたサブユニットの正確な特性を得る ため個々を分析する（サブユニットレベル）工程と、それぞれの個々に分析され たサブユニットの前記のように得られた正確な特性に基づきマルチプルユニット システムの前記用量レベルを決定する工程によることを特徴とする。 本発明による方法は、それにより新規医薬マルチプルユニットシステム処方物 が開発、デザインされ得る本質的情報を得る可能性を増加させる。また、本発明 は存在するマルチプルユニットシステム製品の均一性、フィルム厚みの分配プロ フィル等の特性決定に関連して有用である。さらには、より高い製品品質を得る ためマルチプルユニットシステムの製造が詳細に最適化され得る。例えばいかに して個々のサブユニットの特性が用量レベル放出プロフィルに影響するか、例え ばいかにしてサブユニット−レベルでの特性が用量レベル特性へ影響するかを記 述するよりよい理論的モデルを開発することによる。 マルチプルユニットシステムは錠剤やカプセルのような医薬マルチプルユニッ ト用量処方物でもよく、サブユニットは少なくとも１つは活性薬を含む。前記サ ブユニットは、活性薬の制御的放出をもたらすフィルムや、または腸溶コーティ ングポリマーのような保護フィルムを含んでもよい。 個々に分析されるサブユニットの数は、好ましくはマルチプルユニットシステ ムに含まれるサブユニットの数に応じて、さらに前記用量レベル特性の決定にお いて統計的正確さが得られるように決定される。特に、個々に分析されるサブユ ニットの数は、マルチプルユニットシステムに含まれるサブユニットの数に等し いかまたは本質的に等しい。一般的に、個々に分析されるサブユニットの数は、 全用量の特長または特性が予想、評価または実際の条件下で許容される正確さで もって決定され得るほど高くなければならない。 サブユニットを個々に分析する工程は、それぞれの分析サブユニットの破壊テ ストの実施の工程を含むものであり、特に、個々のフィルムコートしたサブユニ ットの溶解特性をモニターする溶解テストを含む。 サブユニットの個々の分析は並行して、例えば、マイクロタイター装置を一つ のサブユニットがそれぞれのウェルに入れられた複数のウェルを含むプレートと 共に用いて実施できる。緩衝系のような液体中の薬物の放出は、吸収スペクトル 法(例えば、UV-VIS、NIR、IR)、発光スペクトル法（例えば蛍光）、散乱スペク トル法（例えばラマン）および電気化学的技術（例えば、電流測定、電量分析、 伝導測定）のような異なる技術でモニターできる。また、溶解媒体の一部分がそ れぞれのウェルからシングル−またはマルチキャピラリーシステムによりしばし ばサンプリングされ、その後サンプルが例えばフローインジェクション分析や何 か別の分離技術（例えばキャピラリー電気泳動、液体クロマトグラフ）に付され るという技術の使用に基づく他の方法も使用可能である。 本発明によれば、サブユニットの個々の分析の工程は溶解テストのような破壊 的テストのみならず、例えばNIRスペクトル法や他の検出技術（例えばラマン、 蛍光、Ｘ−線）を用いた非破壊的テストもまた含む。NIRスペクトルの情報は放 出プロフィルに関連づけされ、10ms程度の非常に短時間内に決定され得る。一つ の可能な解決方法としては、NIRビームを個々のサブユニットに光ファイバー系 、顕微鏡または同等物を用いて焦点を合わせることである。損傷したフィルムを 有するサブユニットまたはフィルム厚みに変動があるサブユニットは得られたNI Rスペクトルで、または他の技術で同定され得る。 本発明の一つの態様において、本発明にかかる方法を含むマルチプルユニット システム処方物の製造の工業的プロセスが提供され、製造されたマ ルチプルユニットシステム処方物のあらかじめ決められた用量レベル特性を維持 するために、それぞれ個々に分析されたサブユニットについて得られた正確な特 性が連続的にフィードバック制御データとしてプロセスで使用されることを特徴 とする。本発明はまた、本発明の方法をマルチプルユニットシステム処方製品を デザインするためのプロセスにおいて使用することを含む。 本発明の前記および他の態様については請求項に記載する。 図面の説明 図１は、本発明の態様によるサブユニット溶解テストを実施するためのマイク ロタイタートレーとサブユニットのサンプルの概要を表す。 図２は、図１のマイクロタイタートレーの使用を示す。 図３は、複数のサブユニットの溶解プロフィルを示す。 図４は、複数のサブユニットの平均溶解プロフィルを示す。 図５は、本発明の工業的プロセスでの実施を示す。 発明の詳細な説明 本出願人は本発明方法に従い、多数分離ウェル(96または384ウェルプレート（ ELISA）)を有する分析器具を溶解の目的で使用し、またSpectra MAXスペクトロ メータ（波長250nm〜750nm）をそれぞれのウェル内の溶解物の個々の検出に使用 して実験を行った。 図１には、サブユニット１２のサンプル１０、および複数の分離ウェル１６を 有するサンプルトレー１４を示す。図２に示されるように、測定の間はそれぞれ のウェル１６は１つのサブユニット１２とあらかじめきめられた体積のテスト溶 液１８を含む。それぞれのウェル１６にある全溶解量１８は３００μｌであった 。マルチチャンネル検出器２０がそれぞれのウェル１６を通じて光または放射２ １を受ける。光と検出の共焦点カップリ ングのような他の光学系デザインも使用可能である。 それぞれのウェル１６にあるサブユニット１２と分光光度計の光学路間の干渉 を避けるため、マイクロプレート１４は傾けられ、および／または分析の間に揺 らされる。そのような干渉は、それぞれのウェルの内容を攪拌することで避ける ことができる。例えば、小さなガラスビーズをウェル１６のそれぞれに入れて用 いる。 サブユニット１２の活性成分はサブユニット（マイクロカプセル）の形態のリ モキシプリド（remoxipride）であった。制御放出カプセルとしてのリモキシプ リドマイクロカプセル（マイクロカプセルのエタノールをベースとするコーティ ング）は流動床でリモキシプリドマイクロカプセルをコートして製造される。未 コートのマイクロカプセルを入れ、それにポリマー溶液がスプレーされる。マイ クロカプセルはその後流動床で乾燥されて流動床から取り出される。このように して製造されたマイクロカプセルは残留溶媒を除くため空気洗浄される。最後に マクロカプセルはふるいに通され集塊物および細粒を除く。 実験は、個々のサブユニットの溶解プロフィルの大きな変動が存在することを 示す（図３参照）。サブユニット−レベルでの分析により、それぞれ個々のサブ ユニットまたはペレットの放出プロフィルは初期のラグタイム相とそれに続く定 常状態相があることを示す。サブユニット−レベルでの放出プロフィルの本質的 に直線的外観とは対照的に、用量レベル（全用量）での溶解テストは本質的に異 なった放出プロフィルを与える。 図５は、いかに本発明がマルチプルユニットシステム処方物の製造の工業的プ ロセスで実施され得るかの概略を示す。サブユニット測定は、完全にバッチ式で のサブユニット、または連続サブユニットフローにおけるサブユニットについて 実施され得る。どちらの場合もそれぞれの個々に分析 されるサブユニットについて得られる正確な特性は、製造されたマルチプルユニ ットシステム処方物についてあらかじめ決められた用量レベル特性を得るために 、プロセスパラメータ計算のためのフィードバック制御データとして用いられる 。必要ならば、プロセスパラメータを計算するため、プロセスモデルが制御デー タを受け取るため使用され得る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ， ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，Ｌ Ｓ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，Ｅ Ｅ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ， ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，Ｍ Ｄ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ， ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 トーシュテンソン，アーネ スウエーデン国 エス―431 83 メルン ダール．アストラ・ヘッスレ・アクチエボ ラーグ (72)発明者 サクリソン，グンナール スウエーデン国 エス―151 85 セーデ ルテイエ．アストラ・プロダクション・タ ブレッツ・アクチエボラーグ (72)発明者 エーストリング，イェラン スウエーデン国 エス―151 85 セーデ ルテイエ．アストラ・プロダクション・タ ブレッツ・アクチエボラーグ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．物理化学的性質、機能性および／または品質のような、個々のサブユニット (１２)の複数からなるマルチプルユニットシステムの用量レベル特性の決定のた めの方法であって、それぞれの個々に分析されたサブユニット(１２)の正確な特 性を得るためいくつかのサブユニット(１２)を個々に分析する工程と、それぞれ の個々に分析されたサブユニット(１２)の前記のようにして得られた正確な特性 に基づきマルチプルユニットシステムの用量レベルを決定する工程を特徴とする 、上記方法。 ２．マルチプルユニットシステムが錠剤またはカプセルのような医薬マルチプル ユニット用量処方物である請求項１に記載の方法。 ３．個々に分析されるサブユニット(１２)の数がマルチプルユニットシステムに 含まれるサブユニット(１２)の数と、用量レベル特性の決定の統計的正確さに応 じて決定される請求項１記載の方法。 ４．個々に分析されるサブユニット(１２)の数が本質的にマルチプルユニットシ ステムの完全な用量に含まれるサブユニット(１２)の数と等しい請求項３記載の 方法。 ５．サブユニット(１２)が少なくとも一種の活性薬を含む請求項１〜４のいずれ か一項に記載の方法。 ６．サブユニット(１２)が保護フィルムを有する請求項１〜５のいずれか一項に 記載の方法。 ７．保護フィルムが活性薬の制御された放出を与える請求項５または６に記載の 方法。 ８．保護フィルムが腸溶コーティングポリマーである請求項６に記載の方法。 ９．いくつかのサブユニット(１２)を個々に分析する工程が、サブユニッ ト(１２)を並行して個々に分析することにより実施される請求項１〜８のいずれ か一項に記載の方法。 10．サブユニット(１２)を個々に分析する工程が、サブユニット(１２)の破壊的 テストを実施する工程からなる請求項１〜９のいずれか一項に記載の方法。 11．破壊的テストが溶解テストからなり、それぞれ分析されるサブユニット(１ ２)の正確な溶解特性が個々にモニターされ、マルチプルユニットシステムの用 量レベル溶解特性が個々に分析されたサブユニット(１２)の得られた溶解特性に 基づき決定される請求項10に記載の方法。 12．溶解テストが吸収分光測定法、発光分光測定法、散乱分光測定法および電気 化学的技術からなる群より選ばれた技術によりモニターされる請求項11に記載の 方法。 13．溶解テストが、ＵＶ−ＶＩＳ、ＩＲ、またはＮＩＲ分光測定法のような吸収 分光測定法によりモニターされる請求項12に記載の方法。 14．溶解テストが、複数のウェル(１６)を有するマイクロプレート(１４)を有す るマイクロプレート型分光光度計を使用し、かつ個々に分析されるそれぞれのサ ブユニット(１２)がウェル(１６)のそれぞれ一つに配置される請求項１１〜13の いずれか一項に記載の方法。 15．マイクロプレート(１４)が分析の際にサブユニット(１２)からの干渉を避け るために傾いている請求項14に記載の方法。 16．サブユニット(１２)からの干渉を避けるために、それぞれのウェル(１６)に 存在するサブユニット(１２)が分光光度計からの光学路と干渉しないようにマイ クロプレート(１４)が分析の際に揺らされる請求項14または15に記載の方法。 17．サブユニット(１２)からの干渉を避けるために、それぞれのウェルの 内容が攪拌される請求項14〜16のいずれか一項に記載の方法。 18．攪拌がそれぞれのウェル内のガラスビーズによる請求項17に記載の方法。 19．サブユニット(１２)を個々に分析する工程が、それぞれ分析されるサブユニ ット(１２)の非破壊的テストを実施する工程からなる請求項１〜９のいずれか一 項に記載の方法。 20．製造されたマルチプルユニットシステム処方物のあらかじめ決められた用量 レベル特性を得るために、それぞれ個々に分析されたサブユニット(１２)につい て得られた正確な特性がフィードバックデータとしてプロセスで使用される請求 項１〜19のいずれか一項に記載の方法を含むマルチプルユニットシステム処方物 の製造の工業的プロセス。 21．マルチプルユニットシステム処方製品をデザインするためのプロセスにおい て使用する請求項１〜19のいずれか一項に記載の方法。