KR20010013910A - 다단위계의 투여-수준 특징 결정을 위한 방법 및 산업 공정 - Google Patents

Abstract

본 발명은 다수의 개별 아단위(12)를 갖는 다단위계의, 물리화학적 특성, 기능성 및(또는) 질과 같은 투여-수준 특징을 결정하는 방법에 관한 것이다. 각각의 개별적으로 분석된 아단위(12)에 대한 정확한 특징을 얻기 위해 다수의 상기 아단위(12)를 개별적으로 분석한다. 다단위계의 상기 투여-수준 특징은, 이렇게 하여 수득된 각각의 개별적으로 분석된 아단위(12)에 대한 정확한 특징을 기준으로 결정된다. 또한, 본 발명은 이러한 방법이 사용되는 산업 공정, 및 다단위계 제형 제품 설계 공정에서의 청구되는 방법의 용도에 관한 것이다.

Description

다단위계의 투여-수준 특징 결정을 위한 방법 및 산업 공정 {A Method and an Industrial Process for Determining Dose-level Characteristics of a Multiple Unit System}

제약 조성물은 다단위계 (Multiple Unit System), 예를 들어 하기에서 아단위로 불리는 다수의 개별 펠렛 또는 과립을 포함하는 각 투여량이 예를 들면 정제 (정제화된 투여 형태) 또는 캡슐 (캡슐화된 투여 형태)로 투여되는, 소위 MUPS (Multiple Unit Pellet System)와 같은 다단위계로 설계할 수 있다. 각 아단위는 1 종 이상의 활성 약제 또는 물질을 담고 있다. 1개의 투여형태 중 통상적인 아단위 수는 50, 100, 1000 또는 그 이상이다.

종래의 기술, 예를 들어 미국특허 제5 085 968호에는 MUPS에 대한 다수의 상이한 단위 형태가 개시되어 있다. 통상적으로, 이러한 제제 형태는 조절된 방출 제형 또는 서방성 제형 뿐만 아니라 장용 코팅된 제형에 바람직하다. 활성 성분의 투여량은 용해되는 동안 활성 성분이 방출되는 정제 또는 캡슐제 또는 붕해되어 다수의 코팅된 아단위를 이용할 수 있게 하는 것 등의 형태로 투여할 수 있다. 다른 종래 기술의 MUPS는 미국특허 제4 957 745호, 동 제4 927 640호, 동 제4 994 260호, 및 동 제5 085 868호에 기재되어 있다.

오늘날, MUPS의 함량, 기능성 및(또는) 질 등을 결정하기 위한 통상적인 시험 방법은 제형을 투여-수준에 대해 분석하는, 즉 전체 정제 또는 캡슐에 대해 분석을 수행하는 것이다. 투여-수준 방출 프로파일을 결정하기 위한 종래의 방법에서는, 투여 형태를 조절된 조건하에서 시험 용액 중에 배치하고 (시험관내 시험), 용해된 활성 성분을 함유하는 시험 용액을 전형적으로 광학적 흡수 장치를 사용하여 방출 프로파일을 결정함으로써 분석한다.

그러나, MUPS는 투여분이 개별적인 아단위의 합이므로, MUPS의 투여-수준에 대한 분석 특성을 위한 종래 기술의 시험 방법으로는 오직 전체 아단위 개체군의 누적 방출 특성만이 측정된다는 것이 특징이다. 개별적 아단위 사이의 구조 및 방출 특성에 있어서의 변형, 예를 들어 필름 두께, 필름 결함, 불균질한 아단위 표면, 몇몇 구형 아단위의 편차 등에서의 변형은 감지되지 않는다. 결과적으로, 현재 사용할 수 있는 MUPS 시험 방법으로는 투여 프로파일의 변형과 같은, 투여-수준에 대한 의도되지 않거나 또는 의도된 변형을 유도하는 명확한 원인을 확인할 수 없다. 따라서, 종래의 투여-수준 시험 방법으로 수득한 시험 결과에서 "오차"를 확인할 수 있다 하더라도, 이러한 방법은 공정 변수로써 품질의 측정 가능성, 즉 상세한 정보의 달성 가능성을 제한할 것이다.

용해 시험으로 제형의 개발을 위한 필수적인 정보가 제공되지만, 종래 시험 방법의 상기 제한점으로 인해 원하는 방출 프로파일을 얻기 위해서는 원치않는 제한점이 형성된다. 특히, 이러한 제한점은 충분히 정확하고 재현가능한 방출 프로파일의 수득을 어렵게 한다.

방출 프로파일이 설명된 문헌에 많은 수학적인 모델이 제시되어 왔다. 이러한 모델은, 미지의 샘플 변형에 의한 결과일 경우, 수득된 데이터를 모델과 완전히 또는 부분적으로 관련시키기 어렵게 한다는 결점이 있다.

＜발명의 개요＞

본 발명은 전체 투여량 또는 MUPS 투여량의 기능 및 질이 상기 투여량을 형성하는 개별 아단위의 기능 및 질과 직접 연관된다는 관찰을 바탕으로 한다. 본 발명의 한 실시예는 개별 펠렛이 특정 조절률로 활성 약제를 전달하도록 설계된 필름 코팅된 펠렛이다. 펠렛 필름의 이러한 기능 이외의 다른 예는 투여하는 동안 펠렛이 열화되는 것으로부터 보호하는 것이다 (장용 코팅).

또한, 본 발명은 다단위계 구조를 갖는 제품의 제조시 공정 변수를 최적화할 수 있도록 추가 정보가 요구된다는 관찰을 바탕으로 한다.

본 발명의 한 면에서, 각각의 개별적으로 분석된 아단위에 대한 정확한 특징을 얻기 위하여 다수의 상기 아단위 (아단위-수준)을 개별적으로 분석하는 단계, 및 이렇게 수득된 각각의 개별적으로 분석된 아단위에 대한 정확한 특징을 기준으로 하여 다단위계의 투여-수준 특징을 결정하는 단계를 특징으로 하는, 다수의 개별 아단위를 포함하는 다단위계의, 물리화학적 특성, 기능성 및(또는) 질과 같은 투여-수준 특징 결정 방법이 제공된다.

본 발명에 따른 방법은 신규의 제약적 다단위계 제형이 개발되거나 또는 설계되는 필수적인 정보의 수득 가능성을 증가시킬 것이다. 또한, 본 발명은 균질성, 필름 두께의 분포 프로파일 등과 같은 다단위계 제품의 특징을 결정하는데 있어 유용할 것이다. 또한, 예를 들어 아단위-수준에 대한 특징이 투여-수준 특징에 미치는 영향, 예를 들어 개별 아단위의 특성이 투여-수준 방출 프로파일에 미치는 영향을 설명하는 더 나은 이론적 모델을 개발함으로써 더 높은 품질을 얻기 위한 다단위계의 제조를 상세히 최적화할 수 있다.

다단위계는 정제 또는 캡슐제와 같은 제약적 다단위 투여 제형일 수 있고, 아단위는 1 종 이상의 활성 약제를 포함할 수 있다. 상기 아단위는 활성 약제를 조절 방출하는 필름, 또는 장용 코팅 중합체와 같은 보호 필름을 포함할 수 있다.

개별적으로 분석된 아단위의 수는 다단위계 중에 포함된 아단위의 수, 및 상기 투여-수준 특징의 결정에서의 통계학적 정확도를 고려하여 결정하는 것이 바람직하다. 구체적으로, 개별적으로 분석된 아단위의 수는 다단위계에 포함된 아단위의 수와 동일하거나, 근본적으로 동일하다. 통상적으로, 개별적으로 분석된 아단위의 수는 높아서 총 투여량의 특성 또는 특징을 실제 상황에서 허용되는 정확도로 예상, 평가 또는 결정할 수 있어야 한다.

아단위의 개별적인 분석 단계에는 각 분석된 아단위에 대한 파괴 시험, 특히 필름 코팅된 아단위의 용해 특징을 개별적으로 모니터하는 용해 시험 수행 단계가 포함된다.

아단위에 대한 개별적인 분석은, 예를 들어 1 개의 아단위가 각각의 웰에 배치되어 있는 다수의 웰을 포함하는 플레이트를 갖춘 마이크로타이터 (microtiter) 장치를 사용하여 병행하여 수행할 수 있다. 완충액계와 같은 액체 중 약제(들)의 방출은 흡수 분광법 (예를 들어, UV-VIS, NIR, IR), 발광 분광법 (예를 들어, 형광 분광법), 산란 분광법 (예를 들어, 라만 (Raman) 분광법), 및 전기화학 기술 (예를 들어, 전류법적정, 전기량분석법, 전도도법)과 같은 상이한 기술로 모니터할 수 있다. 또한, 별법으로의 공정에서도 단일 또는 다중 모세관 시스템을 사용하여 각 웰로부터 용해 매체를 소량으로 자주 샘플링한 후, 샘플을 예를 들어 유동-주입 분석하거나 임의의 분리 기술 (예를 들어, 모세관 전기영동법, 액체 크로마도그래피)와 같은 기술에 적용하는 것을 기준으로 한다.

본 발명에 따라, 아단위의 개별적인 분석 단계에는 용해 시험과 같은 파괴성 시험 뿐만 아니라, 예를 들어 NIR 분광법 또는 다른 감지 기술 (예를 들어 라만, 형광, X-선)을 사용한 비파괴성 시험도 포함될 수 있다. NIR 스펙트럼 중의 정보는 방출 프로파일과 연관되어 있고, 10 ms와 같은 단시간 내에 분석할 수 있다. NIR선을 섬유 광학 소자, 현미경 또는 그 동등물을 사용하여 개별적인 아단위에 초점을 맞추는 것도 가능한 해결 방법이다. 필름이 손상되거나 또는 필름 두께가 불균일한 아단위는 수득된 NIR 분광법 또는 다른 기술로 규정할 수 있다.

본 발명의 또다른 면에서, 제조된 다단위계 제형의 예정된 투여-수준 특징을 유지하기 위해 각각 개별적으로 분석된 아단위의 수득된 정확한 특징이 피드백 제어 자료로서 공정에 연속적으로 사용되는, 본 발명에 따른 방법을 포함한 다단위계 제형을 제조하기 위한 산업 공정도 또한 제공된다. 또한, 본 발명은 다단위계 제형 제품을 설계하는 공정에 본 발명의 방법을 사용하는 것을 포함한다.

본 발명의 상기 및 다른 형태가 청구항에 기재되어 있다.

본 발명은 넓게는 소위 다단위계 분야에 관한 것이고, 배타적이지는 않게 특정하게는 다단위 투여 형태로 설계된 제약 조성물에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 1 종 이상의 활성 물질의 방출율 또는 방출 프로파일과 연관된 투여-수준 특성과 같은 다단위계의 투여-수준 특징 결정 방법에 관한 것이다. 본 발명의 또다른 측면은 상기 방법을 포함한 다단위계 제형을 제조하기 위한 산업 공정, 및 다단위계 제형 생성물의 설계를 위한 공정에서의 상기 방법의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 약제의 치료 수행능이 약제 용해 특성에 주로 의존하는 약제에 대한 시험관내 용해 시험에 있어 특히 유용하다. 따라서, 본 발명의 기술배경 및 그의 목적 및 실시 형태는 이러한 용해 시험으로 설명될 것이다. 그러나 또한, 본 발명은 제약학적 약제보다 식품 산업 제품과 같은 다른 산업 제품에 대한 시험에 적용할 수 있다. 또한, 본 발명은 비파괴성 시험을 사용하여 수행할 수 있다.

도 1은 본 발명의 실시 형태에 따른 아단위 용해 시험을 수행하기 위한, 아단위 샘플 및 마이크로타이터 트레이를 도식적으로 나타낸 것이다.

도 2는 도 1의 마이크로타이터 트레이를 사용하는 것을 나타낸 것이다.

도 3은 다수의 아단위로부터의 용해 프로파일을 나타낸 것이다.

도 4는 다수의 아단위로부터의 평균 용해 프로파일을 나타낸 것이다.

도 5는 산업 공정에서 본 발명을 수행하는 것을 나타낸 것이다.

본 발명자들은 용해를 위해 다수의 개별 웰(96 내지 384개의 웰 플레이트)를 갖는 분석 장치 (엘리사 (ELISA)사 제품), 및 각 웰에 용해된 물질을 개별적으로 감지하기 위한 스펙트라 MAX 분광광도계 (파장 250 ㎚ 내지 750 ㎚)를 사용하여 본 발명의 방법에 따라 시험을 수행하였다.

도 1은 아단위(12)의 샘플 (10), 및 다수의 개별 웰(16)을 갖는 샘플 트레이(14)를 나타낸 것이다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 측정하는 동안, 각각의 웰(16)은 1 개의 아단위(12) 및 예정된 부피의 시험 용액(18)을 함유한다. 각각의 웰(16) 중 총 용해 부피(18)은 300 ㎕이다. 각 웰(16)을 통과하여 다중채널 검출기(20)에 빛 또는 광선(21)이 도달한다. 빛과 검파의 공초점 결합과 같은 별법의 광학적 설계도 사용할 수 있다.

각 웰(16)에 존재하는 아단위(12)와 분광광도계의 광학적 경로 사이의 방해를 피하기 위해, 분석하는 동안 마이크로평판(14)을 기울이고(이거나) 흔들 수 있다. 또한 이러한 방해는, 예를 들어 각 웰(16) 중에 작은 유리 비드를 사용하여 각 웰의 함유물을 교반함으로써 피할 수 있다.

아단위(12) 중 활성 물질은 아단위(마이크로캡슐) 형태의 레목시프라이드(remoxipride)이다. 캡슐 방출 조절용 레목시프라이드 마이크로캡슐 (마이크로캡슐 상의 에탄올 기재의 코팅)은 유동층 중에서 레목시프라이드 마이크로캡슐을 코팅함으로써 제조할 수 있다. 코팅되지 않은 마이크로캡슐을 충전시키고, 중합체 용액을 마이크로캡슐 상에 분무하였다. 그 다음, 마이크로캡슐을 유동층 중에서 건조시키고, 층으로부터 꺼내었다. 이렇게 제조한 마이크로캡슐을 통기시켜 용매 잔류물을 건조하였다. 마지막으로, 마이크로캡슐을 스크린에 통과시켜 응집물 및 미세 물질을 제거하였다.

이 실험은, 도 3에서 알 수 있는 바와 같이, 개별적인 아단위의 용해 프로파일에 있어 편차가 큼을 보여준다. 아단위-수준에 대한 분석으로, 각 개별적인 아단위 또는 펠렛의 방출 프로파일은 초기 지체시간-상 및 후속적인 정상-상을 나타낸다. 아단위-수준에 대한 방출 프로파일이 본질적으로 선형인 것에 비해, 투여-수준 (전체 투여)에 대한 용해 시험으로는 본질적으로 다른 방출 프로파일이 나타났다.

도 5는 다단위계 제형을 제조하기 위한 산업 공정에 본 발명을 수행하는 방법을 도식적으로 나타낸 것이다. 아단위는 완전한 뱃치로 아단위 상에서, 또는 연속적인 아단위 흐름으로의 아단위 상에서 측정할 수 있다. 각각의 경우, 각 개별적으로 분석된 아단위에 대한 수득된 정확한 특징은 제조한 다단위계 제형의 예시된 투여-수준 특징을 얻기 위해, 공정 변수 계산용 피드백 조절 자료로서 사용할 수 있다. 임의로는, 공정 변수 계산을 위한 조절 자료를 얻는데 공정 모델을 사용할 수 있다.

Claims (21)

1. 각각의 개별적으로 분석된 아단위(12)에 대한 정확한 특징을 얻기 위하여 다수의 상기 아단위(12)를 개별적으로 분석하는 단계, 및 이렇게 수득된 각각의 개별적으로 분석된 아단위(12)에 대한 정확한 특징을 기준으로 하여 다단위계의 투여-수준 특징을 결정하는 단계를 특징으로 하는, 다수의 개별 아단위(12)를 포함하는 다단위계의, 물리화학적 특성, 기능성 및(또는) 질과 같은 투여-수준 특징 결정 방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 다단위계가 정제 또는 캡슐제와 같은 제약적 다단위 투여 제형인 방법.
3. 제1항에 있어서, 개별적으로 분석되는 아단위(12)의 수가 다단위계 중에 포함된 아단위(12)의 수, 및 상기 투여-수준 특징의 결정에서의 통계학적 정확도를 고려하여 결정되는 방법.
4. 제3항에 있어서, 개별적으로 분석되는 아단위(12)의 수가 다단위계의 완전 투여량에 포함된 아단위의 수와 근본적으로 동일한 방법.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아단위(12)가 1종 이상의 활성 약제를 포함하는 것인 방법.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아단위(12)가 보호 필름을 포함하는 것인 방법.
7. 제5항 또는 제6항에 있어서, 상기 보호 필름이 활성 약제를 조절 방출하는 필름인 방법.
8. 제6항에 있어서, 상기 보호 필름이 장용 코팅 중합체인 방법.
9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아단위(12) 수의 개별적인 분석 단계가 상기 아단위(12)의 개별적인 분석과 병행하여 수행되는 방법.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 아단위(12)의 개별적인 분석 단계가 상기 아단위에 대한 파괴성 시험 수행 단계를 포함하는 방법.
11. 제10항에 있어서, 상기 파괴성 시험이, 각 분석된 아단위(12)의 정확한 용해 특징이 개별적으로 모니터되고, 다단위계의 투여-수준 용해 특징이 각 분석된 아단위(12)의 수득된 용해 특징을 기준으로 결정되는 용해 시험을 포함하는 방법.
12. 제11항에 있어서, 상기 용해 시험이 흡수 분광법, 발광 분광법, 산란 분광법 및 전기화학 기술의 군으로부터 선택되는 기술에 의해 모니터되는 방법.
13. 제12항에 있어서, 상기 용해 시험이 UV-VIS, IR 또는 NIR 분광법과 같은 흡수 분광법에 의해 모니터되는 방법.
14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 용해 시험이 다수의 웰(16)을 갖는 마이크로평판(14)를 포함하는 마이크로평판형 분광광도계를 사용하여 수행되고, 개별적으로 분석될 각 아단위(12)가 상기 각 웰(16) 중에 배치되는 방법.
15. 제14항에 있어서, 아단위(12)로부터의 방해를 피하기 위해 마이크로평판(14)를 분석하는 동안 기울이는 방법.
16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 아단위(12)로부터의 방해를 피하기 위해, 각 웰(16) 중의 아단위(12)가 분광광도계의 광학적 경로를 방해하지 못하도록 분석하는 동안 마이크로평판(14)를 흔드는 방법.
17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 아단위(12)로부터의 방해를 피하기 위해, 각 웰의 함유물을 교반하는 방법.
18. 제17항에 있어서, 각 웰 중에 작은 유리 비드를 넣어 교반하는 방법.
19. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 아단위(12)의 개별적인 분석 단계가 각 분석된 아단위(12)에 대한 비파괴성 시험을 수행하는 단계를 포함하는 방법.
20. 제조된 다단위계 제형의 예정된 투여-수준 특징을 얻기 위해 각각의 개별적으로 분석된 아단위(12)의 수득된 정확한 특징을 피드백 조절 자료로서 공정에 사용하는, 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 방법을 포함한, 다단위계 제형을 제조하기 위한 산업 공정.
21. 다단위계 제형 제품의 설계 공정에 사용되는 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항의 방법.