CN115356406B - 一种药物质量评价方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及药物技术领域，尤其涉及一种药物质量评价方法，提供了一种基于药物全成分谱效关联特征解析的药物质量评价方法。该方法包括以下步骤：基础样、试验样制备；试验样HPLC分析数据及药效评价数据获取；关联分析获得谱效关联特征表、谱效关联图；确定重点关注指标峰、列入指纹图谱相似度评价峰；提出三维整体定量评价药物质量的技术方法。采用本发明提出的技术方法，可以有效地识别药物复杂组成中各组分对整体药效影响的差异，确定质量评价重点关注指标成分，实现谱效关联的药物整体质量评价。该技术方法是药物加工技术规范构建、药物标准提升、药物新药开发的重要基础条件。

Description

一种药物质量评价方法
技术领域
本发明涉及药物质量评价技术领域，尤其涉及一种药物质量评价方法。
背景技术
建立能够体现复杂组成中各组分对整体药效影响的特征差异的质量评价方法，是保障中药及其他组成复杂的天然药物产品安全、有效、质量可控的关键技术问题。把握中药质量评价的核心要素，创新复杂问题研究方法，从中药复杂体系成分谱效关联特征解析入手，明晰中药组分对整体药效影响的特征差异，不仅能够为建立完整反映所有成分对整体质量的影响、重点关注指标成分指认依据充分、科学合理的中药质量评价方法提供必要的条件，而且能够为天然药物质量评价方法的提升提供重要的技术支撑。
依据指标成分检测和指纹图谱对中药及其他组成复杂的天然药物质量进行评价的现行技术方法尚存不足：
①指标成分指认缺乏充分的依据，指标成分与药效关联不够，可能遗漏重要的指标成分；
②以指标成分纯品进行药效评价不符合药物多组分协同、拮抗作用的整体观；
③未能体现药物所有成分对整体质量的影响；
④指纹图谱共有峰相似度评价药物质量，列入的共有峰数量有限，且存在与整体药效关联不强甚至是减弱整体药效的成分色谱峰，严重影响中药及其他组成复杂的天然药物的质量评价结论。
在公开号为CN110187020A的专利中公开了基于治疗慢性萎缩性胃炎谱效关系的黄芪成分评价方法。其通过不同极性部位与白芍、甘草、桂枝、生姜、大枣和饴糖六味药材混合，得到七种黄芪不同极性部位配伍的黄芪建中汤，所找出的共有峰对应的大部分化学成分为白芍、甘草、桂枝、生姜、大枣和饴糖六味药材，以及少量的黄芪不同极性部位所对应的共有峰，而这些不同极性部位找出的共有峰相应的组分，不包括黄芪与白芍、甘草、桂枝、生姜、大枣等药材共煎形成的组分，导致黄芪药效成分的评价不全面，科学依据不充分。
发明内容
(一)要解决的技术问题
鉴于现有技术的上述缺点、不足，本发明需要通过系统研究，构建能够定量体现药物所有成分对整体质量的影响，指标成分指认依据充分、避免遗漏，指纹图谱相似度评价共有峰对应的色谱峰正确选择，体现药物质量对成分组成结构的要求，基于药物谱效关联特征解析，强化药物成分与产品质量的相关特点，能够真实反映药物质量评价核心要素的定量评价技术方法。
(二)技术方案
为了达到上述目的，本发明提供一种药物质量评价方法，其包括以下步骤：
S1获取药物的初始样，将初始样所含药物组分分散制备若干基础样，由基础样混合设计制备若干个试验样；
S2对试验样进行药效试验和HPLC或/和GC分析，获得药效试验数据、HPLC或/和GC分析数据；
S3将所得到的药效试验数据和HPLC或/和GC分析数据进行相关性分析，得到药物成分谱效关联解析结果，所述药物成分谱效关联解析结果包括不同共有峰对药物药效的影响系数；
S4根据药物成分谱效关联解析得到的谱效关联结果对任一种所述药物相应的待测药物产品进行质量评价。
可选地，步骤S1中，以防止低极性成分和挥发性成分损失的方法获取所述药物的初始样；
或/和
所述药物的初始样中不包括药物生产过程中添加的生产辅料。
可选地，步骤S1中，以所述初始样中最多种的药物组分被分散制得基础样；
优选地，步骤S1中，所述基础样的制备方法包括药物的水煎煮、不同极性溶剂浸提、水蒸汽蒸馏、不同浓度乙醇渗漉、超临界提取、不同极性溶剂萃取、乙醇醇沉中一种或两种以上提取方法的的组合。
可选地，将药物所含组分以不同的分布特征分散分布于若干基础样中；
或/和
将任一药物组分以不同分布量在各试验样中差异化分布。
可选地，HPLC或/和GC分析数据包括比对各试验样HPLC或/和GC色谱图得到的共有峰进行峰面积归一化处理，获得试验样各共有峰归一化峰面积数据。
可选地，上述任一方案中，所述谱效关联结果为所述药效评价数据和所述HPLC或/和GC分析数据进行相关分析，得到以药物HPLC或/和GC分析色谱峰及相应影响系数构建的谱效特征表或/和谱效关联图。
可选地，上述任一方案中，步骤S4还包括以下子步骤：
S41获取待测药物的待测样本和参照药物的参照样本，并且分别经过HPLC或/和GC得到待测样本的HPLC或/和GC色谱图，以及参照样本的HPLC或/和GC色谱图；
或/和
步骤S4还包括以下子步骤：
S42在所述的待测样本的HPLC或/和GC色谱图，以及参照样本的HPLC或/和GC色谱图中选择与步骤S3共有峰对应的色谱峰分别进行峰面积归一化处理，获取相应的归一化峰面积数据。
可选地，步骤S4中，所述质量评价包括基础评价分、指标成分达标评价分、指纹图谱相似度评价分中的一种或一种以上的组合；
所述基础评价分的计算公式包括：
式一中：
M：基础分评价分值；
S样本n：待测样本色谱图中第n个所述共有峰对应的色谱峰的归一化峰面积；
S参照n：参照样本色谱图中第n个所述共有峰对应的色谱峰归一化峰面积；
Kn：第n个所述共有峰对应的影响系数；
基础评价分值如果大于100分，说明待测药物产品的质量优于参照药物产品；
所述指标成分达标评价分的计算公式包括：
式二中：
M：指标成分达标评价分值；
n：影响系数绝对数值较高的第n个共有峰对应的色谱峰；
Sn样本：待测样本色谱图中第n个共有峰对应的色谱峰的归一化峰面积；
Sn限：以参照样本色谱图中第n个共有峰对应的色谱峰最上限归一化峰面积和下限归一化峰面积；
Kn：影响系数绝对数值较高的第n个共有峰对应的影响系数；
指标成分达标评价分值可定量体现相应药物组分上下限达标情况对整体药物产品药效的影响；
所述指纹图谱相似度评分的计算公式包括：
式三中：
M:指纹图谱相似度评分值；
n：影响系数数值较高的第n个所述共有峰对应的色谱峰；
S样本n：待测样本色谱图中第n个所述共有峰对应的色谱峰峰面积；
S参照n：参照样本色谱图中第n个所述共有峰对应的色谱峰峰面积。
可选地，上述任一方案中，药物包括天然药物、加工药物，所述天然药物包括植物药、动物药、微生物制药；所述药物优选为中药。
(三)有益效果
本发明的有益效果是：
1.本发明的药物质量评价方法，以谱效关联特征解析的结果为基础，能够客观反映药物如中成药中多组分、多靶点的作用特点，整体分析、重点突出，充分展现药物复杂成分与产品质量的内在联系，更为科学和全面的进行质量评价。
其中，以独特的基础样、试验样制备方案设计理念，使药物所含有的复杂成分能够分散在基础样中，使基础样中的复杂的每一个成分能够设计成不同的变化规律分布在每个试验样中；为试验样HPLC或GC分析色谱图全成分比对识别及谱效关联特征解析提供充分、必要的基础条件。通过试验样的药效分析数据和HPLC或GC分析数据就能得到不同药物组分和药物药效的影响系数；能够使所有共有峰都参与评价，药物不同共有峰对药物整体质量的贡献差异得到体现，能够充分反映药物所有成分对药物整体质量的影响。
其中，本发明方法中药物样本HPLC或GC分析共有峰识别率高，使药物中更多的组分参与质量评价。
2.本发明构建能够定量体现药物所有成分对整体质量的影响，指标成分指认依据充分、避免遗漏，指纹图谱相似度评价共有峰对应的色谱峰正确选择，体现药物质量对成分组成结构的要求，采用基础评价分、指标成分达标评价分、指纹图谱相似度评价分的三个维度的定量质量评价方法，能够充分展现药物成分与产品质量的内在联系；
其中，指标成分达标评价分重点关注指标峰的确定依据充分，识别确认的重点关注指标峰都是影响药物产品质量的关键成分，与药物药效、产品质量关联密切，重点关注指标峰达标评价能够定量体现重点关注指标峰上下限达标情况对整体药效的影响。
其中，列入指纹图谱相似度评价的色谱峰更合理，依据充分，减弱药物整体药效的色谱峰不列入，避免减弱药效的色谱峰干扰评价结果，以待评价样本与参照样本增强中成药整体药效关键共有峰的相似程度，体现中成药整体质量对组成结构比的要求。
3.本发明通过三个维度的质量评价方法，在所得到的谱效关联特征解析结果的基础上，仅需根据研究提供的样品制备方法、色谱分析条件，对待评价样本进行HPLC或GC分析，根据分析数据，依评价公式计算即可得出评价结果，方法简单、快速，易掌握使用，其可实现深入研究、浅出应用。
4.本发明的质量评价方法在中成药的应用，其能够充分认识并完整体现中成药质量控制的技术要求特征，是中成药加工技术规范构建、中成药标准提升、药物新药开发的重要基础条件，对完善中成药质量评价技术，推动药物产业的创新发展意义重大。
附图说明
图1为本发明实施例2得到的橄榄晶冲剂HPLC分析全部共有峰对整体药效影响系数大小顺序排列的谱效关联图。
具体实施方式
为了更好的解释本发明，以便于理解，下面结合附图，通过具体实施方式，对本发明作详细描述。
本发明实施方式为解决药物含有的复杂甚至未知成分的天然药物比如中成药，无法对复杂的成分甚至未知成分进行分析；无法明晰成分间协同、拮抗作用对整体药效的影响，导致质量评价不全面不科学的技术问题，提出了一种药物质量评价方法，其巧妙的通过含有复杂药物组分的基础样、以药物组分不同的分配比例制成不同的试验样，并通过试验样进行药物分析和HPLC或/和GC分析数据进行相关性分析得到包含有不同共有峰对药物药效的影响系数药物成分谱效关联解析结果，通过其中的谱效关联解析结果就能实现对任一药品相关产品的质量评价。其实现将所有的复杂组分进行综合评价，也避免了现有技术中将单一组分分离进行质量评价，导致的不全面的问题。
具体方法包括：
S1获取药物的初始样，将初始样所含药物组分分散制备若干基础样，由基础样混合设计制备若干个试验样；
S2对试验样进行药效试验和HPLC或/和GC分析，获得药效试验数据、HPLC或/和GC分析数据；
S3将所得到的药效试验数据、HPLC或/和GC分析数据进行相关性分析，得到药物成分谱效关联解析结果，所述药物成分谱效关联解析结果包括不同共有峰对药物药效的影响系数；
S4根据药物成分谱效关联解析得到的谱效关联结果对任一种所述药物相应的待测药物产品进行质量评价。
{初始样、基础样和试验样}
其中，药物的初始样根据药物不同加工、利用及生产的特点制得。制备应该充分考虑生产辅料对成分谱效关联特征解析的干扰，正确选择制备方法，制备满足解析要求的药物样本。其可以是药物加工过程中未添加生产辅料的加工产物，如中药组合物的水煎液。
其中，步骤S1中，以防止低极性成分和挥发性成分损失的方法获取所述药物的初始样；优选地，在以防止低极性成分和挥发性成分损失的方法制得所述基础样和试验样。
优选地，所制得的药物的初始样、基础样和试验样中不包括药物生产过程中添加的辅料。
基础样优选为6个以上；
试验样优选为6个以上，更优选为8～15种。
步骤S1中，以所述初始样中最多种的药物组分被提取的方法制得基础样；
步骤S1中的基础样和试验样是本发明实施方式关键点之一，基础样可以将药物样本中的复杂药物组分提出，基础样的设计可以根据药物的不同加工特性，从药物初始样中提取制得基础样，优选为差异化提取，差异化提取可以是所采用的提取技术不同，也可以是相同的提取技术不同的参数从而得到不同的基础样。基础样设置优选为6个以上。
不同的基础样是指药物所含药物组分以不同的分布特征分散分布于若干基础样中。不同的分布特征可以是但不仅限于相同组分不同的质量浓度、不同的组分。
为了使药物初始样中复杂的药物成分尽可能的均被提出并分散至基础样中，根据药物样本的特性，选择最优的提取方法或多种提取方法的组合，使药物初始样中最多种的药物组分被提取至若干个基础样中。
步骤S1中，所述基础样的制备方法包括药物的水煎煮、不同极性溶剂浸提、水蒸汽蒸馏、不同浓度乙醇渗漉、超临界提取、不同极性溶剂萃取、乙醇醇沉的提取方法。根据不同的药物特性，筛选一种或两种以上最优的提取方法的组合使所述药物样本中最多种的药物组分被提出而分散至若干基础样。
所采用的不同极性溶剂可以但不仅限于石油醚、乙醚、乙酸乙酯、正丁醇、乙醇、甲醇、水。
以中药为例，可以是从中药初始样通过不同极性的溶剂或/和非极性溶剂分离得到不同的提取液，即不同的基础样。基础样制备所采用的差异化单元技术组合方法包括：中药初始样通过水蒸气蒸馏结合不同极性溶剂逐级浸提获得6个以上的基础样；对中药初始样水或乙醇回流提取得到的提取液，以不同极性溶剂逐级萃取结合乙醇醇沉获得6个以上的基础样；
中药组分应是从中药初始样中分离出所能分离的全部中药组分。其分离的方法可以是但不仅仅是从提取液通过不同极性的溶剂或/和非极性溶剂分离得到中药组分，使各种极性溶解的组分均被溶解萃取或提取出，保证了每种组分均能被分离，实现中药全组分的分析，使分析更全面、更科学。提取的溶剂选择可根据实际中药产品进行设计。
若中药为中成药，中成药的加工过程，可能部分原料是经过浸膏加工处理，而部分原料是经水煎提取处理，则本发明的提取液是以经过处理后的浸膏和水煎提取液作为本发明的提取液分离中药组分，不包括添加物。
为可以更好的还原传统中药通过煎煮发生化学反应产生新的组分，以及组分之间对中药整体药效的协同作用，若某些特殊的中药原料不能通过高温煎煮，如三七粉，则应按照中药原料的特性进行冷水浸提得到的提取液作为本发明实施方式中的基础样。其它的特殊中药原料均可优选按照其药效发挥作用的实际情况进行提取。
本发明实施方式通过HPLC或/和GC分析所得到的共有峰为所述药物(包括中药组合物、中成物)中的组分。
本发明实施方式所列举的初始样和基础样的制备，着眼于将药物组分、以及加工过程产生的组分等复杂组分，全部分散至初始样和基础样中，可以将药物中的绝大部分的组分，包括低极性、易挥发和微量组分的获取，本发明实施方式也包括以穷尽现有技术或现有技术的组合将所述药物全部的组分提出至初始样和基础样中。
{HPLC或/和GC分析}
为了分析试验样中所含组分的特性，采用HPLC或/和GC分析制得试验样的HPLC或/和GC的分析色谱图。
HPLC或/和GC分析是以全部基础样的混合制备样进行HPLC或/和GC分析色谱条件的预试验，以出峰最多、实现色谱峰分离的色谱条件，作为试验样HPLC或/和GC分析色谱条件，获得相应地HPLC或/和GC分析色谱图。
对各试验样HPLC分析色谱图进行比对分析，能够识别药物的全部组分，使谱效关联分析的结果更为全面和科学，使待评价产品的质量评价也更为科学和全面。
试验样HPLC或/和GC分析中，为尽可能减少成分在紫外可见光区弱吸收以及HPLC或/和GC分析的局限，实现最大限度的全成分比对识别，辅以蒸发光散射检测器(ELSD)检测、质谱检测器检测，检视和修正HPLC或/和GC分析出现的不同现象；HPLC或/和GC分析方法不是一定的，还可以是其它任何可以分离和分析试验样中组分的方法。
为了便于后续的分析，HPLC或/和GC分析数据包括比对各试验样HPLC或/和GC色谱图得到的共有峰进行峰面积归一化处理，获得试验样各共有峰归一化峰面积数据。
具体的，对混合设计试验样HPLC或/和GC分析色谱图进行色谱峰的比对识别，确认各试验样共有峰、共有峰峰面积，并对共有峰峰面积进行归一化处理，获取不同组分(色谱峰)在试验样的相对分布量数据，包括：试验样各共有峰归一化峰面积数据。
{药效试验}
其中，所采用的药效试验可以但不仅限于动物试验，细胞试验、模式生物试验等一种或者一种以上的药效试验，以得到药效评价数据。
{相关性分析}
相关性分析可以采用采用数学分析方法和分析软件(为但不仅限于SPSS软件分析)，对混合设计的试验样药效评价数据与各试验样不同组分(色谱峰)相对分布量数据进行相关分析。
将药效评价数据和所述HPLC或/和GC分析数据进行相关分析，优选地，将试验样药效试验所得到的各试验样药效评价数据，与试验样共有峰归一化峰面积进行相关性分析，得到不同中药组分(色谱峰)对药物药效的影响系数。由峰号、出峰时间及不同中药组分(色谱峰)对药物药效的影响系数构建成分(色谱峰)—药效关联特征表；依色谱峰影响系数大小顺序构建谱效关联图。
其中，所得到的药效关联特征表、谱效关联图作为谱效关联分析的结果，可以评价任一相关的药物产品。
{影响系数}
本发明实施方式谱效关联表/图分析中得到的关于每个共有峰所对应的影响系数，一般地，影响系数为负值，说明相应组分对药物整体的药效作用为减弱作用，绝对数值越高，减弱作用越强；影响系数为正值，说明相应组分对药物整体的药效作用为增强作用，绝对数值越高，增强作用越强。
{待测样本}
步骤S4还包括以下子步骤：
S41获取待测药物的待测样本和参照药物的参照样本，并且分别经过HPLC或/和GC分析得到待测样本的HPLC或/和GC色谱图，以及参照样本的HPLC或/和GC色谱图；
或/和
步骤S4还包括以下子步骤：
S42在所述的待测样本的HPLC或/和GC色谱图，以及参照样本的HPLC或/和GC色谱图中，选择与步骤S3共有峰对应的色谱峰分别进行峰面积归一化处理，获取相应的归一化峰面积数据。
优选地，待测样本的HPLC或/和GC色谱峰的归一化处理和参照样本的HPLC或/和GC色谱峰的归一化处理方法相同。
通过步骤S41制得的色谱图与所述谱效关联分析的结果(影响系数、药效关联特征表、谱效关联图)，就能完成对任一待测药物样本的评价。
{质量评分}
在步骤S4中，所述质量评价包括基础评价分、指标成分达标评价分、指纹图谱相似度评价分中的一种或一种以上的组合；
其中，相对基础评价分能够定量体现产品中每个组分对产品质量的影响；
指标成分达标评价分能够定量体现对产品质量影响显著的组分对整体药效的影响；
指纹图谱相似度评价分仅列入增强中成药整体药效的显著药物组分，剔除减弱中成药整体药效的药物组分，合理反映保证中成药质量对成分组成结构比的要求。
所述基础评价分的计算公式包括：
式一中：
M：基础分评价分值；
S样本n：待测样本色谱图中第n个所述共有峰对应的色谱峰的归一化峰面积；
S参照n：参照样本色谱图中第n个所述共有峰对应的色谱峰归一化峰面积；
Kn：第n个所述共有峰对应的影响系数；
基础评价分值如果大于100分，说明待测药物产品的质量优于参照药物产品；所有色谱峰都参与基础分评价，使药物所有共有峰贡献差异得到体现。
所述指标成分达标评价分的计算公式包括：
式二中：
M：指标成分达标评价分值；
n：影响系数绝对数值较高的第n个共有峰对应的色谱峰；
Sn样本：待测样本色谱图中第n个共有峰对应的色谱峰的归一化峰面积；
Sn限：以参照样本色谱图中第n个共有峰对应的色谱峰上限归一化峰面积和下限归一化峰面积；
Kn：影响系数绝对数值较高的第n个共有峰对应的影响系数；
指标成分达标评价分值可定量体现相应药物组分上下限达标情况对整体药物产品药效的影响；
其中，影响系数为负值的相应药物组分，Sn限优选以最上限峰面积参与计算，影响系数为正值的相应组分，Sn限优选以最下限峰面积参与计算。
所述指纹图谱相似度评分的计算公式包括：
式三中：
M:指纹图谱相似度评分值；
n：在影响系数数值较高的第n个所述共有峰对应的色谱峰；
S样本n：待测样本色谱图中第n个所述共有峰对应的色谱峰峰面积；
S参照n：参照样本色谱图中第n个所述共有峰对应的色谱峰峰面积。
指纹图谱相似度评分值反映药物质量对成分组成结构比的要求；指纹图谱相似度评价仅列入增强中成药整体药效的共有峰，剔除减弱中成药整体药效的共有峰，合理反映保证药物质量对成分组成结构比的要求。式三中的共有峰优选为从共有峰中经过剔除筛选出来的重点关注指标峰。
本发明实施方式通过三个维度的质量评分，在所得到的谱效关联特征解析结果的基础上，仅需根据研究提供的样品制备方法、色谱分析条件，对待评价样本进行HPLC或GC分析，根据分析数据，依以上三种评价公式计算即可得出评价结果，方法简单、快速，易掌握使用，其可实现深入研究、浅出应用。
{适用范围}
本发明实施方式中的药物包括天然药物、加工药物，所述天然药物包括植物药、动物药、微生物制药；所述药物优选为中药。
中药可以是但不仅限于一种或一种以上的中药原料、原料组合物及加工产物。包括中药材、中药饮片、中药复方、中成药、中药配方颗粒、有效部位中药。
本发明实施方式的方法还特别适用于其它的天然药物，包括但不仅限于欧洲植物药、日本汉方药、韩国韩药和泰国的青草膏。
为了更好的理解上述技术方案，下面将参照附图更详细地描述本发明的示例性实施例。虽然附图中显示了本发明的示例性实施例，然而应当理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施例所限制。相反，提供这些实施例是为了能够更清楚、透彻地理解本发明，并且能够将本发明的范围完整的传达给本领域的技术人员。
实施例1：中成药质量评价方法
S1选择中成药药效评价方法：选择适宜的药效研究方法、动物模型及评价指标，设计药效评价试验，全面、准确的评价中成药疗效；
S2基础样制备：根据中成药产品加工工艺的特点，制备若干初始样(煎煮液)，初始样经多种不同极性溶剂顺序逐级萃取、醇沉，制得若干基础样。
S3试验样制备：将若干基础样依8～15种不同比例混合，制得8～15个试验样，所有试验样的配制需经预试验确定适宜的基础样混合配比，保证初始样中的所有成分在任一试验样中都能体现；
S4试验样药效评价：以选择的药效评价方法，对8～15个试验样进行药效试验，获取试验样药效评价数据；
S5试验样HPLC分析：以初始样品进行色谱条件试验，确定试验样HPLC分析色谱条件；以确定的色谱条件，对试验样进行HPLC分析，获取每个试验样HPLC分析色谱图；
S6峰的比对识别及峰面积归一化处理：比较每个试验样HPLC分析色谱图，识别共有峰；部分不易确认归属的色谱峰，通过比对色谱峰可见紫外吸收特征或质谱检测予以确认；对各共有峰峰面积分别进行归一化处理，得到中成药不同组分在各试验样样品中的相对分布量数值；
S7谱效相关性分析：应用数学分析方法和分析软件，对各试验样药效评价数据与试验样中不同成分相对分布量数据进行相关分析，得到成分(色谱峰)药效关联数据；以峰号、出峰时间、相对峰面积、成分(色谱峰)药效关联数据，构建中成药谱效特征表；依成分(色谱峰)药效关联数据的大小，顺序排列构建谱效关联图；
S8确认质量评价重点关注的指标峰：分析谱效关联图特征，确定若干对中成药整体药效及副作用影响特别突出的色谱峰作为中成药质量评价重点关注的指标峰；
S9确定列入指纹图谱相似度评价的色谱峰：分析谱效关联图特征，确认若干增强药效较显著的色谱峰，作为列入中成药质量指纹图谱相似度评价的色谱峰；
S10待测药品的评价
S101获取待测药物的待测样本和参照药物的参照样本，并且分别经过HPLC得到待测样本的HPLC色谱图、以及参照样本的HPLC色谱图；
S102在待测样本的HPLC色谱图、以及参照样本的HPLC色谱图中，分别选择与步骤S6共有峰对应的色谱峰分别进行峰面积归一化处理，获取相应的归一化峰面积数据；
S103将步骤S102的数据代入式一、式二和式三的公式计算就可得到相应的评分数值。
本实施例提出谱效关联的中成药质量评价方法：提出质量定量评价计算公式，从基础评价分、重点关注指标峰检测评价分、指纹图谱相似度评价分三个维度对中成药进行质量全面评价，构建科学合理的中成药质量评价方法。本实施例采用的初始样、基础样、试验样制备技术方法，能够保证所有成分色谱峰比对识别的需要，药物的HPLC或GC分析共有峰识别率高，能够使所有共有峰都参与基础评价，药物不同共有峰对药物整体质量的贡献差异得到体现，能够充分反映药物所有成分对药物整体质量的影响。
本实施例通过明晰药物组分对药物药效影响系数的差异特征，结合药物产品HPLC分析色谱图共有峰峰面积、归一化峰面积等指标，就可以定量评价所述药物产品的质量。
实施例2，本实施例提供橄榄晶冲剂产品质量评价方法，具体为：
S1基础样的制备：
S11分析橄榄晶冲剂生产工艺和原料，将橄榄晶冲剂生产过程中得到的17种基础药材50％乙醇渗漉流浸膏、鲜青果水煎煮浓缩液分别以水稀释10倍，得到流浸膏液(C1)和鲜青果水煎提取液(C2)作为初始样；
S12以石油醚作为萃取溶剂与流浸膏液按体积比为1∶1进行萃取，得到流浸膏液石油醚基础样和流浸膏液第一水相部；将流浸膏液第一水相部继续与乙酸乙酯按体积比为1∶1进行萃取，得到流浸膏液乙酸乙酯基础样和流浸膏液第二水相部；将流浸膏液第二水相部经加热蒸发浓缩后，加入乙醇使乙醇浓度达80％进行醇沉处理，得到流浸膏液乙醇基础样和流浸膏液沉淀部；将流浸膏液沉淀部经水溶解得到流浸膏液水分离基础样；
相同的方法，将石油醚作为萃取溶剂与鲜青果水煎提取液按体积比为1∶1进行萃取，得到鲜青果石油醚基础样和鲜青果第一水相部；将鲜青果第一水相部继续与乙酸乙酯按体积比为1∶1萃取，得到鲜青果乙酸乙酯基础样和鲜青果第二水相部；将鲜青果第二水相部经加热蒸发浓缩后，加入乙醇使乙醇浓度达80％进行醇沉处理，得到鲜青果乙醇基础样和鲜青果沉淀部；将鲜青果沉淀部经水溶解得到鲜青果水分离基础样；
综上，共得到流浸膏石油醚部基础样、流浸膏乙酸乙酯部基础样、流浸膏乙醇部基础样、流浸膏水分离部基础样、鲜青果石油醚部基础样、鲜青果乙酸乙酯部基础样、鲜青果乙醇部基础样和鲜青果水分离部基础样，共8种基础样。
S2试验样制备：经过预实验确定混配方案，对8种基础样通过不同比例进行混合，配制得9个不同的试验样。
S3药效试验：根据橄榄晶冲剂产品功效的特点，选择对急性酒精性肝损伤小鼠血清中ALT和AST活性的影响，对9个试验样和C1、C2合并样进行药效试验，获得药效评价数据，见表1：
表1：C1、C2合并样、试验样对急性酒精性肝损伤小鼠血清中ALT、AST活性的影响(n＝10)/>
注：与正常组比较，△P<0.05，差异显著；△P<0.01，差异极显著。与模型组比较：*P<0.05，差异显著；**P<0.01，差异极显著。
S4醉酒小鼠血清中AST、ALT活性指标修复率：
样本的药效体现于给药后对模型组血清中AST、ALT活性与正常对照组血清中AST、ALT活性的修复状况。
模型组血清中AST活性-正常对照组血清中AST活性＝41.823-2.866＝38.96模型组血清中ALT活性-正常对照组血清中ALT活性＝6.579-2.885＝3.694血清中ALT、AST活性修复率评分值依以下公式计算得到，见表2：
M：血清中ALT、AST活性修复率评分值。
表2：样本对小鼠血清中ALT、AST活性的影响(n＝10)及评分值
S5、以C1和C2合并样进行色谱条件试验，以出峰尽可能多、能够较好地实现色谱峰分离的色谱条件，作为试验样HPLC分析色谱条件；以确定的色谱条件，对9个试验样进行HPLC分析，获取9个试验样HPLC分析色谱图；
S6、根据9个试验样HPLC分析色谱图，对各试验样色谱峰进行比对分析，识别共有峰共146个，各峰峰面积见表3，其中部分不易确认归属的色谱峰，通过比对色谱峰可见-紫外吸收特征予以确认。
表3：试验样品146个共有峰的出峰时间及峰面积
/>
/>
/>
对各共有峰分别进行峰面积归一化处理，得到橄榄晶冲剂样本所有成分(色谱峰)在各试验样本中的相对分布量数值，见表4。
表4：试验样品146个共有峰的出峰时间及归一化峰面积
/>
/>
/>
S7应用数学分析方法和分析软件对试验样药效评价数据与各样本不同成分(色谱峰)相对分布量数据进行相关性分析，得到成分(色谱峰)药效相关性分析数据。
S8以峰号、出峰时间、相对峰面积、成分(色谱峰)药效相关性数据，构建橄榄晶冲剂谱效特征表，见表5：
表5：橄榄晶冲剂谱效特征表
/>
/>
S9构建依成分(色谱峰)对橄榄晶冲剂整体药效影响系数大小顺序排列的谱效关联图，见图1。
S10分析图1的谱效关联图，确认6个增强药效显著的色谱峰(140、122、138、130、137、146)和7个减弱药效显著的色谱峰(60、131、141、116、113、44、142)，作为橄榄晶冲剂质量评价重点关注指标峰，确认13个增强药效较显著的色谱峰(140、122、138、130、137、146、104、101、139、134、121、77、48)作为橄榄晶冲剂指纹图谱相似度评价的色谱峰。
S11、根据步骤S9和S10得到的谱效关联图，以及确认相应的组分对应的色谱峰，从基础评价分、重点关注指标峰检测评价分、指纹图谱相似度评价分三个维度对市场上的一个橄榄晶冲剂进行质量全面评价；
S12选择一种认为质量较好的橄榄晶冲剂作为参照产品，并选择市场上的一种橄榄晶冲剂作为待评价产品，分别按照步骤S1方法制得的C1和C2合并样作为参照样本和待测样本，将参照样本和待测样本分别并分别经过HPLC分析，得到参照样本和待测样本的HPLC分析谱图；
①基础评价
依下列公式计算相对基础评分值M：
式四中：
M：基础分评价分值；
S样本n：待测样本色谱图中第n个所述共有峰对应的色谱峰的归一化峰面积；
S参照n：参照样本色谱图中第n个所述共有峰对应的色谱峰的归一化峰面积；
Kn：第n个所述共有峰对应的影响系数；
经计算本实施例选择的待评价橄榄晶冲剂产品基础评分值M为115.58。评价分值大于100分表明样本质量优于参照样本。所有色谱峰都参与基础分评价，所有共有峰贡献差异得到体现。
②指标成分达标评价分值(重点关注指标峰检测评价)
根据步骤S10所选择的6个增强药效显著的色谱峰(140、122、138、130、137、146)为所选择的增强药效的组分；以参照样本HPLC分析中相应组分对应的归一化色谱峰面积计算上述6个增强药效的组分归一化峰面积的低限要求；根据步骤S10所选择的7个减弱药效显著的色谱峰(60、131、141、116、113、44、142)，为所选择的减弱药效的组分，以参照样本HPLC分析中相应组分对应的归一化色谱峰面积计算上述7个减弱药效的组分归一化峰面积的高限要求，见表6-8。
表6：参照样本重点关注指标成分(色谱峰)归一化峰面积
表7：由参照样本确定的重点关注指标成分(色谱峰)归一化峰面积低、高限
表8：待测样本重点关注指标成分(色谱峰)归一化峰面积
依以下公式计算重点关注指标峰检测评价分值M：
所述重点关注指标峰检测评价分的计算公式包括：
式五中：
M：指标成分达标评价分值(重点关注指标峰检测评分值)；
n：影响系数绝对数值较高的第n个共有峰(重点关注指标峰)对应的色谱峰；
Sn样本：待测样本色谱图中第n个共有峰(重点关注指标峰)对应的色谱峰的归一化峰面积；
Sn限：以参照样本色谱图中第n个共有峰(重点关注指标峰)对应的色谱峰最上限归一化峰面积和下限归一化峰面积；
Kn：影响系数绝对数值较高的第n个共有峰(重点关注指标峰)对应的影响系数；
其中，影响系数为负值的相应药物组分，Sn限以上限峰面积参与计算；影响系数为正值的相应组分，Sn限以下限峰面积参与计算。
经计算本实施例选择的待评价橄榄晶冲剂产品重点关注指标峰检测评分值M为32.13。M值为正，表明检测样本重点关注指标峰整体满足上下限达标的要求，M值越大表明质量越好，能够定量体现重点关注指标峰上下限达标情况对整体药效的影响。
③指纹图谱相似度评价
列入橄榄晶冲剂质量指纹图谱相似度评价的13个色谱峰峰面积，见表9：
表9：列入指纹图谱相似度评价的色谱峰峰面积
指纹图谱相似度评分的计算公式包括：
式六中：
M:指纹图谱相似度评分值；
n：影响系数数值较高的第n个所述共有峰对应的色谱峰；
S样本n：待测样本色谱图中第n个所述共有峰对应的色谱峰峰面积；
S参照n：参照样本色谱图中第n个所述共有峰对应的色谱峰峰面积。
经计算本实施例的待评价橄榄晶冲剂产品指纹图谱相似度评分值M为83.89。
指纹图谱相似度评分仅列入增强中成药整体药效的共有峰，剔除减弱中成药整体药效的共有峰，合理反映保证中成药质量对成分组成结构比的要求。
因此，本实施例可以根据研究给出的制样方法、试验样HPLC分析色谱条件，制样并对样本进行HPLC分析，获得研究样本146个共有峰峰面积及归一化峰面积，根据研究给出的谱效特征表、谱效关联图，确定重点关注指标峰达标评价的色谱峰和列入指纹图谱相似度评价的色谱峰，依三维质量评价计算公式，计算待评价样本质量评分值，分析给出质量评价结论。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (3)

1.一种药物质量评价方法，其特征在于，其包括以下步骤：
S1获取药物的初始样，将初始样所含药物组分分散制备若干基础样，由基础样混合设计制备若干个试验样；其中，根据药物加工工艺的特点，制备若干初始样；以所述初始样中最多种的药物组分被提取的方法制得基础样；所述基础样的制备方法包括药物的水煎煮、不同极性溶剂浸提、水蒸气蒸馏、不同浓度乙醇渗漉、超临界提取、不同极性溶剂萃取、乙醇醇沉中一种或两种以上提取方法的组合；
将药物所含药物组分以不同的分布特征分散分布于若干基础样中；不同的分布特征是指不同的组分或相同组分不同的质量浓度；
将若干基础样依不同比例混合制得若干个试验样，保证初始样中的所有成分在任一试验样中都能体现；
S2对试验样进行药效试验和HPLC或/和GC分析，获得药效试验数据、HPLC或/和GC分析数据，HPLC或/和GC分析数据包括比对各试验样HPLC或/和GC色谱图得到的共有峰进行峰面积归一化处理，获得试验样各共有峰归一化峰面积数据；
HPLC或/和GC分析是以全部基础样的混合制备样进行HPLC或/和GC分析色谱条件的预试验，以出峰最多、实现色谱峰分离的色谱条件，作为试验样HPLC或/和GC分析色谱条件，获得相应的HPLC或/和GC分析色谱图；
S3将所得到的药效试验数据和HPLC或/和GC分析数据进行相关性分析，得到药物成分谱效关联解析结果，所述药物成分谱效关联解析结果包括不同共有峰对药物药效的影响系数；所述谱效关联解析结果为所述药效试验数据和所述HPLC或/和GC分析数据进行相关分析，得到以药物HPLC或/和GC分析色谱峰及相应影响系数构建的谱效特征表或/和谱效关联图；分析谱效特征表或/和谱效关联图，确定若干对药物整体药效及副作用影响特别突出的色谱峰作为药物质量评价重点关注的指标峰，用于指标成分达标评价分值计算；
S4根据药物成分谱效关联解析得到的谱效关联结果对所述药物相应的待测药物产品进行质量评价；
S41获取待测药物的待测样本和参照药物的参照样本，并且分别经过HPLC或/和GC分析得到待测样本的HPLC或/和GC色谱图，以及参照样本的HPLC或/和GC色谱图；
S42在所述的待测样本的HPLC或/和GC色谱图，以及参照样本的HPLC或/和GC色谱图中选择与步骤S3共有峰对应的色谱峰分别进行峰面积归一化处理，获取相应的归一化峰面积数据；
步骤S4中，所述质量评价为基础评价分、指标成分达标评价分中的一种或两种的组合，或者所述质量评价为基础评价分、指标成分达标评价和指纹图谱相似度评价分的组合；
所述基础评价分的计算公式为：
式一中：
M：基础分评价分值；
S样本n：待测样本色谱图中第n个所述共有峰对应的色谱峰的归一化峰面积；
S参照n：参照样本色谱图中第n个所述共有峰对应的色谱峰归一化峰面积；
Kn：第n个所述共有峰对应的影响系数；
所有共有峰都参与基础评价分计算，使药物所有共有峰贡献差异得到体现；基础评价分值如果大于100分，说明待测药物产品的质量优于参照药物产品；
所述指标成分达标评价分的计算公式为：
式二中：
M：指标成分达标评价分值；
n：影响系数绝对数值较高的第n个共有峰对应的色谱峰；
Sn样本：待测样本色谱图中第n个共有峰对应的色谱峰的归一化峰面积；
Sn限：参照样本色谱图中第n个共有峰对应的色谱峰最上限归一化峰面积或下限归一化峰面积；其中，影响系数为负值的相应药物组分，Sn限以上限峰面积参与计算；影响系数为正值的相应组分，Sn限以下限峰面积参与计算；
Kn：影响系数绝对数值较高的第n个共有峰对应的影响系数；
M值为正，表明检测样本重点关注指标峰整体满足上下限达标的要求，M值越大表明质量越好，能够定量体现重点关注指标峰上下限达标情况对整体药效的影响；
所述指纹图谱相似度评价分的计算公式包括：
式三中：
M:指纹图谱相似度评价分；
n：影响系数数值较高的第n个所述共有峰对应的色谱峰；
S样本n：待测样本色谱图中第n个所述共有峰对应的色谱峰峰面积；
S参照n：参照样本色谱图中第n个所述共有峰对应的色谱峰峰面积；
指纹图谱相似度评价分计算中仅列入增强药物整体药效的共有峰，剔除减弱药物整体药效的共有峰。
2.如权利要求1所述的药物质量评价方法，其特征在于：步骤S1中，以防止低极性成分和挥发性成分损失的方法获取所述药物的初始样；
或/和
所述药物的初始样中不包括药物生产过程中添加的生产辅料。
3.如权利要求1所述的药物质量评价方法，其特征在于：所述药物包括植物药及其加工药、动物药及其加工药、微生物制药。
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