CN115337461A - 注射用含大粒径碳酸钙颗粒的复合凝胶及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于生物医用材料技术领域，具体涉及一种注射用含大粒径碳酸钙颗粒的复合凝胶及其制备方法，所述复合凝胶包括含有凝胶的盐溶液；其中所述凝胶内均匀分布有大粒径碳酸钙颗粒；本发明注射用含大粒径碳酸钙颗粒的复合凝胶及其制备方法创造性地将大粒径碳酸钙颗粒与凝胶复合，且大粒径碳酸钙颗粒晶型为方解石，属于碳酸钙中最稳定的晶型，高温干烤和超声等情况下不会发生破碎，此外，方解石碳酸钙的形状比球霰石碳酸钙更易于刺激胶原纤维生成，具有更好的填充修复效果。

Description

注射用含大粒径碳酸钙颗粒的复合凝胶及其制备方法

技术领域

本发明属于生物医用材料技术领域，具体涉及一种注射用含大粒径碳酸钙颗粒的复合凝胶及其制备方法。

背景技术

近年来，轻医美成为医美市场最大的风口，暴涨的消费需求、产品的更新迭代和逐渐严格的市场监管使轻医美市场得到迅猛扩张。大众对于医美的接受度也逐渐提高，需求群体从中年女性扩展到年轻求美群体，并且对于美的需求也不断多元化。轻医美，因其更“轻”的施术方式、更灵活的操作手段，以及更活跃的市场环境，成为行业的未来，其中，注射类产品发展迅速，可注射凝胶能够通过微创治疗的方式实现美容效果，因而受到了广泛的关注。

目前市面上的注射类产品主要包括透明质酸钠(玻尿酸)类、胶原蛋白类、肉毒素类、可降解高分子(如聚乳酸、聚己内酯)类。其中，透明质酸凝胶填充注射产品可分为短效玻尿酸和长效玻尿酸，短效玻尿酸注射产品一般在2到3个月内代谢完成，注射频次高，而长效玻尿酸可以维持6个月，由于玻尿酸主要起到的功效是填充和补水，无法刺激机体自身合成胶原纤维，因此，透明质酸凝胶很难实现中长期的美容效果。

再生类医美注射产品会刺激宿主的免疫反应，吸引皮下大量的巨噬细胞和其他免疫细胞，从而产生趋化因子和细胞因子，导致成纤维细胞的增殖及其肌成纤维细胞的分化，合成的胶原蛋白含量逐渐增加，并且根据聚合物的降解速率不同，可能达到不同程度的长效填充效果。除可降解高分子再生类产品外，无机类材料也能够有效刺激胶原纤维的产生，Merz制药集团的

(微晶瓷)获FDA批准，用于面部皱纹填充，但微晶瓷产品使用的是羟基磷灰石材料，该材料结晶度高，使得其在体内稳定性过好，导致分解时间较长，有些颗粒植入体内后数年后仍然无法完全分解(Plastic and Reconstructive Surgery，2007,120,55S-66S)。

碳酸钙与羟基磷灰石均可刺激体内胶原纤维产生，但碳酸钙相较于羟基磷灰石容易被分解，适合中长期的填充，并且在体内分解后产物完全无毒。中国专利202210313651.0公开了注射用含碳酸钙微球的混合凝胶及其制备方法，制备出的碳酸钙为球形，晶型为球霰石，碳酸钙微球可以刺激体内胶原纤维产生，但碳酸钙微球自身稳定性较差，在高温干烤、超声等情况下会发生严重的破碎，因而对产品的生产、存储或终端消费者使用带来了安全隐患。

因此，为了进一步消除产品的安全隐患，亟需一种更为稳定的注射用碳酸钙产品。

发明内容

本发明提供了一种注射用含大粒径碳酸钙颗粒的复合凝胶及其制备方法，以解决医美注射类产品中碳酸钙微球稳定性较差的问题。

为了解决上述技术问题，本发明提供了一种注射用含大粒径碳酸钙颗粒的复合凝胶，所述复合凝胶包括含有凝胶的盐溶液；其中所述凝胶内均匀分布有大粒径碳酸钙颗粒。

又一方面，本发明还提供了一种如前所述的注射用含大粒径碳酸钙颗粒的复合凝胶的制备方法，包括如下步骤：步骤S1，使用筛网或滤布将大粒径碳酸钙颗粒过滤，除去小粒径碳酸钙颗粒和特大粒径碳酸钙颗粒，通过高温干烤方式去除细菌和内毒素，温度为150～300℃，时间为1～180分钟；步骤S2，将非交联型凝胶或交联型凝胶的pH调至6.0～8.0，调节渗透压至200～400mOsm/L；若使用交联型凝胶，充分水洗除去残留交联剂和未反应原料；步骤S3，使用双通管接头或多通管接头将大粒径碳酸钙颗粒和凝胶复合，反复推挤使得两种成分混合均匀，调节pH为6.0～8.0，渗透压为200～400mOsm/L；步骤S4，混合结束后灌装在预灌封注射器中，经高压蒸汽灭菌，温度为110～130℃，时间为5～35分钟；离心后除去气泡得到注射用含大粒径碳酸钙颗粒的复合凝胶，离心速率为500～5000rpm，时间为1～30分钟。

第三方面，本发明还提供了一种如前所述注射用含大粒径碳酸钙颗粒的复合凝胶在皮肤填充材料和体内植入材料中的应用。

本发明的有益效果是，本发明注射用含大粒径碳酸钙颗粒的复合凝胶及其制备方法创造性地将大粒径碳酸钙颗粒与凝胶复合，且大粒径碳酸钙颗粒晶型为方解石，属于碳酸钙中最稳定的晶型，高温干烤和超声等情况下不会发生破碎，此外，方解石碳酸钙的形状比球霰石碳酸钙更易于刺激胶原纤维生成，具有更好的填充修复效果。

本发明的其他特征和优点将在随后的说明书中阐述，并且，部分地从说明书中变得显而易见，或者通过实施本发明而了解。

为使本发明的上述目的、特征和优点能更明显易懂，下文特举较佳实施例，并配合所附附图，作详细说明如下。

附图说明

为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。

图1是本发明的实施例2中制得的大粒径碳酸钙颗粒的形貌图；

图2是本发明的实施例1中制得的大粒径碳酸钙颗粒在高温干烤前后的形貌对比图；

图3是本发明的对比例1中制得的碳酸钙微球在高温干烤前后的形貌对比图；

图4是本发明的实施例2中复合凝胶中大粒径碳酸钙颗粒形貌图；

图5是本发明的实施例2中大粒径碳酸钙颗粒粒径分布图；

图6是本发明的实施例3中复合凝胶产品图；

图7是本发明的实施例1中含大粒径碳酸钙颗粒的透明质酸凝胶产品注射入大鼠皮下后炎症反应效果；

图8是本发明的实施例3中含大粒径碳酸钙颗粒的透明质酸凝胶产品注射入大鼠皮下后炎症反应效果与含碳酸钙微球的透明质酸凝胶产品植入后炎症效果的对比。

具体实施方式

为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。

本发明提供了一种注射用含大粒径碳酸钙颗粒的复合凝胶，所述复合凝胶包括含有凝胶的盐溶液；其中所述凝胶内均匀分布有大粒径碳酸钙颗粒。

在本实施例中，具体的，所述大粒径碳酸钙颗粒的平均粒径为25～80μm；所述大粒径碳酸钙颗粒在所述复合凝胶中的质量比为0.1～40％，现有的注射用碳酸钙颗粒粒径大多只有1～2μm，不仅保持时间短，还极易被体内的巨噬细胞直接吞噬，失去填充效果，而大粒径碳酸钙颗粒可避免巨噬细胞的直接吞噬，并相较于小粒径的碳酸钙颗粒拥有更为优异的刺激纤维细胞的增殖以及肌成纤维细胞的分化，从而促使合成的胶原蛋白含量增加，而在完成填充效果后大粒径碳酸钙颗粒会在酸性环境下逐步分解，最终无残留的全部排出，相较于现有的小粒径碳酸钙颗粒安全性更高。

在本实施例中，可选的，所述凝胶为非交联型凝胶和交联型凝胶中的至少一种，包括：透明质酸钠凝胶、胶原蛋白凝胶、聚乙烯醇凝胶、聚乙二醇凝胶、纤维素凝胶、海藻酸钠凝胶、葡聚糖凝胶、壳聚糖凝胶、氨基酸凝胶和明胶中的一种或多种，大粒径碳酸钙颗粒与凝胶复合后，既保证了其分布的均匀不团聚，同时也能在中性环境下长期储存，凝胶为大粒径碳酸钙颗粒提供了中性的水相环境，大大降低了大粒径碳酸钙颗粒分解的可能性。

在本实施例中，可选的，所述交联型凝胶中的交联剂包括：1,4-丁二醇二缩水甘油醚、二乙烯基砜中的一种或多种。

在本实施例中，可选的，所述盐溶液包括：氯化钠溶液、磷酸盐缓冲溶液、碳酸根缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、乙酸根缓冲液、Good’s缓冲液中的一种或多种。

在本实施例中，具体的，所述复合凝胶还包括氨基酸、多肽、蛋白质、多糖、多元醇、维生素、脂质、局部麻醉剂中的一种或多种；其中氨基酸的含量为0～15mg/mL；多肽含量为0～20mg/mL；蛋白质含量为0～10mg/mL；多糖含量为0～30mg/mL；多元醇含量为0～40mg/mL；维生素含量为0～60μg/mL；脂质含量为0～20mg/mL；局部麻醉剂含量为0～10mg/mL。

在本实施例中，具体的，所述大粒径碳酸钙颗粒的晶型为方解石，碳酸钙属于多晶型体，而其晶型多样，一般有非晶质型、方解石型、文石型和六方方解石型，其中方解石型为呈菱形结构最为温度的晶型，而文石型属于斜方晶系，六方方解石则多为球形，本申请文件中的方解石型碳酸钙颗粒较之于球形的碳酸钙微球，在水中不易发生水解而逐步降解成低聚物或小分子，且在高温和超声条件下依旧能够保持结构的稳定，不会在高温烘烤等后续处理中开裂分解。

本发明还提供了一种如前所述的注射用含大粒径碳酸钙颗粒的复合凝胶的制备方法，包括如下步骤：步骤S1，使用筛网或滤布将大粒径碳酸钙颗粒过滤，除去小粒径碳酸钙颗粒和特大粒径碳酸钙颗粒，通过高温干烤方式去除细菌和内毒素，温度为150～300℃，时间为1～180分钟；步骤S2，将非交联型凝胶或交联型凝胶的pH调至6.0～8.0，调节渗透压至200～400mOsm/L；若使用交联型凝胶，充分水洗除去残留交联剂和未反应原料；步骤S3，使用双通管接头或多通管接头将大粒径碳酸钙颗粒和凝胶复合，反复推挤使得两种成分混合均匀，调节pH为6.0～8.0，渗透压为200～400mOsm/L；步骤S4，混合结束后灌装在预灌封注射器中，经高压蒸汽灭菌，温度为110～130℃，时间为5～35分钟；离心后除去气泡得到注射用含大粒径碳酸钙颗粒的复合凝胶，离心速率为500～5000rpm，时间为1～30分钟。

在本实施例中，具体的，所述步骤S1中所述使用筛网或滤布将大粒径碳酸钙颗粒过滤包括：去除小粒径碳酸钙所用筛网或滤布目数为600～1000目；去除特大粒径碳酸钙颗粒所用筛网或滤布目数为100～200目。

本发明还提供了一种如前所述注射用含大粒径碳酸钙颗粒的复合凝胶在皮肤填充材料和体内植入材料中的应用。

可选的，所述注射用含大粒径碳酸钙颗粒可用于祛除皱纹，包括但不限于：面部皱纹、法令纹、川字纹、鱼尾纹、眼周纹、口周纹、颈部纹、额头纹、鼻梁纹、手部皱纹、妊娠纹。

实施例1

(1)使用150目筛网过滤，除去特大粒径碳酸钙颗粒，使用600目筛网除去小粒径碳酸钙颗，得到的大粒径碳酸钙颗粒平均粒径为55μm，然后采用150℃高温干烤180分钟；

(2)将分子量为3000000的透明质酸钠原料溶解于含有氢氧化钠的氯化钠溶液中，加入交联剂1,4-丁二醇二缩水甘油醚，加热搅拌后，得到透明质酸钠凝胶，将pH调至6.0，调节渗透压至200mOsm/L，充分水洗除去残留交联剂和未反应原料；

(3)使用双通管接头将大粒径碳酸钙颗粒和透明质酸钠凝胶复合，大粒径碳酸钙颗粒质量比为0.1％，透明质酸钠凝胶质量比为50％，加入氨基酸，浓度为15mg/mL；反复推挤使得两种成分混合均匀，调节pH为6.0，渗透压为200mOsm/L；

(4)混合结束后灌装在预灌封注射器中，采用高压蒸汽灭菌，温度为110℃，时间为35分钟，5000rpm离心10分钟，除去气泡得到含大粒径碳酸钙颗粒的复合凝胶。

实施例2

(1)使用200目筛网过滤，除去特大粒径碳酸钙颗粒，使用1000目筛网除去小粒径碳酸钙颗，得到的大粒径碳酸钙颗粒平均粒径为50μm，然后采用300℃高温干烤1分钟；

(2)将分子量为20000的海藻酸钠原料溶解于含有氢氧化钠的氯化钠溶液中，加入交联剂二乙烯基砜，加热搅拌后，得到海藻酸钠凝胶，将pH调至8.0，调节渗透压至400mOsm/L，充分水洗除去残留交联剂和未反应原料；

(3)使用三通管接头将大粒径碳酸钙颗粒和海藻酸钠凝胶复合，大粒径碳酸钙颗粒质量比为40％，海藻酸钠凝胶质量比为30％，加入维生素，浓度为60μg/mL；反复推挤使得两种成分混合均匀，调节pH为8.0，渗透压为400mOsm/L；

(4)混合结束后灌装在预灌封注射器中，采用高压蒸汽灭菌，温度为130℃，时间为5分钟，500rpm离心30分钟，除去气泡得到含大粒径碳酸钙颗粒的复合凝胶。

实施例3

(1)使用100目筛网过滤，除去特大粒径碳酸钙颗粒，使用800目筛网除去小粒径碳酸钙颗，得到的大粒径碳酸钙颗粒平均粒径为80μm，然后采用250℃高温干烤30分钟；

(2)将分子量为2500000的透明质酸钠原料溶解于含有氢氧化钠的氯化钠溶液中，加入交联剂二乙烯基砜，加热搅拌后，得到透明质酸钠凝胶，将pH调至7.5，调节渗透压至300mOsm/L，充分水洗除去残留交联剂和未反应原料；

(3)使用三通管接头将大粒径碳酸钙颗粒和透明质酸钠凝胶复合，大粒径碳酸钙颗粒质量比为10％，透明质酸钠凝胶质量比为0.5％，加入蛋白质，浓度为10mg/mL，加入局部麻醉剂，浓度为10mg/mL；反复推挤使得两种成分混合均匀，调节pH为7.5，渗透压为300mOsm/L；

(4)混合结束后灌装在预灌封注射器中，采用高压蒸汽灭菌，温度为125℃，时间为8分钟，3000rpm离心20分钟，除去气泡得到含大粒径碳酸钙颗粒的复合凝胶。

实施例4

(1)使用200目筛网过滤，除去特大粒径碳酸钙颗粒，使用900目筛网除去小粒径碳酸钙颗，得到的大粒径碳酸钙颗粒平均粒径为25μm，然后采用180℃高温干烤60分钟；

(2)将分子量为1000000的胶原蛋白原料溶解于含有氢氧化钠的磷酸盐缓冲溶液中，加入交联剂1,4-丁二醇二缩水甘油醚，加热搅拌后，得到胶原蛋白凝胶，将pH调至6.5，调节渗透压至320mOsm/L，充分水洗除去残留交联剂和未反应原料；

(3)使用三通管接头将大粒径碳酸钙颗粒和胶原蛋白凝胶复合，大粒径碳酸钙颗粒质量比为5％，胶原蛋白凝胶质量比为10％；反复推挤使得两种成分混合均匀，调节pH为6.5，渗透压为320mOsm/L；

(4)混合结束后灌装在预灌封注射器中，采用高压蒸汽灭菌，温度为121℃，时间为15分钟，4000rpm离心15分钟，除去气泡得到含大粒径碳酸钙颗粒的复合凝胶。

实施例5

(1)使用150目筛网过滤，除去特大粒径碳酸钙颗粒，使用700目筛网除去小粒径碳酸钙颗，得到的大粒径碳酸钙颗粒平均粒径为45μm，然后采用200℃高温干烤120分钟；

(2)将分子量为1500000的聚乙烯醇原料溶解于含有氢氧化钠的Good’s缓冲液中，加入交联剂1,4-丁二醇二缩水甘油醚，加热搅拌后，得到聚乙烯醇凝胶，将pH调至7.0，调节渗透压至350mOsm/L，充分水洗除去残留交联剂和未反应原料；

(3)使用双通管接头将大粒径碳酸钙颗粒和聚乙烯醇凝胶复合，大粒径碳酸钙颗粒质量比为2％，聚乙烯醇凝胶质量比为30％；反复推挤使得两种成分混合均匀，调节pH为7.0，渗透压为350mOsm/L；

(4)混合结束后灌装在预灌封注射器中，采用高压蒸汽灭菌，温度为118℃，时间为15分钟，2500rpm离心18分钟，除去气泡得到含大粒径碳酸钙颗粒的复合凝胶。

实施例6

(1)使用120目筛网过滤，除去特大粒径碳酸钙颗粒，使用650目筛网除去小粒径碳酸钙颗，得到的大粒径碳酸钙颗粒平均粒径为38μm，然后采用220℃高温干烤80分钟；

(2)将分子量为1800000的纤维素原料溶解于含有氢氧化钠的磷酸盐缓冲溶液中，加入交联剂1,4-丁二醇二缩水甘油醚，加热搅拌后，得到纤维素凝胶，将pH调至7.4，调节渗透压至350mOsm/L，充分水洗除去残留交联剂和未反应原料；

(3)使用双通管接头将大粒径碳酸钙颗粒和维素凝胶复合，大粒径碳酸钙颗粒质量比为4％，维素凝胶质量比为35％；反复推挤使得两种成分混合均匀，调节pH为7.4，渗透压为350mOsm/L；

(4)混合结束后灌装在预灌封注射器中，采用高压蒸汽灭菌，温度为125℃，时间为11分钟，1000rpm离心25分钟，除去气泡得到含大粒径碳酸钙颗粒的复合凝胶。

对比例1

(1)取平均粒径为55μm的碳酸钙微球，然后采用150℃高温干烤180分钟；

(2)将分子量为3000000的透明质酸钠原料溶解于含有氢氧化钠的氯化钠溶液中，加入交联剂1,4-丁二醇二缩水甘油醚，加热搅拌后，得到透明质酸钠凝胶，将pH调至6.0，调节渗透压至200mOsm/L，充分水洗除去残留交联剂和未反应原料；

(3)使用双通管接头将碳酸钙微球和透明质酸钠凝胶复合，碳酸钙微球质量比为0.1％，透明质酸钠凝胶质量比为50％，加入氨基酸，浓度为15mg/mL；反复推挤使得两种成分混合均匀，调节pH为6.0，渗透压为200mOsm/L；

(4)混合结束后灌装在预灌封注射器中，采用高压蒸汽灭菌，温度为110℃，时间为35分钟，5000rpm离心10分钟，除去气泡得到含碳酸钙微球的复合凝胶。

如图1所示，本发明的大粒径碳酸钙颗粒主要为方解石晶型，相比于碳酸钙微球的球霰石结构，在高温干烤或超声等条件下，大粒径碳酸钙颗粒能够更好地保持如图2所示的原有结构，而碳酸钙微球在干烤后，球体会发生破碎，脱落很多如图3所示的小颗粒碳酸钙，碳酸钙微球的不稳定性会对产品的制备加工以及灭菌处理造成阻碍，并且在长期储存的过程中很难保证其稳定性，因此，大粒径碳酸钙颗粒在稳定性方面具有显著的优势。

如图4-6所示，大粒径碳酸钙颗粒与凝胶复合后，也能够保证颗粒的稳定性，并且能够均匀地分布在凝胶内部，方便于产品的制备和加工。

如图7和图8所示，大粒径碳酸钙颗粒植入体内后，能够有效地刺激炎症反应发生，进而刺激机体自身产生胶原纤维，有效实现皱纹处的组织再生，并且在体内逐步的分解过程中，分解产物为钙离子、氯离子和二氧化碳，产物对机体完全无毒，具有显著的生物安全性，相比于碳酸钙微球，非球形的大粒径碳酸钙颗粒能够更显著地刺激炎症反应发生和胶原纤维产生。

在本实施例中，具体的，本发明中的大粒径碳酸钙颗粒在中性或偏碱性的水环境下能够稳定存在，只有在酸性水环境下才会发生分解，含大粒径碳酸钙颗粒的复合凝胶产品的pH为中性或偏碱性，因此在密封条件下储存是不会发生颗粒的分解的，只有注射入人体后，机体产生的局部酸性环境才会逐步将大粒径碳酸钙颗粒分解，因此在有效期内具有很好的稳定性。

综上所述，本发明注射用含大粒径碳酸钙颗粒的复合凝胶及其制备方法创造性地将大粒径碳酸钙颗粒与凝胶复合，且大粒径碳酸钙颗粒晶型为方解石，属于碳酸钙中最稳定的晶型，高温干烤和超声等情况下不会发生破碎，此外，方解石碳酸钙的形状比球霰石碳酸钙更易于刺激胶原纤维生成，具有更好的填充修复效果。

以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

Claims (10)

1.一种注射用含大粒径碳酸钙颗粒的复合凝胶，其特征在于，

所述复合凝胶包括含有凝胶的盐溶液；其中

所述凝胶内均匀分布有大粒径碳酸钙颗粒。

2.如权利要求1所述的注射用含大粒径碳酸钙颗粒的复合凝胶，其特征在于，

所述大粒径碳酸钙颗粒的平均粒径为25～80μm；

所述大粒径碳酸钙颗粒在所述复合凝胶中的质量比为0.1～40％。

3.如权利要求1所述的注射用含大粒径碳酸钙颗粒的复合凝胶，其特征在于，

所述凝胶为非交联型凝胶和交联型凝胶中的至少一种，包括：

透明质酸钠凝胶、胶原蛋白凝胶、聚乙烯醇凝胶、聚乙二醇凝胶、纤维素凝胶、海藻酸钠凝胶、葡聚糖凝胶、壳聚糖凝胶、氨基酸凝胶和明胶中的一种或多种。

4.如权利要求3所述的注射用含大粒径碳酸钙颗粒的复合凝胶，其特征在于，

所述交联型凝胶中的交联剂包括：1,4-丁二醇二缩水甘油醚、二乙烯基砜中的一种或多种。

5.如权利要求1所述的注射用含大粒径碳酸钙颗粒的复合凝胶，其特征在于，

所述盐溶液包括：氯化钠溶液、磷酸盐缓冲溶液、碳酸根缓冲液、柠檬酸盐缓冲液、乙酸根缓冲液、Good’s缓冲液中的一种或多种。

6.如权利要求1所述的注射用含大粒径碳酸钙颗粒的复合凝胶，其特征在于，

所述复合凝胶还包括氨基酸、多肽、蛋白质、多糖、多元醇、维生素、脂质、局部麻醉剂中的一种或多种；其中

氨基酸的含量为0～15mg/mL；

多肽含量为0～20mg/mL；

蛋白质含量为0～10mg/mL；

多糖含量为0～30mg/mL；

多元醇含量为0～40mg/mL；

维生素含量为0～60μg/mL；

脂质含量为0～20mg/mL；

局部麻醉剂含量为0～10mg/mL。

7.如权利要求1所述的注射用含大粒径碳酸钙颗粒的复合凝胶，其特征在于，

所述大粒径碳酸钙颗粒的晶型为方解石。

8.一种如权利要求1所述的注射用含大粒径碳酸钙颗粒的复合凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

步骤S1，使用筛网或滤布将大粒径碳酸钙颗粒过滤，除去小粒径碳酸钙颗粒和特大粒径碳酸钙颗粒，通过高温干烤方式去除细菌和内毒素，温度为150～300℃，时间为1～180分钟；

步骤S2，将非交联型凝胶或交联型凝胶的pH调至6.0～8.0，调节渗透压至200～400mOsm/L；若使用交联型凝胶，充分水洗除去残留交联剂和未反应原料；

步骤S3，使用双通管接头或多通管接头将大粒径碳酸钙颗粒和凝胶复合，反复推挤使得两种成分混合均匀，调节pH为6.0～8.0，渗透压为200～400mOsm/L；

步骤S4，混合结束后灌装在预灌封注射器中，经高压蒸汽灭菌，温度为110～130℃，时间为5～35分钟；离心后除去气泡得到注射用含大粒径碳酸钙颗粒的复合凝胶，离心速率为500～5000rpm，时间为1～30分钟。

9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，

所述步骤S1中所述使用筛网或滤布将大粒径碳酸钙颗粒过滤包括：

去除小粒径碳酸钙所用筛网或滤布目数为600～1000目；

去除特大粒径碳酸钙颗粒所用筛网或滤布目数为100～200目。

10.一种如权利要求1所述注射用含大粒径碳酸钙颗粒的复合凝胶在皮肤填充材料和体内植入材料中的应用。

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