CN115327709A - 光学耦合器及波导系统 - Google Patents

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阿里·卡比里
杰勒德·施密德
杰森·W·希克勒
保罗·E·格伦
罗伦斯·C·威斯特
K·普勒斯顿
亚历山大·贡达伦科
本杰明·西普里亚尼
J·比奇
基斯·G·法夫
法席德·加塞米
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Abstract

本发明涉及用于向整合式装置内的大量样本井的光学功率分布的系统及方法，该整合式装置可分析单个分子且执行核酸定序。该整合式装置可包含：光栅耦合器，其被配置为从光源接收光束；及光学分离器，其被配置为将该光栅耦合器的光学功率分配到该整合式装置的波导，该波导经定位以与该样本井耦合。该光栅耦合器的输出可以在一个或多个维度上变化，以考虑光源的光强度分布。

Description

光学耦合器及波导系统
本申请是申请日为2017年12月15日、申请号为201780078048.6、发明名称为“光学耦合器及波导系统”的专利申请的分案申请。
本申请要求2016年12月16日提出的名称为“光学耦合器和波导系统”的美国临时专利申请62/435,693的优先权，该美国临时专利申请在此以其全文引用方式并入本申请。
技术领域
本申请一般而言针对于用于将光学能量耦合至装置中且将光学能量分布至该装置的诸多区域之装置、方法及技术。光学装置可用于执行对生物和/或化学样本的并行定量分析。
背景技术
可使用生物检定(biological assay)(“生物检定(bioassay)”)执行对生物样本的探测及分析。生物检定通常涉及大型昂贵实验室设备，这需要经训练以操作该设备且执行该生物检定的研究科学家。此外，通常批量执行生物检定使得大量特定类型的样本对于探测及定量是必要的。
通过使用发射特定波长的光的发光标记物来标记样本而执行某些生物检定。用光源照射该标记物以导致发光，且用光探测器探测发光以量化由该标记物发射的发光量。使用发光标记物的生物检定通常涉及用以照射样本之昂贵雷射光源及用以自该等经照射样本收集发光之复杂发光探测光学器件及电子器件。
发明内容
某些实施例针对于一种整合式装置，其包括：多个波导；光栅耦合器，其具有光栅区域；多个输出波导，其具有变化的宽度且被配置为与所述光栅耦合器光学耦合；及多个光学分离器，其中所述光学分离器中的至少一者位于所述多个输出波导中的一者与所述多个第一波导中的至少两者之间。
在某些实施例中，该光栅区域包括实质上在与所述整合式装置的表面同平面的方向上定向的多个光栅。在某些实施例中，所述多个输出波导中的各个输出波导布置在所述光栅区域的一侧上。在某些实施例中，所述多个输出波导包含第一输出波导和第二输出波导，且其中所述第一输出波导比所述第二输出波导更接近于所述光栅区域的一侧的中心且具有比所述第二输出波导小的宽度。在某些实施例中，所述多个输出波导包含第一输出波导及第二输出波导，且其中所述第一输出波导比所述第二输出波导更接近于所述光栅区域的一侧的边缘且具有比所述第二输出波导小的宽度。在某些实施例中，在所述第二输出波导与所述多个波导中的一者之间的光学分离器的数目大于在所述第一输出波导与所述多个波导中的另一者之间的光学分离器的数目。在某些实施例中，所述多个输出波导及所述多个光学分离器自所述光栅区域径向分布。在某些实施例中，所述多个波导中的各个第一波导是实质上垂直于所述光栅区域中的光栅而布置。在某些实施例中，所述多个光学分离器中的至少一者是定位在距所述光栅耦合器小于1mm处。
在某些实施例中，所述多个波导的各个波导在垂直于沿所述多个波导中的一个波导传播的光的方向的方向上具有渐缩尺寸，使得渐缩尺寸在靠近光栅耦合器的位置处比在远侧位置处小。在某些实施例中，所述多个波导的各个波导定位成与多个样本井光学耦合。在某些实施例中，所述多个波导中的至少一个在与所述多个样本井中的至少一个样本井重叠的位置处具有第一厚度，并且在与所述至少一个样本井不重叠的位置处具有第二厚度，所述第一厚度大于第二厚度。在某些实施例中，所述多个样本井中的至少一个样本井的表面与所述多个波导中的第一波导的表面接触。在某些实施例中，所述多个波导中的至少一个是多模波导，该多模波导被配置为支持沿多模波导传播多个光学模式。在某些实施例中，沿多模波导的功率分布在与多个样本井中的至少一个样本井重叠的第一区域中比在与第一区域分开的第二区域中更宽。在某些实施例中，所述多个波导的各个波导被配置为支持激发能量的传播，该激发能量具有从所述多个波导中的一个波导延伸的渐消场，所述波导与多个样本井中的至少一个样本井光学耦合。在某些实施例中，所述多个样本井中的至少一个样本井包括形成在所述至少一个样本井的侧壁的至少一部分上的侧壁间隔件。在某些实施例中，所述整合式装置还包括至少一个金属层，并且其中所述多个样本井中的至少一个的表面从所述至少一个金属层凹进。在某些实施例中，所述整合式装置还包括传感器，该传感器被配置为从多个样本井中的一个样本井接收光。在某些实施例中，所述一个样本井和所述传感器之间的距离小于10微米。在某些实施例中，所述整合式装置还包括形成在所述整合式装置的表面上的金属层，所述金属层具有与所述多个样本井中的一个样本井的孔隙重叠的开口。在某些实施例中，所述多个波导中的第一波导被配置为与所述多个样本井中的第一组的一部分光学耦合，所述多个波导中的第二波导被配置为与所述多个样本井中的第二组的一部分光学耦合，并且其中所述多个光学分离器中的一个光学分离器位于第一组样本井和第二组样本井之间，并且所述一个光学分离器被配置为光学耦合到第一波导和第二波导中的至少一个。
在某些实施例中，该整合式装置还包括一个或多个光电探测器，其被定位成接收穿过光栅耦合器的激发能量。在某些实施例中，该整合式装置还包括一个或多个光电探测器，该光电探测器被定位成接收穿过靠近光栅耦合器的区域的激发能量。
某些实施例针对于一种形成整合式装置的方法，其包括：形成多个波导；形成具有光栅区域的光栅耦合器；形成多个输出波导，其具有变化的宽度且被配置为与所述光栅耦合器光学耦合；以及形成多个光学分离器，其中所述光学分离器中的至少一者位于所述多个输出波导中的一者与所述多个波导中的至少两者之间。
在某些实施例中，形成所述光栅耦合器还包括在光栅区域中形成多个光栅，所述多个光栅实质上在与所述整合式装置的表面同平面的方向上定向。在某些实施例中，形成所述多个输出波导还包括形成布置在所述光栅区域的一侧上的多个输出波导中的各个输出波导。在某些实施例中，形成所述多个输出波导还包括形成第一输出波导和第二输出波导，其中所述第一输出波导比所述第二输出波导更接近于所述光栅区域的一侧的中心且具有比所述第二输出波导小的宽度。在某些实施例中，形成所述多个输出波导还包括形成第一输出波导和第二输出波导，其中所述第一输出波导比所述第二输出波导更接近于所述光栅区域的一侧的边缘且具有比所述第二输出波导小的宽度。在某些实施例中，形成所述多个光学分离器还包括在所述第二输出波导与所述多个波导中的一者之间形成光学分离器，所形成的光学分离器的数目大于在所述第一输出波导与所述多个波导中的另一者之间的形成的光学分离器的数目。在某些实施例中，形成所述多个输出波导还包括将所述多个输出波导形成为自所述光栅区域径向分布。在某些实施例中，形成所述多个波导还包括将所述多个波导中的各个波导形成为实质上垂直于所述光栅区域中的光栅而布置。在某些实施例中，形成所述多个波导还包括形成所述多个波导，使所述多个波导在垂直于沿所述多个波导中的一个波导传播的光的方向的方向上具有渐缩尺寸，使得渐缩尺寸在靠近光栅耦合器的位置处比在远侧位置处小。
在某些实施例中，该方法还包括形成多个样本井，其中所述多个波导中的各个波导被定位成与所述多个样本井光学耦合。在某些实施例中，形成所述多个波导还包括以如下方式形成所述多个波导：所述多个波导中的至少一个在与所述多个样本井中的至少一个样本井重叠的位置处具有第一厚度，并且在与所述至少一个样本井不重叠的位置处具有第二厚度，所述第一厚度大于第二厚度。在某些实施例中，形成多个样本井还包括形成与多个波导中的第一波导的表面接触的多个样品阱的至少一个样品阱的表面。在某些实施例中，形成所述多个波导还包括形成多模波导，该多模波导被配置为支持沿多模波导传播多个光学模式。在某些实施例中，所述多个波导中的各个波导被配置为支持激发能量的传播，所述激发能量具有从所述多个波导中的一个波导延伸的渐消场，所述波导与所述多个样本井中的至少一个样本井光学耦合。在某些实施例中，形成所述多个样本井还包括在所述多个样本井中的至少一个样本井的侧壁的至少一部分上形成侧壁间隔件。在某些实施例中，形成所述多个样本井还包括形成至少一个金属层，并且将所述多个样本井中的至少一个的表面形成为从所述至少一个金属层凹进。在某些实施例中，该方法还包括形成被配置为从所述多个样本井中的一个样本井接收光的传感器。在某些实施例中，所述一个样本井与所述传感器之间的距离小于10微米。在某些实施例中，所述多个波导中的第一波导被配置为与所述多个样本井中的第一组的一部分光学耦合，所述多个波导中的第二波导被配置为与所述多个样本井中的第二组的一部分光学耦合，并且其中所述多个光学分离器中的一个光学分离器位于第一组样本井和第二组样本井之间，并且所述一个光学分离器被配置为光学耦合到第一波导和第二波导中的至少一个。
某些实施例针对于一种整合式装置，其包括：复数个第一波导；光栅耦合器，其具有光栅区域；复数个输出波导，其具有变化宽度且经组态以与该光栅耦合器光学耦合；及复数个光学分离器。该等光学分离器中之至少一者定位在该复数个输出波导中之一者与该复数个第一波导中之至少两者之间。
某些实施例针对于一种整合式装置，其包括：第一波导，其被配置为与样本井中的第一组的一部分光学耦合；第二波导，其被配置为与样本井中的第二组的一部分光学耦合；以及光学分离器，其位于第一组样本井和第二组样本井之间，并被配置为与所述第一波导和第二波导中的至少一个光学耦合。
在某些实施例中，所述整合式装置还包括至少一个输出波导，该输出波导与所述光学分离器光学耦合。在某些实施例中，所述整合式装置还包括被配置为与所述至少一个输入波导光学耦合的光栅耦合器。在某些实施例中，所述光栅耦合器的光栅与所述至少一个输入波导实质上平行。
某些实施例针对于一种整合式装置，其包括：至少一个样本井；以及
波导，其被配置为将激发能量耦合到所述至少一个样本井，其中所述波导在与所至少一个样本井重叠的位置处具有第一厚度，并且在与所述至少一个样本井不重叠的位置处具有第二厚度，所述第一厚度大于第二厚度。
在某些实施例中，所述波导被配置为支持激发能量的传播，该激发能量具有从所述波导延伸的渐消场。在某些实施例中，所述波导在垂直于沿所述波导传播的光的方向的方向上具有渐缩尺寸，使得渐缩尺寸在靠近光栅耦合器的位置处比在远侧位置处小。在某些实施例中，所述至少一个样本井的表面与所述波导的表面接触。在某些实施例中，所述至少一个样本井包括在阵列中的多个样本井。在某些实施例中，所述至少一个样本井从所述整合式装置的金属层凹进。在某些实施例中，所述波导是多模波导，该多模波导被配置为支持沿该波导传播多个光学模式。在某些实施例中，沿着多模波导的功率分布在与至少一个样本阱重叠的第一区域中比在与第一区域分开的第二区域中更宽。在某些实施例中，所述第一厚度介于200nm与400nm之间。在某些实施例中，所述第二厚度介于100nm与250nm之间。在某些实施例中，所述波导至少部分地由氮化硅层形成。在某些实施例中，所述整合式装置还包括传感器，所述传感器被配置为接收由位于所述至少一个样本井中的样本所发射的发射能量。在某些实施例中，所述至少一个样本井与所述传感器的间的距离小于10微米。在某些实施例中，所述至少一个样本井与所述传感器的间的距离小于7微米。在某些实施例中，所述至少一个样本井与所述传感器的间的距离小于3微米。在某些实施例中，所述整合式装置进一步包括形成于所述整合式装置的表面上的金属层，所述金属层具有与所述至少一个样本井的孔隙重叠的开口。在某些实施例中，所述金属层包含具有铝的第一层及具有氮化钛的第二层，且其中所述第一层接近于所述波导。
某些实施例针对于一种整合式装置，其包括：布置在所述整合式装置的表面的金属层，所述金属层具有间断部；以及至少一个样本井，其具有与所述金属层的间断部相对应的顶部空隙，并且其中所述至少一个样本井的表面沿着实质上垂直于所述整合式装置的表面的方向，延伸超过所述金属层。
在某些实施例中，所述至少一个样本井的所述表面定位在距所述金属层介于100nm与350nm之间的距离处。在某些实施例中，所述至少一个样本井包括形成于所述样本井的侧壁的至少一部分上的侧壁间隔件。在某些实施例中，所述整合式装置进一步包括在所述至少一个样本井的所述表面远处的波导。在某些实施例中，所述波导包括板条及凸起区域。在某些实施例中，所述波导是渐缩的。在某些实施例中，所述金属层包括具有铝的第一层及具有氮化钛的第二层，且所述第一层接近于所述波导。在某些实施例中，其中自所述波导至所述至少一个样本井的所述表面的距离小于200nm。在某些实施例中，所述金属层中的开口对应于针对所述波导的光栅耦合器。在某些实施例中，所述波导至少部分地由氮化硅层形成。在某些实施例中，所述整合式装置还包括传感器，所述传感器被配置为接收由位于所述至少一个样本井中的样本所发射的发射能量。在某些实施例中，所述至少一个样本井与所述传感器的间的距离小于10微米。在某些实施例中，所述至少一个样本井与所述传感器的间的距离小于7微米。在某些实施例中，所述至少一个样本井与所述传感器的间的距离小于3微米。
某些实施例针对于一种形成整合式装置之方法，其包括：提供半导体基板，所述半导体基板具有安置在所述半导体基板上的介电膜；藉由部分地蚀刻所述介电膜的一部分而形成具有板条及凸起区域的波导；形成顶部包覆层使得所述顶部包覆层与所述波导接触；在所述顶部包覆层的表面上形成金属层；及藉由蚀刻所述金属层及所述顶部包覆层的一部分而在所述波导上方形成样本井。
在某些实施例中，形成所述波导包括经定时蚀刻工艺。在某些实施例中，形成所述波导包括使用蚀刻停止层进行的蚀刻工艺。在某些实施例中，形成所述样本井包括蚀刻所述顶部包覆层直至所述波导的至少一部分露出为止。在某些实施例中，所述样本井的底部表面与所述波导之间的距离介于10nm与200nm之间。在某些实施例中，所述方法进一步包括在所述样本井的侧壁的至少一部分上形成间隔件。在某些实施例中，形成所述金属层进一步包括形成多个金属子层。在某些实施例中，所述方法进一步包括蚀刻所述板条的一部分以形成脊状波导。在某些实施例中，所述方法进一步包括蚀刻所述板条的一部分以形成肋状波导。在某些实施例中，形成所述波导进一步包括形成具有可变宽度的渐缩体。
某些实施例针对于一种整合式装置，其包括：多个样本井；第一光学波导，其被配置为将激发能量耦合至所述多个样本井的第一部分；第二光学波导，其被配置为将所述激发能量耦合至所述多个样本井的第二部分；及光栅耦合器，其被配置为自定位在所述整合式装置以外的光学源接收所述激发能量，且将所述激发能量耦合至所述第一光学波导并耦合至所述第二光学波导。
在某些实施例中，所述整合式装置进一步包括经定位以接收传递穿过所述光栅耦合器的激发能量的一或多个光探测器。在某些实施例中，所述整合式装置进一步包括经定位以接收在接近于所述光栅耦合器的区域中传递的激发能量的一或多个光探测器。在某些实施例中，所述光栅耦合器是第一光学光栅耦合器，且所述整合式装置进一步包括第二光学耦合器，所述第二光学耦合器光学耦合至所述第一波导且被配置为自所述第一波导接收所述激发能量且将所述激发能量耦合至定位在所述整合式装置中的光探测器。在某些实施例中，所述第一光学波导被配置为经由渐消耦合将所述激发能量耦合至所述多个样本井的所述第一部分。在某些实施例中所述整合式装置进一步包括：金属层，其安置于所述整合式装置的表面上，其中所述多个样本井是穿过所述金属层而形成。在某些实施例中，所述多个样本井中的至少一者包括接近于所述第一波导的底部表面，所述底部表面穿过所述金属层而凹陷。在某些实施例中，所述底部表面是定位在距所述金属层介于100nm与350nm之间的距离处。在某些实施例中，所述底部表面是定位在距所述第一光学波导介于10nm与200nm之间的距离处。在某些实施例中，所述金属层包含铝层及氮化钛层，且所述铝层接近于所述第一波导及所述第二波导。在某些实施例中，所述光学光栅包括形成于氮化硅层中的经蚀刻区域。在某些实施例中，所述多个样本井中的至少一个样本井包括形成于所述至少一个样本井的侧壁的至少一部分上的侧壁间隔件。
附图说明
将参考附图阐述本申请案的各个方面和实施例。应了解，各图未必按比例绘制。出现在多个图中的项目在所有图(在其中出现该项目)中由相同的附图标记指示。
图1-1是根据某些实施例的整合式装置和仪器的框图。
图1-2A是根据某些实施例的激发能量耦合至像素列中的样本井且来自每一样本井的发射能量指向传感器的示意图。
图1-2B是根据某些实施例的仪器的框图。
图1-2C是根据某些实施例之一连串光学脉冲的图。
图1-3是根据某些实施例的并行样本井的示意图，该并行样本井可由脉冲激光经由一或多个波导及针对各个样本井的对应探测器而被光学激发。
图1-4是根据某些实施例的描述从波导对样本井进行光学激发的光学功率图。
图1-5是根据某些实施例的具有样本井、光学波导及时间方格化光探测器(time-binning photodetector)的像素的示意图。
图1-6是根据某些实施例的可在样本井内发生的例示性生物反应的示意图。
图1-7是具有不同衰变特性的两种不同荧光团的发射机率曲线图。
图1-8是根据某些实施例的荧光发射的时间方格化探测的图。
图1-9是根据某些实施例的例示性时间方格化光探测器。
图1-10A是图解说明根据某些实施例之脉冲激发及对来自样本之荧光发射之经时间方格化探测之示意图。
图1-10B是根据某些实施例的在对样本的重复脉冲激发之后在各种时间方格中的累积荧光光子计数的直方图。
图1-11A至1-11D是根据某些实施例的可对应于四个核苷酸(T、A、C、G)或核苷酸类似物的不同直方图。
图2-0是示出在三种不同光功率下的波导中的时间依赖性传输损耗的图。
图2-1A是示出根据某些实施例的细长光束至复数个波导的耦合的示意图。
图2-1B是示出根据某些实施例的细长且经旋转的光束至复数个波导的耦合的示意图。
图2-1C是根据某些实施例的切片式光栅耦合器(sliced grating coupler)针对变化的光束宽度的公差值的图。
图2-1D是根据某些实施例的光栅耦合器的强度分布图。
图2-2A是根据某些实施例的例示性切片式光栅耦合器。
图2-2B是根据某些实施例的切片式光栅耦合器及光学分离器的例示性光学系统。
图3-1是根据某些实施例的整合式装置的例示性光学路由布局。
图3-2是根据某些实施例的整合式装置的例示性光学路由布局。
图4-1是示出样本井的剖面图。
图4-2A是示出肋状波导的剖面图。
图4-2B是示出脊状波导的剖面图。
图4-2C是示出具有多个层的肋状波导的剖面图。
图4-3A是示出其中波导与样本井分开的构造的剖面图。
图4-3B是示出其中波导与样本井接触的构造的剖面图。
图4-3C是示出其中样本井部分地安置在波导内的构造的剖面图。
图4-4A是图4-3A的构造的剖视立面图。
图4-4B是图4-3B的构造的剖视立面图。
图4-4C是图4-3C的构造的剖视立面图。
图4-5是示出脊状波导中的光学模式的剖面图。
图4-6是示出渐缩体及复数个样本井的俯视图。
图4-7是示出光学模式的电场作为肋状波导的凸起区域的宽度的函数的图。
图4-8是示出与具有矩形剖面的波导相关联的光学模式分布和与肋状波导相关联的光学模式分布(profile)之间的比较的图。
图5-1A是多模波导的平面图。
图5-1B是示出沿着多模波导的功率分布的热图。
图6-1A、图6-1B、图6-1C及图6-1D示出根据某些实施例的用于使用时间蚀刻工艺制作肋状波导的方法。
图6-2A、图6-2A、图6-2C及图6-2D示出根据某些实施例的用于使用蚀刻停止制作肋状波导的方法。
图6-3A、图6-3B、图6-3C及图6-3D示出根据某些实施例的用于使用端点层制作肋状波导的方法。
图6-4A、图6-4B、图6-4C及图6-4D示出根据某些实施例的用于制作脊状波导的方法。。
具体实施方式
I.简介
发明人已认识到且了解到，用于执行单分子或颗粒的探测及定量的紧凑的高速设备可降低执行对生物和/或化学样本的复杂定量测量的成本且使生化技术发现的速率迅速地提高。此外，易于运输的具成本效益的装置不仅可以转变在发达国家执行生物检定的方式，而且为发展中地区中的人首次提供可显著地改善其健康及幸福的基本诊断测试。
发明人还已认识到且了解到，将样本井及传感器整合于能够测量自生物样本发射的发光的单个整合式装置中会降低生产此装置的成本，使得可形成抛弃式生物分析整合式装置。在不具有需要高成本生物实验室来进行样本分析的约束的情况下，可在全世界任何地方使用与基础仪器连接的抛弃式一次性整合式装置。因此，可将自动化生物分析带至先前不可执行对生物样本的定量分析的世界各地。
具有大量像素(例如，数百个、数千个、数百万个或更多个)的像素化传感器装置允许对复数个个别分子或颗粒进行并行探测。藉由实例而非限制方式，分子可以是蛋白质、DNA和/或RNA。此外，可以以每秒超过一百帧的速度获取数据的高速装置允许探测和分析对随着时间而在经分析的样本内发生的动态处理或改变。
发明人还已认识到且了解到，当用复数个不同类型的发光标记物来标记样本时，发光标记物的任一适合特性可用于识别存在于整合式装置的特定像素中的标记物类型。举例而言，由该标记物发射的发光的特性和/或激发吸收的特性可用于识别该标记物。在某些实施例中，发光的发射能量(其与光的波长直接相关)可用于区分第一类型的标记物和第二类型的标记物。另外或另一选择是，发光寿命测量亦可用于识别存在于特定像素处的标记物类型。在某些实施例中，可使用能够区分以足以获得寿命信息的分辨率探测光子的时间的传感器，以脉冲激发源进行发光寿命测量。另外或另一选择是，由不同类型的标记物吸收的激发光的能量可用于识别存在于特定像素处的标记物类型。举例而言，第一标记物可吸收第一波长的光，但不同样地吸收第二波长的光，而第二标记物可吸收第二波长的光，但不同样地吸收第一波长的光。以此方式，当不止一个激发光源(每一者具有不同激发能量)可用于以交错方式照射样本时，标记物的吸收能量可用于识别哪一类型的标记物存在于样本中。不同标记物亦可具有不同发光强度。因此，探测到的发光强度亦可用于识别存在于特定像素处的标记物类型。
发明人所预期的装置的应用的一个非限制性实例是能够执行对生物分子(诸如核酸序列(例如，DNA、RNA)或具有复数个氨基酸的多肽(例如，蛋白质))的定序的装置。可使用此装置来执行的诊断测试包含将受验者的生物样本中的核酸分子定序，诸如将该受验者的生物样本中的无细胞脱氧核糖核酸分子或表达产物定序。
本申请提供用于探测生物分子或其亚基(subunits)(诸如核酸分子)的装置、系统及方法。定序可包含藉由合成与模板互补或相似的另一生物分子(诸如藉由合成与模板核酸分子互补的核酸分子)且识别核苷酸随时间的合并(incorporation)(例如，合成定序)而判定模板生物分子的个别亚基(例如，核酸分子)。作为替代方案，定序可包含直接识别生物分子的个别亚基(。
在定序期间，指示生物分子的个别亚基的信号可收集在存储器中且实时或在稍后时间点经处理以判定生物分子的序列。此处理可包含将信号与参考信号进行比较，所述参考信号使得能够识别各个亚基，这在某些情形中产生若干读数。读数可是充足长度(例如，至少大约30、50、100个碱基对(bp)或更多)的序列，该序列可用于识别诸如可对准至染色体或基因区域或基因上的位置的较大序列或区域。
可使用标记物来识别生物分子的个别亚基。在某些实例中，发光标记物用于识别生物分子的个别子亚基。发光标记物(在本文中也被称为「标记」)可以是外源或内源标记。外源标记可以是在报告分子(reporter)和/或针对发光标记的标签标记中使用的外部发光标记。外源标记的实例可包含但不限于荧光分子、荧光团、荧光染料、荧光染色、有机染料、荧光蛋白、酵素、参与荧光共振能量转移(FRET)的物种、酶和/或量子点。此等外源标记可共轭至具体地结合至特定目标或组件的探针或官能团(例如，分子、离子和/或配位子)。将外源标记附接至探针允许通过探测外源标记的存在来识别目标。探针的实例可包含蛋白质、核酸(例如，DNA、RNA)分子、脂质及抗体探针。外源标记与官能团的组合可形成用于探测的任何适合探针、标签(tag)和/或标记，包含分子探针、经标记探针、杂交探针、抗体探针、蛋白质探针(例如，生物素结合探针)、酵素标记、荧光探针、荧光标签和/或酵素报告分子(reporter)。
虽然可将外源标记添加至样本，但内源标记可已经是样本的一部分。内源标记可包含可在存在激发能量的情况下发光或“自发荧光”的存在的任何发光标记物。内源荧光团的自发荧光可在不需要引入外源荧光团的情况下提供无标记且非入侵式标记。藉由实例而非限制方式，该内源荧光团的实例可包含血红素、氧合血红素、脂质、胶原蛋白与弹性蛋白交联、还原型烟碱酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH)、氧化黄素(FAD及FMN)、脂褐质、角蛋白和/或卟啉。
虽然某些实施例可针对于藉由探测试样中的单分子而进行诊断测试，但发明人亦已认识到，某些实施例可使用单分子探测能力来执行对一或多个核酸片段(诸如，举例而言，基因或多肽)的核酸(例如DNA、RNA)定序。核酸定序允许判定核苷酸在目标核酸分子中的次序及位置。核酸定序技术可在用于判定核酸序列的方法中而且在定序处理中的速率、读取长度及错误发生率中变化。举例而言，某些核酸定序方法基于合成定序，其中在将核苷酸并入至与目标核酸分子互补的新合成的核酸链中时判定核苷酸的身份。某些合成定序方法需要目标核酸分子(例如，目标核酸的复本)群体的存在或目标核酸的放大步骤，用以获得目标核酸群体。
在认识到对用于执行单分子探测和/或核酸定序的简单、不那么复杂的设备的需要之后，发明人已设想出一种探测单分子的技术，该技术使用标记物(诸如光学(例如，发光)标记物)集合来标记不同分子。标签可包含核苷酸或氨基酸及适合标记物。标记物可在结合至单分子时在自该单分子释放之后即被探测到，或在结合至单分子时且在自单分子释放之后旋即被探测到。在某些实例中，标记物是发光标签。选定集合中的每一发光标记物与各别分子相关联。举例而言，四个标记物的集合可用于标记存在于DNA中的核碱基–该集合中的每一标记物与不同核碱基相关联以形成标签，例如，第一标记物与腺嘌呤(A)相关联，第二标记物与胞嘧啶(C)相关联，第三标记物与鸟嘌呤(G)相关联，且第四标记物与胸腺嘧啶(T)相关联。此外，该标记物集合中的发光标记物中的每一者具有可用于区分该集合中的第一标记物与该集合中的其他标记物的不同性质。以此方式，可使用该区分特性中的一或多者唯一地识别每一标记物。藉由实例而非限制方式，可用于区分一个标记物与另一标志的标记物的特性可包含由标记物响应于激发而发射的光的发射波长或发射波长频带、激发特定标记物的激发能量的波长或波长频带、由标记物发射的光的时间特性(例如，发射衰变时间周期)和/或标记物对发射能量的响应的时间特性(例如，吸收激发光子的机率)。因此，可基于探测此等性质而识别发光标记物或将该等发光标记物与其他发光标记物区别开。可单独或以任何适合组合使用此识别或区别技术。在核酸定序的情况下，基于一个或多个标记物的发射特性而从来自四个标记物的集合当中区分标记物，可以唯一地识别与该标记物相关联的核碱基。
II.系统的概观
系统可包含整合式装置及被配置为与该整合式装置连接的仪器。该整合式装置可包含像素数组，其中像素包含样本井及至少一个传感器。该整合式装置的表面可具有复数个样本井，其中样本井被配置为自放置在该整合式装置的该表面上的试样接纳样本。试样可含有多个样本，且在某些实施例中含有不同类型的样本。该复数个样本井可具有适合大小及形状，使得该等样本井的至少一部分自试样接纳一个样本。在某些实施例中，样本井内的样本数目可在该样本井当中被分布使得某些样本井含有一个样本，而其他样本井含有零个、两个或两个以上样本。
在某些实施例中，试样可含有多个单链DNA模板，且整合式装置的表面上的各个样本井的大小和形状可被设计为接纳单链DNA模板。单链DNA模板可在该整合式装置的该样本井当中被分布使得该整合式装置的该等样本井的至少一部分含有单链DNA模板。该试样还可以含有然后进入样本井的被标记过的dNTP，且可允许在核苷酸并入至与样本井中的单链DNA模板互补的DNA链中时识别核苷酸。在此实例中，「样本」可以是指单链DNA及当前藉由聚合酶并入的被标记过的dNTP两者。在某些实施例中，该试样可含有单链DNA模板，且被标记过的dNTPS可在核苷酸并入至样本井内的互补DNA链中时随后引入至样本井。以此方式，并入核苷酸的定时可受被标记过的dNTP引入至整合式装置的样本井的时间控制。
自与整合式装置的像素数组分开定位的激发源提供激发能量。至少部分地由整合式装置的组件将该激发能量朝向一或多个像素引导以照射样本井内的照射区域。当位于照射区域内时且响应于由激发能量照射，标记物或标签可发出发射能量。在某些实施例中，一或多个激发源是系统的仪器的一部分，其中仪器及整合式装置的组件被配置为将激发能量朝向一或多个像素引导。
由样本发射的发射能量可然后由整合式装置的像素内的一或多个传感器探测。所探测到的发射能量的特性可提供用于识别与发射能量相关联的标记物的指示。此特性可包含任何适合类型的特性，包含由传感器探测到的光子的到达时间、由传感器随时间而累积的光子量和/或跨越两个或两个以上传感器的光子分布。在某些实施例中，传感器可具有允许对与样本的发射能量相关联的一或多个定时特性(例如，荧光寿命)的探测的构造。该传感器可探测在激发能量的脉冲传播穿过整合式装置之后光子到达时间分布，且到达时间分布可提供样本的发射能量的定时特性的指示(例如，荧光寿命的代表)。在某些实施例中，该一或多个传感器提供由标记物(marker)或标签(tag)发射的发射能量机率(例如，荧光强度)的指示。在某些实施例中，复数个传感器的大小和布置可被设计成以捕获发射能量的空间分布。然后来自该一或多个传感器的输出信号可用于区分来自复数个标记物当中的标记物，其中该复数个标记物可用于识别试样内的样本。在某些实施例中，样本可由多个激发能量激发，且由样本响应于多个激发能量而发射的发射能量和/或发射能量的定时特性可以从多个标记物中区分标记物来自复数个标志的标志。
在图1-1中示出系统1-100的示意性概观。该系统包括与仪器1-104连接的整合式装置1-102两者。在某些实施例中，仪器1-104可包含作为仪器1-104的一部分而被整合的一或多个激发源1-106。在某些实施例中，激发源可在仪器1-104及整合式装置1-102两者外部，且仪器1-104可被配置为自激发源接收激发能量且将激发能量引导至整合式装置。该整合式装置可使用任何适合插座与仪器连接，该插座用于接纳整合式装置且将该整合式装置固持为与激发源精确光学对准。激发源1-106可被配置为将激发能量提供至整合式装置1-102。如图1-1中示意性地示出，整合式装置1-102具有复数个像素1-112，其中像素的至少一部分可执行对样本的独立分析。这样的像素1-112可称为“被动源像素”，因为像素从与该像素分开的源1-106接收激发能量，其中来自该源的激发能量激发像素1-112中的某些或所有像素。激发源1-106可以是任何适合光源。合适的激发源的实例描述于在2015年8月7日提交的名称为“用于探查、检测和分析分子的集成设备”的美国专利申请14/821,688中，该美国专利申请以其全文引用方式并入本文。在某些实施例中，激发源1-106包含经组合以将激发能量递送至整合式装置1-102的多个激发源。该多个激发源可被配置为产生多个激发能量或波长。
像素1-112具有被配置为接纳样本的样本井1-108及用于探测由该样本响应于用激发源1-106所提供的激发能量照射该样本而发射的发射能量的传感器1-110。在某些实施例中，样本井1-108可使样本保持接近于整合式装置1-102的表面，这可使将激发能量递送至样本及探测来自样本的发射能量更容易。
用于将激发能量自激发能量源1-106耦合至整合式装置1-102且将激发能量导引至样本井1-108的光学组件位于整合式装置1-102及仪器1-104两者上。源与井间光学组件(source-to-well optical elements)可包括位于整合式装置1-102上以将激发能量耦合至整合式装置的一或多个光栅耦合器以及用以将激发能量自仪器1-104递送至像素1-112中的样本井的若干波导。一或多个光学分离器组件可定位于光栅耦合器与波导之间。该光学分离器可耦合来自光栅耦合器的激发能量且将激发能量递送至该等波导中的至少一者。在某些实施例中，该光学分离器可具有允许激发能量的递送在所有波导上基本均匀的构造，使得该波导中的每一者接收实质上类似量的激发能量。此等实施例可藉由改良由整合式装置的样本井接收的激发能量的均匀性而改良整合式装置的效能。
样本井1-108、激发源与井间光学器件的一部分及样本井与传感器间光学器件位于整合式装置1-102上。激发源1-106及源与井间组件的一部分位于仪器1-104中。在某些实施例中，单个组件可在将激发能量耦合至样本井1-108且将发射能量自样本井1-108递送至传感器1-110两个方面发挥作用。在名称为“用于探查、检测和分析分子的集成设备”的美国专利申请案14/821,688及名称为“具备外部光源的用于探查、检测和分析分子的集成设备”的美国专利申请案14/543,865中阐述将包含在整合式装置中的用于将激发能量耦合至样本井和/或将发射能量引导至传感器的适合组件的实例，该两个美国专利申请以其全文引用方式并入。
像素1-112与其自身的个别样本井1-108及至少一个传感器1-110相关联。整合式装置1-102的该复数个像素可经配置以具有任何适合形状、大小和/或尺寸。整合式装置1-102可具有任何适合数目个像素。整合式装置1-102中的像素数目可在大致10,000个像素至1,000,000个像素的范围中或是该范围内的任何值或值范围。在某些实施例中，该像素可配置在512个像素乘以512个像素的阵列中。整合式装置1-102可以任一适合方式与仪器1-104连接。在某些实施例中，仪器1-104可具有以可拆卸方式耦合至整合式装置1-102的接口，使得用户可将整合式装置1-102附接至仪器1-104以使用整合式装置1-102来分析样本，以及自仪器1-104移除整合式装置1-102以允许附接另一整合式装置。仪器1-104的该接口可将整合式装置1-102定位为与仪器1-104的电路耦合以允许来自一或多个传感器的读出信号传输至仪器1-104。整合式装置1-102及仪器1-104可包含用于处置与大像素阵列(例如，多于10,000个像素)相关联的数据的多信道高速通信链路。
仪器1-104可包含用于控制仪器1-104和/或整合式装置1-102的操作的用户接口。该用户接口可被配置为允许用户将信息输入至仪器中，诸如用于控制仪器的功能化的命令和/或设定。在某些实施例中，该用户接口可包含按钮、开关、拨号盘及用于语音命令的麦克风。该用户接口可允许用户接收关于仪器和/或整合式装置的效能(诸如恰当对准)的反馈和/或由来自整合式装置上的传感器的读出信号获得的信息。在某些实施例中，该用户接口可使用扬声器提供反馈以提供可听反馈。在某些实施例中，该用户接口可包含若干指示灯和/或用于将可视反馈提供给用户的显示屏幕。
在某些实施例中，仪器1-104可包含被配置为与计算装置连接的计算机接口。计算机接口可以是USB接口、火线接口或任何其他适合计算机接口。计算装置可以是任何一般用途计算机，诸如膝上型或桌面计算机。在某些实施例中，计算装置可以是可在无线网络上经由适合计算机接口存取的服务器(例如，基于云计算的服务器)。该计算机接口可促进仪器1-104与计算装置之间的信息通信。用于控制和/或组态仪器1-104的输入信息可被提供至计算装置且经由计算机接口被传输至仪器1-104。由仪器1-104产生的输出信息可由计算装置经由计算机接口接收。输出信息可包含关于仪器1-104的效能、整合式装置1-102的效能的反馈和/或自传感器1-110的读出信号产生的数据。
在某些实施例中，仪器1-104可包含被配置为分析自整合式装置1-102的一或多个传感器接收的数据和/或将控制信号传输至(若干)激发源1-106的处理装置。在某些实施例中，该处理装置可包括一般用途处理器、经特殊调适的处理器(例如，中央处理单元(CPU)，诸如一或多个微处理器或微控制器核心、现场可编程门阵列(FPGA)、特殊应用集成电路(ASIC)、定制集成电路、数字信号处理器(DSP)或其组合。)在某些实施例中，可由仪器1-104的处理装置及外部计算装置两者执行对来自一或多个传感器的数据的处理。在其他实施例中，可省略外部计算装置且可由整合式装置1-102的处理装置单独执行对来自一或多个传感器的数据的处理。
在图1-2A中示出了说明像素1-112的列的整合式装置1-102的剖面示意图。整合式装置1-102可包含耦合区域1-201、路由区域1-202、像素区域1-203及光学转储区域1-204。像素区域1-203可包含具有样本井1-108的复数个像素1-112，样本井1-108定位在表面1-200上在与耦合区域1-201分开的位置处，在耦合区域1-201中来自激发源1-106的光学激发能量耦合至整合式装置1-102。由虚线矩形所示出的一个像素1-112是整合式装置1-102的包含样本井1-108及至少一个传感器1-110的区域。如图1-2A中所展示，样本井1-108形成于整合式装置的表面1-200上。图1-2A中所展示的样本井1-108列经定位以与波导1-220光学耦合。
图1-2A示出藉由将激发源1-106耦合至整合式装置1-102的耦合区域1-201且耦合至样本井1-108而产生的激发能量路径(以虚线展示)。激发能量可照射位于样本井内的样本。该样本可响应于由激发能量照射而达到经激发状态。当样本处于被激发状态中时，样本可发出发射能量且该发射能量可由与样本井相关联的一或多个传感器探测。图1-2A示意性地示出自样本井1-108至像素1-112的一或多个传感器1-110的发射能量路径(经展示为实线)。像素1-112的一或多个传感器1-110可被配置且经定位以探测来自样本井1-108的发射能量。传感器1-110可以是指被配置为将光学能量转化成电子的适合光探测器。像素中的样本井1-108与传感器1-110之间的距离(例如，样本井的底部表面与传感器的光探测区域之间的距离)可在10纳米至200纳米的范围中，或是该范围中的任何值或值范围。在某些实施例中，像素中的样本井与传感器之间的距离可小于大致10微米。在某些实施例中，像素中的样本井与传感器之间的距离可小于大致7微米。在某些实施例中，像素中的样本井与传感器之间的距离可小于大致3微米。在名称为“用于将接收的光子时间方格化的集成设备”的美国专利申请14/821,656中阐述了适合传感器的实例，该美国专利申请以其全文引用方式并入本文。尽管图1-2A示出激发能量耦合至像素列中的每一样本井，但在某些实施例中，激发能量可不耦合至列中的所有像素。在某些实施例中，激发能量可耦合至整合式装置的像素或像素列中的样本井的一部分。
耦合区域1-201可包含被配置为耦合来自外部激发源1-106的激发能量的一或多个光学组件。耦合区域1-201可包含经定位以自激发源1-106接收某些或所有激发能量光束的光栅耦合器1-216。该激发能量光束可具有任何适合形状和/或大小。在某些实施例中，该激发能量光束的剖面可具有椭圆形形状。在其他实施例中，该激发能量光束的剖面可具有圆形形状。
光栅耦合器1-216可经定位以自激发源1-106接收激发能量。光栅耦合器1-216可由一或多种材料形成。在某些实施例中，光栅耦合器1-216可沿着平行于波导中的光传播的方向包含不同材料的交替区域。光栅耦合器1-216可包含由被具有较大折射率的材料环绕的一种材料形成的结构。作为实例，光栅耦合器可包含由氮化硅形成且由二氧化硅环绕的结构。可使用任何适合尺寸和/或光栅间间隔(inter-grating spacing)来形成光栅耦合器1-216。沿着平行于波导1-220中的光传播的方向(诸如沿着如图1-2A中所展示的z方向)的光栅耦合器1-216的结构之间的间隔可具有任何适合距离。间隔间光栅(inter-spacinggrating)可在大致300nm至大致500nm的范围中，或是该范围内的任何值或值范围。在某些实施例中，光栅间间隔在光栅耦合器内可以是可变的。光栅耦合器1-216可在整合式装置1-102的提供用于与外部激发源1-106耦合的适合区的耦合区域1-201中具有实质上平行于表面1-215的一或多个尺寸。光栅耦合器1-216的区可与来自激发源1-214的激发能量光束的剖面区域的一或多个尺寸重合使得光束与光栅耦合器1-216重叠。
光栅耦合器1-216可将自激发源1-214接收的激发能量耦合至波导1-220。波导1-220被配置为将激发能量传播至一或多个样本井1-108附近。在某些实施例中，光栅耦合器1-216及波导1-220形成于整合式装置1-102的实质上同一平面中。在某些实施例中，光栅耦合器1-216及波导1-220由整合式装置1-102的同一层形成且可包含相同材料。在某些实施例中，定位在光栅耦合器1-216上方的镜可将激发能量自激发源朝向光栅耦合器1-216引导。该镜可整合至定位在具有样本井的整合式装置的表面上方的壳体的一部分中，其中该壳体可为样本提供流体封拦。一或多个传感器1-230可经定位以接收穿过光栅耦合器1-216和/或穿过接近于光栅耦合器1-216的区域(诸如在光栅耦合器1-216的平面中和/或在光栅耦合器1-216外侧的区域)的激发能量。
在某些实施例中，一或多个滤波器可定位于波导1-220与传感器1-110之间。该一或多个滤波器可被配置为减少激发能量或阻止激发能量朝向传感器1-110传递，此可促成传感器1-110的信号噪声。
耦合区域可包含经定位以接收可穿过光栅耦合器1-216的激发能量(如由图1-2A中的虚线所展示)的反射层1-226。反射层接近于光栅耦合器1-216的与来自激发源1-106的激发能量的入射光束相对的侧而定位。反射层1-226可藉由使激发能量往回朝向光栅耦合器反射(如由图1-2A中的虚线所展示)而改良激发能量至光栅耦合器1-216中和/或至波导1-220中的耦合效率。反射层1-226可包含反射一或多种激发能量的Al、AlCu、TiN或任何其他适合材料。在某些实施例中，反射层1-226可包含允许激发能量传递至一或多个传感器1-230的一或多个开口。经定位以接收穿过反射层1-226的一或多个开口的激发能量的一或多个传感器1-230可产生用于将激发能量光束自激发源1-106对准至整合式装置1-102的信号。特别地，来自耦合区域1-201的一或多个传感器1-230的信号可提供激发能量光束对准至光栅耦合器1-216的指示。该对准指示可用于控制位于整合式装置1-102之外的一或多个组件以将激发能量光束定位和/或对准至整合式装置1-102。
位于整合式装置之外的组件可用于将激发源1-106定位且对准至整合式装置。该组件可包含光学组件，该等光学组件包含透镜、反射镜、棱镜、孔径、衰减器和/或光纤。额外机械组件可包含于仪器中以允许对一或多个对准组件的控制。该机械组件可包含致动器、步进马达和/或旋钮。在名称为“脉冲激光和系统”的美国专利申请62/310,398中阐述了适合激发源及对准机制的实例，该美国专利申请以其全文引用方式并入本文。在标题为“紧凑的光束整形和操纵集成装置”的美国专利申请62/435,679中阐述了光束控制模块的另一实例，该美国专利申请以其全文引用方式并入本文中。
整合式装置1-102的光学转储区域1-204可包含处于波导1-220的与耦合区域1-201相对的一端处的一或多个组件1-240。(若干)组件1-240可用以引导在与波导1-220外部的样本井1-108耦合之后传播穿过波导1-220的剩余激发能量。(若干)组件1-240可藉由将剩余激发能量引导远离整合式装置1-102的像素区域1-203而改良整合式装置的效能。(若干)组件1-240可包含(若干)光栅耦合器、(若干)光学耦合器、(若干)渐缩体、(若干)U形件(harpin)、(若干)波纹机(undulator)或任何其他适合光学组件。在某些实施例中，光学转储区域1-204包含经定位以接收自波导1-220耦出的激发能量的一或多个传感器1-242。来自一或多个传感器1-242的信号可提供传播穿过波导1-220的激发能量的光学功率的指示，且在某些实施例中，可用于控制由激发源1-106产生的激发能量光束的光学功率。以此方式，一或多个传感器1-242可用作(若干)监测传感器。在某些实施例中，光学转储区域1-204可针对整合式装置1-102的每一波导包含组件1-240及传感器1-242。
待分析的样本可经引入至像素1-112的样本井1-108中。该样本可以是生物样本或任何其他适合样本，诸如化学样本。该样本可包含多个分子且该样本井可被配置为隔离单分子。在某些例项中，样本井的尺寸可用以将单分子拘限在样本井内，从而允许对单分子执行测量。激发源1-106可被配置为将激发能量递送至样本井1-108中，以便在其位于样本井1-108内的照射区内时激发样本，或者附接至样本的发光标记物，或者以其他方式与样本相关联的至少一个发光标志。
当激发源将激发能量递送至样本井时，井内的至少一个样本可发光，且可由传感器探测所得发射。如本文中所使用，词组“样本可发光”或“样本可发射辐射”或“来自样本的发射”意味发光标签(tag)、标记物(marker)或报告分子(reporter)、样本自身或与样本相关联的反应产物可产生所发射辐射。
整合式装置的一或多个组件可将发射能量朝向传感器引导。可由传感器探测该或该等发射能量且将该发射能量转化为至少一个电信号。可沿着透过整合式装置接口连接至仪器的整合式装置的电路中的传导线传输该电信号。可随后处理和/或分析该等电信号。电信号的处理或分析可发生在位于仪器上或仪器外的适合计算装置上。
在操作中，藉由使用激发源激发井内的某些或所有样本且用传感器探测来自样本发射的信号而实施对样本井内的样本的并行分析。可由对应传感器探测来自样本的发射能量且将该发射能量转化为至少一个电信号。在某些实施例中，可在整合式装置上处理该所得信号，或将该所得信号传输至仪器以用于由处理装置和/或计算装置进行处理。可独立于与其他像素相关联的信号而接收且处理来自样本井的信号。
在某些实施例中，可用一或多个标记物来标记样本，且与标记物相关联的发射是可由仪器辨别的。举例而言，传感器可被配置为将来自发射能量的光子转化成电子以形成电信号，该电信号可用于辨别取决于来自特定标记物的发射能量的寿命。藉由使用具有不同寿命的标记物来标记样本，可基于由传感器探测的所得电信号而识别特定样本。
样本可含有多个类型的分子且不同发光标记物可唯一地与分子类型相关联。在激发期间或之后，发光标记物可发出发射能量。发射能量的一或多个性质可用于识别样本中的一或多个类型的分子。用于在若干类型的分子当中进行区分的发射能量的性质可包含荧光寿命值、强度和/或发射波长。传感器可探测光子，包含发射能量的光子，且提供指示该性质中的一或多者的电信号。在某些实施例中，来自传感器的电信号可提供关于跨越一或多个时间间隔的光子到达时间分布的信息。该光子到达时间分布可对应于在由激发源发射激发能量脉冲之后探测光子的时间。时间间隔的值可对应于在时间间隔期间探测的光子数目。跨越多个时间间隔的相对值可提供发射能量的时间特性(例如，寿命)的指示。分析样本可包含藉由比较分布内的两个或两个以上不同时间间隔的值而在若干标志当中进行区分。在某些实施例中，可藉由跨越分布中的所有时间方格判定光子数目而提供强度的指示。
例示性仪器1-104可包括经安装为在该仪器内或以其他方式耦合至该仪器的可替换模块的一或多个锁模激光模块1-258，如图1-2B中所绘示。仪器1-104可包含光学系统1-255及分析系统1-260。光学系统1-255可包含光学组件(其可包含(举例而言)以下各项中的一或多者，也可以不包含任意一者：透镜、镜、光学滤波器、衰减器、光束操纵组件(beam-steering component)、光束整形组件)的某一组合且被配置为对输出光学脉冲1-252进行操作和/或将输出光学脉冲1-252自锁模激光模块1-258递送至分析系统1-260。该分析系统可包含经配置以将光学脉冲引导至待分析的至少一个样本、自该至少一个样本接收一或多个光学信号(例如，荧光、背向散射辐射)且产生表示所接收光学信号的一或多个电信号的复数个组件1-140。在某些实施例中，分析系统1-260可包含一或多个光探测器及被配置为处理来自该光探测器的电信号的信号处理电子器件(例如，一或多个微控制器、一或多个现场可编程门阵列、一或多个微处理器、一或多个数字信号处理器、逻辑闸等)。分析系统1-260亦可包含被配置为经由一或多个数据通信链路将数据传输至外部装置且自外部装置接收数据的数据传输硬件。在某些实施例中，分析系统1-260可被配置为接纳整合式装置1-102，整合式装置1-102可接纳待分析的一或多个样本。
图1-2C绘示输出脉冲1-252的时间强度分布。在某些实施例中，所发射脉冲的峰值强度值可以是大致相等的，且该分布可具有高斯时间分布，尽管诸如sech2分布的其他分布也是可能的。在某些情形中，该等脉冲可不具有对称时间分布且可具有其他时间分布。每一脉冲的持续时间可由半高全宽(FWHM)值表征，如图1-2中所指示。根据锁模激光的某些实施例，超短光学脉冲可具有小于100皮秒(ps)的FWHM值。在某些情形中，该等FWHM值可介于大致5ps与大致30ps之间。
输出脉冲1-252可以规律间隔T分开。举例而言，T可由输出耦合器与激光模块1-258的腔端镜之间的往返行进时间判定。根据某些实施例，脉冲分开间隔T可在大致1ns至大致30ns的范围中，或是该范围内的任何值或值范围。在某些情形中，脉冲分开间隔T可在大致5ns至大致20ns的范围中，对应于介于大约0.7米与大约3米之间的激光腔长度(在激光模块1-258的激光腔内的光轴的大致长度)。
根据某些实施例，所要脉冲分开间隔T及激光腔长度可由整合式装置1-102上的样本井数目、荧光发射特性及用于自整合式装置1-102读取数据的数据处置电路的速度的组合来判定。发明人已认识到且了解到，不同荧光团可藉由其不同荧光衰变速率或特性寿命来区分。因此，需要有足够的脉冲分离间隔T，来收集所选荧光团的足够统计数据，以区分它们的不同衰减速率。另外，若脉冲分开间隔T太短，则数据处置电路无法与由大量样本井收集的大量数据保持同步。发明人已认识到且了解到，介于大约5ns与大约20ns之间的脉冲分开间隔T适合用于具有高达大约2ns的衰变速率的荧光团且适合用于处置来自介于大约60,000个与600,000个之间的样本井的数据。
根据某些实施方案，光束操纵模块可自锁模激光模块1-258接收输出脉冲且被配置为至少调整光学脉冲到整合式装置1-102的光学耦合器上的位置及入射角。在某些情形中，可由光束操纵模块对来自锁模激光模块的输出脉冲进行操作以附加地或替代地在整合式装置1-102上的光学耦合器处改变光束形状和/或光束旋转。在某些实施方案中，该光束操纵模块可进一步提供对输出脉冲光束到光学耦合器上的聚焦和/或偏振的调整。在2016年5月20日提出申请的标题为“脉冲激光器和生物分析系统”的美国专利申请15/161,088中阐述了光束操纵模块的一项实例，该美国专利申请以引用方式并入本文中。在标题为“紧凑的光束整形和操作集成装置”的美国专利申请案62/435,679中阐述了光束操纵模块的另一实例，该美国专利申请案以其全文引用方式并入本文中。
参考图1-3，来自锁模激光模块的输出脉冲1-252可耦合至整合式装置上的一或多个光学波导1-312中。在某些实施例中，该等光学脉冲可经由光栅耦合器1-310耦合至一或多个波导，但是在某些实施例中可使用如下耦合方式：到整合式装置上的一或多个光学波导的端部的耦合。根据某些实施例，象限探测器1-320可位于半导体基板1-305(例如，硅基板)上以用于辅助光学脉冲1-122的光束对准至光栅耦合器1-310。一或多个波导1-312及样本井1-330可整合于同一半导体基板上，其中介入介电层(例如，二氧化硅层)位于基板、波导、样本井与光探测器1-322之间。
每一波导1-312可包含在样本井1-330下面的渐缩部分1-315以均衡沿着波导耦合至样本井的光学功率。缩减渐缩体可将更多光学能量施加至波导的芯外侧，从而增加至样本井的耦合且补偿沿着波导的光学损耗，包含耦合至样本井中的光的损耗。第二光栅耦合器1-317可位于每一波导的端处以将光学能量引导至整合式光电二极管1-324。该整合式光电二极管可探测沿着波导向下耦合的功率量且将所探测信号提供至控制光束操纵模块的反馈电路。
样本井1-330可与波导的渐缩部分1-315对准且凹陷在桶形件1-340中。可针对每一样本井1-330存在位于半导体基板1-305上的时间方格化光探测器1-322。金属涂层和/或多层涂层1-350可在样本井周围且在波导上面形成以阻止不在样本井中(例如，分散在样本井上面的溶液中)的荧光团的光学激发。金属涂层和/或多层涂层1-350可凸起而超出桶形件1-340的边缘以在每一波导的输入端及输出端处减少波导1-312中的光学能量的吸收性损耗。
在整合式装置上可存在复数个波导列、样本井及时间方格化光探测器。举例而言，在某些实施方案中，可存在128列，每一列具有512个样本井，总共65,536个样本井。其他实施方案可包含更少或更多样本井，且可包含其他布局构造。可经由一或多个星形耦合器和/或多模干扰耦合器或藉由位于整合式装置的光学耦合器与该复数个波导之间的任何其他构件将来自锁模激光的光学功率分布至多个波导。
图1-4示出自波导1-315内的光学脉冲1-122至样本井1-330的光学能量耦合。波导1-315可被视为通道波导。已依据考虑到波导尺寸、样本井尺寸、不同材料的光学性质及波导1-315距样本井1-330的距离的光学波的电磁场仿真产生该图。举例而言，该波导在二氧化硅的周围介质1-410中可由氮化硅形成。可藉由在2015年8月7日提出申请的名称为“用于探查、检测和分析分子的集成设备”的第14/821,688号美国申请中所阐述的微制作程序形成波导、周围介质及样本井。根据某些实施例，消逝光学场1-420将由波导输送的光学能量耦合至样本井1-330。
在图1-5中绘示在样本井1-330中发生的生物反应的非限制性实例。在此实例中，在样本井中发生核苷酸和/或核苷酸类似物至与目标核酸互补的生长链中的顺序并入。可探测该顺序并入以将一系列核酸(例如，DNA、RNA)定序。该样本井可具有在大致150nm至大致250nm的范围中或是该范围内的任何值或值范围的深度以及在大致80nm至大致160nm的范围中的直径。金属化层1-540(例如，用于电参考电位的金属化)可在光探测器上面经图案化以提供阻挡来自毗邻样本井及其他非需要光源的杂散光的孔隙。根据某些实施例，聚合酶1-520可位于样本井1-330内(例如，附接至该样本井的基底)。该聚合酶可吸收目标核酸(例如，源自DNA的核酸的一部分)，且将互补核酸的生长链定序以产生生长DNA链1-512。用不同荧光团标记的核苷酸或核苷酸类似物可分散在样本井上面及样本井内的溶液中。
当将所标记核苷酸或核苷酸类似物1-610并入至互补核酸的生长链中(如图1-6中所绘示)时，可藉由自波导1-315耦合至样本井1-330中的光学能量脉冲重复地激发一或多个所附接荧光团1-630。在某些实施例中，一或若干荧光团1-630可用任一适合连接体1-620(linker)附接至一或多个核苷酸或核苷酸类似物1-610。并入事件可持续高达大约100ms的一段时间。在此时间期间，可用时间方格化光探测器1-322探测由藉由来自锁模激光的脉冲激发(若干)荧光团引起的荧光发射脉冲。藉由将具有不同发射特性(例如，荧光衰变速率、强度、荧光波长)的荧光团附接至不同核苷酸(A、C、G、T)，在DNA链1-512并入核酸且达成对生长DNA链的核苷酸序列的判定时探测且区分不同发射特性。
根据某些实施例，被配置为基于荧光发射特性分析样本的仪器1-104可探测不同荧光分子之间的荧光寿命和/或强度差异和/或不同环境中的相同荧光分子之间的寿命和/或强度差异。藉由阐释方式，图1-7标绘可表示来自两个不同荧光分子(举例而言)的荧光发射的两个不同荧光发射机率曲线(A及B)。如图所示，参考曲线A(虚线)，在由短或超短光学脉冲激发之后，来自第一分子的荧光发射的机率pA(t)可随时间衰变。在某些情形中，发射光子的机率随时间的减小可由指数衰变函数
Figure BDA0003830162670000261
表示，其中PAo是初始发射机率且τA是表征发射衰变机率的与第一荧光分子相关联的时间参数。τA可称为第一荧光分子的“荧光寿命”、“发射寿命”或“寿命”。在某些情形中，τA的值可因荧光分子的区域环境而变更。其他荧光分子可具有不同于曲线A中所展示的发射特性。举例而言，另一荧光分子可具有不同于单一指数衰变的衰变分布，且其寿命可由半生期值或某一其他度量来表征。
第二荧光分子可具有是指数的但具有可测量地不同的寿命τ2的衰变分布，如针对图1-7中的曲线B所绘示。在所展示的实例中，曲线B的第二荧光分子的寿命比曲线A的寿命短，且在第二分子的激发之后不久发射机率pB(t)比曲线A的发射机率高。在某些实施例中，不同荧光分子可具有介于自大约0.1ns至大约20ns的范围内的寿命或半生期值。
发明人已认识到且了解到，荧光发射寿命的差异可用于辨别不同荧光分子的存在或不存在和/或用于辨别荧光分子所经受的不同环境或条件。在某些情形中，基于寿命(而非发射波长，举例而言)辨别荧光分子可简化仪器1-104的方面。作为实例，波长区别光学器件(诸如波长滤波器、每一波长的专用探测器、在不同波长下的专用脉冲光学源，和/或衍射光学器件)可在数目上减少或在基于寿命而辨别荧光分子时被消除。在某些情形中，可使用以单个特性波长操作的单个脉冲光学源来激发在光学光谱的同一波长区域内发射但具有可测量地不同的寿命的不同荧光分子。使用单个脉冲光学源而非在不同波长下操作的多个源来激发且辨别在同一波长区域内发射的不同荧光分子的分析系统可操作且维护起来不那么复杂，更紧密，且可以更低成本来制造。
尽管基于荧光寿命分析的分析系统可具有特定益处，但可藉由允许额外探测技术而增加由分析系统获得的信息量和/或探测准确度。举例而言，某些分析系统2-160可另外被配置为基于荧光波长和/或荧光强度而辨别样本的一或多个性质。
再次参考图1-7，根据某些实施例，可用被配置为在激发荧光分子之后将荧光发射事件时间方格化的光探测器区分不同荧光寿命。可在光探测器的单个电荷累积循环期间发生时间方格化(time binning)。电荷累积循环是读出事件之间的间隔，在该间隔期间将光生载波累积在时间方格化光探测器的方格中。在图1-8中用图表方式介绍藉由发射事件的时间方格化判定荧光寿命的概念。在就在t1的前的时间te处，同一类型(例如，对应于图1-7的曲线B的类型)的荧光分子中的一荧光分子或荧光分子总体由短或超短光学脉冲激发。对于大分子总体，发射强度可具有类似于曲线B的时间分布，如图1-8中所绘示。
然而，对于单个分子或小数目个分子，针对此实例，根据图1-7中的曲线B的统计数据发生荧光光子发射。时间方格化光探测器1-322可将自发射事件产生的载波累积至关于(若干)荧光分子的激发时间在时间上经解析的离散时间方格(图1-8中指示三个)中。当对大量发射事件求和时，累积在时间方格中的载波可近似图1-8中所展示的衰变强度曲线，且经方格化信号可用于区分不同荧光分子或荧光分子位于其中的不同环境。
在2015年8月7日提出申请、标题为“用于将接收的光子时间方格化的集成设备”的第14/821,656号美国专利申请案中阐述时间方格化光探测器1-322的实例，该美国专利申请案以引用方式并入本文中。出于阐释目的，在图1-9中绘示时间方格化光探测器的非限制性实施例。单个时间方格化光探测器1-900可包括全部形成于半导体基板上的光子吸收/载波产生区域1-902、载波行进区域1-906及复数个载波储存方格1-908a、1-908b、1-908c。该载波行进区域可藉由载波输送通道1-907连接至该复数个载波储存方格。仅展示三个载波储存方格，但可存在更多或更少载波储存方格。在某些实施例中，单个时间方格化光探测器1-900包含至少两个载波储存方格。可存在连接至该载波储存方格的读出通道1-910。可藉由局部地掺杂半导体和/或形成毗邻绝缘区域而形成光子吸收/载波产生区域1-902、载波行进区域1-906、载波储存方格1-908a、1-908b、1-908c及读出通道1-910以提供光探测能力且限制载波。时间方格化光探测器1-900亦可包含形成于基板上的复数个电极1-920、1-922、1-932、1-934、1-936、1-940，该电极被配置为在装置中产生用于将载波输送穿过装置的电场。
在操作中，荧光光子可在光子吸收/载波产生区域1-902处在不同时间被接收且产生载波。举例而言，大致在时间t1处，三个荧光光子可在光子吸收/载波产生区域1-902的耗尽区域中产生三个载波电子。装置中的电场(归因于至电极1-920及1-922以及视情况或另一选择是至电极1-932、1-934、1-936的掺杂和/或外部施加的偏压)可使载波移动至载波行进区域1-906。在载波行进区域中，行进距离转变为在激发荧光分子之后的时间。在稍后时间t5处，可以在光子吸收/载波产生区域1-902中接收另一荧光光子且产生另外的载波。此时，前三个载波已行进至载波行进区域1-906中的毗邻于第二储存方格1-908b的位置。在稍后时间t7处，可在电极1-932、1-934、1-936与电极1-940之间施加电偏压以将载波自载波行进区域1-906侧向输送至储存方格。可然后将前三个载波输送至第一方格1-908a且保持在第一方格1-908a中，而且可将稍后产生的载波输送至第三方格1-908c且保持在第三方格1-908c中。在某些实施方案中，对应于每一储存方格的时间间隔处于亚纳秒时间尺度，尽管可在某些实施例中(例如，在其中荧光团具有更长衰变时间的实施例中)使用更长时间尺度。
在激发事件(例如，来自脉冲光学源的激发脉冲)之后的生成和和时间方格话载波的过程，可以发生一次，或在光探测器1-900的单个电荷累积循环期间在多个激发脉冲之后重复多次。在完成电荷累积之后，可经由读出通道1-910自储存方格读出载波。举例而言，适当偏压序列可施加至至少电极1-940及下游电极(未展示)以将载波自储存方格1-908a、1-908b、1-908c移除。
在若干个激发事件之后，可读出每一电子储存方格中的所累积信号以提供具有表示荧光发射衰变速率的对应方格的直方图(举例而言)。在图1-10A及图1-10B中示出此处理。该直方图的方格可指示在激发样本井中的(若干)荧光团之后在每一时间间隔期间所探测到的光子数目。在某些实施例中，将在大量激发脉冲之后累积针对该等方格的信号，如图1-10A中所绘示。该等激发脉冲可发生在分开脉冲间隔时间T的时间te1,te2,te3,…teN处。可存在在信号累积于电子储存方格中期间施加至样本井的介于105与107个之间的激发脉冲。在某些实施例中，一个方格(方格0)可被配置为探测随每一光学脉冲递送的激发能量的振幅，且用作参考信号(例如，以将数据正规化)。
在某些实施方案中，可在激发事件之后自荧光团发射平均仅单个光子，如图1-10A中所绘示。在时间te1处的第一激发事件之后，时间tf1处的所发射光子可出现在第一时间间隔内，使得所得电子信号累积在第一电子储存方格中(贡献于方格1)。在时间te2处的随后激发事件中，时间tf2处的所发射光子可出现在第二时间间隔内，使得所得电子信号贡献于方格2。
在大量激发事件及信号累积之后，可读出时间方格化光探测器1-322的电子储存方格以针对样本井提供多值信号(例如，两个或两个以上值的直方图、N维向量等)。每一方格的信号值可取决于荧光团的衰变速率。举例而言且再次参考图1-8，具有衰变曲线B的荧光团将具有比具有衰变曲线A的荧光团高的方格1中的信号与方格2中的信号的比率。可分析来自该方格的值且将该值与校准值和/或彼此进行比较，以判定特定荧光团，这样进而识别在处于样本井中时链接至荧光团的核苷酸或核苷酸类似物(或所关注的任何其他分子或试样)。
为进一步辅助理解信号分析，所累积多方格值可被标绘为直方图，如图1-10B中所绘示(举例而言)，或可被记录为N维空间中的向量或位置。可单独执行校准运行以获取链接至四个核苷酸或核苷酸类似物的四个不同荧光团的多值信号(例如，校准直方图)的校准值。作为实例，可如图1-11A(与T核苷酸相关联的荧光标记)、图1-11B(与A核苷酸相关联的荧光标记)、图1-11C(与C核苷酸相关联的荧光标记)及图1-11D(与G核苷酸相关联的荧光标记)中所绘示而出现校准直方图。所测量多值信号(对应于图1-10B的直方图)与校准多值信号的比较可判定并入至生长DNA链中的核苷酸或核苷酸类似物的身份“T”(图1-11A)。
在某些实施方案中，可以额外地或者替代地使用荧光强度来区分不同荧光团。举例而言，即使衰变速率可能是相似的，某些荧光团可以显著不同的强度来发射或在激发机率上存在显著差异(例如，至少大约35％的差异)。藉由使经方格化信号(方格1至3)以所测量激发能量方格0作为参考，基于强度位准而区分不同荧光团可是可能的。
在某些实施例中，同一类型的不同数目个荧光团可链接至不同核苷酸或核苷酸类似物，使得可基于荧光团强度而识别核苷酸。举例而言，两个荧光团可链接至第一核苷酸(例如，“C”)或核苷酸类似物，且四个或四个以上荧光团可链接至第二核苷酸(例如，“T”)或核苷酸类似物。由于不同数目个荧光团，因此可存在与不同核苷酸相关联的不同激发及荧光团发射机率。举例而言，在信号累积间隔期间针对“T”核苷酸或核苷酸类似物可存在更多发射事件，使得方格的表观强度显著高于“C”核苷酸或核苷酸类似物的表观强度。
发明人已认识到且了解到，基于荧光团衰变速率和/或荧光团强度而区分核苷酸或任何其他生物或化学试样达成仪器1-104中的光学激发及探测系统的简化。举例而言，可用单波长源(例如，产生一个特性波长的源而非多个源或以多个不同特性波长操作的源)执行光学激发。另外，在探测系统中可不需要波长区别光学器件及滤波器。而且，可针对每一样本井使用单个光探测器以探测来自不同荧光团的发射。
词组“特性波长”或“波长”用于是指在辐射的有限带宽内的中央或主要波长(例如，在由脉冲光学源输出的20nm带宽内的中央或峰值波长)。在某些情形中，“特性波长”或“波长”可用于是指在由源输出的辐射的总带宽内的峰值波长。
发明人已认识到且了解到，具有在介于大约560nm与大约900nm之间的范围中的发射波长的荧光团可提供充足量的荧光以由时间方格化光探测器(其可使用CMOS工艺在硅晶片上制作)检测。此荧光团可链接至所关注的生物分子，诸如核苷酸或核苷酸类似物。可在基于硅的光探测器中以比处于较长波长的荧光高的响应率探测在此波长范围中的荧光发射。另外，在此波长范围中的荧光团及相关联连接体可不干扰核苷酸或核苷酸类似物至生长DNA链中的并入。发明人亦已认识到且了解到，可用单波长源光学激发具有在介于大约560nm与大约660nm之间的范围中的发射波长的荧光团。在此范围中的实例性荧光团是自马萨诸塞州沃尔瑟姆的赛默飞世尔科技公司购得的Alexa Fluor 647。发明人亦已认识到且了解到，可需要处于较短波长(例如，介于大约500nm与大约650nm之间)的激发能量来激发以介于大约560nm与大约900nm之间的波长发射的荧光团。在某些实施例中，时间方格化光探测器可(例如)藉由将其他材料(诸如Ge)并入至光探测器主动区域中而有效地探测来自样本的较长波长发射。
尽管使用发射单个特性波长的激发源将DNA定序的预期可简化光学系统的某些部分，但其可将技术上具挑战性的需求放在激发源上，如上文所述。举例而言，发明人已认识到且了解到，来自激发源的光学脉冲应针对上文所阐述的探测方案快速地熄灭，使得激发能量不淹没或干扰随后所探测的荧光信号。在某些实施例中且再次参考图1-5，在波导1-315与时间方格化光探测器1-322之间可不存在波长滤波器。为避免激发能量干扰随后信号收集，激发脉冲可需要在强度方面在大约100ps内自激发脉冲的峰值减少至少50dB。在某些实施方案中，激发脉冲可需要在强度方面在大约100ps内自激发脉冲的峰值减少至少80dB。发明人已认识到且了解到，锁模激光可提供此等迅速关断特性。然而，锁模激光难以在稳定锁模状态中操作延长的时间周期。而且，由于脉冲重复速率出于数据采集目的而可需要低于100MHz，因此锁模激光的谐振腔腔的长度可能变得非常长。该长的长度与可并入至可携式台式仪器中的紧密光学源背道而驰。另外，锁模激光必须为在低于660nm的波长下激发荧光团而提供每脉冲充足能量(或高平均功率)，使得可用针对数千个或甚至数百万个样本井的整合式光电二极管并行探测荧光。发明人已进一步认识到且了解到，锁模激光的光束质量应是高的(例如，M2值小于1.5)，使得可达成至整合式装置1-102的光学耦合器及波导(举例而言)的高效耦合。当前，在可并入至可携式台式仪器中且保持稳定达延长时间周期的紧凑模块(例如，占据小于0.1ft3的体积)中不存在以介于50MHz与200MHz之间的重复速率、以介于500nm与650nm之间的波长、以介于250mW与1W之间的平均功率提供脉冲的可商购的锁模激光系统。
III.整合式装置
整合式装置在分析样本时的效能可取决于与整合式装置的光学器件有关的各种因素，包含整合式装置的光学耦合器(例如，光栅耦合器)的耦合效率、将激发能量分裂至个别波导中的光学损耗及个别波导至样本井中的耦合效率。这些因素可能在更多样本井及光学组件包含于整合式装置上以将激发能量递送至样本井时被放大。本申请的方面涉及光学耦合器、光学分离器、波导及用于将这些光学组件配置在整合式装置中以减少光学损耗和/或改良耦合效率的技术。另外，本文中所阐述的技术可改良将激发能量递送至整合式装置的样本井的均匀性。
整合式装置在分析样本时的效能还可取决于递送至个别样本井的激发能量(例如，光学功率)的量。当激发能量自激发源传播至样本井时，可发生光学损耗，这可减少耦合至样本井的激发能量的量且可影响与样本井相关联的像素在探测样本时的效能。对于样本井阵列，该光学损耗可限制能够进行样本探测的像素的数目。该光学损耗亦可降低将激发能量递送至数组中的个别样本井的均匀性，这还会影响整合式装置的效能。整合式装置的波导可将激发能量耦合至接近于波导定位的若干个样本井(例如，512个样本井)。当激发能量沿着波导传播时，总光学损耗量可增加，从而减少耦合至沿着波导定位在更远处的样本井的激发能量的量。以此方式，沿着波导的光学损耗可影响耦合至沿着波导定位的个别样本井的激发能量的量的均匀性。本申请的方面涉及整合式装置及形成整合式装置的方法，该装置及方法藉由在激发能量沿着波导传播时减少光学损耗而改良样本井数组内的激发能量的均匀性。
在某些情形中，在尝试将功率自光学源高效地耦合至复数个(大量)整合式光学波导时可能出现问题。为针对大量样本井将充足功率提供至每一波导及样本井，输入光束中的平均功率随着样本井数目的增加而成比例上升。对于某些整合式光学波导(例如，氮化硅波导芯/二氧化硅包覆层)，高功率可导致波导的传输损耗的暂时改变且因此导致随时间而变的样本井中的明显功率不稳定性。发明人已测量在高功率下的整合式光学波导中的时间相依传输损耗，且在图2-0中标绘实例性结果。
针对具有氮化硅芯的单模波导的三个相同长度，将插入损耗测量为时间的函数。耦合至三个波导中的初始平均功率水平是0.5mW、1mW及2mW。图2-0的图表针对三个功率水平将波导的每一长度的所测量插入损耗的改变展示为时间的函数。该图表展示在高功率水平下损耗可在少于10分钟内改变3dB。对于某些应用，诸如其中可运行反应达数十分钟或小时的单分子核酸定序，这样的功率不稳定性是不能接受的。
在其中来自样本井的发射强度为低或其中样本的表征取决于来自样本井的强度值的情形中，递送至样本井的功率随时间而保持稳定是有益的。举例而言，若递送至样本井的功率由于波导中的时间相依损耗而减小3dB(参见图2-0)，则荧光发射事件数目可降至低于仪器的噪声本身的水平。在某些情形中，区分光子信号与噪声的失败可不利地影响用于区分荧光团寿命的光子统计资料。因此，可丢失重要分析信息，可发生分析错误(例如，核酸序列探测错误)，或定序运行可失败。
减少时间相依波导(time-dependent waveguide)损耗的效应的一种方法是减小在整合式装置中使用的整合式波导的长度。在某些情形中，可需要明显长度的波导来将激发能量路由至样本井。替代的或者附加地，可减少耦合至波导中的辐射强度和/或可增加自金属层产生的沿着波导的光学损耗。发明人已认识到且了解到，时间相依波导传输损耗可能是最有问题的，其中来自激发源的光束首先耦合至整合式光学电路的单个波导中且然后在诸多波导当中重新分布(例如，藉由使用具有一个输入及两个输出的多模干扰分离器的二叉树)。在耦合区域处，在这样的情况中，强度可能是非常高的且导致波导传输损耗的迅速改变。
本申请的某些实施例是关于波导结构及形成波导结构的方法，该等波导结构提供具有自波导延伸的所要渐消场(evanescent field)的光学模式。垂直于沿着波导的传播方向而延伸的渐消场可具有自波导减小的光学功率分布。该渐消场可具有特性衰变，在该特性衰减下光学功率自波导减小。被配置为支持光学模式的传播的波导可被视为在渐消场自波导迅速地衰减时的“经拘限”光学模式。
波导的一或多个尺寸可影响渐消场的特性，包含衰变速率、渐消场距波导材料与周围材料(例如，包覆层)之间的接口的距离及渐消场在与波导传播方向垂直的方向上的光学功率分布。垂直于沿着波导的传播方向的波导的尺寸可影响渐消场的一或多个特性。在某些实施例中，波导的厚度可影响渐消场的一或多个特性。波导的厚度可影响沿着波导传播的激发能量的渐消场的衰变。在某些实施例中，增加波导的厚度可增加渐消场的衰变。
某些实施例是关于具有可变厚度以提供用于耦合至整合式装置的一或多个样本井的所要渐消场的波导结构。在某些实施例中，波导的厚度可在与一或多个样本井重叠的区域中比在不与该一或多个样本井重叠的区域中大。在这些实施例中，波导可提供具有渐消场的光学模式，该渐消场提供激发能量至样本井中的所要量的耦合同时减少因金属层的存在而产生的光学损耗。
用于减少整合式装置的光学损耗且改良光学效能的另一技术可包含沿着整合式装置的波导的长度使激发能量的功率分布变化。功率分布可在沿着波导的与样本井重叠的位置处增加和/或加宽且在沿着波导的不与样本井重叠的位置处减小和/或变窄。在某些实施例中，整合式装置的波导可传播复数个光学模式。此波导可被视为“多模波导”。该复数个光学模式可相互干扰以在垂直于沿着波导的光传播方向的方向上使激发能量的功率分布变化。多模波导的功率分布可变化使得功率分布在沿着波导的与样本井重叠的一或多个位置处加宽。
A.光栅耦合器
为减少耦合区域1-201处的时间相依波导损耗，可实施切片式光栅耦合器2-100，在图2-1A中展示切片式光栅耦合器2-100的经简化图解说明。该切片式光栅耦合器可以是光栅耦合器1-216(例如，图1-2A)，且包括毗邻于复数个波导2-120(其可被视为输出波导)形成的为长度L的光栅2-110。该波导可具有接收由光栅2-110衍射的光的渐缩端2-122。该等渐缩端可具有不同宽度(例如，宽度朝向该光栅的相对端更宽，如所绘示)。由该渐缩端横跨的总宽度可小于或大致等于光栅的长度L。
在某些实施例中，来自激发源1-106的光束可经扩展(或由该激发源产生)使得其在Y方向上延伸以基本上匹配光栅的长度L。举例而言，经延伸光束2-112可具有如由图2-1A中的虚线椭圆所绘示的形状，其中该虚线椭圆对应于具有高于期望阈值(例如，80％、90％)的光学强度的光束的一部分。入射光束可具有延伸超出图2-1A中所展示的虚线椭圆的低光学强度的尾区域。切片式光栅耦合器2-100可被配置为捕获在75％至99％的范围中或者是该范围中的任何百分比或百分比范围的入射光束的分率。当此光束入射于光栅上(例如，主要在+Z方向上行进)时，光栅将使该光束在X方向上朝向波导2-120的渐缩端2-122衍射。在某些实施例中，光束可以自法向(+Z方向)至光栅2-110的一些度(例如，1度至6度)的角度入射至光栅。将入射光束以一角度朝向输出波导2-120定位可藉由与光束法向于光栅耦合器的情况相比较减少光栅耦合器中的衍射量而改良至光栅耦合器中的激发能量耦合效率。光束可具有在Y-方向上的横向强度分布，该横向强度分布在其中心处最密集且使其强度朝向光束的边缘移动而减小(在±Y方向上减小)。对于此光束，该波导的渐缩端2-122可在光栅2-110的相对端处较宽且在该光栅的中心处较窄，使得类似功率量耦合至复数个波导2-120中的每一波导中。尽管在图式中展示10个波导，但切片式光栅耦合器可具有更多波导。在某些实施例中，切片式光栅耦合器可具有一定数目个输出波导，该数目在介于20与200之间的范围中，或是该范围中的任何值或任何值范围。藉由跨越诸多波导分布功率耦合，可减少或消除因最初将所有功率耦合至单个波导中而产生的与时间相依传输损耗相关联的不利效应。经扩展光束亦减小光栅耦合器处的强度且降低损坏光栅2-110、反射体1-226、整合式装置中的其他结构及光学系统中的其他结构的风险。
在某些例项中，期望提供用切片式光栅耦合器2-100及图2-1A中所绘示的光束配置来将功率耦合至该复数个波导2-120的可调整均匀性。即使光束的横向强度分布可以是高斯的或良好表征的使得可预先计算渐缩端2-122的不同宽度以在理论上捕获相等量的功率，耦合均匀性亦可对光束的横向强度分布的改变且对Y方向上的光束位移高度敏感。
图2-1B示出一种将宽光束耦合至复数个波导的方法，该方法提供用于改良耦合至该波导的功率水平的均匀性的调整，降低耦合对光束的横向强度分布及对光束位移的敏感度。根据某些实施例，来自激发源(例如，激光器)的圆形光束可经重新整形为椭圆形光束2-122，椭圆形光束2-122超过光栅2-110及渐缩端阵列2-122的长度L且经旋转使得椭圆的长轴相对于光栅2-110的齿或线处于角度α。在某些实施例中，角度α可介于1度与10度之间。光束2-122的部分可在±X方向上延伸超过光栅2-110的边缘。然而图2-1A中所展示的耦合配置可允许来自95％以上的光束区的功率耦合至渐缩端2-122中，图2-1B中所展示的耦合配置可允许来自介于80％与95％之间的光束区的功率耦合至渐缩端中。发明人已认识到且了解到，总体耦合效率的减小不止由至波导中的所耦合功率的耦合稳定性及均匀性的改良来补偿。图2-1C展示藉由针对不同光束宽度使用切片式光栅耦合器而在整合式装置上丢弃的百分比以证明光栅耦合器能够容忍不同光束大小同时维持整合式装置的所要效能的能力。在某些实施例中，切片式光栅耦合器可允许大致+/-10％的光束大小公差、大致45％的光栅耦合器效率及跨越样本井阵列的大致+/-25％的照射均匀性变化。
在操作期间，角度α及在X及Y方向上的光束位移可经调整以获得且维持功率跨越该复数个波导2-120的均匀耦合。若光束2-122在Y方向上具有不对称强度分布，则可在X方向上调整光束的位置以补偿不对称性。举例而言，若光束在+Y方向上的强度大于光束在–Y方向上的强度，则可使光束在–X方向上移动(针对所展示的角度)使得光束在+Y方向上的一部分移动离开光栅2-110且减少在+Y方向上耦合至渐缩端2-122的功率量。光束在-Y方向上的一部分可移动至光栅2-110上且增加在-Y方向上耦合至渐缩端2-122的功率量。若光束2-122在Y方向上具有对称强度分布，则可进行在±Y方向和/或±α方向上的调整以改良耦合至波导中的功率的均匀性。在名称为“紧凑的光束整形和操纵装置”的美国专利申请62/435,679中阐述用于将椭圆形光束对准至切片式光栅耦合器的光束操纵模块的实例，该美国专利申请以其全文引用方式并入本文中。
切片式光栅耦合器的渐缩端的一或多个尺寸可变化以补偿耦合至切片式光栅耦合器的光学强度的变化。在某些实施例中，渐缩端的宽度(沿着图2-1A中所展示的y轴)可在切片式光栅耦合器的一侧变化。在某些实施例中，渐缩端的高度(沿着图2-1A中所展示的z轴)可在光栅耦合器的一侧变化。渐缩端的尺寸可取决于渐缩端相对于光栅耦合器的位置。在光栅耦合器内的强度分布分布可提供将允许渐缩端中的每一者接收实质上类似量的光学功率(给定特定光栅耦合器的强度分布型)的渐缩区域的定位和/或大小的指示。图2-1D是相对强度作为中心点(沿着x轴的零)的位置的函数的图。
图2-1D中所展示的强度分布型是针对具有240微米长(图2-1A中所展示的尺寸L)的光栅的切片式光栅耦合器。由于强度在光栅耦合器的光栅的中心点处达到峰值且沿着光栅的长度减小，因此渐缩端的宽度可自中心点至光栅的外边缘增加以改良耦合至渐缩端中的光学功率量的均匀性。在某些实施例中，渐缩端中的每一者可以适合方式经定位且经定大小使得渐缩端各自捕获实质上相等量的功率。图2-1D指示渐缩端2-122a、2-122b、2-122c的可能位置及宽度以表示关于强度分布型的该概念。渐缩端的额外宽度在图2-1D中由方点表示。渐缩端2-122a定位在最外部渐缩端处且亦具有最大宽度，这是因为其正在光栅耦合器的具有低强度的位置处进行捕获。渐缩端2-122b及2-122c更靠近于中心点而定位且具有逐渐变小的宽度。
在某些实施例中，切片式光栅耦合器的渐缩端的一或多个尺寸可变化以考虑到在整合式装置的光学系统内的光学组件(例如，光学分离器)。为在整合式装置内的诸多波导当中分布激发能量，来自切片式光栅耦合器的输出波导可与光学分离器耦合以增加传播激发能量的波导的数目。某些输出波导可沿着仅具有一个光学分离器的光学路径耦合激发能量，尽管输出波导可沿着具有两个或两个以上光学分离器的光学路径耦合激发能量。除考虑到光栅内的强度分布之外，渐缩端的尺寸亦可取决于每一输出波导所耦合至的光学路径中的光学分离器数目而变化。在某些实施例中，切片式光栅耦合器可具有一个渐缩端，该一个渐缩端具有比接近于光栅的边缘的渐缩端及接近于光栅的侧面的中心的渐缩端两者大的尺寸。
图2-2A展示具有光栅2-210的光栅耦合器2-200的示意图。渐缩端2-222a、2-222b、2-222c在侧2-230处耦合至光栅2-210且耦合至输出波导2-220。在此实例中，渐缩端2-222b具有比接近于侧2-230的边缘定位的渐缩端2-222a及接近于侧2-230的中心定位的渐缩端2-222c两者大的宽度(沿着y轴的尺寸)。除光栅2-210中的激发能量的强度分布型之外，渐缩端的此变化亦可补偿输出波导2-220所耦合至的光学分离器的数目。如上文所论述，强度可在光栅的中心处最高且朝向光栅的边缘减小。渐缩端2-222a的输出波导可藉由减少在光栅下游使用的光学分离器的数目而解决接近于边缘的较低强度。在某些实施例中，起源于渐缩端2-222a的激发能量路径可包含仅一个光学分离器，而用于渐缩端2-222b及2-222c的路径可包含两个或两个以上光学分离器。
B.(若干)光学分离器
一或多个光学分离器(例如，多模干涉分离器(multimode interferencesplitter))可定位在光栅耦合器1-216与波导1-220之间，且在某些实施例中可作为路由区域1-202的一部分被包含。光学分离器可耦合至光栅耦合器的输出波导作为至光学分离器的输入且具有两个或两个以上波导作为光学分离器的输出。在某些实施例中，多个光学分离器可用于将由光栅耦合器1-216接收的光学功率划分至将激发能量传播至整合式装置的像素区域1-203中的样本井1-108的波导1-220中。在某些实施例中，光栅耦合器与将激发能量耦合至样本井的波导之间的光学分离器的数目可取决于来自光栅耦合器的输出波导如何经定位和/或经定大小而变化。
图2-2B展示实施图2-2A中所展示的光学分离器及切片式光栅耦合器的例示性光学路由配置。除光栅2-110、在光栅的侧2-230处的渐缩端及输出波导2-220之外，亦可使用多模干涉(MMI)分离器2-240a、2-240b及2-242来进一步划分在输出波导中传播至波导1-220的光学功率，波导1-220将激发能量传播至整合式装置的像素区域中的样本井。MMI分离器2-240a及2-240b是各自接收输出波导2-220作为输入且具有两个输出的MMI分离器的第一群组的一部分。该第一群组中的MMI分离器可距光栅2-110小于1mm。MMI分离器2-242是各自接收来自MMI分离器(诸如MMI分离器2-240b)的输出且具有形成波导1-220的两个输出的MMI分离器的第二群组的一部分。虽然图2-2B中所展示的MMI分离器具有两个输出，但应了解，可使用更多输出，此乃因本文中所阐述的技术不受限于光学分离器中的输出数目。
如图2-2B中所展示，并非来自第一群组中的MMI分离器2-240的所有输出皆形成至第二群组中的MMI分离器2-242的输入。如图2-2B中所展示，来自MMI分离器2-240b的输出耦合至两个MMI分离器2-242，而MMI分离器2-240a不耦合至任何MMI分离器2-242。再次参考图2-2A，诸如渐缩端2-222a的外渐缩端具有小于另一渐缩端(诸如渐缩端2-222b)的宽度，且将由于光栅2-110中的强度分布而传播较少光学功率。为具有光学功率在波导1-220当中的经改良均匀性，外渐缩端可将光学功率提供至具有较少MMI分离器的路径。以此方式，渐缩端的一或多个尺寸及用于自光栅2-110的输出形成波导1-220的MMI分离器数目可平衡光栅2-110中的强度分布型。
C.阵列布局
本申请案的某些实施例涉及用于路由在整合式装置中的波导及光学组件以便(诸如)通过减小波导长度而改良装置效能和/或减少时间相依波导损耗(如上文所论述)的技术。波导及光学组件的路由的另一考虑可包含减少致力于光学路由的整合式装置的占用面积以允许更多表面积可用于额外样本井。
在某些实施例中，可以自光栅耦合器的径向分布来路由波导。如图2-2B中所展示，输出波导2-220、MMI分离器2-240及2-242、波导1-220自光栅2-110径向配置。为将激发能量朝向整合式装置的像素区域1-203中的样本井引导，波导1-220可配置成列使得个别波导1-220经定位以与整合式装置的样本井列(诸如图1-2A中所展示的样本井1-108列)耦合。关于图2-2B的平面图，波导1-220可在整合式装置的像素区域内沿着x轴线性延伸。
在某些实施例中，整合式装置的像素区域中的波导可实质上平行于光栅耦合器的光栅定位。光学传播区域可将光栅耦合器光学耦合至波导。此波导布局可允许更短波导，此可减少光学损耗，包含时间相依波导损耗。图3-1展示具有光栅耦合器的光栅3-110、传播区域3-120以及波导3-130a及3-130b的例示性光学路由配置的示意图。传播区域3-120可定位在输出波导3-130a及3-130b的两个集合之间。由于传播区域3-120被配置为将激发能量提供至多个波导3-130，因此其可被视为光学分离器。波导3-130a及3-130b可经定位以将激发能量耦合至整合式装置的(若干)像素区域中的样本井。如图3-1中所展示，波导3-130a及3-130b沿着实质上平行于光栅耦合器的光栅3-110的方向(y轴)起源于传播区域3-120。藉由使传播区域3-120沿着波导布局的中心部分定位，波导3-130可具有比在其中波导实质上垂直于光栅耦合器的光栅定位(诸如图2-2B中所展示)的波导布局中短的长度。
在某些实施例中，一或多个光学分离器(例如，MMI分离器)可定位在整合式装置的像素区域中且被配置为与两个或两个以上波导耦合，该两个或两个以上波导被配置为与样本井列或行光学耦合。该一或多个光学分离器可定位在样本井的两个集合之间。至光学分离器的一或多个输入波导可定位在样本井的该两个集合之间。输入波导可是耦合至传播区域的波导，诸如源自于图3-1中所展示的传播区域3-120的波导3-130a及3-130b。图3-2展示包含被配置为分别用作至光学分离器3-214a及3-214b的输入的输入波导3-210a及3-210b的例示性波导布局的示意图。如图3-2中所展示，输入波导3-210a及3-210b定位在包含样本井3-212a的第一样本井集合与包含样本井3-212b的第二样本井集合之间。另外，光学分离器3-214a及3-214b定位在第一样本井集合与第二样本井集合之间。来自光学分离器3-214a的输出波导3-216a及3-216b经定位以各自与第一样本井集合中的样本井列耦合。来自光学分离器3-214b的输出波导3-218a及3-218b经定位以各自与第二样本井集合中的样本井列耦合。
D.样本井
本文中所阐述的类型的整合式装置可包括被配置为将样本接纳在其中的一或多个样本井。该整合式装置可包括安置在样本井列(例如，512个样本井)中的像素。每一样本井可接纳一样本，该样本可安置在样本井的表面(诸如底部表面)上。待安置样品的表面距离波导一定距离，该波导被配置为以期望水平的激发能量激发样品。在某些实施例中，样本井可相对于波导被定位，使得沿着波导传播的光学模式的渐消场与样本重叠。
样本井可具有顶部孔隙，一或多个样本可透过该顶部孔隙进入样本井。顶部孔隙的大小可取决于不同因素。一个此类因素是关于一或多个样本可定位在样本井中的事实。因此，顶部孔隙可足够大以允许将样本放置在样本井中。另一因素是关于背景信号，诸如杂散光。当一或多个样本安置在样本井中且用激发能量来激发时，背景信号可导致发射能量中的非期望波动，因此使测量具有噪声。为限制这种波动，顶部孔隙的大小可被配置为阻挡背景信号的至少一部分。类似地，顶部孔隙阻挡样本的曝露使得仅样本的在孔隙下方的部分接收实质上的激发能量。另一因素是关于由(若干)样本响应于接收激发能量而发射的发射能量的方向性。在某些实施例中，顶部孔隙的大小可被配置为提供期望水平的方向性。
整合式装置的某些实施例包含形成于在整合式装置的表面上的金属层内的样本井。金属层可在由一或多个传感器探测来自样本井的发射能量时提供益处。金属层可用以减少背景信号且用以改良由一或多个传感器所探测的发射能量的量。此等金属层可通过减少可自背景信号(例如，杂散光、背景光或直接激发能量)产生的噪声假影而改良传感器的信噪比。在某些实施例中，整合式装置可包含被配置为用作布线以传输和/或接收电信号的金属层。此布线可耦合至传感器且传输信号以控制传感器和/或接收指示由传感器所探测的发射能量的信号。
样本井的深度可被配置为维持(若干)样本与金属层之间保持期望分开。此分开可确保样本井具备所要激发能量位准同时限制由金属层导致的光学损耗。在某些实施例中，样本井的深度可被配置成使得沿着波导传播的光学模式的渐消场与样本重叠同时限制其与金属层相互作用的程度。在某些实施例中，样本井的深度可影响与样本相关联的标记物的光子发射事件的时间(例如，寿命)。因此，深度可允许基于与不同标记物的个别寿命相关联的时间特性而在样本井中的不同标记物当中进行区分。
样本井的形状及大小和/或金属层的组合物可用以将发射能量朝向传感器引导。在某些实施例中，由样本以发射能量的形式发射的能量的一部分可向下传播穿过整合式装置的层。发射能量的一部分可由安置在整合式装置上的在与样本井相关联的像素中的一或多个传感器接收。
图4-1是根据本申请案的某些非限制性实施例的包含样本井4-108的整合式装置的剖面图。样本井4-108可被配置为接纳样本4-191，样本4-191可经保持在样本井4-108的表面处。举例而言，样本井4-108的表面4-112可具有至少暂时地黏附至样本达一持续时间的组合物。样本井4-108的表面4-112可具有为使样本4-191黏附至表面而非样本井4-108的侧壁提供选择性的一或多种材料，如图4-1中所展示。在某些实施例中，样本井4-108的表面4-112可允许样本4-191至样本井4-108的经光敏化结合。在某些实施例中，样本井4-108的表面4-112可由可端接有一或多个硅醇基团(Si-OH)的氧化硅形成。硅醇基团可与另一材料(例如，具有具一或多个硅醇基团的结构的化学物)相互作用以针对表面形成特定类型的表面化学反应。样本4-191可透过样本井4-108的顶部孔隙安置在样本井4-108内。顶部孔隙可被配置为减少照射样本4-191的周围光或杂散光。可在可称为“黑暗”条件的条件下分析样本井4-108中的样本，其中可激发在样本井4-108上方的本体溶液的杂散光来自整合式装置的波导和/或样本井。顶部孔隙可被配置为减少激发在样本井4-108上方的本体溶液的样本井4-108中的杂散光。在某些实施例中，样本井4-108可具有子波长剖面尺寸，此可减少或抑制入射于整合式装置上的光的传播。样本井4-108的顶部孔隙可具有在50nm至300nm的范围中或是该范围内的任何值或值范围的宽度WA。
可用透过波导4-102提供的激发能量(诸如藉由与样本井4-108光学耦合的波导4-102)激发样本4-191。虽然波导4-102在图4-1中经示出为矩形剖面，但可使用任何其他适合剖面形状，包含本文中所阐述的波导。波导4-102可被配置为提供自波导渐消地衰变的光学模式。在某些实施例中，模式的渐消场可至少部分地与样本井4-108重叠。以此方式，样本4-191可透过光学模式的渐消场接收激发能量。
样本井4-108可在样本井4-108的表面4-112与位于包覆层4-118与(若干)金属层4-122之间的接口4-127之间具有深度dW。深度dW可提供定位在表面4-112处的样本与(若干)金属层4-122之间的适合距离。深度dW可影响与样本4-191相关联的标记物的光子发射事件的定时(例如，荧光团的荧光寿命)。因此，深度dW可允许基于与不同标记物的个别光子发射定时特性(例如，荧光寿命)相关联的定时特性而在样本井4-108中的不同标志当中进行区分。在某些实施例中，样本井4-108的深度dW可影响所接收的激发能量的量。样本井4-108的深度dW可被配置为改良来自样本4-191的发射能量的方向性。深度dW可在50nm至400nm的范围中，或是该范围内的任何值或值范围。在某些实施例中，深度dW介于95nm与150nm之间。在某些实施例中，深度dW介于250nm与350nm之间。
整合式装置可包含在顶部包覆层4-118上方的(若干)金属层4-122。(若干)金属层4-122可用作由样本井中的样本发射的发射能量的反射体且可藉由使发射能量朝向整合式装置的传感器反射而改良对发射能量的探测。(若干)金属层4-122可用以由于不在样本井内产生的光子而减少背景信号。(若干)金属层4-122可包括一或多个子层。适合于用作(若干)金属层的层的材料的实例可包含铝、铜、铝铜合金、钛、氮化钛、钽及氮化钽。如图4-1中所展示，(若干)金属层4-122可包含两个或两个以上子层。在某些实施例中，经定位以与包覆层4-118连接的第一子层4-124可包含铝、钽或钛。在其中第一子层4-124包含铝的实施例中，第一子层4-124可包含铝与硅和/或铜的合金。藉由在第一子层中具有铝，可减少沿着波导传播的激发能量的光学损耗。第一子层4-124的厚度可在30nm至165nm的范围中，或是彼范围内的任何值或值范围。
(若干)金属层4-122可进一步包含安置于第一子层4-124上方的第二子层4-126。在某些实施例中，第二子层4-126可包含钛。钛可减少发生在(若干)金属层4-122内的腐蚀量。第二子层4-126的厚度可在1nm至100nm的范围中，或是该范围内的任何值或值范围。在某些实施例中，第二子层的厚度可是大致10nm。
(若干)金属层4-122可进一步包含安置于第二子层4-126上方和/或第一子层4-124上方的第三子层4-128。第三子层4-128可包含氮化钛和/或氮化钽。第三子层4-128可具有在5nm至100nm的范围中或是该范围内的任何值或值范围的厚度。在某些实施例中，第三子层4-128可具有大致50nm的厚度。
样本井4-108可具有至少部分地用侧壁间隔件4-190覆盖的一或多个侧壁。侧壁间隔件4-190的组合物可被配置为达成与样本4-191的特定类型的相互作用。在某些实施例中，侧壁间隔件4-190可具有被配置为使样本井4-108的侧壁钝化以减少黏附至样本井4-108的侧壁的样本量的组合物。藉由给样本井提供仅涂布有间隔件材料的侧壁，与样本4-191的不同类型的相互作用可发生在侧壁4-190处而非表面4-112处。在某些实施例中，样本井4-108的表面4-112可涂布有功能化硅烷以改良样本4-191至表面的黏附。藉由用间隔件4-190涂布侧壁，样本井4-108的表面4-112可选择性地涂布有功能化硅烷。侧壁间隔件4-190的组合物可经选择以提供侧壁间隔件4-190相对于样本井4-108的实质上平行于波导的表面4-112(其可被视为样本井的“底部表面”)的选择性涂布。侧壁间隔件4-190可具有在3nm至30nm的范围中或是该范围内的任何值或值范围的厚度。在某些实施例中，侧壁间隔件4-190可具有大致10nm的厚度。用于形成侧壁间隔件4-190的适合材料的实例包含Al2O3、TiO2、TiN、TiON、TaN、Ta2O5、Zr2O5、Nb2O5及HfO2。在某些实施例中，侧壁间隔件4-190包含TiN，此可由于TiN的折射率而提供发射能量朝向传感器的所要方向性位准。在某些实施例中，侧壁间隔件4-190可被配置为阻挡所散射光，因此减少可照射样本4-191的所散射光量。
在某些实施例中，样本井结构接近于波导4-102可具有缺乏侧壁上的间隔件材料的一部分。底部表面(诸如图4-1中所展示的表面4-112)与侧壁间隔件4-190之间的距离可在10nm至50nm的范围中，或是该范围内的任何值或值范围。此构造可允许更靠近于波导4-102定位样本井的表面4-112，此可改良激发能量自波导4-102至样本井4-108的耦合且减少(若干)金属层4-122对沿着波导4-102传播的激发能量的光学损耗的影响。
E.波导
可使用激发源来以期望波长(例如，532nm)产生激发能量。可使用一或多个波导将该激发能量提供至个别样本。该(等)波导可被配置为(举例而言)经由渐消耦合将该激发能量的一部分耦合至个别样本。在某些实施例中，该等样本井可配置成列及行，且个别波导可被配置为将激发能量递送至对应列或行的样本井。在某些实施例中，该波导可被配置为在列或行中的样本井当中实质上均匀地提供(例如，具有小于10％的强度变化)激发能量。为提供样本井的此均匀照射，波导可被配置为关于样本井具有沿着列或行的长度而变化的耦合系数。因此，相对于波导定位的个别样本井可接收沿着波导传播的激发能量的分率。当沿着波导传播的激发能量因与样本井的连续耦合而耗尽时，耦合系数可逐渐地增加以在与波导耦合的样本井当中提供实质上均匀量的激发能量。为提供此等空间相依耦合系数，可使用波导的渐缩。“渐缩体”可以是指具有沿着其长度变化的尺寸(例如，宽度)的波导。渐缩体可被配置为逐渐地将所支持光学模式进一步扩展至周围区域(例如，包覆层)中。透过波导的此渐缩，耦合系数可沿着波导的传播轴线增加。
(若干)波导可进一步被配置为有效地将激发能量耦合至样本井同时减少光学损耗。由于样本井可接近于金属层安置，因此在波导中导引的激发能量可由于金属散射和/或金属吸收而经历光学损耗。为减少由(若干)金属层导致的光学损耗，波导可被配置为提供模式拘限使得减少模式相对于金属层的空间重叠。该模式拘限可经选择以提供与样本井的期望重叠同时减少与(若干)金属层的相互作用。
波导可由在激发能量的波长下透明(例如，具有小于2dB/cm的传播损耗)的材料制作。举例而言，氮化硅可用作用于导引激发能量的材料。
在某些实施例中，通道波导可用于将激发能量提供至整合式装置的样本井。在图1-4中展示适合信道波导的实例。整合式装置的信道波导可相对于样本井的列或行定位以允许沿着该列或行将激发能量耦合至一或多个样本井。
在某些实施例中，肋状波导和/或脊状波导可用于将激发能量提供至样本井。肋状波导或脊状波导可包括称为“板条”的第一层及称为“凸起区域”的第二层。该凸起区域相对于该板条的位置可判定光学模式的位置。板条及凸起区域的厚度可被配置为提供所要光学分布。举例而言，可期望具有光学模式分布使得渐消场与样本重叠同时减少与(若干)金属层的相互作用。图4-2A是根据某些非限制性实施例的例示性波导的剖面图。波导4-200(亦在本文中称为“肋状波导”)可包括板条4-202及凸起区域4-204。波导4-200可被配置为在所要波长下支持至少一个光学模式。在某些实施例中，波导4-200可支持单个光学模式，例如，TE0模式。该凸起区域可具有在某些实施例中介于100nm与4μm之间的宽度WRR及在某些实施例中介于50nm与500nm之间的厚度TRR。在某些实施例中，TRR介于100nm与200nm之间。板条4-202可具有介于50nm与500nm之间的厚度TS。在某些实施例中，TS介于150nm与250nm之间。在某些实施例中，板条4-202可在复数个波导4-200当中共享，使得复数个凸起区域4-204安置于板条4-202上。此等凸起区域可沿着y轴分开足够大以减少板条之间的相互光学耦合的距离。举例而言，板条4-202可延伸以在多个样本井当中重叠且凸起区域4-204可与样本井的个别列或行重叠。另一选择是，个别波导可包括单独板条。图4-2B是根据某些非限制性实施例的另一例示性波导的剖面图。波导4-250(亦在本文中称为“脊状波导”)可包括板条4-252及凸起区域4-254。凸起区域4-254可具有在某些实施例中介于100nm与4μm之间的宽度WRR及在某些实施例中介于50nm与500nm之间的厚度TRR。在某些实施例中，TRR介于100nm与200nm之间。板条4-252可具有介于50nm与500nm之间的厚度TS。在某些实施例中，TS介于150nm与250nm之间。在某些实施例中，板条4-252可具有介于500nm与5μm之间的宽度Ws。
波导4-200及4-250可包括底部包覆层4-208及顶部包覆层4-206。该底部包覆层及该顶部包覆层可由具有低于凸起区域4-204及4-254的折射率的折射率的材料形成。在某些实施例中，该底部包覆层及该顶部包覆层可包括氧化硅。比率TRR/TS可经选择以获得期望水平的光学拘限。举例而言，此比率可经选择使得波导的光学模式经历由(若干)金属层引起的经减少光学损耗同时还提供至样本井的所要位准的耦合。与波导4-250相比较需要较少制作步骤，波导4-200在某些实施例中可以是较佳的。在其他实施例中，波导4-250可由于其与波导4-200相比较提供至其他波导的较低程度的耦合而是较佳的。
在某些实施例中，波导的板条和/或波导的凸起区域可包括一个以上层。图4-2C图解说明肋状波导，该肋状波导具有包括层4-282及4-283的板条。层4-282及4-283可由不同材料形成。层4-282的厚度与板条的厚度的比率可介于5％与95％之间。在某些实施例中，层4-282可包括氮化硅且层4-283可包括蚀刻停止材料或端点材料，这可以有助于波导的凸起区域的制作。替代地或另外地，波导的凸起区域可包括复数个层，诸如层4-284及4-285。层4-284及4-285可由不同材料形成。层4-284的厚度与板条的厚度的比率可介于5％与95％之间。在某些实施例中，层4-284及4-285可各自包括不同介电材料(例如，氮化硅、氧化铝)。
本文中所阐述的类型的波导可与样本井对应地被安置，如图4-1中所示出。举例而言，波导可以使得沿着波导传播的光学模式可渐消地耦合至样本井的方式定位。在某些实施例中，其中安置有样本的样本井的表面可与波导的表面接触地被放置。在其他实施例中，可分开该表面。在其他实施例中，其上安置有样本的样本井的表面可放置在波导内。
图4-3A图至4-3C是示出三种不同耦合组态的剖面图。根据耦合组态4-300A，波导4-301可与样本井4-312的底部表面分开距离hW。波导4-301可使用波导4-200、4-250或4-280来实施。尽管波导4-301经展示为具有脊部，但应了解，可用任何适合类型的波导来实施该耦合构造。在某些实施例中，波导4-301可是通道波导，诸如图1-4中所展示的通道波导。波导4-301可与金属层4-310分开大于hW的距离hM。金属层4-310可包含为图4-1的(若干)金属层4-122，且样本井4-312可用作图4-1的样本井4-108。距离hW可被配置为提供所要程度的光学耦合。举例而言，hW可在某些实施例中介于50nm与500nm之间，或在某些实施例中介于100nm与200nm之间。距离hM可被配置为限制由金属层4-310导致的光学损耗。举例而言，hM可在某些实施例中介于200nm与2μm之间，或在某些实施例中介于350nm与650nm之间。
根据耦合构造4-300B，样本井4-312的底部表面可安置在波导4-301内。与图4-3A中所示出的构造相比较，此构造可针对样本井导致更大耦合系数。然而，由于接近于金属层4-310或由样本井穿透至波导中的散射损耗，可在此构造中的光学损耗可能会更大。
根据耦合构造4-300C，样本井4-312的底部表面可与波导4-301的表面接触地经安置。可(举例而言)藉由使用波导4-301的表面作为蚀刻停止来形成样本井4-312而获得该构造。与图4-3A中所示出的构造相比较，此构造可针对样本井导致更大耦合系数。然而，由金属层4-310接近于波导导致的光学损耗在此构造中可能会更大。
图4-4A至图4-4C是分别示出耦合构造4-300A、4-300B及4-300C的剖视立面图。如所示出，整合式装置可包括复数个样本井4-312。波导4-301可被配置为将激发能量提供至个别样本井。
如上文所阐述，本文中所阐述的类型的波导可被配置为支持至少一个光学模式。如本文中所定义，“光学模式”或仅仅“模式”是指与特定波导相关联的电磁场的分布型。该光学模式可沿着波导传播激发能量。该光学模式可被配置为渐消地耦合至样本井，因此激发安置于其中的样本。作为响应，样本可发出发射能量。同时，光学模式可被配置为限制与形成于装置的表面处的(若干)金属层相关联的光学损耗。图4-5是示出根据某些非限制性实施例的例示性光学模式的剖面图。具体而言，图4-5展示示出沿着波导传播的光学模式的剖面图的热图(色彩热图的黑白转换)。如所所示，光学模式可展现与波导4-301的区域对应的最大值4-508，且可渐消地延伸至环绕波导的区域(例如，顶部及底部包覆层)中。在某些实施例中，光学模式可包括可耦合至样本井4-312的渐消场4-510。在顶部包覆层与金属层之间的接口处的模式的强度相对于最大值4-508可是实质上小的(例如，小于5％)。
在某些实施例中，整合式装置可经配置而以实质上均匀的强度(例如，具有小于10％的变化)激发个别样本。在样品上具有基本均匀的激发可改良由样本发射的发射能量在传感器的动态范围内的可能性。光学波导(包含根据本文中所阐述的技术的光学波导)可被配置为将光学耦合提供至样本井(沿着其长度变化)以便跨越位于样本井内的样本提供实质上均匀激发。根据某些非限制性实施例，波导的宽度可沿着波导的长度变化，因此提供位置相依模式分布型。在某些实施例中，可实施具有沿着波导的长度变化的一或多个尺寸的波导。举例而言，根据某些实施例的装置可包含具有沿着波导的长度变化的渐缩宽度的波导。图4-6是示出渐缩波导及复数个样本井的俯视图。该渐缩波导可具有板条4-602及凸起区域4-604。波导的渐缩体可沿着x轴延伸，且可被配置为渐消地耦合至样本井4-312A、4-312B、4-312C、4-312D及4-312E中的每一者。虽然图4-6示出具有五个样本井的整合式装置，但可使用任何其他适合数目个井。凸起区域的宽度可根据任何适合函数(诸如以指数方式、以对数方式、以线性方式、以平方方式、以立方方式或其任何适合组合)变化。图4-6中所示出的波导的渐缩体可被配置为自左手侧接收激发能量(诸如透过入射至光学耦合至波导的光栅耦合器的激发能量)，且支持一或多个光学模式自左至右的传播。凸起区域可具有在x＝x1处的第一宽度WRRIN及在x＝x2处的第二宽度WRROUT。在某些实施例中，WRROUT可大于WRRIN。以此方式，渐缩体相对于样本井4-312A的耦合系数低于渐缩体相对于样本井4-312B的耦合系数，渐缩体相对于样本井4-312B的耦合系数低于渐缩体相对于样本井4-312C的耦合系数等。由于沿着波导传播的激发能量由于与样本井的耦合和/或光学损耗而减小，因此具有沿着波导的长度增加的耦合系数可允许样本接收实质上均匀激发能量。
对于通道波导，耦合系数可针对经减小波导宽度而增加。因此，渐缩通道波导的宽度将沿着传播方向减小以增加耦合系数且提供对光学损耗的补偿。在某些实施例中，通道波导可具有一渐缩体，该渐缩体在渐缩体的开始处具有在600nm至1500nm的范围中或是该范围中的任何值或值范围的尺寸且在渐缩体的端处具有在200nm至500nm的范围中或是该范围中的任何值或值范围的尺寸。
对于肋状波导及脊状波导，耦合系数可随凸起区域的宽度WRR增加而增加。因此，渐缩肋状/脊状波导的WRR可沿着传播方向增加以增加耦合系数且提供对光学损耗的补偿。在某些实施例中，WRRIN可在介于150nm与500nm之间的范围中，或是该范围中的任何值或值范围。在某些实施例中，WRROUT可介于100nm与200nm之间，或是该范围中的任何值或值范围。图4-7是示出电场在对应于样本的位置处经测量为凸起区域4-604的宽度的函数的图。如所图所示，随着凸起区域的宽度增加，由于光学模式进一步延伸至周围区域中的事实，在对应于样本的位置处的电场增加。
本文中所阐述的类型的波导可被配置为限制与接近于(若干)金属层相关联的光学损耗。在某些实施例中，波导可具有(举例而言)增强渐消场的衰变速率的构造。与具有矩形剖面的通道波导相比较，脊状或肋状波导可展现渐消场的更大衰变速率。图4-8是示出与具有矩形剖面的通道波导相关联的光学模式分布和与肋状波导相关联的光学模式分布之间的比较的图。图4-800示出模式强度作为沿着z轴(传播轴线)的位置的函数。在所示出的实例中，样本位于线4-809与4-810之间，其中线4-809是对应于样本井的底部的沿着z轴的位置，且线4-810是对应于包覆层4-118与(若干)金属层4-122之间的接口4-127的沿着z轴的位置。模式强度4-801表示与肋状波导(诸如肋状波导4-200)相关联的模式分布，且模式强度4-802表示与矩形通道波导相关联的模式分布。虽然两个波导可被配置为在样本的位置处展现实质上类似模式强度，但肋状波导可在渐消部分中展现较大衰变速率，因此在接口4-127处提供较低强度。以此方式，可限制由金属层4-122导致的光学损耗。
某些实施例涉及具有被配置为支持多个模式的一或多个波导的整合式装置。此多模波导的两个或两个以上模式可透过模式的干扰以其中激发能量的功率分布在垂直于沿着多模波导的光传播方向的方向上变化的方式组合。功率分布的变化可包含沿着光传播方向的区域，其中功率分布在垂直于光传播方向的一或多个方向上比在其他区域中宽。在某些实施例中，功率分布可在接近于样本井的多模波导的区域中在朝向样本井的方向上加宽。激发能量的功率分布的加宽可改良激发能量至样本井的耦合。在某些实施例中，功率分布可在多模波导的不与样本井重叠的区域中沿着该方向减小。功率分布的减小可藉由减少延伸至波导外侧的激发能量的量而减少激发能量的光学损耗。在某些实施例中，两个或两个以上模式可相互干扰从而以特性拍长(characteristic beat length)拍振。特性拍长可取决于由多模波导组合的模式类型。在某些实施例中，特性拍长可实质上类似于整合式装置的相邻样本井之间的距离。该多模波导可被配置为支持任何适合数目个模式(例如，2、3、4)、模式类型(例如，TE、TM)和/或模式阶数(例如，一阶、三阶)。在某些实施例中，多模波导组合激发能量的一阶TE模式与三阶TE模式。
图5-1A示出被配置为支持多个模式的例示性波导结构的平面图。该波导结构包含单模区域5-110、多模区域5-136及模式耦合器5-120。单模区域5-110被配置为支持具有单模的光的传播且将光耦合至模式耦合器5-120中。模式耦合器5-120被配置为接收具有单模的光且将光耦合至多模区域5-136中，多模区域5-136被配置为支持两个或两个以上光模式。样本井5-108a、5-108b及5-108c位于平行于波导结构的xy平面中使得其与多模区域5-136重叠。样本井5-108a、5-108b及5-108c沿着波导结构的光传播方向(如图5-1A中所展示的x方向)分开一尺寸Ds。该尺寸Ds可大致是由多模区域5-136支持的多模干扰的特性拍长。图5-1B是功率分布沿着多模区域5-136在平行于图5-1B中所展示的平面的xy平面中(上部图表)且在垂直于图5-1B中所展示的平面的zx平面中(下部图表)的热图(色彩热图的黑白转换)。样本井5-108a、5-108b及5-108c的位置由双并行线展示且分开尺寸Ds，尺寸Ds大致是一阶TE模式与三阶TE模式的组合的特性拍长。如图5-1B中所展示，功率分布在多模区域5-136的与样本井中的每一者重叠的区域中在朝向样本井的方向上(沿着z方向)加宽，如下部图中所展示，且沿着此方向在多模区域5-136的在相邻样本井之间的区域中减小。如上图中所展示，相反趋势发生在xy平面中，其中功率分布在与样本井重叠的区域处较窄且在相邻样本井之间的区域中较宽。
IV.制作技术
本文中所阐述的类型的整合式装置的形成可使用各种制作技术，可在标准半导体铸造厂内执行该等制作技术中的某些制作技术。在某些实施例中，可使用传统地互补金属氧化物半导体(CMOS)制作技术。举例而言，可使用以下制作技术中的至少某些制作技术：光刻、湿式蚀刻、干式蚀刻，平坦化、金属沉积、化学汽相沉积、原子层沉积、氧化、退火、外延生长、离子注入、扩散、引线接合、倒装芯片粘接等。
整合式装置的形成可包含复数个光刻工艺步骤。每一光刻工艺步骤可包括：透过光掩膜而曝露于紫外线(UV)光；用以在光蚀剂中形成浮雕影像的显影处理；及用以将光蚀剂浮雕影像转印至至少一个下伏层中的蚀刻处理。该光掩膜可以是正的或负的，且可根据期望的构造来图案化。举例而言，可使用一或多个光刻工艺步骤来形成在此处所阐述的类型的波导。另外，可使用一或多个光刻工艺步骤来形成在此处所阐述的类型的样本井。
可使用各种不同工艺执行诸如波导4-200的肋状波导的制作。不管所利用的特定工艺如何，制作可包括用以形成凸起区域的光刻工艺步骤。因此，在曝露于UV光及浮雕影像的随后显影之后，可执行部分蚀刻程序以形成凸起区域同时保持板条的至少一部分。
在某些实施例中，整合式装置的形成可包含定时蚀刻工艺。可使用该经定时蚀刻工艺来形成肋状波导。蚀刻程序的持续时间可经选择以便从板条移除所要量的介电材料。因此，基于定时蚀刻工艺的持续时间，可定义所要比率TRR/Ts。基于经定时蚀刻工艺而形成肋状波导可利用光刻制作步骤。图6-1A至图6-1D示出根据某些非限制性实施例的使用经定时蚀刻制作肋状波导的方法。在图6-1A中所示出的制作步骤中，可提供诸如硅基板的基板。该基板可包括底部介电层6-101，诸如氧化硅层。可使用化学机械平坦化(CMP)程序将介电层6-101平坦化。该基板可进一步包括介电膜6-102。在某些实施例中，介电膜6-102可包括氮化硅。在某些实施例中，该介电膜的厚度可介于90nm与500nm之间。
在图6-1B中所示出的制作步骤中，可将光蚀剂层6-103沉积在介电膜上。可使用光刻工艺步骤图案化该光蚀剂层以形成所要形状。该光蚀剂可是正性的或负性的。
在图6-1C中所示出的制作步骤中，可执行经定时蚀刻程序以形成凸起区域6-104。此程序可蚀刻介电膜的表面的未被光蚀剂覆盖的区域。蚀刻工艺的持续时间可经选择以便提供板条的厚度与凸起区域的厚度之间的所要比率。举例而言，持续时间可经选择以蚀刻介电膜的介于5％与95％之间的分率。该蚀刻工艺可是干式的或湿式的。在形成凸起区域之后，可剥离光蚀剂层。
在图6-1D中所示出的制作步骤中，可起因于经定时蚀刻工艺而在凸起区域6-104上生长或沉积顶部介电层6-105。顶部介电层可包括氧化硅。可使用CMP工艺将该顶部介电层平坦化。图6-1D中所示出的波导可用作图4-2A的波导4-200。
某些实施例是关于用以制作本文中所阐述的类型的肋状波导的另一技术。与图6-1A至图6-1D中所示出的制作工艺不同，此技术可利用蚀刻停止层来界定凸起区域的厚度。与经定时蚀刻处理相比较，蚀刻停止的使用可允许对厚度的更准确控制，此可导致对光学模式分布的更准确控制。作为消极面，此技术可导致波导具有在凸起区域与板条之间的蚀刻停止材料层。此蚀刻停止材料可具有大于介电膜的吸收系数的吸收系数，且因此可导致光学模式经历光学损耗。此制作技术亦可利用光刻制作步骤来形成凸起区域。
图6-2A至图6-2D示出根据某些非限制性实施例的制作肋状波导的方法。在图6-2A中所示出的制作步骤中，可提供诸如硅基板的基板。该基板可包括底部介电层6-201，诸如氧化硅层。可使用化学机械平坦化(CMP)工艺将介电层6-201平坦化。该基板可进一步包括在某些实施例中可包括氮化硅的第一介电膜6-202。该基板可进一步包括安置在第一介电膜上的蚀刻停止层6-203。该基板可进一步包括安置在该蚀刻停止层上的第二介电膜6-204。该第二介电膜可由与第一介电膜相同的材料形成，或另一选择是由不同材料形成。该第一介电膜及该第二介电膜的厚度可被配置为提供所要比率TRR/TS。在某些实施例中，该第一介电膜的厚度介于100nm与300nm之间。在某些实施例中，该第二介电膜的厚度介于100nm与200nm之间。
在图6-2B中所示出的制作步骤中，可在第二介电膜上沉积光蚀剂层6-205。可使用光刻工艺步骤来图案化光蚀剂层以形成期望的形状。该光蚀剂可是正的或负的。
在图6-2C中所示出的制作步骤中，可执行蚀刻工艺以形成凸起区域6-206。此工艺可蚀刻介电膜的表面的未被光蚀剂覆盖的区域。该蚀刻工艺可继续直至蚀刻停止层的至少一部分露出为止。该蚀刻工艺可是干式的或湿式的。在形成凸起区域之后，可剥离光蚀剂层。
在图6-2D中所示出的制作步骤中，可在凸起区域6-206上生长或沉积顶部介电层6-207。该顶部介电层可包括氧化硅。可使用CMP工艺将该顶部介电层平坦化。图6-2D中所示出的波导可用作图4-2A的波导4-200。
某些实施例是关于用以制作本文中所阐述的类型的肋状波导的再一技术。此制作技术可利用端点层。根据一个此类技术，贯穿蚀刻工艺的持续时间可使光朝向基板的表面照耀。可在蚀刻工艺期间感测反射光。当至少部分地露出端点层时，反射光可展现可辨识图案，诸如偏振图案和/或干扰图案和/或高于或低于预定阈值的光学强度。当感测到可辨识图案时，可阻止蚀刻工艺。以此方式，可精细地控制经蚀刻区域的厚度。类似于图6-2A至图6-2D中所示出的制作技术，此技术可利用光刻工艺步骤来形成肋状波导的凸起区域。根据另一类型的端点层，可在蚀刻期间监测蚀刻等离子体的光学发射光谱。此光学发射光谱含有表示等离子体的组合物的强度峰值，等离子体又表示正在经蚀刻的材料。以此方式，判定端点材料层首先曝露至等离子体的时间或端点材料层已经蚀除的时间可是可能的。
图6-3A至图6-3D示出根据某些非限制性实施例的制作肋状波导的方法。在图6-3A中所示出的制作步骤中，可提供诸如硅基板的基板。该基板可包括底部介电层6-301，诸如氧化硅层。可使用化学机械平坦化(CMP)工艺将介电层6-301平坦化。该基板可进一步包括第一介电膜6-302，第一介电膜6-302在某些实施例中可包括氮化硅。该基板可进一步包括安置在第一介电膜上的端点层6-303。该端点层可展现特定光学性质。举例而言，其可展现大于介电膜的反射率的反射率。另一选择是，其可展现具有特性发射波长的光学发射光谱。该基板可进一步包括安置在端点层上的第二介电膜6-304。该第二介电膜可由与第一介电膜相同的材料形成，或另一选择是由不同材料形成。第一介电膜及第二介电膜的厚度可被配置为提供所要比率TRR/Ts。在某些实施例中，该第一介电膜的厚度介于100nm与300nm之间。在某些实施例中，该第二介电膜的厚度介于80nm与200nm之间。
在图6-3B中所示出的制作步骤中，可将光蚀剂层6-305沉积在第二介电膜上。可使用光刻工艺步骤图案化该光蚀剂层以形成所要形状。该光蚀剂可是正性的或负性的。
在图6-3C中所示出的制作步骤中，可执行蚀刻工艺以形成凸起区域6-306，且可使光照耀在基板的表面上。此工艺可蚀刻介电膜的表面的未由光蚀剂覆盖的区域。该蚀刻工艺可继续直至端点层的至少一部分已露出为止。当端点层已露出时，由端点层6-303反射的光的接收可触发被配置为阻止蚀刻工艺的电路。在形成凸起区域之后，可剥离光蚀剂层。
在图6-3D中所示出的制作步骤中，可将顶部介电层6-307生长或沉积在凸起区域6-306上。该顶部介电层可包括氧化硅。可使用CMP工艺将该顶部介电层平坦化。图6-3D中所示出的波导可用作图4-2A的波导4-200。
本申请案的某些实施例是关于用于形成脊状波导(诸如图4-2B的波导4-250)的技术。脊状波导的制作可包括用以形成肋状波导的制作步骤中的某些制作步骤。此制作可利用结合图6-1A至图6-1D所阐述的技术、结合图6-2A至图6-2D所阐述的技术或结合图6-3A至图6-3D所阐述的技术。另外，可利用进一步蚀刻工艺来在期望的板条外侧的区域中对介电膜完全地蚀刻以形成脊状波导。
图6-4A至图6-4D示出根据某些非限制性实施例的制作脊状波导的方法。在图6-4A中所示出的制作步骤中，可提供肋状波导。可使用上文所阐述的制作技术中的任何一者来获得该肋状波导。该肋状波导可包括介电层6-401、板条6-402及凸起区域6-403。
在图6-4B中所示出的制作步骤中，可将光蚀剂层6-404沉积在介电膜上。可使用光刻工艺步骤图案化该光蚀剂层以形成期望的形状。该光蚀剂可是正性的或负性的。
在图6-4C中所示出的制作步骤中，可执行蚀刻工艺以形成经蚀刻板条6-405。该蚀刻工艺可继续直至介电层6-401的至少一部分已露出为止。
在图6-4D中所示出的制作步骤中，可将顶部介电层6-406生长或沉积在凸起区域6-403上。该顶部介电层可包括氧化硅。可使用CMP工艺将该顶部介电层平坦化。图6-4D中所示出的波导可用作图4-2B的波导4-250。
V.总结
在如此阐述本申请案的技术的数个方面及实施例之后，应了解，本领域普通技术人员将容易地想到各种变更、修改及改良。此等变更、修改及改良意欲在本申请案中所阐释的技术的精神及范畴内。因此，应理解，前述实施例仅是以实例方式呈现且在随附申请专利范围及其等效内容的范畴内，可不同于所具体阐述来实践发明性实施例。另外，若两个或两个以上特征、系统、对象、材料、套组和/或方法不相互矛盾，则此等特征、系统、对象、材料、套组和/或方法的任何组合包含在本发明的范畴内。
而且，如所阐述，某些方面可体现为一或多个方法。作为方法的一部分实施的行动可以任一适合方式排序。因此，实施例可经构建，其中以不同于所图解说明的次序执行行动，其可包含同时执行某些行动，即使在说明性实施例中经展示为依序行动。
如本文中所定义及使用的所有定义应理解为控制在辞典定义、以引用方式并入的文档中的定义和/或所定义术语的普遍意义以内。
除非明确指示相反情形，否则如本文中在说明书中及在申请专利范围中所使用的不定冠词“一”(对应英文为a及an)应理解为意指“至少一个”。
如本文中在说明书中及在申请专利范围中所使用的词组“和/或”应理解为意指如此结合的组件中的“任一者或两者”，亦即，在某些情形中以结合方式存在且在其他情形下以分离方式存在的组件。
如本文中在说明书中及在申请专利范围中所使用，参考一或多个要素的清单的词组“至少一个”应理解为意指选自要素清单中的任一或多个要素的至少一个要素，但未必包含要素清单内具体列出的各自及每一要素中的至少一者，且不排除要素清单中的要素的任何组合。此定义亦允许可视情况存在除词组“至少一”所指的要素清单内特定识别的要素之外的要素，无论与特定识别的彼等要素相关还是不相关。
在申请专利范围中以及在上文说明书中，所有过渡性词组(诸如“包括”、“包含”、“携载”、“携带”、“含有”、“涉及”、“固持”、“由……构成”及诸如此类)应理解为是开放式，亦即，意指包括但不限于。过渡性词组“由……组成”及“基本上由……组成”应分别是封闭式或半封闭式过渡性词组。

Claims (10)

1.一种整合式装置，其包括：
多个波导；
光栅耦合器，其具有光栅区域；
多个输出波导，其具有变化的宽度且被配置为与所述光栅耦合器光学耦合；及
多个光学分离器，其中所述光学分离器中的至少一者位于所述多个输出波导中的一者与所述多个第一波导中的至少两者之间。
2.根据权利要求1所述的整合式装置，其中所述光栅区域包括实质上在与所述整合式装置的表面同平面的方向上定向的多个光栅。
3.根据权利要求1或2所述的整合式装置，其中所述多个输出波导中的各个输出波导布置在所述光栅区域的一侧上。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的整合式装置，其中所述多个输出波导包含第一输出波导和第二输出波导，且其中所述第一输出波导比所述第二输出波导更接近于所述光栅区域的一侧的中心且具有比所述第二输出波导小的宽度。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的整合式装置，其中所述多个输出波导包含第一输出波导及第二输出波导，且其中所述第一输出波导比所述第二输出波导更接近于所述光栅区域的一侧的边缘且具有比所述第二输出波导小的宽度。
6.根据权利要求5所述的整合式装置，其中在所述第二输出波导与所述多个波导中的一者之间的光学分离器的数目大于在所述第一输出波导与所述多个波导中的另一者之间的光学分离器的数目。
7.根据权利要求1至6中任一项的整合式装置，其中所述多个输出波导及所述多个光学分离器自所述光栅区域径向分布。
8.根据权利要求1至7中任一项的的整合式装置，其中所述多个波导中的各个第一波导是实质上垂直于所述光栅区域中的光栅而布置。
9.根据权利要求1至8中任一项的所述的整合式装置，其中所述多个光学分离器中的至少一者是定位在距所述光栅耦合器小于1mm处。
10.根据权利要求1至9中任一项的所述的整合式装置，其中所述多个波导的各个波导在垂直于沿所述多个波导中的一个传播的光的方向的方向上具有渐缩尺寸，使得渐缩尺寸在靠近光栅耦合器的位置处比在远侧位置处小。
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