CN115317544A - 改善睡眠的中药组合物、中药制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种改善睡眠的中药组合物、中药制剂及其制备方法，涉及中药的技术领域。该中药组合物按照重量份数计，包括五味子12～30份、人参8～20份、茯苓12～21份和灵芝9～18份，具有改善睡眠的功效。

Description

改善睡眠的中药组合物、中药制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及中药技术领域，尤其是涉及一种改善睡眠的中药组合物、中药制剂及其制备方法。
背景技术
随着社会节奏的加快，人们压力增大，睡眠障碍问题日益凸显，尤其是成年人和老年人。睡眠的质量与幸福感息息相关，同时，会引发记忆力减退、心血管等疾病，对人们生活质量有着严重影响。因此，对改善睡眠保健食品的开发显得尤为重要。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种改善睡眠的中药组合物，该中药组合物有助于改善睡眠，且组方安全可靠。
本发明的第二目的在于提供一种主要由上述中药组合物制备得到改善睡眠的中药制剂。
本发明的第三目的在于提供一种上述中药制剂的制备方法。
为解决上述技术问题，本发明特采用如下技术方案：
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种改善睡眠的中药组合物，按照重量份数计，包括五味子12～30份、人参8～20份、茯苓12～21份和灵芝9～18份。
优选地，按照重量份数计，包括五味子18～20份、人参10～12份、茯苓10～12份和灵芝10～12份。
更优选地，按照重量份数计，包括五味子18份、人参12份、茯苓12份和灵芝12份。
优选地，所述五味子为醋蒸五味子。
根据本发明的另一个方面，本发明还提供了一种改善睡眠的中药制剂，该中药制剂主要由上述中药组合物制备得到。
根据本发明的另一个方面，本发明还提供了上述中药制剂的制备方法，包括：将所述第一药液和所述第二药液混合后得到所述中药组合物的浸膏，与药学上任选地可接受的辅料混合，得到所述中药制剂；
所述第一药液的制备方法包括：将醋蒸五味子使用醇超声提取，去除提取物中的醇后，得到所述第一药液；
所述第二药液的制备方法包括：将配方量的人参、茯苓和灵芝置于水中浸泡后至少煎煮两次，合并各次煎煮得到的药液，浓缩得到第二药液。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明提供的中药组合物按照重量份数计包括五味子12～30份、人参8～20份、茯苓12～21份和灵芝9～18份，其中五味子优选使用醋蒸五味子。该中药组合物中的五味子、人参、茯苓和灵芝具有改善睡眠的功效，基于相须、相使配伍原则，能够增强疗效。五味子、人参、茯苓和灵芝均有滋补五脏的功效，五味子益气生津、补肾宁心；人参补肺益气、安神益智；茯苓健脾和胃，养心安神；灵芝养心安神，滋肝健脾，而中医理论认为人的思维活动与五脏相关，滋补五脏能够帮助改善睡眠。
本发明提供的中药组合物改善睡眠功效的理论依据充分，以五味子酸收敛阴，养心安神定悸，为君药；人参补气生阴血，以资气血生化之源，为臣药；茯苓养心安神，以治神志不宁和灵芝补气安神，共为佐药。上四味相须、相使配伍后，安神功效增强。五味子、人参、茯苓和灵芝均被纳入保健食品名录，组方安全可靠，故该产品的开发前景广阔。
本发明提供的中药制剂主要由上述中药组合物制成，有效的保留了上述中药组合物的药效成分，经实验证实由上述中药组合物制备得到的中药制剂能够有效的改善小鼠的睡眠质量，且对小鼠安全无毒副作用。
本发明还提供了上述中药制剂的制备方法，该制备方法将醋蒸五味子使用醇提取，将人参、茯苓和灵芝使用水提取，以上述提取物作为中药制剂的主要成分，能够有效的保留中药组合物中的药效成分。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例9提供的片剂制备方法的流程图；
图2为效果例2中各剂量组对小鼠体重变化影响的实验结果；
图3为效果例2中各剂量组对小鼠戊巴比妥钠睡眠潜伏期的影响的实验结果；
图4为效果例2中各剂量延长小鼠戊巴比妥钠睡眠时间的影响的实验结果；
图5为实施例14制备得到的五味参苓片；
图6为色谱法检测实施例14制备得到的五味参苓片中五味子醇甲的色谱图。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种改善睡眠的中药组合物，该中药组合物按照重量份数计，包括五味子12～30份，例如可以为但不限于为12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30份；人参8～20份，例如可以为但不限于为8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20份；茯苓12～21份，例如可以为但不限于为12、13、14、15、16、17、18、19、20或21份；和，灵芝9～18份，例如可以为但不限于为9、10、11、12、13、14、15、16、17或18份。
在一些可选的实施方式中，按照重量份数计，所述中药组合物包括五味子18～20份、人参10～12份、茯苓10～12份和灵芝10～12份。
在一些优选的实施方式中，按照重量份数计，所述中药组合物包括五味子18份、人参12份、茯苓12份和灵芝12份。
上述五味子、人参、茯苓和灵芝可选地为未经炮制或经炮制的中药材，炮制方式可选地为本领域可接受的任选的炮制方式，本发明对此不做限制。其中该中药组合物中五味子优选为醋蒸五味子。
醋蒸五味子优选按照如下制备，包括：将五味子与醋混合，闷润1.5～2.5h后蒸制4～6h，干燥，得到所述醋蒸五味子，优选闷润2h后蒸制5h。干燥优选温度为45～55℃，更优选为50℃。优选采用米醋蒸制五味子，米醋的用量为五味子总质量的35～45％，优选为40％。
本发明提供的中药组合物方解如下：五味子酸收敛阴，以养心安神定悸，为君药；人参补气，使气旺而阴血自生，以资气血生化之源，为臣药；茯苓养心安神，以治神志不宁和灵芝补气安神，共为佐药。全方四味药合用，以补虚为主，发挥改善睡眠的功效。
根据本发明的另一个方面，本发明还提供了一种中药制剂，该中药制剂由上述改善睡眠的中药组合物制备得到。所述中药制剂的剂型例如可以但不限于选自片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、糖浆剂、煎膏剂、流浸膏剂、浸膏剂颗粒剂或口服溶液剂。
在一些可选的实施方式中，所述中药制剂还包括药学上任选地可接受的辅料；所述药学上任选地可接受的辅料例如可以但不限于包括溶剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、抗结块剂、矫味剂、抑菌剂、助悬剂、包衣剂、成膜剂、芳香剂、增黏剂、抗黏着剂、抗氧剂、抗氧增效剂、螯合剂、pH调节剂、吸附剂、增塑剂、表面活性剂、增稠剂、包合剂、保护剂、保湿剂、柔软剂、吸收剂、稀释剂、释放调节剂、硬化剂、空心胶囊、基质和载体材料中的一种或多种。
在一些可选的实施方式中，所述中药制剂为片剂。片剂作为优选剂型不仅可以降低服用量，还可提高药物疗效和生物利用度，一定程度上改善了中药口感差的缺点，提高了产品在临床上的顺应性，具有方便服用、携带、保存和运输的优点。所述片剂由所述中药组合物的浸膏制备得到，还包括吸收剂、稀释剂和崩解剂。
所述浸膏包括第一药液和第二药液；其中第一药液为醋蒸五味子的醇提取物挥醇浓缩后的浓缩药液；第二药液为人参、茯苓和灵芝经至少两次水煎煮后得到的浓缩药液。
吸收剂的作用是在制备片剂时先使用吸收剂吸收中药组合物的浸膏，其吸收后再加入其他成分压片。吸收剂包括但不限于氧化镁、磷酸氢钙或碳酸钙，优选为磷酸氢钙。
稀释剂的作用包括增加片重和体积，减少主药成分的剂量偏差，以及改善药物的压缩成型性。稀释剂包括但不限于糊精、微晶纤维素或淀粉，优选为微晶纤维素。
崩解剂用于使片剂在胃液中迅速裂解成细小颗粒的物质。崩解剂包括但不限于干淀粉、羧甲基淀粉钠或低取代羟丙基纤维素；优选为羧甲基淀粉钠。
在一些优选的实施方式中，所述中药制剂为片剂，由所述中药组合物的浸膏、混合磷酸氢钙、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠制备得到。
根据本发明的另一个方面，本发明还提供了上述中药制剂的制备方法，该制备方法包括将第一药液和第二药液混合后得到所述中药组合物的浸膏，与任选地药学上可接受的辅料混合，得到所述中药制剂。其中“任选地”表示可以添加或不添加辅料，当不添加辅料时直接以浸膏作为中药制剂。
第一药液优选按照如下方法制备：包括将醋蒸五味子使用醇超声提取，去除提取物中的醇后，得到所述第一药液。
醇超声提取醋蒸五味子的方法优选如下：用于超声提取的醇优选为乙醇，乙醇浓度优选至少为70％v/v，例如可以为但不限于为70、75、80、85、90、95或100％v/v，更优选采用浓度为90％v/v的乙醇。超声时间优选为30～60min，例如可以为但不限于为30、35、40、45、50、55或60min，优选超声40min。超声时醋蒸五味子与醇的料液比优选为1：(15～25)，更优选为1:20。优选将醋蒸五味子使用醇超声提取至少两次，以充分提取出醋蒸五味子中的药效成分。
第二药液优选按照如下方法制备，包括：将配方量的人参、茯苓和灵芝置于水中浸泡后至少煎煮两次，合并各次煎煮得到的药液，浓缩得到第二药液，优选浓缩至第二药液的质量与未经煎煮的人参、茯苓和灵芝总质量的比为1：(4～6)，优选为1：5。
在一些优选的实施方式中，将人参、茯苓和灵芝水煎煮两次。
第一次煎煮的方法优选如下：第一次煎煮水的用量优选为人参、茯苓和灵芝总质量的15～25倍，优选20倍。优选先将人参、茯苓和灵芝浸泡再煎煮，浸泡时间优选为0.5～1h，更优选为0.5h。煎煮时间优选为1～2h，更优选为1.5h。
第二次煎煮的方法优选如下：分离第一次煎煮得到的药液后再加入人参、茯苓和灵芝总质量的15～25倍的水，优选为20倍。然后煎煮0.5～1.5h，更优选煎煮1h。然后合并第一次和第二次煎煮得到的药液进行后续步骤。
在一些可选的实施方式中，所述制备方法还包括将所述中药组合物的浸膏和吸收剂混合均匀，再和稀释剂混合并研磨后制成软材，第一次过筛后制粒并干燥，整粒后与崩解剂混合，压制得到片剂。
上述干燥的温度优选为50～60℃，干燥时间优选为0.5～1.5h，干燥条件更优选为在55℃条件下干燥1h。第一次过筛优选为过20目筛，在整理的步骤中优选包括第二次过筛，第二次过筛优选为过20目筛。
上述制备片剂中各原料的用量优选为：
按照重量份数计，所述中药组合物的浸膏的用量为35～55份，例如可以为但不限于为35、40、45、50或55份。
按照重量份数计，所述吸收剂的用量为20～30份，例如可以为但不限于为20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30份、吸收剂优选包括但不限于氧化镁、磷酸氢钙或碳酸钙，优选为磷酸氢钙。
按照重量份数计，稀释剂的用量为20～35份，例如可以为但不限于为20、22、25、28、30、32或35份。稀释剂优选包括但不限于糊精、微晶纤维素或淀粉，优选为微晶纤维素。
上述中药组合物的浸膏、吸收剂和稀释剂的用量合计为100份。
按照重量份数计，所述崩解剂的用量为将中药组合物的浸膏、吸收剂和稀释剂混合制粒后的总质量的4～8％，例如可以为但不限于为4％、5％、6％、7％或8％。所述崩解剂包括但不限于干淀粉、羧甲基淀粉钠或低取代羟丙基纤维素；优选为羧甲基淀粉钠。
在一些优选的实施方式中，所述吸收剂选自磷酸氢钙，所述稀释剂选自微晶纤维素；按照重量份数计，所述中药组合物的浸膏的用量为50份、磷酸氢钙的用量为25份和微晶纤维素的用量为25份。
在一些更优选的实施方式中，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠，所述羧甲基淀粉钠的用量为将中药组合物的浸膏、磷酸氢钙和微晶纤维素混合制粒后的总质量的8％。
在一些优选的实施方式中，按照如下方法将改善睡眠的中药组合物制备成片剂：
(a)制备醋蒸五味子：取适量五味子，用五味子质量40％的米醋拌匀，置于适宜容器内闷润2h，隔水蒸制5h，表面显紫黑色时取出，50℃烘干，即为醋蒸制五味子。
(b)取配方量的醋蒸五味子进行超声提取，用20倍量90％v/v乙醇超声提取两次，每次40min，随后进行挥醇浓缩，得到第一药液。
(c)取配方量的人参、茯苓和灵芝放入20倍量清水中浸泡0.5h后煎煮1.5h，倒出药液后再次加入20倍量水煎煮1h，合并两次药液后浓缩至药液与人参、茯苓和灵芝的总质量的比为1:5，得到第二药液。混合第一药液和第二药液，得到浸膏。
(d)按照配方量将步骤(c)制备得到的浸膏与磷酸氢钙均匀混合后再加入微晶纤维素，混合并研磨均匀后，制软材，过20目筛制粒，在55℃温度下干燥1h。过20目筛整粒，加入配方量的羧甲基淀粉钠混匀，压制成片剂。
下面结合优选实施例进一步说明本发明的技术方案和技术效果。
下述实施例中使用的五味子、人参、茯苓和灵芝均购于北京同仁堂。
实施例1
本实施例提供了一种改善睡眠的中药组合物中药组合物，包括醋蒸五味子12g，人参12g，茯苓21g和灵芝12g。
醋蒸五味子按照如下方法制备得到：取适量五味子，用五味子质量40％的米醋拌匀，置于适宜容器内闷润2h，隔水蒸制5h，表面显紫黑色时取出，50℃烘干，即为醋蒸制五味子。
实施例2
本实施例提供了一种改善睡眠的中药组合物中药组合物，包括醋蒸五味子18g，人参8g，茯苓12g和灵芝9g。醋蒸五味子制备方法同实施例1。
实施例3
本实施例提供了一种改善睡眠的中药组合物中药组合物，包括醋蒸五味子24g，人参16g，茯苓15g和灵芝15g。醋蒸五味子制备方法同实施例1。
实施例4
本实施例提供了一种改善睡眠的中药组合物中药组合物，包括醋蒸五味子30g，人参20g，茯苓18g和灵芝18g。醋蒸五味子制备方法同实施例1。
实施例5
本实施例提供了一种改善睡眠的中药组合物中药组合物，醋蒸五味子18g、人参12g、茯苓12g和灵芝12g。醋蒸五味子制备方法同实施例1。
实施例6
本实施例提供了一种中药制剂的制备方法，包括：
(1)取配方量的醋蒸五味子进行超声提取，用20倍量90％v/v乙醇超声提取两次，每次40min，随后进行挥醇浓缩，得到第一药液。
(2)取配方量的人参、茯苓和灵芝放入20倍量清水中浸泡0.5h后煎煮1.5h，倒出药液后再次加入20倍量水煎煮1h，合并两次药液后浓缩至药液与人参、茯苓和灵芝的总质量的比为1:5，得到第二药液。
(3)混合第一药液和第二药液，得到浸膏。
实施例7
本实施例提供了一种中药制剂的制备方法，包括：
(1)取配方量的醋蒸五味子进行超声提取，用25倍量70％v/v乙醇超声提取两次，每次60min，随后进行挥醇浓缩，得到第一药液。
(2)取配方量的人参、茯苓和灵芝放入15倍量清水中浸泡1h后煎煮1h，倒出药液后再次加入15倍量水煎煮1h，合并两次药液后浓缩至药液与人参、茯苓和灵芝的总质量的比为1:4，得到第二药液。
(3)混合第一药液和第二药液，得到浸膏。
实施例8
本实施例提供了一种中药制剂的制备方法，包括：
(1)取配方量的醋蒸五味子进行超声提取，用15倍量90％v/v乙醇超声提取两次，每次30min，随后进行挥醇浓缩，得到第一药液。
(2)取配方量的人参、茯苓和灵芝放入25倍量清水中浸泡1h后煎煮2h，倒出药液后再次加入25倍量水煎煮1.5h，合并两次药液后浓缩至药液与人参、茯苓和灵芝的总质量的比为1:6，得到第二药液。
(3)混合第一药液和第二药液，得到浸膏。
实施例9
本实施例提供了一种中药制剂的制备方法，包括实施例6记载的步骤(1)、(2)和(3)，还包括如下步骤(4)：
按照配方量将步骤(3)制备得到的浸膏与吸收剂均匀混合后再加入稀释剂，混合并研磨均匀后，制软材，过20目筛制粒，在55℃温度下干燥1h。过20目筛整粒，加入配方量的崩解剂混匀，压制成片剂。制备流程如图1所示。
实施例10
本实施例提供了一种浸膏剂，以实施例1提供的中药组合物为原料，按照实施例6的制备方法制备，得干浸膏10g，得率17.5％。
实施例11
本实施例提供了一种浸膏剂，以实施例2提供的中药组合物为原料，按照实施例6的制备方法制备，得干浸膏9g，得率19.1％。
实施例12
本实施例提供了一种浸膏剂，以实施例3提供的中药组合物为原料，按照实施例6的制备方法制备，得干浸膏15.3g，得率21.9％。
实施例13
本实施例提供了一种浸膏剂，以实施例4提供的中药组合物为原料，按照实施例6的制备方法制备，得干浸膏16.9g，得率19.7％。
实施例14
本实施例提供了一种片剂，以实施例5提供的中药组合物为原料，按照实施例9的制备方法制备。
其中吸收剂为磷酸氢钙，稀释剂为微晶纤维素，崩解剂为羧甲基淀粉钠。各组分用量为：浸膏50份、吸收剂25份和稀释剂25份，崩解剂的用量为将浸膏、吸收剂和稀释剂混合制粒后的总质量的8％。将该实施例制备得到的片剂命名为五味参苓片。
实施例15和16
实施例15～16与实施例14的区别仅在于，实施例15的吸收剂为氧化镁，实施例16的吸收剂为碳酸钙。
实施例17和18
实施例17～18与实施例14的区别仅在于，实施例17的稀释剂为糊精，实施例18的稀释剂为淀粉。
实施例19和20
实施例19～20与实施例14的区别仅在于，实施例19的崩解剂为干淀粉，实施例20的崩解剂为低取代羟丙基纤维素。
实施例21～实施例28
实施例21与实施例28与实施例14的区别在于，吸收剂、稀释剂和崩解剂的用量不同，各实施例中各辅料的用量见下表：
表1
Figure BDA0003858430760000121
且，实施例21～28中浸膏、吸收剂和稀释剂中用量的和为100份。
效果例1
实施例10～实施例13提供的中药制剂改善睡眠实验。
1.实验动物：清洁级KM小鼠共120只，体重20～24g，购于北京华阜康生物技术有限股份公司，许可证号：SCXK(京)2019-0008，实验动物饲养于吉林农业大学动物实验中心，温度20～22℃，相对湿度55％～75％，光照和黑暗各12h。小鼠适应性饲养7d后，开始正式实验。所有实验程序均已获得吉林农业大学实验动物伦理委员会的批准。
2.受试物及试剂
戊巴比妥钠，临用时以0.9％氯化钠注射液配制成25mg/kg、50mg/kg的溶液。
3.实验仪器
表2实验仪器
实验仪器 厂家
电子秒表 杭州威衡科技有限公司
万分之一天平 德国Sartorius公司
4.分组及给药
四种组方配比药物均分别调整至0.234g/mL(以生药计，相当于人体10倍推荐量)，分为四个剂量组和空白对照组，每组10只动物，每日灌胃给予受试物，连续30天，灌胃量10mL/kg，空白对照组灌同体积的生理盐水，具体见表3。
表3分组给药设计
组别 动物数量(只) 剂量(g/kg)
实施例10 30 2.34
实施例11 30 2.34
实施例12 30 2.34
实施例13 30 2.34
空白对照组 30 /
5.实验方法：
5.1一般情况观察：
每天对所有动物的情况表现进行观察，观察各组动物是否出现行动缓慢、无精打采、嗜睡的情况。所有实验动物每隔7天进行称重。所有实验动物均无行动缓慢、无精打采、嗜睡的情况。
5.2直接睡眠实验：
观察受试物组与空白对照组小鼠给予受试样品和生活饮用水后是否出现睡眠现象。
以翻正反射消失作为小鼠睡眠的指标。将小鼠置于仰卧位，在1分钟内，不能自主翻身到俯卧位，即认为翻正反射消失，小鼠进入睡眠状态。将小鼠翻正反射恢复作为其觉醒的标志，即小鼠在1分钟内，能够自主翻身至俯卧位。翻正反射消失至恢复的时间为小鼠的睡眠时间。
5.3对戊巴比妥钠睡眠潜伏期的影响
睡眠潜伏期为戊巴比妥钠注射到小鼠后进入睡眠状态的时间。进行预实验确定使小鼠全部入睡，但又不会使睡眠时间过长的戊巴比妥钠剂量(50mg/kg)。根据对应小鼠体重吸取戊巴比妥钠溶液(10mL/kg BW)，注射后开始计时。
末次灌胃30min后开始试验。每组小鼠均注射戊巴比妥钠溶液，并以翻正反射消失1min为指标，观察小鼠入睡情况，记录小鼠睡眠潜伏期。
5.4对戊巴比妥钠阈下剂量催眠的影响
末次灌胃30min后进行试验，事先进行预实验确定了使小鼠80％～90％小鼠翻正反应不消失的戊巴比妥钠最大阈下剂量(25mg/kg)进行腹腔注射。同本效果例5.3项，记录30min内各组进入睡眠状态的小鼠数量。
5.5对延长戊巴比妥钠睡眠时间试验的影响
睡眠时间是为小鼠翻正反射消失至恢复这段时间。末次灌胃30min进行试验，同本效果例5.3项，记录每只小鼠的睡眠时间。
5.6统计学方法
采用SPSS 22.0统计软件对数据进行统计学分析，采用GraphPad Prism8.02进行统计图的绘制，均以P<0.05为差异有统计学意义。
5.7结果判定
参照《保健食品有关法律、法规和规章文件汇编(2014版)》，小鼠经受试物后无明显直接睡眠作用，并且三项实验中有两项实验结果呈阳性，即可判定受试样品具有改善睡眠功能作用。
6.实验结果：
6.1直接睡眠实验：给予受试物及生理盐水后，各实施例及空白对照组均无小鼠入睡，表明实施例6～实施例9均无对小鼠直接睡眠作用。
6.2对戊巴比妥钠睡眠潜伏期的影响：实施例6～实施例9均能不同程度的缩短小鼠睡眠潜伏期，实验结果见表4。
表4戊巴比妥钠睡眠潜伏期实验结果
组别 动物数量(只) 睡眠潜伏期(s)
组方一 10 802.20±110.80
组方二 10 775.50±95.83
组方三 10 650.30±96.30*
组方四 10 692.70±79.03*
空白对照组 10 903.50±126.50
注：与空白对照组相比，*P＜0.05。
6.3对戊巴比妥钠阈下剂量催眠的影响：实验结果：实施例6～实施例9均能增加入睡动物数，提高入睡率。结果见表5。
表5五味参苓片对小鼠戊巴比妥钠阈下剂量催眠的影响
组别 动物数(只) 入睡率(％) 入睡动物数(只)
空白对照组 10 20 2
组方一组 10 40 4
组方二组 10 40 4
组方三组 10 60 6
组方四组 10 50 5
注：与空白对照组相比，*P＜0.05。
6.4对延长戊巴比妥钠睡眠时间试验的影响：实验结果：实施例6～实施例9均能不同程度的延长小鼠睡眠时间，结果见表6。
表6戊巴比妥钠睡眠时间实验结果
Figure BDA0003858430760000151
Figure BDA0003858430760000161
注：与空白对照组相比，*P＜0.05。
效果例2
实施例14制备得到的片剂改善睡眠功能实验
1.受试物的制备：精密称取实施例14制备得到的片剂，加蒸馏水溶解至0.117g/mL(5倍)，0.234g/mL(10倍)、0.468g/mL(20倍)，上述药量均以生药记，制备受试物高中低剂量溶液。受试物经口灌胃给予，灌胃量为10mL/kg BW，空白对照组小鼠接受灌胃同等剂量的生活饮用水。每天一次，连续灌胃30天。
2.进行如下实验：一般情况观察、直接睡眠实验、对戊巴比妥钠睡眠潜伏期的影响、对戊巴比妥钠阈下剂量催眠的影响和对延长戊巴比妥钠睡眠时间试验的影响，实验方法、统计学方法和结果判定同效果例1中记载。
3.实验结果：
3.1小鼠体重变化：
各组小鼠的体重随着实验的推进均有不同程度的增加，受试物各剂量组小鼠体重与空白对照组比较在各时间点上均无统计学差异(P>0.05)。说明受试物对小鼠的体重无明显影响，结果见图2。
3.2直接睡眠作用：观察后发现实验中各组小鼠均无入睡情况，表明五味参苓片对小鼠无直接睡眠作用。
3.3对小鼠戊巴比妥钠睡眠潜伏期的影响：由图3可见(图3中试验组与空白对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01。)，灌胃给予不同剂量五味参苓片30天后，空白组小鼠的平均睡眠潜伏期时间为880.25s，低、中、高剂量组小鼠的潜伏期分别为808.75s、745.20s、725.01s，与空白对照组比，各个受试物剂量组均能缩短戊巴比妥钠诱导的睡眠潜伏期，其中，中剂量组和高剂量组缩短受试小鼠的睡眠潜伏期的效果明显，具有极显著性(P<0.01)。实验结果表明受试物能够缩短小鼠睡眠潜伏期，且具有剂量依赖性。
3.4对小鼠戊巴比妥钠阈下剂量催眠的影响
由表7可见，灌胃给予不同剂量五味参苓片30天后，与空白对照组比，受试物各剂量组均可提高小鼠的戊巴比妥钠阈下剂量催眠入睡率，其中高剂量组小鼠入睡率显著增加(P<0.05)。实验结果表明五味参苓片对小鼠具有催眠作用。
表7五味参苓片对小鼠戊巴比妥钠阈下剂量催眠的影响
Figure BDA0003858430760000171
注：与空白对照组相比，*P＜0.05。
3.5延长小鼠戊巴比妥钠睡眠时间的影响
由图4(图4中与空白对照组相比，*P＜0.05，**P＜0.01)可见，灌胃给予不同剂量五味参苓片30天后，空白对照组小鼠平均睡眠时间为1216.00s，受试物各剂量组小鼠平均睡眠时间分别为1546.25s、1589.50s、1732.50s，与空白对照组比，受试物各剂量组均能够延长小鼠的戊巴比妥钠睡眠时间(P<0.05)，高剂量组作用更佳(P<0.01)。
效果例3
对实施例14～实施例28提供的片剂进行验证性试验，以片剂的外观、硬度、脆碎度、崩解时限为指标进行评分，实验仪器及试剂见下表。
表8
实验仪器及试剂 厂家
片剂硬度测试仪 上海黄海药检仪器有限公司
片剂脆碎度测试仪 上海黄海药检仪器有限公司
片剂崩解时限测试仪 天津市国铭医药设备有限公司
微晶纤维素等辅料 河南万邦化工科技有限公司
1.质量检查：
1.1外观性状：随机抽取10片片剂进行观察，片剂外观应完整光洁，颜色均匀。
1.2片重差异：随机抽各实施例制备得到的片剂20片，精密称定单片质量，计算平均值，即为供试品平均片重，代入计算公式得片中差异。按《中国药典》规定片重差异不得多于2片超出差异限度，并不得有1片超出限度1倍(如表9所示)。
片重差异计算公式：片重差异＝(单片重－平均片重)/平均片重×100％表9 2020版《中国药典》规定的片重差异限度
片剂平均质量(g) 片重差异限度(％)
＜0.30 ±7.5
＞0.30 ±5.0
1.3硬度
各实施例随机抽取1片片剂，置于片剂硬度测试仪中测定其硬度是否适中均匀，共测定10次。
1.4脆碎度
各实施例随机抽取10片片剂，吹去表层细粉后精密称重，再放置于脆碎度检查仪中转动100次后取出，再吹去表层细粉后精密称重。供试品的减失重量不得超过1.0％，也不得检测出片剂出现断裂、龟裂及粉碎现象。
1.5崩解时间
各实施例随机抽取6片片剂放入片剂崩解时限仪吊篮中，并将吊篮浸泡温度设置为37℃，启动崩解仪，记录药片崩解的时间。片剂应在15min中以内全部溶化或崩解成碎粒。
片剂的外观、硬度、碎脆度和崩解时间的评分方式参考表10。
表10片剂评分标准表
Figure BDA0003858430760000191
1.6含量测定
实施例14提供的片剂随机抽取3片，测定总木脂素含量。
2.实验结果：
2.1比较实施例14和实施例15和16，结果如表11所示，吸收剂吸油量的比较是氧化镁＞磷酸氢钙＞碳酸钙。但在制片时发现氧化镁吸收水分后易粘结成硬块，可能与其化学性质不稳定相关，故选用磷酸氢钙作吸收剂。
表11不同种类吸收剂的吸油量表
吸收剂 吸油量(％)
氧化镁 152.3
磷酸氢钙 96.8
碳酸钙 87.2
2.2比较实施例14和实施例17和18，从表12中所述内容可看出用微晶纤维素作为稀释剂所制得的片剂，在外观、片重差异、脆碎度、硬度和崩解时限方面均符合要求，故选择微晶纤维素作为稀释剂。
表12不同稀释剂所制片剂质量检查表
稀释剂种类 质量检查
糊精 崩解性差，粉末流动性一般
微晶纤维素 表面光洁、片剂完整、可压性好、崩解时限短
淀粉 片剂松散，可压性差，粉末流动较差
2.3比较实施例14和实施例19和20，从表13可知，当羧甲基淀粉钠作为崩解剂时，崩解时间最短，为12.7min。故选择羧甲基淀粉钠作为崩解剂。
表13不同种类崩解剂所制片剂崩解时限表
Figure BDA0003858430760000201
2.4实施例21～实施例28的评价结果，如表14所示。
表14实施例21～实施例28的评价结果
外观 硬度(N) 脆碎度(％) 崩解时间(min) 得分
实施例21 0 68 0.31 14 7
实施例22 2 73 0.69 12.4 9
实施例23 2 60 0.66 14.8 8
实施例24 0 68 0.6 13.8 6
实施例25 2 75 0.37 12.3 9
实施例26 1 55 0.78 14.8 7
实施例27 2 77 0.41 15.5 7
实施例28 1 73 0.65 14.7 5
效果例4
检测方法同效果例3。
1.取不同批次实施例14制备得到的五味参苓片，验证各批次的外观、硬度、脆碎度、崩解时限均合格，说明该制备工艺稳定可行。
表15验证性实验结果
Figure BDA0003858430760000211
2.实施例14制备得到的五味参苓片外观性状如图5所示。
3.片重差异：实施例14制备得到的五味参苓片的片重差异检测结果如表16所示，随机抽取的20片供试品，均符合《中国药典》规定的差异限度不得大于5.0％的要求。
表16片重差异检查结果
Figure BDA0003858430760000212
Figure BDA0003858430760000221
4.硬度
由表17可知，各组片剂的硬度为50～60N，实验结果表明，实施例14制备得到的五味参苓片硬度适中。
表17硬度检查结果
序号 硬度(N) 序号 硬度(N)
1 55 6 55
2 53 7 52
3 54 8 59
4 50 9 56
5 54 10 57
5.碎脆度
由表18可知，实施例14制备得到的五味参苓片的脆碎度为0.45％，无裂片及粉碎的药片，符合要求。
表18脆碎度检查结果
原总重(g) 脆碎后总重(g) 脆碎度％ 裂片、碎片
6.70 6.67 0.45 无
6.崩解时间
由表19可知，实施例14制备得到的五味参苓片全部崩解时间的时间为12.3min，符合《中国药典》规定15min以内。
表19崩解时限检查结果
Figure BDA0003858430760000222
7.含量测定
实施例14制备得到的五味参苓片的三批样品中五味子醇甲含量平均为3.74mg/g片剂，五味参苓片色谱图如图6所示。五味参苓片中五味子醇甲含量的测定方法如下：
高效液相色谱法检测五味子炮制品8种木脂素含量
(1)溶液制备：
(1.1)对照品溶液的制备：精密称取适量的木脂素对照品(五味子醇甲、五味子醇乙、五味子酯甲、五味子酯乙、五味子酚、五味子甲素、五味子乙素、五味子丙素)，置于10mL容量瓶中，加甲醇至刻度，配制成对照品混合溶液，浓度分别为1.325、1.350、0.775、1.225、0.825、1.225、1.300、1.225mg·mL-1，4℃备用。
(1.2)供试品溶液的制备：精密称定五味参苓片粗粉(过20目筛)2g，置于25mL具塞锥形瓶中，加甲醇10mL，超声处理40min，取出放冷再称定质量，用甲醇补足减失的重量，摇匀，经0.45μm微孔滤膜滤过，即得五味参苓片供试品溶液。
(1.3)色谱条件DionexUltiMate3000高效液相色谱仪，UNIEX-7700型蒸发光散射检测器，SymmetryHPLCC18色谱柱(4.6×250mm,5μm)，柱温:25℃，进样量10μL，以水(A)、甲醇(B)为流动相，梯度洗脱，流速:0.5mL.min-1，洗脱条件见表20。
表20洗脱条件
时间(min) 流动相A(％) 流动相B(％)
0 65 35
45 65 35
60 100 0
75 65 35
(1.4)标准曲线制备：精密量取五味子木脂素对照品溶液0.0625、0.1250、0.2500、0.5000、1.0000mL加甲醇定容于1.000mL，以色谱峰峰面积为横坐标，对照品进样量(mg)为纵坐标，绘制标准曲线。
片剂作为优选剂型不仅可以降低服用量，还可提高药物疗效和生物利用度，一定程度上改善了中药口感差的缺点，提高了产品在临床上的顺应性，具有方便服用、携带、保存和运输的优点。在上述一些优选实施例中以片剂的外观、硬度、脆碎度、片重差异及崩解时限为评价指标进行质量检查，检测结果均符合《中华人民共和国药典》2020年版规定，表明上述实施例中的制备工艺设计可行。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (10)

1.改善睡眠的中药组合物，其特征在于，按照重量份数计，包括五味子12～30份、人参8～20份、茯苓12～21份和灵芝9～18份。
2.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，按照重量份数计，包括五味子18～20份、人参10～12份、茯苓10～12份和灵芝10～12份。
3.根据权利要求1所述的中药组合物，其特征在于，按照重量份数计，包括五味子18份、人参12份、茯苓12份和灵芝12份。
4.根据权利要求1-3任一项所述的中药组合物，其特征在于，所述五味子为醋蒸五味子；
优选地，所述醋蒸五味子为按照如下方法制备得到的醋蒸五味子：将五味子与醋混合，闷润1.5～2.5h后蒸制4～6h，干燥，得到所述醋蒸五味子；
优选地，所述醋蒸五味子的制备方法包括将五味子与醋混合，闷润2h后蒸制5h，干燥，得到所述醋蒸五味子；
优选地，干燥温度为45～55℃，优选为50℃；
优选地，所述醋选自米醋；
优选地，所述米醋的用量为五味子总质量的35～45％，优选为40％。
5.一种改善睡眠的中药制剂，其特征在于，所述中药制剂由权利要求1-4任一项所述的中药组合物制备得到。
6.根据权利要求5所述的中药制剂，其特征在于，所述中药制剂的剂型选自片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、糖浆剂、煎膏剂、流浸膏剂、浸膏剂颗粒剂或口服溶液剂；
优选地，所述中药制剂还包括药学上任选地可接受的辅料；所述药学上任选地可接受的辅料包括溶剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、抗结块剂、矫味剂、抑菌剂、助悬剂、包衣剂、成膜剂、芳香剂、增黏剂、抗黏着剂、抗氧剂、抗氧增效剂、螯合剂、pH调节剂、吸附剂、增塑剂、表面活性剂、增稠剂、包合剂、保护剂、保湿剂、柔软剂、吸收剂、稀释剂、释放调节剂、压敏胶黏剂、硬化剂、空心胶囊、基质和载体材料中的一种或多种。
7.根据权利要求5或6所述的中药制剂，其特征在于，所述中药制剂为片剂，由所述中药组合物的浸膏制备得到，还包括吸收剂、稀释剂和崩解剂；
所述浸膏包括第一药液和第二药液；
所述第一药液为醋蒸五味子的醇提取物挥醇浓缩后的浓缩药液；
所述第二药液为人参、茯苓和灵芝经至少两次水煎煮后得到的浓缩药液；
优选地，所述吸收剂选自氧化镁、磷酸氢钙或碳酸钙，优选为磷酸氢钙；
优选地，所述稀释剂选自糊精、微晶纤维素或淀粉，优选为微晶纤维素；
优选地，所述崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠或低取代羟丙基纤维素；优选为羧甲基淀粉钠；
优选地，所述中药制剂为片剂，由所述中药组合物的浸膏、混合磷酸氢钙、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠制备得到。
8.权利要求5-7任一项所述的中药制剂的制备方法，其特征在于，包括将第一药液和第二药液混合后得到所述中药组合物的浸膏，与药学上任选地可接受的辅料混合，得到所述中药制剂；
所述第一药液的制备方法包括：将醋蒸五味子使用醇超声提取，去除提取物中的醇后，得到所述第一药液；
所述第二药液的制备方法包括：将配方量的人参、茯苓和灵芝置于水中浸泡后至少煎煮两次，合并各次煎煮得到的药液，浓缩得到第二药液；
优选地，用于超声的醇为浓度至少为70％v/v的乙醇，优选浓度为90％v/v的乙醇；
优选地，所述超声为超声30～60min，优选超声40min；
优选地，所述醋蒸五味子与所述醇的料液比为1：(15～25)，优选为1:20；
优选地，将醋蒸五味子使用醇超声提取至少两次；
优选地，所述浓缩得到第二药液为将第二药液浓缩至质量与未经煎煮的人参、茯苓和灵芝总质量的比为1：(4～6)，优选为1：5；
优选地，所述浸泡的时间为0.5～1h，优选为0.5h；
优选地，第一次煎煮水的用量为人参、茯苓和灵芝总质量的15～25倍，优选20倍；
优选地，第一次煎煮的时间为1～2h，优选煎煮1.5h；
优选地，第二次煎煮水的用量为人参、茯苓和灵芝总质量的15～25倍，优选20倍；
优选地，第二次煎煮的时间为0.5～1.5h，优选煎煮1h。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，将所述中药组合物的浸膏和吸收剂混合均匀，再和稀释剂混合并研磨后制成软材，第一次过筛后制粒并干燥，整粒后与崩解剂混合，压制得到片剂；
优选地，干燥温度为50～60℃；
优选地，干燥时间为0.5～1.5h；
优选地，所述干燥为在55℃条件下干燥1h；
优选地，所述第一次过筛为过20目筛；
优选地，所述整粒包括第二次过筛，所述第二次过筛为过20目筛。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，按照重量份数计，所述中药组合物的浸膏的用量为35～55份、吸收剂的用量为20～30份和稀释剂的用量为20～35份，且合计为100份；
所述崩解剂的用量为将中药组合物的浸膏、吸收剂和稀释剂混合制粒后的总质量的4～8％；
优选地，所述吸收剂选自氧化镁、磷酸氢钙或碳酸钙，优选为磷酸氢钙；
优选地，所述稀释剂选自糊精、微晶纤维素或淀粉，优选为微晶纤维素；
优选地，所述崩解剂选自干淀粉、羧甲基淀粉钠或低取代羟丙基纤维素；优选为羧甲基淀粉钠；
优选地，所述吸收剂选自磷酸氢钙，所述稀释剂选自微晶纤维素；按照重量份数计，所述中药组合物的浸膏的用量为50份、磷酸氢钙的用量为25份和微晶纤维素的用量为25份；
优选地，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠，所述羧甲基淀粉钠的用量为将中药组合物的浸膏、磷酸氢钙和微晶纤维素混合制粒后的总质量的8％。
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郑飞;于珊珊;越皓;刘淑莹;: "改善睡眠口服液质量标准研究", 长春中医药大学学报, no. 06 *

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